MX2012003540A - Capsulas resistentes a acido. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas cápsulas farmacéuticas duras resistentes a ácido, un procedimiento para su fabricación, y al uso de dichas cápsulas particularmente pero no exclusivamente, para la administración oral de formulaciones farmacéuticas, productos veterinarios, alimento y complementos dietéticos a humanos o animales; las cápsulas de la invención se obtienen mediante composiciones acuosas que comprenden un polímero formador de película soluble en agua y goma de gelana, en una relación en peso mutua de 4 a 15 partes en peso de goma de gelana por 100 partes en peso de polímero formador de película.

Description

CÁPSULAS RESISTENTES A ÁCIDO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas cápsulas farmacéuticas duras resistentes a ácido, un procedimiento para su fabricación, y al uso de dichas cápsulas particularmente pero no exclusivamente, para la administración oral de formulaciones farmacéuticas, productos veterinarios, alimento y complementos dietéticos para humanos o animales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las cápsulas farmacéuticas duras se fabrican generalmente usando un procedimiento de moldeo por inmersión. En este procedimiento, moldes de soporte se sumergen en una composición formadora de película de base acuosa. Mediante la gelificación posterior de la composición adherida sobre los soportes, se forma una película. La película es entonces desecada, quitada de los soportes y cortada hasta una longitud deseada. De esta manera, se obtienen tapas y cuerpos de las cápsulas que pueden ser llenados posteriormente con una sustancia y unidos telescópicamente, de modo que se obtiene una cápsula farmacéutica dura llena. Para la literatura de patentes que describe este procedimiento pueden verse, por ejemplo, los documentos US5264223, US5756123 y US5756123.

Las cápsulas farmacéuticas se usan ampliamente en el campo farmacéutico como formas de dosificación oral para administración a humanos y animales. En este contexto, con frecuencia es deseable que las cápsulas sean resistentes a ácido para mantenerse intactas en el estómago de los pacientes, y no liberen el contenido encapsulado en el mismo. Las cápsulas resistentes a ácido son de esta manera útiles para la administración de sustancias inestables en un ambiente ácido o sustancias, tales como los AINEs, que están asociados con efectos secundarios gástricos serios.

Convencionalmente, el problema de que se imparta resistencia a ácido a una cápsula, ha sido abordado recubriendo una cápsula no resistente a ácido con una película entérica. La película entérica comprende materiales resistentes a ácido bien conocidos que tienen una solubilidad en agua dependiente del pH. Típicamente, estos materiales son polímeros que contienen grupo carboxílico, tales como ftalato-acetato de celulosa (CAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), succinato-acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC-AS), copolímeros acrílicos y laca. Estos materiales son insolubles en agua bajo condiciones gástricas (convencionalmente simuladas por un pH de 1.2) y fácilmente solubles en agua bajo condiciones intestinales (convencionalmente simuladas por un pH de 6.8).

Los inconvenientes de la solución de recubrimiento son representados típicamente por la complejidad y los costos del procedimiento de recubrimiento de la fabricación, el alto nivel de experiencia necesaria para realizarlo efectivamente, la necesidad de realizar el recubrimiento al final del ciclo de fabricación, es decir, una vez que las cápsulas ya están llenas y, finalmente, la necesidad de poner en contacto las cápsulas con composiciones de recubrimiento basadas en solvente que pueden dejar residuos de solvente tóxicos sobre la superficie de la cápsula después de la desecación.

Se conocen también intentos por desarrollar cápsulas farmacéuticas duras entéricas no recubiertas, es decir, cápsulas duras cuyas cubiertas exhiben ya resistencia gástrica y que, como tales, no necesitan paso de recubrimiento alguno. Hoy en día, cápsulas duras resistentes a ácido satisfactorias sólo pueden obtenerse mediante un método de inmersión doble, en donde soportes convencionales se sumergen dos veces, por lo menos una vez en una solución de polímeros entéricos disueltos en uno o más solventes orgánicos. Los polímeros usados en los métodos de inmersión doble, son los mismos polímeros usados en los procedimientos de recubrimiento convencionales.

El procedimiento de inmersión doble necesita sin embargo equipo de producción específicamente desarrollado, el cual es extremadamente costoso. Además, el problema del uso de solventes orgánicos en la solución de inmersión no es superado, lo cual causa aún problemas serios acerca de la seguridad ambiental y para la salud.

De esta manera, existe la necesidad de cápsulas farmacéuticas duras resistentes a ácido que satisfagan los criterios de resistencia a ácido expuestos en la farmacopea principal, que tengan desempeño mecánico satisfactorio, y puedan fabricarse con un procedimiento simple efectivo en costos, ambientalmente favorable y seguro para la salud.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Lo anterior y otros objetivos se logran mediante una composición acuosa para la fabricación de cápsulas farmacéuticas duras resistentes a ácido, caracterizada porque comprende (i) un solvente acuoso, (ii) goma de gelana, y (i¡¡) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior.

Lo anterior y otros objetivos se logran también mediante una cubierta de cápsula farmacéutica dura resistente a ácido que comprende (I) humedad, (II) goma de gelana, y (III) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior.

Lo anterior y otros objetivos se logran también mediante una cápsula farmacéutica dura resistente a ácido, que comprende una cubierta como se definió anteriormente.

Lo anterior y otros objetivos se logran también mediante una cápsula farmacéutica dura resistente a ácido que comprende una cubierta como se definió anteriormente, en donde dicha cubierta es llenada con una o más sustancias inestables en ácido, y/o una o más sustancias asociadas con efectos secundarios gástricos en humanos y/o animales.

Lo anterior y otros objetivos se logran también mediante un procedimiento de moldeo por inmersión, para la fabricación de una cubierta de cápsula farmacéutica dura resistente a ácido, dicho procedimiento comprendiendo los pasos de: (a) sumergir soportes en una composición acuosa como se definió anteriormente; (b) retirar los soportes de inmersión de la composición acuosa; y (c) secar la composición adherida sobre los soportes de inmersión, para obtener una cubierta; en donde los pasos (a) a (c) se realizan en el orden en el cual se presentan.

Lo anterior y otros objetivos se logran también mediante el uso de una composición acuosa como se definió anteriormente, para la fabricación de cápsulas y cubiertas de cápsulas farmacéuticas duras resistentes a ácido.

Lo anterior y otros objetivos se logran también mediante el uso de una cubierta de cápsula farmacéutica dura resistente a ácido, para la fabricación de un medicamento para la administración a un ser humano o un animal, de una o más sustancias inestables en ácido y/o una o más sustancias asociadas con efectos secundarios gástricos en humanos y/o animales.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En la presente invención, a menos que se indique de otra manera, el término "cápsula dura" significa una cápsula farmacéutica dura convencional destinada para administración oral a un ser humano o animal, dicha cápsula consistiendo de dos partes coaxiales unidas telescópicamente, referidas como cuerpo y tapa. Normalmente, las tapas y los cuerpos tienen una pared lateral, un extremo abierto y un extremo cerrado. La longitud de la pared lateral de cada una de dichas partes es generalmente mayor que el diámetro de la cápsula. Las tapas y los cuerpos de la cápsula están unidos telescópicamente para hacer que sus paredes laterales se traslapen parcialmente y se obtenga una cubierta de cápsula dura. El término "se traslapen parcialmente" abarca también una modalidad en donde las paredes laterales de las tapas y los cuerpos tienen sustancialmente la misma longitud de modo que, cuando una tapa y un cuerpo se unen telescópicamente, la pared lateral de dicha tapa encierra la pared lateral entera de dicho cuerpo. De esta manera, las cápsulas duras de la presente invención no se apartan estructu raímente de la definición convencional de cápsulas duras. En general, el término "cápsula" se refiere a cápsulas vacías y llenas, mientras que el término "cubierta" se refiere específicamente a una cápsula vacía. En caso de que las cubiertas de la cápsula dura se llenen con sustancias en forma líquida, se pretende que las cápsulas duras de la invención pueden ser selladas o enfajinadas de acuerdo con técnicas convencionales para evitar la fuga de las sustancias contenidas.

En la presente invención, la resistencia a ácido se pone a prueba usando un aparato y procedimiento descrito en la prueba de desintegración para las formas de dosificación de USP-30 (esencialmente, fluido gástrico simulado TS, a 37 ± 2°C en un ensamble de cesto/bastidor). A menos que se indique de otra manera, el término "resistencia a ácido" o "resistente a ácido" significa que cuando se somete a la prueba de desintegración de la USP, las cubiertas de la cápsula dura y las cápsulas de la invención no presentan fugas por cuando menos 1 hora.

Las cubiertas de la cápsula y las cápsulas de la invención exhiben también perfiles de disolución satisfactorios en el fluido intestinal simulado a pH 6.8, 37 ± 2°C, en un aparato de paleta. El perfil de disolución de un ejemplo de cápsula de la invención en fluidos intestinales y gástricos simulados, se describe en los ejemplos y en la figura 1. Cuando se pone a prueba en la prueba de disolución como se describe en la farmacopea japonesa 2 (JP2), las cápsulas duras de la invención satisfacen la definición de las cápsulas duras resistentes entéricas contenidas en la misma.

En la presente invención, a menos que se indique de otra manera, el término "solvente acuoso" significa de preferencia agua, más preferiblemente agua desionizada, y muy preferiblemente el "solvente acuoso" consiste de agua desionizada. La composición acuosa de la invención es de esta manera una composición obtenida añadiendo por lo menos goma de gelana y uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en cantidades mutuas como se define en la presente, a un solvente acuoso. Por la misma razón, en la presente invención, a menos que se indique de otra manera, el término humedad se usa recíprocamente con el término agua.

En la presente invención, a menos que se indique de otra manera, el término "sustancias inestables en ácido" se refiere a sustancias o composiciones en cualquier forma física, de preferencia composiciones farmacéuticas o fármacos farmacéuticos sólidos o líquidos destinados para administración oral a humanos o animales, que son químicamente o físicamente, parcialmente o totalmente, descompuestos por un ambiente ácido, en donde el ambiente ácido significa de preferencia un ambiente gástrico simulado in vitro por medios de disolución que tienen un pH de aproximadamente 1.2.

En la presente invención, a menos que se indique de otra manera, la expresión "una o más sustancias asociadas con efectos secundarios gástricos en humanos y/o animales", se refiere a sustancias o composiciones, de preferencia composiciones o fármacos farmacéuticos destinados para administración oral a humanos o animales, cuya liberación en el estómago tras la administración oral a un ser humano o animal, está asociada con efectos secundarios gástricos, tales como reflujo gástrico o deterioro de la integridad fisiológica y/o estructural de la mucosa gástrica (por ejemplo, úlceras del estómago).

En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición acuosa para la fabricación de cápsulas farmacéuticas duras resistentes a ácido, caracterizada porque comprende (i) un solvente acuoso, (ii) goma de gelana, y (iii) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior.

En una modalidad preferida, la composición acuosa de la invención consiste de (i) un solvente acuoso, (ii) goma de gelana, y (iii) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior.

El uno o más polímeros formadores de película solubles en agua contenidos en la composición acuosa de la invención (ingrediente (iii), representan de preferencia el constituyente principal en peso de las cubiertas finales de la cápsula. El uso de polímeros solubles en agua en un procedimiento de fabricación de moldeo por inmersión de cápsulas farmacéuticas duras es ya conocido por el público, y se describe ampliamente en muchas publicaciones y patentes. Todos los polímeros formadores de película solubles en agua usados actualmente, están disponibles comercialmente.

En una modalidad, el uno o más polímeros formadores de película solubles en agua se seleccionan del grupo que consiste de derivados de celulosa, de preferencia HPMC; gelatina, pululana, PVA y derivados de almidón, de preferencia hidroxipropil almidón. En una modalidad preferida, los polímeros formadores de película se seleccionan del grupo que consiste de HPMC; gelatina, pululana, PVA e hidroxipropil almidón, ya que forman películas con desempeño mecánico óptimo en términos de módulo elástico y fragilidad. En una modalidad particularmente preferida, los polímeros formadores de película comprenden HPMC y/o gelatina. En una modalidad aún más preferida, los polímeros formadores de película consisten de HPMC. En una modalidad incluso más preferida, los polímeros formadores de película consisten de gelatina. Tipos adecuados de HPMC son bien conocidos en la técnica, y un ejemplo es HPMC tipo 2910 (como se define en USP30-NF25). Otros tipos menos preferidos de HPMC son HPMC 2208 y HPMC 2906 (como se definen en USP30-NF25).

La goma de gelana es un exopolisacárido producido por fermentación. En la presente invención, la goma de gelana se usa a una relación de aproximadamente 4 a 15 partes, de preferencia aproximadamente 4.5 a 8 partes, más preferiblemente aproximadamente 4.5 a 6 partes en peso, incluidos los límites inferior y superior, por aproximadamente 100 partes en peso del uno o más polímeros formadores de película solubles en agua. En una modalidad diferente de la invención, la goma de gelana se usa a una relación de aproximadamente 5 ó 5.5 partes en peso por aproximadamente 100 partes en peso del uno o más polímeros formadores de película solubles en agua. Con base en la evidencia experimental, se cree que si se usan menores cantidades de goma de gelana, las cápsulas duras finales no tienen suficiente resistencia a ácido bajo la prueba de desintegración a pH 1.2, mientras que a mayor contenido de gelana, a las condiciones del procedimiento (por ejemplo, temperatura y contenido de sólidos) típicas de las técnicas de moldeo por inmersión no termogelificantes convencionales (para procedimientos convencionales véase, por ejemplo, la literatura de patentes reportada anteriormente), pueden causar viscosidad excesiva y capacidad de gelificación excesiva de la composición acuosa, haciendo de esta manera imposible fabricar las cápsulas a la alta velocidad y calidad requeridas. Se cree que los valores preferidos de la relación de goma de gelana a polímero, combinan óptimamente los efectos técnicos logrados por la presente invención y los aspectos de facilidad de empleo.

Debido a sus propiedades gelificantes, la goma de gelana es un componente típico de los sistemas de fraguado usados convencionalmente en la fabricación de cápsulas duras de liberación inmediata cuando los polímeros formadores de película solubles en agua usados, contrariamente a la gelatina, no presentan per se propiedades gelificantes satisfactorias (por ejemplo, HPMC o almidones modificados). Sin embargo, en la técnica anterior, la goma de gelana se usa en cantidades en peso que son típicamente muy bajas con respecto al peso de los polímeros formadores de película solubles en agua. Por ejemplo, las cantidades de goma de gelana usadas típicamente están abajo de 1 parte en peso por aproximadamente 100 partes en peso de los polímeros formadores de película solubles en agua, las cuales son significativamente menores que las usadas en la presente invención.

Además, la goma de gelana se usa con frecuencia en combinación con los denominados auxiliares de gelificación (típicamente sales de Na+, K+ o Ca2+). Se enseña que el uso de bajas cantidades de goma de gelana y su combinación con auxiliares de gelificación, responde enteramente a la necesidad de obtener el polímero formador de película principal para el gel en los soportes de inmersión y de obtener cubiertas de cápsula dura adecuadas.

Ahora, el solicitante ha encontrado que trabajando dentro de la relación de goma de gelana a polímeros formadores de película solubles en agua como se indicó anteriormente, pueden obtenerse cápsulas duras adecuadas, y también puede impartirse resistencia a ácido a dichas cápsulas.

Otra ventaja notable es que la adición de los denominados auxiliares de gelificación deja de ser necesaria, incluso cuando se trabaja con polímeros formadores de película que, al igual que la HPMC, tienen per se propiedades gelificantes deficientes. En otras palabras, cuando se usa goma de gelana a la relación en peso indicada anteriormente, puede obtenerse una composición adecuada para la fabricación de cápsulas duras de HPMC o composiciones acuosas de hidroxipropil almidón, sin que se añadan auxiliares de gelificación (por ejemplo, cationes) a la composición acuosa. La ausencia opcional de los auxiliares de gelificación añadidos tiene un impacto ventajoso sobre la estabilidad de los fármacos introducidos en las cubiertas de las cápsulas duras finales y el perfil de disolución de la cápsula dura final. El hecho de que la composición acuosa de la invención no contenga auxiliares de gelificación añadidos, significa de preferencia que no contiene auxiliares de gelificación, por ejemplo, cationes, en una cantidad mayor que la cantidad de los mismos auxiliares que está presente naturalmente en la goma de gelana. En otra modalidad, el hecho de que la composición acuosa de la invención no contenga auxiliares de gelificación añadidos, significa de preferencia que contiene auxiliares de gelificación, por ejemplo, cationes, en una cantidad no mayor que la cantidad de los mismos auxiliares que está presente naturalmente en la goma de gelana. Dicha cantidad natural puede establecerse fácilmente mediante pruebas de laboratorio de rutina en lotes de goma de gelana adquiridos, o puede ser provista directamente por proveedores de goma de gelana.

Las cápsulas duras de la invención no exhiben fugas a pH 1.2 en un fluido gástrico simulado de USP-30 por cuando menos 1 hora, confirmando el desempeño de resistencia a ácido.

Típicamente, las cantidades combinadas de los ingredientes (ii) y (iii) (es decir, goma de gelana junto con el uno o más polímeros formadores de película solubles en agua) en la composición acuosa de la invención, están entre aproximadamente 10% y 40%, más preferiblemente entre aproximadamente 15% y 25% en peso sobre el peso total de la composición acuosa. La adaptación de la concentración adecuada del polímero formador de película al polímero específico usado y las propiedades mecánicas deseadas de la película, está bien dentro de las capacidades del experto en el campo de fabricación de cápsulas duras.

Opcionalmente, la composición acuosa de la invención puede contener por lo menos un pigmento de grado alimenticio o de grado farmacéutico no tóxico inerte, tal como dióxido de titanio, óxidos de hierro y otros agentes colorantes. En general, puede incluirse de 0.001 a 5.0% en peso de pigmento en la composición acuosa. El peso se expresa sobre el peso total de los sólidos en la composición acuosa.

Opcionalmente, la composición acuosa de la invención puede contener un plastificador adecuado tal como glicerina o propilenglicol. Para evitar una suavidad excesiva, el contenido de plastificador tiene que ser bajo, tal como entre 0% y 20%, más preferiblemente entre 0% y 10%, aún más preferiblemente entre 0% y 5% en peso, sobre el peso total de los sólidos en la composición acuosa.

Opcionalmente, la composición acuosa de la invención puede contener otros ingredientes usados típicamente en la fabricación de cápsulas duras, tales como agentes tensoactivos y agentes saborizantes, en cantidades conocidas por los expertos en la técnica y disponibles en publicaciones y patentes sobre cápsulas duras.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una cubierta de cápsula dura resistente a ácido obtenida usando una composición acuosa como se definió anteriormente. En una modalidad particular, la cubierta comprende (I) humedad, (II) goma de gelana, y (III) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior.

En una modalidad preferida, la cubierta de cápsula dura resistente a ácido consiste de (I) humedad, (II) goma de gelana, y (III) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior.

Cada vez que sea aplicable y a menos que sea técnicamente incompatible, todas las características y modalidades preferidas descritas con relación a las composiciones acuosas de la invención se describen también con relación a cualquier otro aspecto de la invención, incluyendo las cubiertas de cápsulas duras resistentes a ácido y cápsulas de la invención.

El contenido de humedad de la cubierta de la cápsula de la invención depende principalmente del uno o más polímeros formadores de película solubles en agua usados, y la humedad relativa del ambiente en el cual las cubiertas se almacenan después de la producción. Típicamente, el contenido de humedad está entre aproximadamente 2% y 16%, sobre el peso total de la cubierta. Como un ejemplo, bajo las condiciones adoptadas convencionalmente para almacenar cápsulas duras, la cubierta de cápsula dura de la presente invención contiene entre aproximadamente 2 y 8%, de preferencia aproximadamente 2 a 6%, de preferencia aproximadamente 3 a 6% en peso de humedad, sobre el peso de la cubierta cuando el único polímero formador de película usado es HPMC, y 10 a 16% de humedad sobre el peso de la cubierta, cuando el único polímero formador de película usado es gelatina.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a una cápsula dura resistente a ácido que comprende una cubierta como se definió anteriormente.

Las cápsulas de la invención pueden obtenerse llenando las cubiertas de la invención con una o más sustancias que van a ser encapsuladas. Una vez llenas, las cápsulas pueden hacerse a prueba de alteración, por ejemplo, usando una solución de enfajinado adecuada usada en el campo de cápsulas duras, para hacer que la unión sea permanente.

En una modalidad preferida, una cubierta de cápsula dura de la invención como se definió anteriormente se llena con una o más sustancias inestables en ácido y/o una o más sustancias asociadas con efectos secundarios gástricos en humanos y/o animales.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento de moldeo por inmersión para la fabricación de una cubierta de cápsula farmacéutica dura resistente a ácido, dicho procedimiento comprendiendo los pasos de: (a) sumergir soportes en una composición acuosa como se definió anteriormente; (b) retirar los soportes de inmersión de la composición acuosa; y (c) secar la composición adherida sobre los soportes de inmersión, para obtener una cubierta; en donde los pasos (a) a (c) se realizan en el orden en el cual se presentan.

Después del paso de desecación (c), la cubierta obtenida puede quitarse de los soportes y ser cortada a una longitud deseada. De esta manera, se obtienen partes de la cubierta de la cápsula (cuerpos y tapas) que posteriormente pueden ser unidas telescópicamente para formar una cápsula vacía final. En caso de llenado con sustancias líquidas, y si se desea, una vez llena la cápsula puede hacerse que sea a prueba de alteración mediante técnicas adecuadas conocidas en el campo, tales como técnicas de enfajinado o sellado.

EJEMPLOS 1 A 5 El cuadro 1 siguiente reporta la composición cuantitativa de las composiciones acuosas usadas en los ejemplos 1 a 5. Se obtuvieron cubiertas de cápsulas farmacéuticas duras de cada composición, de acuerdo con el procedimiento de fabricación de moldeo por inmersión descrito a continuación (e idéntico para todos los ejemplos).

CUADRO 1 Procedimiento de fabricación de moldeo por inmersión En un reactor de 7.5 litros de capacidad, el agua desionizada se calentó hasta 75°C. La goma de gelana y HPMC (tipo de 2910, grado de viscosidad de 6 cPs en solución acuosa a 2% a 20°C) en forma de polvo, se mezclaron juntas. La mezcla de polvo se dispersó entonces en el agua a 75°C bajo agitación. La agitación se mantuvo hasta la disolución completa de la goma de gelana. Después del desburbujeo de la solución bajo agitación muy suave, la solución se equilibró entonces a 60°C.

La solución obtenida se transfirió a un recipiente de inmersión de una máquina piloto de equipo de producción convencional de cápsulas de gelatina duras. Mientras se mantenía la solución de inmersión a 60°C, se produjeron mediante moldeo por inmersión cubiertas de cápsulas duras transparentes naturales de tamaño 0 con las mismas especificaciones de dimensión que las cápsulas de gelatina duras convencionales.

Las cubiertas de las cápsulas obtenidas se llenaron primero con una mezcla de lactosa e Indigotine (azul FD&C N°2) a 0.1 % en peso sobre el peso total de la mezcla, y entonces se enfajinaron con solución de laca en alcohol. El enfajinado sirvió para evitar la separación del cuerpo y la tapa de la cápsula durante la prueba de desintegración a pH 1.2.

Las cápsulas llenas y enfajinadas se pusieron a prueba de acuerdo con la prueba de desintegración de USP-30 en el fluido gástrico simulado de USP-30 (pH 1.2 sin enzima), para la evaluación de la resistencia a ácido. Los resultados reportados en el cuadro 2 siguiente, apoyan claramente la resistencia a las condiciones ácidas que exhiben las cápsulas duras de la invención.

CUADRO 2 EJEMPLO 6 Se obtuvo una composición acuosa siguiendo el procedimiento descrito anteriormente para los ejemplos 1 a 5, pero partiendo con 5 kg de goma de gelana y 100 kg de HPMC (goma de gelana/HPMC = 5/100) en 480 litros de agua desionizada a 75°C en un recipiente de escala industrial.

Después de la disolución completa de la goma de gelana, el desburbujeo y el equilibrio, la composición acuosa se transfirió a un recipiente de inmersión de una línea de producción de cápsulas de gelatina duras convencionales a escala industrial. Mientras se mantenía la temperatura de la solución a 60°C, se produjeron 400,000 cápsulas duras de tamaño 0 mediante el procedimiento de moldeo por inmersión. Las condiciones del procedimiento se ajustaron para obtener cápsulas duras en las mismas especificaciones de dimensiones de las cápsulas de gelatina duras convencionales.

Las cápsulas obtenidas se pusieron a prueba en un equipo de llenado de escala industrial GKF, el cual confirmó un buen desempeño de llenado, similar a las cápsulas de gelatina duras convencionales.

Las cápsulas se llenaron con acetaminofén (APAP), y entonces se enfajinaron como se describió en los ejemplos 1 a 5.

La prueba de desintegración a pH 1.2 como se describió para los ejemplos 1 a 5, no reveló fugas visibles después de 1 hora en el fluido gástrico simulado. La dosificación del APAP disuelto en el medio de desintegración después de 1 hora reveló sólo 7.9% de APAP disuelto (presumiblemente debido a una difusión menor de APAP a través de la cubierta). Estos resultados confirmaron la buena resistencia estructural de la cápsula en medio ácido.

Prueba de disolución Las mismas cápsulas duras del ejemplo 6 se pusieron en un aparato de paleta y se pusieron a prueba de acuerdo con la prueba de disolución para las formas de dosificación como se describe en la farmacopea japonesa 2 (JP2). Las cápsulas sufrieron disolución a 50 rpm usando en secuencia el fluido gástrico simulado (pH 1.2) y el fluido intestinal (pH 6.8) descritos en la JP2. Los resultados de la prueba de disolución se reportan en la figura 1. Los resultados muestran que el perfil de disolución de las cápsulas duras de la invención, satisface la definición de las cápsulas duras de liberación entéricas de acuerdo con la JP2.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1- Una composición acuosa para la fabricación de cápsulas farmacéuticas duras resistentes a ácido, caracterizada porque comprende (i) un solvente acuoso, (ii) goma de gelana, y (iii) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior, en donde la composición no comprende auxiliares de gelificación añadidos.

2 - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición consiste de (i) un solvente acuoso, (ii) goma de gelana, y (iii) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, y opcionalmente uno o más de (iv) un pigmento de grado alimenticio o de grado farmacéutico no tóxico inerte, (v) un plastificador, (vi) agente tensoactivos, y (vii) agentes saborizantes; en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior.

3.- La composición acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizada además porque el uno o más polímeros formadores de película solubles en agua se seleccionan del grupo que consiste de HPMC, gelatina, pululana, PVA, hidroxipropil almidón, y mezclas de los mismos.

4. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el uno o más polímeros formadores de película solubles en agua se seleccionan del grupo que consiste de HPMC, gelatina, y mezclas de las mismas.

5. - La composición acuosa de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el uno o más polímeros formadores de película solubles en agua se seleccionan del grupo que consiste de HPMC.

6. - La composición acuosa de conformidad con las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada además porque la goma de gelana se usa a una relación de 4.5 a 6 partes en peso, incluidos los límites inferior y superior, por 100 partes en peso de el uno o más polímeros formadores de película solubles en agua.

7. - La composición acuosa de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada además porque las cantidades combinadas de goma de gelana y el uno o más polímeros formadores de película solubles en agua en la composición acuosa, están entre 15% y 40% en peso sobre el peso total de la composición acuosa.

8. - Una cubierta de cápsula farmacéutica dura resistente a ácido, que comprende (I) humedad, (II) goma de gelana, y (III) uno o más polímeros formadores de película solubles en agua, en donde la relación en peso de goma de gelana a dichos uno o más polímeros formadores de película solubles en agua está entre 4/100 y 15/100, incluidos los límites inferior y superior, en donde la composición no comprende auxiliares de gelificación añadidos.

9.- Una cápsula farmacéutica dura resistente a ácido que comprende una cubierta como se define en la reivindicación 8.

10.- La cápsula dura de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque dicha cápsula no exhibe fugas a pH 1.2 en un fluido gástrico simulado de USP-30 por cuando menos 1 hora.

11.- La cápsula dura de conformidad con las reivindicaciones 9 ó 10, caracterizada además porque dicha cubierta se llena con una o más sustancias inestables en ácido y/o una o más sustancias asociadas con efectos secundarios gástricos en humanos y/o animales.

12. - Un procedimiento de moldeo por inmersión para la fabricación de una cubierta de cápsula farmacéutica dura resistente a ácido como se define en la reivindicación 8, dicho procedimiento comprendiendo los pasos de: (a) sumergir soportes en una composición acuosa como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7; b) retirar los soportes de inmersión de la composición acuosa; y (c) secar la composición adherida sobre los soportes de inmersión para obtener una cubierta, en donde los pasos (a) a (c) se realizan en el orden en el cual se presentan.

13. - El uso de una composición acuosa como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la fabricación de cápsulas y cubiertas de cápsula farmacéutica dura resistente a ácido.

14. - El uso como se reclama en la reivindicación 13, en donde dichas cubiertas de cápsula y cápsulas se llenan con una o más sustancias inestables en ácido y/o una o más sustancias asociadas con efectos secundarios gástricos en humanos y/o animales.

15. - El uso de una mezcla de goma de gelana y uno o más polímeros formadores de película solubles en agua en relación mutua de entre 4/100 y 15/100, para impartir resistencia a ácido a una cápsula dura.