KR20120079836A - 내산성 캡슐 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 내산성 경질 제약 캡슐, 그들의 제조 방법 및 특히 의약품, 수의학 제품, 식품 및 인간 또는 동물의 건강 보조식품의 경구 투여를 위한 그러나 이제 제한되는 것은 아닌 이러한 캡슐의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 캡슐은 수용성 필름 형성 중합체 및 젤란 검을 필름 형성 중합체의 100 중량부에 대해 젤란 검의 4 내지 15 중량부의 상호 중량비로 포함하는 수성 조성물에 의해 수득된다.

Description

내산성 캡슐{ACID RESISTANT CAPSULES}
본 발명은 신규한 내산성 경질 제약 캡슐, 그들의 제조 방법 및 특히 의약품, 수의학 제품, 식품 및 인간 또는 동물의 건강 보조식품의 경구 투여를 위한 그러나 이제 제한되는 것은 아닌 이러한 캡슐의 용도에 관한 것이다.
경질 제약 캡슐은 일반적으로 딥 성형(dip molding) 방법을 사용하여 제조된다. 이 방법에서, 핀(pin) 주형은 수성-기재 막 형성 조성물내에 담궈진다. 그 다음에 핀에 부착된 조성물을 겔화함으로써 막이 형성된다. 그리고는 막은 건조되고, 핀에서 벗겨지며 원하는 길이로 절단된다. 따라서, 캡슐 뚜껑 및 몸체가 수득되고 후에 물질로 충전되고 포개어 끼울 수 있게 함께 합쳐질 수 있어서 충전된, 경질 제약 캡슐이 수득된다. 이 방법을 개시하는 특허 문헌에 대해서는 예를 들어 US5264223, US5756123 및 US5756123을 참조할 수 있다.
제약 캡슐은 인간 및 동물에 투여를 위한 경구 제형으로서 제약 업계에서 널리 사용된다. 이러한 상황에서, 환자의 위에서 온전하게 유지되고 캡슐에 넣어진 내용물을 그 안에 방출하지 않도록 하기 위해 캡슐이 내산성인 것이 종종 바람직하다. 그러므로 내산성 캡슐은 산성 환경에서 불안정한 물질 또는 NSAID와 같은 심각한 위의 부작용과 관련된 물질의 투여를 위해 유용하다.
통상적으로, 캡슐에 내산성을 부여하는 문제는 비-내산성 캡슐을 장용성 필름으로 코팅함으써 다루어져 왔다. 장용성 필름은 pH-의존성 수 용해도를 가지는 공지된 내산성 물질을 포함한다. 전형적으로, 이러한 물질은 예컨대, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오즈 프탈레이트(HPMCP), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMC-AS), 아크릴 공중합체 및 쉘락(shellac)과 같은 카르복실기-함유 중합체이다. 이러한 물질은 위의 조건(통상적으로 pH 1.2로 모의됨)하에서 수 불용성이고 장의 조건(통상적으로 pH 6.8로 모의됨)하에서는 쉽게 수 가용성이다.
코팅 용액의 결점은 전형적으로 제조 코팅 공정의 복잡성 및 비용, 그것을 효과적으로 수행하기 위해 필요되는 높은 정도의 전문 기술, 제조 사이클의 마지막에 코팅을 수행해야 하는 필요성, 즉 일단 캡슐이 이미 충전되고, 마지막에 건조 후에 캡슐 표면에 유독한 용매 잔기를 남길 수 있는 용매-기재 코팅 조성물과 캡슐을 접촉시켜야 하는 필요성으로 대표된다.
비-코팅 장용성 경질 제약 캡슐을 개발하기 위한 시도 즉, 경질 캡슐의 쉘(shell)이 이미 위 저항성을 보이고, 따라서 그대로 어떤 코팅 단계도 요구되지 않는 것 또한 공지되어 있다. 오늘의 시점에서, 만족스러운 내산성 경질 캡슐은 오직 이중 디핑 방법에 의해 수득될 수 있고, 여기서 통상의 핀은 두 번 담궈지는데 하나 이상의 유기용매에 용해된 장용성 중합체(들)의 용액에 적어도 한번 담궈진다. 이중 디핑 방법에 사용되는 중합체는 통상의 코팅 방법에서 사용되는 동일한 중합체이다.
그러나 이중 디핑 방법은 극히 비싼 특별히 개발된 생산 장치가 필요하다. 추가적으로, 디핑 용액에서 유기 용매 사용의 문제는 여전히 환경 및 건강 안전에 대한 심각한 우려를 야기하며 극복되지 않았다.
그러므로, 주요 약전에서 개시된 내산성 기준을 충족시키고, 만족스러운 기계적 수행을 가지며, 그리고 비용-경제적이고, 환경 친화적이며, 건강에 안전한, 단순한 방법으로 제조될 수 있는 내산성 경질 제약 캡슐이 필요하다.
상기 및 다른 목표는 (i) 수성 용매, (ii) 젤란 검(gellan gum) 및 (iii) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 중량비가 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100인 것을 특징으로 하는, 내산성 제약 캡슐의 제조를 위한 수성 조성물에 의해 달성된다.
상기 및 다른 목표는 또한 (I) 수분, (II) 젤란 검 및 (III) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 중량비가 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100인 내산성 경질 제약 캡슐에 의해 달성된다.
상기 및 다른 목표는 또한 상기 정의한 바와 같은 쉘을 포함하는 내산성 경질 제약 캡슐에 의해 달성된다.
상기 및 다른 목표는 또한 상기 정의한 바와 같은 쉘을 포함하는 내산성 경질 제약 캡슐에 의해 달성되고, 여기서 상기 쉘은 하나 이상의 산-불안정 물질 및/또는 인간 및/또는 동물에서 위 부작용과 관련된 하나 이상의 물질로 충전된다.
상기 및 다른 목표는 또한
(a) 상기 정의된 바와 같은 수성 조성물 내에 핀을 담그는 단계
(b) 수성 조성물로부터 담겨진 핀을 꺼내는 단계 및
(c) 쉘을 수득하기 위해 담겨진 핀에 부착된 조성물을 건조시키는 단계를 포함하며 여기서 단계 (a)에서 (c)는 제시된 순서로 수행되는, 내산성 경질 제약 캡슐 쉘의 제조를 위한 딥-성형 방법에 의해 달성된다.
상기 및 다른 목표는 또한 내산성 경질 제약 캡슐 쉘 및 캡슐의 제조를 위해 상기 정의된 바와 같은 수성 조성물의 사용에 의해 달성된다.
상기 및 다른 목표는 또한 하나 이상의 산-불안정 물질 및/또는 인간 및/또는 동물에서 위 부작용과 관련된 하나 이상의 물질을 인간 또는 동물에 투여하기 위한 약제의 제조를 위한 내산성 경질 제약 캡슐 쉘의 사용에 의해 달성된다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않으면, "경질 캡슐"은 인간 또는 동물에 경구 투여를 위해 의도된 종래의 경질 제약 캡슐을 의미하며, 상기 캡슐은 본체 및 뚜껑으로 언급되는 등축이고, 포개어 끼울 수 있게 연결된 두 부분으로 구성된다. 보통, 뚜껑 및 몸체는 측벽, 개방 단부(open end) 및 폐쇄 단부(close end)를 갖는다. 상기 부분들의 각각의 측벽의 길이는 일반적으로 캡슐 직경을 초과한다. 캡슐의 뚜껑 및 몸체는 그들의 측벽이 부분적으로 포개지도록 하고 경질 캡슐 쉘을 수득하기 위해서 함께 포개어 끼울 수 있게 연결된다. "부분적으로 포개짐"은 또한 뚜껑 및 몸체의 측벽이 실질적으로 동일한 길이를 가져서, 뚜껑과 몸체가 포개어 끼워지게 연결될때, 상기 뚜껑의 측벽이 상기 몸체의 전체 측벽을 감싸는 실시양태를 포함한다. 그러므로, 본 발명의 경질 캡슐은 경질 캡슐의 종래의 정의로부터 구조적으로 벗어나지 않는다. 일반적으로, "캡슐"은 빈 및 충전된 캡슐 둘 다를 언급하고, 반면에 "쉘"은 특히 빈 캡슐을 언급한다. 경질 캡슐 쉘이 액체 형태의 물질로 채워지는 경우, 본 발명의 경질 캡슐은 함유된 물질의 누출을 피하기 위해 통상의 기술에 따라 밀봉 또는 밴딩(banded)될 수 있다는 것이 의도된다.
본 발명에서, 내산성은 USP-30의 제형에 대한 붕해 시험(필수적으로, 바구니/받침대 조립체(basket/rack assembly)내 37 ± 2 ℃에서 모의 위액 TS)에서 개시된 기구 및 절차를 사용하여 시험된다. 달리 명시되지 않으면, "내산성" 또는 "내산성있는"은 USP 붕해 시험을 받을 때, 본 발명의 경질 캡슐 쉘 및 캡슐이 1 시간 이상 동안 누출을 보이지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 캡슐 쉘 및 캡슐은 또는 패들 기구내, 37 ± 2 ℃, pH 6.8의 모의 장액에서 만족스러운 용해 특성을 보인다. 모의 위 및 장액에서 본 발명의 예시적인 캡슐의 용해 프로파일은 실시예 및 도 1에 개시된다. 일본 약전 2(JP2)에 개시된 바와 같이 용해 시험에서 시험될때, 본 발명의 경질 캡슐은 그 안에 포함된 장 저항성 경질 캡슐의 정의를 충족시켰다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않으면, "수성 용매"는 바람직하게 물, 더 바람직하게 탈이온수를 의미하고, 더 바람직하게 "수성 용매"는 탈이온수로 이루어진다. 그러므로 본 발명의 수성 조성물은 본원에서 정의된 바와 같이 적어도 젤란 검 및 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 상호의 양으로 수성 용매에 첨가하여 수득된 조성물이다. 동일한 이유로, 본 발명에서, 달리 명시되지 않으면, 수분은 물과 교대하여 사용된다.
본 발명에서, 달리 명시되지 않으면, "산-불안정 물질"은 산성 환경에 의해 화학적으로 또는 물리적으로, 부분적으로 또는 완전히 분해되는, 인간 또는 동물의 경구 투여를 위해 의도된 임의의 물리적 형태의 물질 또는 조성물, 바람직하게 고체 또는 액체의 의약품 또는 제약 조성물을 언급하고, 여기서 산성 환경은 바람직하게 약 1.2의 pH를 갖는 용해 매체에 의해 시험관 안에서 모의된 위 환경을 의미한다.
본 발명에서, 달리 언급되지 않으면, "인간 및/또는 동물에서 위 부작용과 관련된 하나 이상의 물질"은 물질 또는 조성물, 바람직하게 인간 또는 동물의 경구 투여를 위해 의도된 의약품 또는 조성물을을 언급하는 것으로, 인간 또는 동물에 경구 투여될 때 위에서 그것의 방출은 예컨대 위의 역류 또는 위점막의 생리학적 및/또는 구조적 완전성의 손상(예, 위궤양)과 같은 위 부작용과 관련된다.
하나의 양상에서, 본 발명은 (i) 수성 용매, (ii) 젤란 검 및 (iii) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함하며, 여기에서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 비율은 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100인 것을 특징으로 하는 내산성 경질 제약 캡슐의 제조용 수성 조성물에 관련된 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 수성 조성물은 (i) 수성 용매, (ii) 젤란 검 및 (iii) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체로 구성되고, 여기서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 비율은 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100이다.
본 발명의 수성 조성물에 포함된 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체(성분 (iii))는 바람직하게 주요 구성 성분을 최종 캡슐 쉘의 중량으로 나타낸다. 경질 제약 캡슐의 딥 성형 제조 방법에서 수용성 중합체의 사용은 이미 대중에 공지되었고 많은 공보 및 특허에 널리 개시되어 있다. 본원에서 사용되는 수용성 필름 형성 중합체는 모두 상업적으로 입수 가능하다.
하나의 실시양태에서, 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체는 셀룰로오스 유도체, 바람직하게 HPMC; 젤라틴, 풀루란(pullulan), PVA 및 전분 유도체, 바람직하게 히드록시프로필 전분으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시양태에서, 필름 형성 중합체는 탄성 모듈 및 취성의 면에서 최적의 기계적 성능으로 필름을 형성하기 때문에 HPMC; 젤라틴, 풀루란, PVA 및 히드록시프로필 전분으로 구성된 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 필름 형성 중합체는 HPMC 및/또는 젤라틴을 포함한다. 심지어 더 바람직한 실시양태에서, 필름 형성 중합체는 HPMC로 구성된다. 심지어 더 바람직한 실시양태에서, 필름 형성 중합체는 젤라틴으로 구성된다. 적합한 유형의 HPMC는 당해 분야에 공지되어 있고 한 예는 HPMC 유형 2910(USP30-NF25에서 정의된 바와 같이)이다. 다른 덜 바람직한 유형의 HPMC는 HPMC 2208 및 HPMC 2906(USP30-NF25에서 정의된 바와 같이)이다.
젤란 검은 발효에 의해 생산되는 세포외다당류(exopolysaccharide)이다. 본 발명에서, 젤란 검은 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체의 약 100 중량부당, 상한 및 하한을 포함하여 약 4 내지 15 중량부, 더 바람직하게 약 4.5 내지 8 중량부, 더 바람직하게 약 4.5 내지 6 중량부의 비율로 사용된다. 본 발명의 다른 실시양태에서, 젤란 검은 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체의 약 100 중량부당 약 5 또는 5.5 중량부의 비율로 사용된다. 실험적 증거로, 더 적은 양의 젤란 검이 사용되면, 최종 경질 캡슐은 pH 1.2에서의 붕해 시험 하에서 충분한 내산성을 가지지 않고, 반면에 통상의 비-열겔화 딥-성형 기술(통상의 공정에 대해서, 예를 들어 상기 보고된 특허 문헌을 참조한다)의 전형적인 방법 조건(예, T 및 고체 함량)에서, 더 높은 젤란 함량은 수성 조성물의 과도한 점성 및 과도한 겔화성을 야기하며 그로인해 요구되는 높은 속도 및 품질에서 캡슐을 제조하는 것을 불가능하게 만든다. 중합체에 대한 젤란 비율의 바람직한 값은 본 발명에 의해 달성된 기술적 효과와 가공성 양상이 최적으로 합해진 것이라 믿어진다.
사용된 수용성 필름 형성 중합체가, 젤라틴과는 반대로, 그 자체로 만족스러운 겔화 특성을 보여주지 않을 때(예, HMPC 또는 개질된 전분), 그것의 겔화 특성때문에, 젤란 검은 즉시 방출 경질 캡슐의 제조에 통상적으로 사용되는 설정 시스템의 전형적인 구성 성분이다. 그러나, 선행 기술에서, 젤란 검은 수용성 필름 형성 중합체(들)의 중량에 대하여 전형적으로 매우 낮은 중량의 양으로 사용된다. 예를 들어, 전형적으로 사용되는 젤란 검의 양은 본 발명에서 사용되는 것보다 현저히 더 적은 양인, 수용성 필름 형성 중합체(들)의 약 100 중량부당 1 중량부 이하이다.
추가적으로, 젤란 검은 종종 소위 겔화 보조제(전형적으로 Na+, K+ 또는 Ca2+의 염)와 조합하여 사용된다. 적은 양의 젤란 검 및 겔화 보조제와의 조합물의 사용은 주된 필름 형성 중합체가 딥핑 핀에서 겔화하게 및 적합한 경질 캡슐 외피를 수득하게 하고자 하는 필요에 완전히 부응하는 것으로 알려졌다.
지금, 본 발명자는 상기 언급된 바와 같은 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 비율내에서 수행함으로써, 적합한 경질 캡슐이 획득되고 또한 내산성이 이러한 캡슐에 부여될 수 있다는 것을 발견하였다.
또 다른 주목할 만한 장점은 심지어 HPMC와 같이 그 자체로는 부족한 겔화 특성을 가지는 필름 형성 중합체로 수행할때도, 소위 겔화 보조제의 첨가가 더 이상 필요 없다는 것이다. 다른 말로, 젤란 검이 상기 명시된 중량비로 사용되는 때, 경질 캡슐의 제조에 적합한 조성물은 수성 조성물에 겔화 보조제(예, 양이온)의 첨가 없이 HPMC 또는 히드록시프로필 전분 수성 조성물로부터 수득될 수 있다. 첨가된 겔화 보조제의 선택적 부재는 최종 경질 캡슐 쉘 내에 채워진 약물의 안정성 및 경질 캡슐 용해 프로파일에 이로운 영향을 가진다. 본 발명의 수성 조성물이 첨가되는 겔화 보조제를 포함하지 않는다는 사실은 바람직하게 젤란 검에 자연히 존재하는 동일한 보조제의 양보다 더 높은 양으로 겔화 보조제, 예컨데 양이온을 포함하지 않는다는 것을 의미한다. 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 수성 조성물이 첨가된 겔화 보조제를 포함하지 않는다는 사실은 바람직하게 젤란 검에 자연히 존재하는 동일한 보조제의 양보다 더 높지않은 양으로 겔화 보조제, 예컨데 양이온을 포함한다는 것을 의미한다. 이러한 자연의 양은 구매된 젤란 검 배치(batch)에서의 일반적인 실험실 시험으로 쉽게 규명되거나 젤란 검 공급자에 의해 직접 제공될 수 있다.
본 발명의 경질 캡슐은 적어도 1 시간 동안 USP-30 모의 위액내 pH 1.2에서 방출하지 않으며 내산성 성능을 보인다.
전형적으로, 본 발명의 수성 조성물 내에 성분 (ii)와 (iii)의 합해진 양(즉, 젤란과 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체가 함께)은 수성 조성물의 총 중량에 대해 약 10 중량% 내지 40 중량%, 더 바람직하게 약 15 중량% 내지 25 중량%이다. 사용되는 특정한 중합체 및 필름의 원하는 기계적 특성에 대해 필름 형성 중합체의 적절한 농도를 택하는 것은 경질 캡슐 제조 분야의 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
선택적으로, 본 발명의 수성 조성물은 티타늄 이산화물, 철 산화물 및 다른 착색제와 같은 적어도 하나의 불활성, 무-독성 제약용 또는 식용 색소를 포함할 수 있다. 일반적으로, 0.001 내지 5.0 중량%의 색소가 수성 조성물 내에 포함될 수 있다. 중량은 수성 조성물 내에 고체의 총 중량에 대해 표현된 것이다.
선택적으로, 본 발명의 수성 조성물은 글리세린 또는 프로필렌 글리콜과 같은 적절한 가소제를 포함할 수 있다. 과도한 유연도를 피하기 위해, 가소제 함량은 수성 조성물 내의 고체의 총 중량에 대해 0 중량% 내지 20 중량%, 더 바람직하게 0 중량% 내지 10 중량%, 심지어 더 바람직하게 0 중량% 내지 5 중량%와 같이 낮아야 한다.
선택적으로, 본 발명의 수성 조성물은 계면활성제 및 항미료와 같은 경질 캡슐의 제조에서 전형적으로 사용되는 성분을 통상의 기술자에게 공지된 및 경질 캡슐에 대한 공보 및 특허에서 이용가능한 양으로 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 수성 조성물을 사용하여 획득한 내산성 경질 캡슐 쉘과 관련된 것이다. 특정한 실시양태에서, 쉘은 (Ⅰ) 수분, (II) 젤란 검 및 (III) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 중량비는 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100이다.
바람직한 실시양태에서, 내산성 경질 캡슐 쉘은 (Ⅰ) 수분, (II) 젤란 검 및 (III) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 중량비는 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100이다.
적용할 수 있고 기술적으로 양립불가능하지 않다면 언제라도, 본 발명의 수성 조성물과 관련되어 개시된 모든 특징 및 바람직한 실시양태는 또한 본 발명의 내산성 경질 캡슐 쉘 및 쉘을 포함하여, 본 발명의 임의의 다른 양상과 관련하여 개시된다.
본 발명의 캡슐 쉘의 수분 함량은 주로 사용된 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체 및 쉘이 생산된 후 보관된 환경의 상대적인 습도에 의존한다. 전형적으로, 습도 함량은 쉘의 총 중량에 대하여 약 2 % 내지 16 %이다. 예로써, 경질 캡슐 저장을 위해 통상적으로 채택된 조건하에서, 본 발명의 경질 캡슐 쉘은 사용된 유일한 필름 형성 중합체가 HPMC인 경우에, 쉘의 중량에 대하여 약 2 - 8 중량%, 바람직하게 약 2 - 6 중량%, 바람직하게 약 3 - 6 중량%의 수분을, 및 사용된 유일한 필름 형성 중합체가 젤라틴인 경우에, 쉘의 중량에 대하여 10 - 16 %의 수분을 포함한다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같이 쉘을 포함하는 내산성 경질 캡슐에 관한 것이다.
본 발명의 캡슐은 본 발명의 쉘을 캡슐화되어야 하는 하나 이상의 물질로 충전함으로써 수득될 수 있다. 일단 충전되면, 캡슐은 예를 들어 경질 캡슐 분야에서 사용되는 적절한 밴딩 용매를 사용하여 쉽게 변경할 수 없게 만들어져 그 결합을 영구적으로 만들 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 정의된 바와 같이 본 발명의 경질 캡슐 쉘은 하나 이상의 산-불안정 물질 및/또는 인간 및/또는 동물에서 위 부작용과 관련된 하나 이상의 물질로 충전된다.
또 다른 양상에서, 본 발명은
(a) 상기에 정의된 바와 같은 수성 조성물 내에 핀을 담그는 단계
(b) 수성 조성물로부터 담겨진 핀을 꺼내는 단계 및
(c) 쉘을 수득하기 위해 담겨진 핀에 부착된 조성물을 건조시키는 단계
를 포함하며 여기서 단계 (a)에서 (c)는 제시된 순서로 수행되는, 내산성 경질 제약 캡슐 쉘의 제조를 위한 딥-성형 방법에 관한 것이다.
건조 단계(c) 후에, 획득된 쉘은 핀으로부터 벗겨지고 원하는 길이로 절단될 수 있다. 이런 식으로 캡슐 쉘 부분(몸체 및 뚜껑)이 수득되고 그 뒤에 최종 빈 캡슐을 형성하도록 포개어 끼울 수 있게 연결이 될 수 있다. 액체 물질로 충전하는 경우 및 원한다면, 일단 충전된 캡슐은 밴딩 또는 밀봉 기술과 같은 당해 분야에 공지된 적절한 기술로 쉽게 변경될 수 없게 만들어질 수 있다.
실시예 1-5
하기의 표 1은 실시예 1 내지 5에서 사용된 수성 조성물의 정량적 조성을 보고한다. 경질 제약 캡슐 쉘을 하기에 개시된(및 모든 실시예에 대해 동일한) 딥-성형 제조 방법에 따라 각각의 조성물로부터 수득하였다.
[표 1]
Figure pct00001
딥-성형 제조 방법
7.5 리터 용량의 반응기에서, 탈이온수를 75 ℃ 까지 가열하였다. 그리고는 분말 형태의 젤란 검 및 HPMC(유형 2910, 20 ℃ 의 2 % 수용액에서 6 cPs의 점도 등급)를 함께 혼합하였다. 그리고는 분말 블렌드를 교반하면서 75 ℃의 물에 분산시켰다. 젤란 검의 완전한 용해까지 교반을 계속하였다. 그리고는 매우 온화한 교반을 하면서 용액의 탈-버블링(de-bubblin) 후에, 용액을 60 ℃에서 평형화시켰다.
수득한 용액을 통상의 경질 젤라틴 캡슐 생산 장치의 시험 기계의 디핑 접시로 이동시켰다. 디핑 용매를 60 ℃에서 유지시키면서, 통상의 경질 젤라틴 캡슐에 동일한 치수 사양으로 크기 0의 본래 투명한 경질 캡슐 쉘을 딥 성형으로 생산하였다.
수득한 캡슐 쉘을 우선 락토오즈 및 인디고틴(FD&C 파랑 N°2)(혼합물의 총 중량에 대해 0.1 중량%)의 혼합물로 충전시켰고 그리고는 알콜에서 쉘락의 용액으로 밴딩시켰다. pH 1.2에서의 붕해 시험 동안 캡슐 몸체와 뚜껑 분리를 피하기 위해 밴딩을 제공하였다.
내산성 평가를 위해 USP-30 모의 위 액(효소 없이 pH 1.2)에서 USP-30 붕해 시험에 따라 충전된 및 밴딩된 캡슐을 시험하였다. 표 2(하기의)에 보고된 결과는 본 발명의 경질 캡슐의 산성 조건에 대한 저항성을 명확히 지지한다.
[표 2]
Figure pct00002
실시예 6
실시예 1-5에 대해 상기에 개시된 공정을 따르지만 산업용 규모 용기에서 75 ℃의 480 리터의 탈이온수 내 5 Kg의 젤란 검 및 100 kg의 HPMC(젤란 검/HPMC = 5/100)로 부터 출발하여 수성 조성물을 수득하였다.
완전한 젤란 검 용해, 탈-버블링 및 평형화 후에, 수성 조성물을 산업용 규모에서 종래 경질 젤라틴 캡슐 생산 라인의 디핑 접시로 이동시켰다. 용매 온도를 60 ℃에서 유지시키면서, 400000, 크기 0 경질 캡슐을 딥 성형 방법으로 생산하였다. 통상의 경질 젤라틴 캡슐의 동일한 치수 사양으로 경질 캡슐을 수득하기 위해 방법 조건을 조정하였다.
수득한 캡슐을 산업용 규모 충전 장치 GKF에서 시험하였고, 통상의 경질 젤라틴 캡슐과 유사한 양호한 충전 성능을 보였다.
캡슐을 아세타미노펜(APAP)으로 충전하였고, 그리고는 실시예 1-5에서 설명한 것처럼 밴딩하였다.
실시예 1-5에서 개시된 것처럼 pH 1.2에서의 붕해 시험에서 모의 위 액에서 1 시간 후에 가시적 방출을 보이지 않았다. 1 시간 후에 붕해 매체내에 용해된 APAP의 용량은 오직 7.9 %의 용해된 APAP(짐작컨대 쉘을 통한 미미한 APAP 확산에 기인)를 보였다. 이러한 결과는 산 매체에서 캡슐의 양호한 구조적 저항성을 보여주었다.
용해 시험
실시예 6의 동일한 경질 캡슐을 패들 기구에 두었고 일본 약전 2(JP2)에 설명된 바와 같이 제형에 대한 용해 시험에 따라 시험하였다. JP2에 개시된 모의 위 액(pH 1.2) 및 장 액(pH 6.8)을 차례로 사용하여 50 rpm에서 캡슐이 용해되도록 하였다. 용해 시헝의 결과는 도 1에 보고된다. 그 결과는 본 발명의 경질 캡슐의 용해 프로파일이 JP2에 따른 장용성 경질 캡슐의 정의를 충족시킨다는 것을 보여준다.

Claims (15)

  1. (i) 수성 용매, (ii) 젤란 검 및 (iii) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 중량비가 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100인 것을 특징으로 하는, 내산성 경질 제약 캡슐 제조용 수성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 i) 수성 용매, (ii) 젤란 검 및 (iii) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체로 구성되고, 여기서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 중량비가 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100인 것인 수성 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체가 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 풀루란, PVA 및 전분 유도체, 바람직하게 히드록시프로필 전분, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 수성 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체가 HPMC, 젤라틴 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것인 수성 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체가 HPMC로 구성된 군으로부터 선택된 것인 수성 조성물.
  6. 1 내지 5에서, 상기 젤란 검이 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체의 100 중량부당 상한 및 하한을 포함하여 4.5 내지 8 중량부의 비율로 사용되는 것인 수성 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 젤란 검이 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체의 약 100 중량부당 4.5 내지 6 중량부의 비율로 사용되는 것인 수성 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 조성물 내에 젤란 검 및 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체의 합해진 양이 수성 조성물의 총 중량에 대하여 15 중량% 내지 40 중량%인 것인 수성 조성물.
  9. (I) 수분, (II) 젤란 검 및 (III) 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체를 포함하며, 여기서 상기 하나 이상의 수용성 필름 형성 중합체에 대한 젤란 검의 중량비가 상한 및 하한을 포함하여 4/100 내지 15/100인 내산성 경질 제약 캡슐 쉘.
  10. 제9항에서 정의된 바와 같은 쉘을 포함하는 내산성 경질 제약 캡슐.
  11. 제10항에 있어서, 상기 캡슐이 적어도 1 시간 동안 USP-30 모의 위 액의 pH 1.2에서 방출하지 않는 것인 경질 캡슐.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 쉘이 하나 이상의 산-불안정 물질 및/또는 인간 및/또는 동물에서 위 부작용과 관련된 하나 이상의 물질로 충전된 것인 경질 캡슐.
  13. a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 수성 조성물 내에 핀을 담그는 단계
    b) 수성 조성물로부터 담겨진 핀을 꺼내는 단계 및
    c) 쉘을 수득하기 위해 담겨진 핀에 부착된 조성물을 건조시키는 단계를 포함하며 여기서 단계 (a)에서 (c)는 제시된 순서로 수행되는, 제9항에서 정의된 바와 같은 내산성 경질 제약 캡슐 쉘의 제조를 위한 딥-성형 방법.
  14. 내산성 경질 제약 캡슐 쉘 및 캡슐의 제조를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 수성 조성물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 캡슐 쉘 및 캡슐이 하나 이상의 산-불안정 물질 및/또는 인간 및/또는 동물에서 위 부작용과 관련된 하나 이상의 물질로 충전된 것인 용도.
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