JP6626712B2 - 放出制御ポリマーの水性分散液並びにそのシェル及びカプセル - Google Patents
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Description
(i)多量の従来のフィルム形成ポリマーと組み合わせて、低い水溶性量の酸不溶性のポリマーを使用すること;
(ii)水溶性誘導体を得るために、水不溶性ポリマーを塩化(salify)すること;
(iii)水性の溶液の代わりに溶媒をベースとする浸漬溶液を用いること;及び
(iv)射出成形などポリマーの可溶化を必要としない代替技術を用いること;
が挙げられる。例えば、特許文献10、特許文献11、特許文献12、特許文献13、特許文献14、特許文献15、及び非特許文献5、非特許文献6を参照されたい。
Hong, Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery: Theory to Practice, (Kinam Park ed., 2010)を参照されたい。用語「ポリマー」、「放出制御ポリマー」、又は「機能性ポリマー」は、セルロース誘導体の性質を付与されたポリマー、ポリ酢酸ビニルコポリマー及びポリメタクリレートポリマーである。
プセルシェル及びカプセルの構成成分を表示するために使用される。薬学的に、又は生理学的に活性な、又は放出制御の利点を享受し得るいかなる化合物も活性成分と考えられる。本開示内で使用する通り、用語「活性成分製剤(active ingredient formulation)」又は「API製剤(API formulation)」は、少なくとも一つの活性成分、及び、場合により、賦形剤、添加剤などのその他の不活性の構成成分を含む組成物又は製剤を言う。
シェル(及びカプセル)の崩壊性を試験する適切な試験手順は次の通りである。米国薬局方(USP)装置のバスケット−ラックの組み合わせは、6個の開放端を有する透明チューブから成り、各チューブは、ディスクを備えている;崩壊媒体:NaClと一緒にpH1.2の疑似胃液で2時間、次いで、KH2PO4+NaOHでpH6.8の疑似腸液;試験条件:流体を37℃に保持し;振動周波数は30/min;溶解媒体の容積800ml;試験サンプル数6個。試験用シェル#0に、ラクトース+0.1%B2(インジゴブルー)の混合物(450mg)をプレフィルドする。カプセルをチューブ内に置かき、ディスクをその上に押し付けた(imposed)。バスケットを次いで、疑似胃液内に2時間置き、次いで、疑似腸液内に移した。
崩壊:pH1.2で2時間後、全てのカプセル化されたアセトアミノフェンの10%未満を放出する。及び
溶解:pH1.2で2時間後、全てのカプセル化されたアセトアミノフェンの10%未満を放出し、ここで、80%のアセトアミノフェンは、pH6.8で45分後に放出した。
水性分散液が連続フィルムを形成する能力の決定:調製した水性分散液を、Capsugelフィルムキャスト装置(CAMAG製の改良型の電動式薄層クロマトグラフィーのプレートコータユニット)又はいかなるその他の従来のドローダウンコーティング装置を用いて、ホット(60℃)ガラスプレート上にキャストし、約100μmの乾燥厚さを有する均一な薄膜を作る。ガラスプレート上にキャストされたフィルムは、60℃、1時間オーブン内に保持し、そして次いで、室温及び50%RHで少なくとも2時間保存し、完全乾燥させた。一旦乾燥すると、得られたフィルムをガラスプレートから取り外し、そして視覚的、物理的及び熱的性質(フィルム及びコーティング評価用の標準的操作手順に従って、DSC及び最低のフィルム形成温度(MFFT)を含む)を評価した。
リアクター(300mL)内で、ポロキサマー(60g:Lutrol L44:BASF社製)を、30分間穏やかな撹拌下で精製水(140mL)と混合した。得られた溶液を、FMC社のAquacoat CPD 30の分散液(1000g)を含有する2リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために、21℃で12時間一晩撹拌した。通常、製剤の粘度は、この熟成段階の間、ミルクから液体クリームに僅かに上昇した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
リアクター(200mL)内で、ポロキサマー124(45g:Lutrol L44:BASF社製)を、30分間穏やかな撹拌下で精製水(105mL)と混合した。得られた溶液を、Aquacoat CPD 30の分散液(1000g)を含有する2リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために21℃で12時間一晩撹拌した(実施例2)。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
リアクター(150mL)内で、ポロキサマー124(30g:Lutrol L44)を、30分間穏やかな撹拌下で精製水(70mL)と混合した。得られた溶液を、Aquacoat CPD 30の分散液(1000g)を含む2リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために、21℃で12時間一晩撹拌した(実施例3)。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
実施例4〜10の水性分散液を、実施例1に記述されたプロトコルに従って様々なグレードのポロキサマー(プルロニク(Pluronic):BASF社製)を、同一の割合:1/5(w/w)=ポロキサマー(30%溶液)/CAP(30%分散液)比率で、Lutrol L44の代わりにそれぞれ、プルロニク F108、プルロニク F127、プルロニク F68、プルロニク F87、プルロニク L35、プルロニク L43、プルロニク L62を比較するために調製した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
リアクター(300mL)内で、ポロキサマー124(60g:Lutrol L44)を、30分間穏やかな撹拌下で精製水(140mL)と混合した。得られた溶液を、Aquacoat CPD 30の分散液(1000g)及び20%のHPMC溶液(600g)を含有する2リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために、21℃で12時間一晩撹拌した。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、そして上記のプロトコルに従って評価した。
リアクター(300mL)内で、ポロキサマー124(60g:Lutrol L44)を、30分間穏やかな撹拌下で精製水(140mL)と混合した。得られた溶液を、Aquacoat CPD 30の分散液(1000g)を含有する2リットルのリアクター内に室温で注ぎ、そして完全に均質化するために、21℃で12時間一晩撹拌した。熟成後、二酸化チタンスラリーを、21℃で完全に均質化するまで、5/95の比率(W/W:スラリー/分散液)で穏やかに撹拌しながら得られた分散液に加えた。二酸化チタンスラリーは、TiO2(21.8%)、20%HPMC溶液(19.4%)、pH4の水(58.1%)、キトサンなどのカチオン性化合物(0.7%)を含む。キトサンを、先ず、pH4の水中で予備分散し、溶液の脱泡を一晩行った。次いで、TiO2を加え、そしてUltra−Turraxなどの高速のホモジナイザーを用いて、3×2分間、Vmaxで分散させた。次いで、HPMC溶液を加え、高速のホモジナイザーで1200RPM、3分間撹拌した。また、最少の水に分散した2%の顔料パテントブルー(Patent4d Blue)を、場合により、穏やかに撹拌しながら最終の調製物に混和し(incorporate)、不透明の青色フィルム及びカプセルシェルを得た。フィルム及びカプセルシェルをこの分散液から調製し、上記で記述したプロトコルに従って評価した。
リアクター(200mL)内で、ポロキサマー124(45g:Lutrol L44:BASF社製)を、30分間穏やかな撹拌下で精製水(105mL)と混合した。別のビーカー(100mL)において、真空下で30分間の脱泡段階の前に、例えば、Ultra−Turraxホモジナイザーを用いて20分間、カルボキシメチルセルロース(3g:Blanose 7MF−PH:Ashland社製)を高速均質化で精製水(72mL)に加えた。得られたポロキサマー及びBlanose溶液の両方を、室温で、Aquacoat CPD 30の分散液(1000g)を含有する2リットルのリアクターに注ぎ、そして完全に均質化するために、21℃で、12時間一晩撹拌した。フィルム及びカプセルシェルは、この分散液から製造し、そしてa)&b)の元で、上記に記述のプロトコルに従って評価した。
リアクター(300mL)で、ポリオキシエチレン(60g、Polyox N10:Dow社製)を、一晩、80℃で、穏やかな撹拌(150RPM)下で精製水(140mL)と混合した。得られた溶液を、水で、室温に冷却し、そして非塩化CAP(23%)及びポロキサマー(約7%)を含むAquacoat CPD 30の分散液(1000g)を含有する2リットルのリアクター内に注ぎ;混合物を21℃で完全に均質化するために、一晩200RPMで撹拌した。フィルム及びカプセルシェルを、この分散液から製造し、そして、上記に記述のプロトコルに従って評価した。
リアクター(300mL)で、カラギーナン(1.4g:Satiagum UTC 10:グレードラムダ:Cargill社製)を30分間穏やかな撹拌下で精製水(140mL)と混合した。次いで、ポロキサマー124(60g:Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下でこの溶液に加えた。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30の分散液(1000g)を含有する2リットルのリアクター内に注ぎ、21℃で完全な均質化のために、12時間一晩撹拌した。フィルム及びカプセルシェルは、この分散液から調製し、そして、上記に記述のプロトコルに従って評価した。
PLD−分散温度に関する様々なプロセス条件の評価:CAP及びポロキサマーの水性分散液を実施例1に従って調製した。それを次いで、電子的に支援されたピンラボジッパー(Pin Lab Dipper)の浸漬皿容器内に注ぎ、ここで、予め決められたシーケンスに従って、70℃の自動化された(robotized)ホットピンを浸漬しそして60℃で乾燥する前に引き出した。浸漬皿容器の温度を、それぞれ、実施例16、17及び18に対して、14℃、18℃及び24℃に設定した。
PLD−ピン温度に関する様々なプロセス条件の評価:CAP及びポロキサマーの水性分散液を実施例1に従って調製した。次いで、それを電子的に支援されたピンラボジッパーの21℃の浸漬皿容器内に注ぎ、ここで、予め決められたシーケンスに従って、自動化したホットピンをそして60℃で乾燥する前に引き出した。ピン温度を、それぞれ、実施例19及び20に対して、67℃及び73℃に設定した。
結果:
パイロットカプセル機に対する水性分散液の評価:1Lのリアクターで、ポロキサマー(240g:Lutrol L44:BASF社製)を30分間穏やかな撹拌下で精製水(560ml)と混合した。得られた溶液を、Aquacoat CPD 30の分散液(4000g)を含有する5リットルのリアクター内に室温で注ぎ、21℃、完全な均質化のために、12時間一晩撹拌した。通常、製剤の粘度は、この熟成方法の間、ミルクから液体クリームに僅かに上昇した。
水性分散液は実施例21に従って調製した。次いで、それを従来のハードカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿内に移し、実施例21に対して記述のものと同一のプロトコルに従ってカプセルを製造した。ホットステンレス鋼ピンを70℃で加熱した。浸漬溶液及び浸漬皿容器は、それぞれの実施例22及び23に対して19℃及び23℃に保持した。
水性分散液を実施例21に従って調製した。次いで、それを従来のハードカプセル製造装置のパイロット機の浸漬皿内に移し、実施例21に記述のものと同一プロトコルに従ってカプセルを製造した。浸漬溶液及び浸漬皿容器は、21℃に保持した。ホットステンレス鋼ピンは、実施例24及び25に対して60℃及び65℃に加熱した。
リアクター(1L)で、ポロキサマー124(240g、Lutrol L44)を30分間穏やかな撹拌下で精製水(560ml)と混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30の分散液(4000g)を含有する5リットルのリアクター内に注ぎ、そして21℃で完全な均質化のために、12時間一晩撹拌した。熟成した後、二酸化チタンスラリーを21℃で完全な均質化まで、穏やかな撹拌下で、5/95(w/w;スラリー/分散液)の比率で加えた。二酸化チタンスラリーは、TiO2(21.8%)、20%のHPMC溶液(19.4%)、pH4の水(58.1%)及びキトサンなどのカチオン性化合物(0.7%)を含む。キトサンは先ず、pH4の水で予備分散させ、そして溶液を、一晩脱泡した。次いで、TiO2を加え、Ultra−Turraxなどの高速ホモジナイザーを用いてVmaxで3×2分間、分散させた。次いで、HPMC溶液を加え、そして高速ホモジナイザーを用いて1200RPMで3分間撹拌した。また、最少量の水に分散したピグメントイエロー6(0.25%)を、場合により、21℃で穏やかな撹拌下で、最終調製物に混和し、不透明なオレンジ色のカプセルシェルを得た。
リアクター(1L)で、ポロキサマー124(240g、Lutrol(登録商標)L44)を、30分間穏やかな撹拌下で精製水(560ml)と混合した。得られた溶液を、室温で、Aquacoat CPD 30の分散液(4000g)及びHPMC20%溶液(2400g)を含有する5リットルのリアクター内に注ぎ、そして、21℃で完全な均質化のために、12時間一晩撹拌した
ポロキサマー144(プルロニク L44、BASF社製)の30%分散液を調製した:脱塩水(demi-water)(70g)を80℃に加熱し、ポロキサマーのフレーク(30g)を分散させ、完全溶解まで激しく撹拌した。溶液を適度な撹拌下で(350rpm)室温に戻した。CAPの水分散液(100g、30%:固形分、Aquacoat CPD−30、FMC社製)を、250μmのシーブで濾過し、350rpmで適度に撹拌した。ポロキサマー溶液(10g)を10分内の穏やかな撹拌下で滴下しながら加えた。更なる撹拌を30分間続けた。
実施例28と同一プロトコルを、ポロキサマー144をPEG6000及びPolyoxN10(100000g/mol)にそれぞれ置き替えた組成物に適用した。フィルム及びカプセルシェルをこれらの分散液から調製し、そして上記の溶解プロトコルに従って評価した。
HPMCAS(Aquoat:信越化学工業社製)の分散液(100g)を、固形分14%で分散を行うために信越化学工業社のプロトコルに従って製造した。TEC(20%)を分散液に滴下しながら加え、そして使用する前に、室温で2時間撹拌した。ピンを50℃に加熱したとき、それをベッセル内に浸漬し、ポリマーが凝集するが、フィルムが急速に崩壊し、流動する。
ビーカ(400ml)内に、Aquacoat CPD 30(60g)を室温、150rpmで磁気撹拌しながら入れた;P124(3.37g)を室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間後、二酸化チタンスラリー(4.20g)を、室温、150rpmで磁気撹拌しながら加えた。二酸化チタンスラリーは、pH4の水(56.85質量%)、TiO2(21.75%)、オイドラギット E PO(2.0質量%)及び20%のHPMC溶液(19.4質量%)を含んでいた。TiO2及びオイドラギット E POを、先ず、pH4の水に予備分散し、そして少なくとも30分間、700rpmで磁気撹拌した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて3×2分、13000rpmで分散を実施した。20%のHPMC溶液を加え、そして1200rpm(磁気撹拌子)で3分間撹拌した。製剤は、室温、80rpmの磁気撹拌で一晩熟成させた。
ビーカ(400ml)内に、Aquacoat CPD 30(60g)を、室温、150rpmで磁気撹拌しながら入れた;P124(16.05g)を、室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間後、二酸化チタンスラリー(6.70g)を、室温、150rpmで磁気撹拌して加えた。二酸化チタンスラリーは、pH4の水(56.85質量%)、TiO2(21.75%)、オイドラギット E PO(2.00質量%)及び20%のHPMC溶液(19.4質量%)を含んでいた。TiO2及びオイドラギット E POを、先ず、pH4の水に予備分散させ、少なくとも30分間、700rpmで磁気撹拌した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて3×2分、13000rpmで分散を実施した。20%のHPMC溶液を加え、そして1200rpm(磁気撹拌子)で3分間撹拌した。製剤は、室温、80rpmの磁気撹拌で一晩熟成させた。
BPU試験条件:60℃;製剤温度:28℃、BPU試験の前に1時間加熱し;オーブン内で60℃、30分間乾燥した。
ビーカ(400ml)内に、Aquacoat CPD 30(60g)を、室温、150rpmで磁気撹拌しながら入れた;次いで、酢酸カルシウム溶液(0.95ml)を、1.8mol/lで加えた。30分後、20%のHPMC溶液(9g)を、室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間後、P124(1.80g)を室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間経過して磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、80rpmに下げた。
ビーカ(400ml)内に、P124(9g)を、200rpmの磁気回転しながら脱塩水(21g)に導入して30%溶液を得た。ビーカ(400ml)内に、Aquacoat CPD 30(120g)を、室温、150rpmで磁気撹拌しながら入れた;次いで、酢酸カルシウム溶液(1.90ml)を、1.8mol/lで加えた。30分後、20%のHPMC溶液(18g)を、室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間後、P124(12g)を室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、80rpmに下げた。
BPU試験条件:ピン温度:60℃;製剤温度:28℃;BPU試験の前に1時間加熱する;オーブン内で60℃、30分乾燥する。
ビーカ(400ml)内に、Aquacoat CPD 30(60g)を、室温、150rpmで磁気撹拌しながら入れた;30分後、P124(1.80g)を、室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間後、HPMCASスラリー(8.67g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(78.42%)、HPMCAS(20.76%)及びオイドラギット E PO(0.82%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、次いで、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水中に予備分散させ、少なくとも30分間、これらの条件で放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーは使用するまで、400rpm、磁気撹拌下で脱泡させた。製剤にHPMCASスラリーを加えた2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、80rpmに下げた。
ビーカ(1L)内に、Aquacoat CPD 30(500g)を、190rpmで30分間撹拌(アンカー撹拌子)しながら入れた。次いで、P124(15g)を加え、全体を2時間、190rpmで撹拌させた。次いで、HPMCASスラリー(75.55g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(74.99%)、HPMCAS(19.85%)、オイドラギット E PO(0.79%)、及び20%のHPMC溶液(4.37%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、そして次いで、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、そして少なくとも30分間これらの条件で放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーは、400rpm、30分間磁気撹拌下で脱泡させた。20%のHPMC溶液を加え、そして1200rpmで3分間、磁気撹拌子で混合した。スラリーを使用するまで400rpm、撹拌下で保持した。製剤にHPMCASスラリーを加えた2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、80rpmに下げた。
21℃に維持した5Lのリアクター内に、Aquacoat CPD 30(4500g)を2時間、190rpm(アンカパドルを用いて)で撹拌しながら入れた。次いで、P124(135g)を加え、全体を2時間、190rpmで撹拌しながら放置した。次いで、HPMCASの分散液(613.14g)を加えた。HPMCASの分散液は、脱塩水(76.7%)、Tween80(1.3質量%)及びHPMCAS(22%)を含んでいた。脱塩水を、200rpmで二重撹拌(三つのブレードプロペラ及び磁気撹拌子)しながら入れた、そしてTween80を加えた。HPMCASを、Tween80を含有する脱塩水中に、60分間加えた。HPMCAS分散液を、使用前、少なくとも30分間200rpmで撹拌しながら保持した。HPMCAS分散液を加え、2時間経過して室温で一晩熟成させるために、80rpmに下げた。
実施例40と同一の製剤を調製した。二酸化チタンスラリーを加え、白色不透明のカプセルを得た。二酸化チタンスラリー(165.84g)を、実施例E6からの製剤(4075g)に加え、スパチュラで混合した。二酸化チタンスラリーは、pH4の水(42、7%)、TiO2(16.3%)、オイドラギット E PO(1.5%)、20%のHPMC溶液(14.5%)、脱塩水(25.0%)を含んでいた。TiO2及びオイドラギット E POを混合し、解凝集器を用いて700rpmの撹拌速度で、pH4の水に加えた。次いで、ultra−turraxのような高速ホモジナイザーを用いて16000rpmで3×2分の分散を実施した。少なくとも30分間、撹拌下でスラリーを保持して泡を取り除いた。20%のHPMC溶液を加え、スパチュラで混合した。スラリーを、使用するまで、200rpmで磁気撹拌しながら保持した。一旦二酸化チタンを製剤に加えて、撹拌を70rpmで45分間させ、そして次いで、撹拌を21℃で一晩熟成するために、50rpmに下げた。
21℃に維持した5Lのリアクター内に、Aquacoat CPD 30(4500g)を、1時間190rpm(アンカパドルを用いて)で撹拌しながらいれた。次いで、P124(135g)を加え、全体を2時間、190rpmで撹拌しながら放置した。次いで、HPMCASのスラリー(680g)を加えた。HPMCASのスラリーは、pH4の水(74.99%)、HPMCAS(19.85%)、オイドラギット E PO(0.79%)、及び20%HPMC溶液(4.37%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、そして次いで、三つのブレードのプロペラを用いて700rpmで撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、少なくとも30分間、これらの条件下で放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーを30分間、撹拌下で脱泡させた。20%のHPMC溶液を加えて、1200rpmで3分間、Silversonを用いて混合した。スラリーを、使用前、400rpmの撹拌下で保持した。HPMCASスラリーを加えた2時間後、磁気撹拌を、21℃で一晩熟成するために、70rpmに下げた。
21℃に維持した2Lのリアクター内に、Aquacoat CPD 30(500g)を、190rpmで撹拌(アンカパドル)しながら入れた。次いで、TEC(15g)を加え、そして全体を2時間、190rpmで撹拌しながら放置した。次いで、HPMCASスラリー(72.25g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(78.42%)、HPMCAS(20.76g)、及びオイドラギット E PO(0.82%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも30分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーを少なくとも1時間、250〜300rpmでの磁気撹拌下で、脱泡させた。製剤にHPMCASスラリーを添加2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために80rpmに下げた。
21℃に維持した2Lのリアクター内に、Aquacoat CPD 30(500g)を、190rpmで撹拌(アンカパドル)しながら入れた。次いで、TEC(7.5g)を加え、そして全体を2時間、190rpmで撹拌しながら放置した。次いで、HPMCASスラリー(72.25g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(78.42%)、HPMCAS(20.76g)、及びオイドラギット E PO(0.82%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも30分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーを少なくとも1時間、250〜300rpmで磁気撹拌しながら脱泡させた。製剤にHPMCASスラリーを添加2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために80rpmに下げた。
21℃に維持した2Lのリアクター内に、Aquacoat CPD 30(500g)を、190rpmで撹拌(アンカパドル)しながら入れた。次いで、TEC(1.5g)を加え、そして全体を2時間190rpmで撹拌しながら放置した。次いで、HPMCASスラリー(72.25g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(78.42%)、HPMCAS(20.76g)、及びオイドラギット E PO(0.82%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも30分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーを少なくとも1時間、250〜300rpmで磁気撹拌しながら脱泡させた。製剤にHPMCASスラリーを添加2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために80rpmに下げた。
21℃に維持した2Lのリアクター内に、Aquacoat CPD 30(500g)を、190rpmで撹拌(アンカパドル)しながら入れた。次いで、ATEC(1.5g)を加え、そして全体を2時間190rpmで撹拌しながら放置した。次いで、HPMCASスラリー(72.25g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(78.42%)、HPMCAS(20.76g)、及びオイドラギット E PO(0.82%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも30分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーを少なくとも1時間、250〜300rpmで磁気撹拌下で脱泡させた。製剤にHPMCASスラリーを添加2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために80rpmに下げた。
21℃に維持した2Lのリアクター内に、Aquacoat CPD 30(500g)を、190rpmで撹拌(アンカパドルを用いて)しながら入れた。次いで、ATEC(7.5g)を加え、そして全体を2時間、190rpmで撹拌しながら放置した。次いで、HPMCASスラリー(72.25g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(78.42%)、HPMCAS(20.76g)、及びオイドラギット E PO(0.82%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、そしてこれらの条件下で少なくとも30分間放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて、13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーを少なくとも1時間、250〜300rpmで磁気撹拌下で、脱泡させた。製剤にHPMCASスラリーを添加2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩成熟させるために80rpmに下げた。
BPU試験条件:
ピン温度:60℃;製剤温度:21℃:オーブン内で60℃30分間乾燥;
ビーカ(400ml)内に、Aquacoat CPD 30(60g)を、室温、150rpmで磁気撹拌しながら入れた。30分後、ATBC(1.40g)を、室温、150rpmで加えた。2時間後、HPMCASスラリー(8.67g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(78.43%)、HPMCAS(16.15%)及びオイドラギット E PO(0.81%)及び20%のHPMC(4.61%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水中に予備分散させ、少なくとも30分間、これらの条件で放置した。高速ホモジナイザーを用いて13000rpmで、3×2分の分散を実施した。30分間、400rpmで磁気撹拌下で脱泡させた。次いで、20%のHPMC溶液を加え、3分間、1200rpmで磁気撹拌子で混合した。製剤にHPMCASスラリーを加えた2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、80rpmに下げた。
ビーカ(400ml)内に、Aquacoat CPD 30(60g)を、室温、150rpmで磁気撹拌しながら入れた。30分後、DEP(1.40g)を、室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間後、HPMCASスラリー(8.67g)を加えた。HPMCASスラリーは、pH4の水(78.43%)、HPMCAS(16.15%)及びオイドラギット E PO(0.81%)及び20%のHPMC(4.61%)を含んでいた。HPMCAS及びオイドラギット E POを混合し、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、少なくとも30分間、これらの条件で放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーを、400rpmで、30分間磁気撹拌下で、脱泡させた。次いで、20%のHPMC溶液を加え、3分間1200rpmで、磁気撹拌子を用いて混合した。製剤にHPMCASスラリーを加えた2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、80rpmに下げた。
ビーカ(400ml)内に、Aquacoat CPD 30(60g)を、室温、150rpmで磁気撹拌しながら入れた。30分後、DEP(1.40g)を、室温、150rpmで撹拌しながら加えた。2時間後、HPMCAS/TiO2スラリー(9.11g)を加えた。HPMCAS/TiO2スラリーは、pH4の水(74.64%)、HPMCAS(15.37%)及びオイドラギット E PO(0.77%)及び20%のHPMC溶液(4.39%)を含んでいた。HPMCAS、TiO2及びオイドラギット E POを混合し、700rpmで磁気撹拌しながら、pH4の水に予備分散させ、少なくとも30分間、これらの条件下に放置した。次いで、高速ホモジナイザーを用いて13000rpmで、3×2分の分散を実施した。スラリーを30分間、400rpmで磁気撹拌下で、脱泡させた。次いで、20%のHPMC溶液を加え、3分間1200rpmで磁気撹拌子を用いて混合した。製剤にHPMCASスラリーを加えた2時間後、磁気撹拌を、室温で一晩熟成させるために、80rpmに下げた。
BPU試験条件:ピン温度:60℃;製剤温度:21℃:オーブン内で60℃、30分間乾燥;
Claims (12)
- 非塩形成機能性ポリマーであって、セルロースアセテートフタレート(CAP)と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)を含んでなり、シェルの総質量の50〜75質量%の範囲の量で存在する前記非塩形成機能性ポリマー;
シェルの総質量の0.5〜20質量%の範囲の量で存在する1種又は2種の加工助剤であって、ポロキサマー124、ポロキサマー188又はポロキサマー124とポロキサマー188の混合物から選択される前記加工助剤;
シェルの総質量の1〜20質量%の範囲の量で存在する水;及び
ポリメタクリレートポリマー
を含んでなるカプセルシェル。 - 前記カプセルシェルが、ハードカプセルシェルである、請求項1に記載のカプセルシェル。
- 少なくとも一つの活性成分を充填してなる、請求項1または2に記載のカプセルシェル。
- 水の量が、外気の相対湿度と平衡するように、カプセルシェルの総質量の2〜20質量%の範囲である、請求項1〜3のいずれか1項に記載のカプセルシェル。
- 少なくとも一つの活性成分が、固体の、半固体の、又は液体の形態である、請求項3に記載のカプセルシェル。
- ハードカプセルシェルの製造のための浸漬成形方法であって:
水性組成物を提供する工程、ここで該水性組成物は、非塩形成機能性ポリマーの水性分散液、ここで、該ポリマーは、セルロースアセテートフタレート(CAP)と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMCAS)を含んでなり、そして上記水性組成物の5〜30質量%の範囲の量で存在する水性分散液;
前記水性組成物の総質量の0.1〜20質量%の範囲の量で存在する1種又は2種の加工助剤であって、ポロキサマー124、ポロキサマー188またはポロキサマー124とポロキサマー188の混合物から選択される前記加工助剤から選択される前記加工助剤、
水、及び
ポリメタクリレートポリマー
を含んでなる工程;
前記水性組成物を、15〜35℃の範囲の温度(T1)に調整する工程;
成形ピンを、上記温度(T1)より高い15〜70℃の範囲の浸漬温度(T2)に予熱する工程;
予熱した成形ピンを水性組成物内に浸漬する工程;
上記水性組成物から上記ピンを引き出すことによって上記成形ピン上にフィルムを形成する工程;及び
ハードカプセルシェルを形成するために上記成形ピン上のフィルムを乾燥する工程;
を含んでなる、上記浸漬成形方法。 - T1が15〜25℃の範囲である、請求項6に記載の浸漬成形方法。
- T2が前記T1より高い、30〜60℃の範囲である、請求項6に記載の浸漬成形方法。
- ピンが一液浸漬される、請求項6〜8のいずれか1項に記載の浸漬成形方法。
- 更に、前記ハードカプセルシェルを少なくとも一つの活性成分で充填する工程を含んでなる、請求項6〜9のいずれか1項に記載の浸漬成形方法。
- 少なくとも一つの活性成分製剤を充填してなる、請求項1または2に記載のカプセルシェル。
- 更に、前記ハードカプセルシェルを少なくとも一つの活性成分製剤で充填することを含んでなる、請求項6〜9のいずれか1項に記載の浸漬成形方法。
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