CN102257120A - 吹塑薄壁的给药胶囊 - Google Patents

Abstract

通过吹塑基于水的聚合物组合物制备限定渗透性的薄壁胶囊。

Description

吹塑薄壁的给药胶囊

相关申请

本申请要求2008年12月18日提交的美国申请序号61/138,844的权益，该申请全文引用在此作为参考。

技术领域

本发明涉及注射吹塑胶囊，其用于在体内或在其它含水环境中的治疗或其它有益药剂的控制释放。该药剂借助于渗透促进(osmotic push)层的存在通过孔释放。

背景技术

已经公开了许多使用渗透促进层的用于分配药物的设计，所述渗透促进层被半透膜围绕，所述半透膜允许含水的外界使该层膨胀并喷射出药物。这样的公开出现在例如US 4,892,778、US 4,940,465、US 4,915,949以及更新的US 6,183,466、US 6,551,613、US6,929,803和US7,147,867。这种类型的体系的简图如图1所示，其表现了现有技术的一般状态。如图1所示，半渗透涂层环绕着渗透促进隔室和药物隔室。当水进入渗透促进隔室，药物经位于胶囊一端的孔/出口排出。

虽然这个一般概念存在于现有技术中，但是用于制造具有适当渗透性的适合的胶囊的技术并不理想。在很多情形里，例如，如US7,147,867(如上文所述)中所述，所述制备方法使用有机溶剂以形成基于聚合物的胶囊壁。在其它的实施方案中，比如那些在US 6,551,613中描述的，需要内盖部分和在含药层和外壁之间的空间。US 6,596,314描述了具有双层壁的胶囊。

在US 5,614,578中描述的技术避免了在制备胶囊外壁的过程中使用有机溶剂，其使用了含有聚己内酯和聚乙二醇的聚合物成分作为流动增强剂。使用这些成分也得到了10^-3-10^-5cm mil/小时·atm范围内的渗透性。相关专利US 5,830,502公开了通过注塑形成的胶囊。

US6,153,678还公开了聚合物材料，其用于使用注塑形成胶囊壁。胶囊由己内酯、聚环氧烷和聚氧乙烯化的脂肪酸或酯形成。

在这些专利描述的方法中，要求高注射压力和温度将粘稠的聚合物熔化物通过薄壁塑模导管挤出，这经常导致在所形成的膜中的成分相分离。这样的相分离可以导致得到的膜的透水性不稳定和不可控。

发明详述

本发明涉及一种透水性受控的薄壁胶囊，其闭合为渗透性输送系统。因为胶囊壁薄，并且提供了在一定范围内的一致的渗透性，可以实现在一段延长的时间内以需要的速率有效地递送有益药剂(beneficial agent)。

因此，在一个方面，本发明涉及一种吹塑胶囊，其包含控制释放速率的聚合物膜，所述膜具有10^-7-10^-3cm²/小时·atm的透水性，其中所述膜厚度为0.1-0.5mm。在应用中，提供的胶囊具有″药物层″(其可含有希望释放的任何有益药剂)和渗透促进层，在邻近药物层处有孔/出口。

在另一个方面，本发明涉及一种使用本发明的胶囊将药物或其它有益药剂递送到体内或其它含水环境的方法。因此，可将胶囊通过口服施用给动物，或者可用于体外，例如，用于将杀虫剂递送到农业环境中。

在另一个方面，本发明涉及一种制备具有所要求特征的胶囊的方法，该方法包括吹塑预成型的厚膜胶囊。

附图的简要描述

图1表示本领域所知的一般渗透递送胶囊。

图2表示本发明的胶囊壳。

实施本发明的方式

一方面，本发明提供用于控释的口服剂型的胶囊壳，其为渗透性递送系统，通过采用适当组分的注射吹塑，所述系统具有不同的所需释放特性，包括恒速、增速、空间释放和瞬间释放(CAST)。口服给药胶囊可实现在一段延长的时间内的递送，例如，至少在15分钟、1小时、2小时或4小时或更长时间内。递送在此期间可以是恒速的，或者递送速率可以在此期间增加。

上述可变方面通过本领域已知的因素调节，所述的因素包括递送装置中所含的渗透促进层和有益药剂或药物层。虽然壁的渗透性通常对递送速率有影响，但是不论递送速率是恒定的还是增加的，其取决于渗透促进层的设计，其中渗透促进层的膨胀模式控制着释放是恒定的还是增加的。通过药物层的设计容易地对时间依赖性进行控制，因此，例如，药物层可在最靠近出口处具有由安慰剂组成的部分，从而使药物或其它有益化合物不是立即被释放。同样地，在释放空间方面，即，部位，例如在消化道中，可通过pH的作用(例如作用于渗透层的膨胀)控制口服组合物释放药物。所有这些特性可通过适当地设计渗透促进层和药物层被至少部分地进行调节而与本发明的胶囊壳无关。

然而，通常释放速率还与胶囊壁对其周围环境的水的渗透性有关。所述周围环境可以是体内或其它含水的环境，诸如要储存的食品产品。渗透性可以通过壁的厚度和其成分进行控制。胶囊″壁″或胶囊″膜″或″壳″在此可互换地使用。这是指如图1所示围绕药物层和渗透促进层的外部屏障，图2显示的是空的状态。还如图1所示，本发明的胶囊在邻近药物层处可有孔，其可通过加热卷曲(heat crimping)在药物层上的外膜而形成。

重要的是胶囊壳具有受控的渗透性。渗透性定义为给定体积随时间的运输速率乘以膜厚度除以测试中所用的渗透压再除以渗透面积。在本文情况下使用的单位是cm²/小时·大气压。本发明薄壁胶囊可实现在10^-3-10^-7或者10^-3-10^-5单位范围内的受控渗透性。这与上述专利5,614,578中所述的相同单位下约10^-6-10^-9的渗透性相当。

在形成本发明的薄壁胶囊的过程中，采用以下步骤。

聚合物成分首先用螺杆装置(screw assembly)挤出，在此，聚合物成分熔化或者通过其它方式被熔化。熔化可以在成分混合之前。熔融聚合物成分例如通过喷嘴被注入到中空的、被加热的胶囊预成型模具中，模具包含芯棒(core rod)。预成型模具打开，芯棒被旋转并被夹入到中空的冷冻的吹塑模具(blow mold)中。打开芯棒，使压缩空气进入到在冷却的吹塑模具中的预成型胶囊内，这将其膨胀成薄壁胶囊结构。在冷却期后，将吹塑模具打开，最终的薄壁胶囊从芯棒脱落。预成型模具和吹塑模具各自可以有许多腔，以满足要求的生产量。

注射吹塑方法包括两个主要步骤：首先，形成具有相对较厚壁的预成型胶囊，然后将预成型胶囊吹塑成最终的薄壁胶囊。这个两步法保证了最终薄壁胶囊成分均匀和透水性一致。

用于形成本发明吹塑胶囊的材料是聚合物，其混合在一起而不使用有机溶剂。这样的聚合物可熔化然后掺和或通过其它方式混合而不使用有机溶剂。

注射吹塑的薄壁胶囊用作释放速率控制膜，其中可包括含有治疗剂的各种芯。因此，对于体内应用，所述递送系统可设计成与昼夜节律匹配用于时间治疗，用于使生物药剂学制剂靶向胃肠道的不同部分(使疫苗制剂靶向位于小肠较低部位(lower small intestine)的派伊尔氏淋巴集结，使单克隆抗体靶向胃肠道较低位置用于炎症性肠病，或使蛋白质/肽制剂靶向结肠以提高口服的吸收)，并且还提供多种释放特性。

与现有的涉及使用有机溶剂的渗透性递送系统相比，本发明的递送平台提供了优点，因为本发明制备方法不使用有机溶剂。此外，本发明的注射吹塑胶囊由生物可侵蚀的材料组成。

用于注射吹塑本发明胶囊的主要聚合物材料非限制性地包括分子量在10,000和100,000之间的聚己内酯聚合物和分子量在10,000和1,000,000之间的丙烯酸类聚合物(Eudragit

RS/Eudragit

RS/Eudragit

NE)。聚己内酯聚合物的分子量对熔化物粘度有强烈的影响，从而影响其注射-成型性。为了控制熔化物粘度，可制备高和低分子量的聚己内酯混合物以提供用于注射吹塑需要的熔化物粘度。次要的聚合物材料是亲水聚合物，是水溶性的或者水可膨胀性的。典型的聚合物是聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)、羟丙基纤维素、丙烯酸类聚合物(Eudragit

L100-55、EudragitL100)，和其它水溶性的/水可膨胀性的纤维素。这些聚合物用作水渗透增强剂，以给予注射吹塑胶囊以适宜的透水性。

术语″有益药剂″、″治疗剂″和″药物″在此可以互换使用，其表示药剂、药物化合物、物质成分或其混合物的组合物，其或者提供治疗学的作用，或者提供别的有益作用。因此，″有益药剂″不但包括药物，还包括杀虫剂、除草剂、杀菌剂、抗微生物剂、除藻剂、杀鼠剂、杀真菌剂、杀虫剂、抗氧化剂、植物生长促进剂、植物生长抑制剂、防腐剂、抗防腐剂(antipreservatives)、消毒剂、绝育剂(sterilization agent)、催化剂、化学反应物、发酵药剂(fermentation agent)、食物、食品补充剂、营养素、化妆品、药物、维生素、性别不育剂、生育抑制剂、生育促进剂、微生物衰减剂(microorganism attenuators)及其它有益于所用环境的药剂。本文使用的药物或治疗学有益药剂包括任何生理学或者药理学活性物质，其在动物体内产生定位的或全身的一种或多种作用，所述动物包括温血哺乳动物，人和灵长类动物；鸟类；家畜或农畜，例如猫、狗、绵羊、山羊、牛、马和猪；实验动物，如小鼠、大鼠和豚鼠；鱼；爬行动物，动物园和野生动物；等等。可被递送的活性药物包括无机和有机化合物，非限制性地包括作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血循环系统、突触(synoptic)位点、神经效应器连接位点、内分泌和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、自动冷却(autocold)系统、消化和排泄系统、组胺系统和中枢神经系统的药物。适合的药剂可选自例如蛋白质、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、聚糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、甾类、安眠药和镇静剂、精神兴奋剂、安定剂、抗惊厥剂、肌肉松弛药、抗帕金森药剂、镇痛药、消炎药、局部麻醉药、肌肉收缩剂(contractants)、抗微生物剂、抗疟药、包括避孕剂的激素药剂、拟交感神经药、能够导致生理响应的多肽和蛋白质、利尿药、脂质调节剂、抗雄激素药、抗寄生虫药、肿瘤药(neoplastics)、抗肿瘤药、降血糖药、营养剂和补充剂、生长补充剂、脂肪、眼药、抗肠炎剂、电解质和诊断剂。

用于本发明胶囊的有益药剂的实例是文拉法辛盐酸盐、安非他酮HCl、美托洛尔琥珀酸盐、乙二磺酸丙氯拉嗪、硫酸亚铁、氨基己酸、mecaxylamine盐酸盐、普鲁卡因酰胺盐酸盐、硫酸苯丙胺、盐酸脱氧麻黄碱、苄非他明盐酸盐、硫酸异丙肾上腺素、硫酸芬美曲秦、硫酸异丙肾上腺素、芬美曲秦盐酸盐、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、盐酸毛果芸香碱、硫酸阿托品、东莨菪碱溴化物、异丙碘铵、曲地氯铵、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、胆茶碱、头孢氨苄盐酸盐、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚二酮(anisindone)、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌呤醇、乙酰水杨酸铝、甲氨喋呤、醋磺胺异唑、红霉素、氢化可的松、醋酸氢化可的松(hydrocorticosterone)、醋酸可的松、地塞米松和它的衍生物(如倍他米松)、曲安西龙、甲睾酮、17-β-雌二醇、炔雌醇、炔雌醇3-甲醚、泼尼松龙(pednisolone)、17-β-羟孕酮醋酸盐、19-去甲孕酮、炔诺孕酮、炔诺酮、去甲脱氢羟孕酮、norethiederone、黄体酮、诺孕酮、诺塞甾酮、异炔诺酮、阿司匹林、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐宁、enitabas、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羟苯丙氨酸、茶碱、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、地西泮、酚苄明、地尔硫卓、米力农、卡托普利(captropril)、甲酸苄四唑头孢菌素钠(mandol)、quabenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸(flufenamic)、difuninal、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多菲康、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、endlapriat、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、etindinine、tetratolol、米诺地尔、利眠宁、安定、阿米替林和丙咪嗪。其它的例子是蛋白质，蛋白质非限制性地包括胰岛素、秋水仙碱、胰高血糖素、促甲状腺激素、甲状旁腺和垂体激素、降钙素、肾素、催乳激素、促皮质素、促甲状腺素、促卵泡激素、绒毛膜促性腺激素、猪生长激素、催产素、加压素、催乳素、生长抑素、赖氨酸加压素、促胰酶素、促黄体生成激素、LHRH、干扰素、白细胞介素、生长激素(例如人生长激素、牛生长激素和猪的生长激素)、生育抑制剂(如前列腺素)、生育促进剂、生长因子和人胰岛激素释放因子。

两种或多种治疗剂或者其它有益药剂可包括在胶囊中。这样的药剂可以是多种的化学和物理形式，如不带电的分子、分子复合物成分、无刺激性的药学可接受的盐、治疗剂的衍生物(例如醚、酯、酰胺等)。治疗剂的衍生物容易地被机体的pH和酶水解。对于体内应用，在剂型中的治疗剂的量是产生所需响应必须的量。在实践中，所述的量根据特定的治疗剂、递送位点、医学病况的严重性和需要的治疗效果在很大程度上不同。因此，对于包括在剂型中的治疗学活性剂的治疗有效剂量的特定治疗学范围进行定义是不实际的，但是，所述剂型通常会含有0.1毫克到1.0克治疗剂。

含于本发明胶囊中的渗透性推进成分包括可膨胀的装置(expandablemeans)和渗透剂，可膨胀的装置诸如渗透性聚合物、水凝胶或其它可膨胀的成分，其与水或者含水的生物学液体相互作用，从而膨胀到平衡状态。渗透性聚合物，例如表现出在水中膨胀的能力，在聚合物结构中保持了大量吸入的水。渗透性聚合物高度增大或者膨胀，通常表现出2-50倍的体积增加。渗透性聚合物可以是非交联的或者交联的。在一些实施方案中，可膨胀的亲水聚合物是轻度交联的，含有例如通过共价键或离子键形成的交联。渗透性聚合物可源自植物、动物或者合成物。适用于所述目的的亲水聚合物包括聚(甲基丙烯酸羟基烷基酯)；聚(乙烯基吡咯烷酮)；阴离子和阳离子水凝胶；聚电解质复合物、具有低醋酸酯残留的、用甲醛或戊二醛交联的聚(乙烯醇)；甲基纤维素、交联的琼脂和羧甲基纤维素的混合物，非水溶性的可水膨胀的共聚物，所述共聚物通过形成马来酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或者异丁烯的细分散共聚物的分散体制备，在所述共聚物中每摩尔马来酐交联0.0001-约0.5摩尔的多不饱和交联剂；N-乙烯基内酰胺的水可膨胀性聚合物，等等。

其它渗透性聚合物包括形成水凝胶的聚合物，诸如Carbopol

酸性羧基聚合物、Carbopol酸性羧基聚合物的钠盐及其它金属盐；Cyanamer

聚丙烯酰胺；交联的水可膨胀的茚马来酸酐聚合物；Goodrite

聚丙烯酸和其钠盐和其它金属盐；Polyox聚环氧乙烷聚合物；淀粉接枝共聚物；Aqua-Keeps

丙烯酸酯聚合物；二酯交联的polyglucan，等等。形成水凝胶的典型聚合物是本领域已知的，例如在美国专利No.3,865,108、美国专利No.4,207,893和Handbook of Common Polymers，Scott and Roff，Chemical Rubber出版，CRC Press，Cleveland，Ohio中所公开的。

渗透剂包括各种的电解质，如氯化钠和/或糖，例如葡萄糖、蔗糖或者山梨糖醇。

以下实施例用于详细解释本发明，但不限制本发明。

实施例1

胶囊壁的制备

如下制备聚合物组合物：59.5wt％聚(己内酯)、分子量为5,000,000的25.5wt％的聚(环氧乙烷)和15wt％称为Pluronic F-127的聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)在65-95℃的温度范围用搅拌器混合以制备均质的混合物。用挤压机和制粒机将混合物在80-90℃挤出并在25℃制粒。小球被注射-吹塑制成薄壁胶囊，如附图2所示。典型的胶囊的尺寸如下所示。

实施例2

按实施例1的方法，使用63wt％聚(己内酯)、27wt％聚(环氧乙烷)和10wt％Pluronic F-127。

实施例3

按实施例1的方法进行，使用58wt％聚(己内酯)、32wt％聚(环氧乙烷)和10wt％Pluronic F-127。

实施例4

按实施例1的方法进行，使用67.9wt％聚(己内酯)、29.1wt％聚(环氧乙烷)和3wt％Pluronic F-127。

实施例5

按实施例1的方法进行，使用62.3wt％聚(己内酯)、27wt％聚(环氧乙烷)、10wt％Pluronic F-127、和0.7wt％作为成核剂(nucleatingagent)的选自乳糖、或果糖或硅石粉(Cab-o-Sil)、胶体二氧化硅的成员。

实施例6

按实施例1的方法进行，使用40-95wt％聚(己内酯)、5-60％聚(环氧乙烷)和0-20wt％聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)。

实施例7

按实施例1的方法进行，使用40-95wt％聚(己内酯)、5-60％羟丙基纤维素(Klucel^TM EF)和0-20wt％聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)。

实施例8

按实施例1的方法进行，使用40-95wt％丙烯酸类聚合物(Eudragit

RS/Eudragit

RS/Eudragit

NE)、5-60％肠道丙烯酸类聚合物(Eudragit

L100-55)。

实施例9

渗透性递送胶囊的制备

A.药物层颗粒的制备：

通过将羟丙基纤维素(″HPC″)以5mg HPC对0.995g水的比例加入到水中制备粘合剂溶液。搅拌溶液直到HPC溶解。将除了硬脂酸镁的全部赋形剂首先磨碎然后过筛。流化床制粒机(″FBG″)滚筒(bowl)装入所需量的药物层成分。在滚筒内混合干燥的材料后，喷入上述制备的粘合剂溶液。在FBG中干燥颗粒直至达到目标水分含量(按重量计算水＜1％)。然后将颗粒粉碎通过7目筛，然后转入tote搅拌器或者V-搅拌器。所需量的润滑剂硬脂酸镁用40目网筛按粒度分级，然后用tote或者V-搅拌器与所述颗粒混合直到均匀分散(大约1分钟)。

B.渗透促进层颗粒的制备：

通过将羟丙基纤维素(″HPC″)以5mg HPC对0.995g水的比例溶解到水中制备粘合剂溶液。搅拌溶液直到HPC溶解。将除了硬脂酸镁的全部赋形剂首先磨碎然后过筛。流化床制粒机(″FBG″)滚筒装入所需量的渗透促进成分。在滚筒内搅拌干燥的材料后，喷入上述制备的粘合剂溶液。在FBG中干燥颗粒直至达到目标水分含量(按重量计算水＜1％)。然后将颗粒粉碎通过7目筛，然后转入tote搅拌器或者V-搅拌器。所需量的润滑剂硬脂酸镁用40目网筛按粒度分级，然后用tote或者V-搅拌器与所述颗粒混合直到均匀分散(大约1分钟)。

C.双层芯压制：

轴向压片机装配了圆形深凹板(deep concave)或改进的球冲压机和冲模。选择冲压机/冲模以保证压制片适应注射-吹塑胶囊的底部形状。两个进料斗置于压片机上。将如上制备的药物层置于料斗之一，将如上制备的渗透促进层置于剩余的料斗中。进行压片参数的初调，以生产具有一致目标药物层重量的芯。进行压片参数的第二层调整(渗透促进层)，其将药物层与促进层结合起来以制成最后的双层片，具有一致的重量、厚度、硬度和脆碎度。

D.装配和形成孔

如下制备的渗透递送系统包括注射吹塑胶囊，所述胶囊由聚(己内酯)、聚(环氧乙烷)和Pluronic F-127成分组成，其包封了内部空间，内部空间有在最底部的渗透促进层和在开口部位的药物推出层。胶囊壁如实施例1所述制备。促进层含有58.75wt％羧甲基纤维素钠、30.00wt％氯化钠、10.00wt％羟丙基纤维素、1.00wt％氧化铁和0.25wt％硬脂酸镁。药物层含有33.8wt％的文拉法辛盐酸盐、33.0wt％的平均分子量为80,000的羟丙基纤维素、32.7wt％甘露糖醇和0.5wt％的硬脂酸镁。剂型的开口通过加热装置卷曲形成0.381mm的孔。递送系统含有文拉法辛盐酸盐，相当于37.5毫克、75毫克或者150毫克文拉法辛游离碱，用于每天一次的给药(QD)。不同尺寸的胶囊用于容纳不同的剂量。

实施例10

使用实施例9的方法，但是替换药物层，其含有60.0wt％的安非他酮盐酸盐、20.0wt％平均分子量为140,000的羟丙基纤维素、19.5wt％甘露糖醇和0.5wt％的硬脂酸镁。递送系统含有150毫克或者300毫克安非他酮盐酸盐，用于每天一次的给药(QD)。

实施例11

重复实施例9的方法，但是替换药物层，其含有38.0wt％的美托洛尔琥珀酸盐、30.0wt％平均分子量为80,000的羟丙基纤维素、31.5wt％甘露糖醇和0.5wt％的硬脂酸镁。递送系统含有23.75毫克、47.5毫克、95毫克和190毫克美托洛尔琥珀酸盐，相当于25毫克、50毫克、100毫克和200毫克的美托洛尔酒石酸盐，用于每日一次的给药(QD)。

实施例12

重复实施例9的方法，除了渗透促进层含有55wt％卡帕-角叉菜胶(kappa-carrageenan)、28.0wt％山梨糖醇、15wt％聚乙烯吡咯烷酮、1.00wt％氧化铁和1.0wt％硬脂酸。

Claims (12)

1.一种吹塑胶囊，包含控制释放速率的聚合物膜，其具有10^-7-10^-3cm²/hr·atm的透水性，其中所述膜厚度为0.1-0.5mm。

2.权利要求1的胶囊，其中膜由聚己内酯和/或丙烯酸类聚合物与聚(环氧乙烷)和/或羟丙基纤维素和任选的聚(环氧乙烷-共-环氧丙烷)和/或聚(环氧乙烷40硬脂酸酯)组成。

3.权利要求1的胶囊，其通过包括下述步骤的方法制备：

(a)混合熔融状态的所述聚合物组分；

(b)将步骤(a)的混合物注塑以形成具有厚膜的预成型品；然后

(c)吹塑步骤(b)的预成型品。

4.权利要求1的胶囊，其进一步包含与第二层接触的且在第二层顶上的第一层，所述第一层含有至少一种有益药剂，所述第二层含有渗透促进成分。

5.权利要求4的胶囊，其进一步包含邻近第一层的释放孔。

6.权利要求5的胶囊，其中所述的释放孔通过将对着第一层顶部的胶囊的开口进行加热和卷曲形成。

7.权利要求4的胶囊，其中渗透促进成分由渗透性聚合物和渗透剂组成。

8.权利要求7的胶囊，其中渗透性聚合物是聚(环氧乙烷)和/或羧甲基纤维素钠和/或卡帕-角叉菜胶，渗透剂是氯化钠和/或糖。

9.用于实现有益药剂释放到环境中的方法，所述方法包括向所述环境提供权利要求4的胶囊。

10.权利要求9的方法，其中所述环境是动物的消化道。

11.制备胶囊的方法，所述胶囊使用促进层递送有益药剂，所述方法包括吹塑预成型的厚膜胶囊以得到用于所述药剂和层的吹塑胶囊，所述预成型的厚膜胶囊包含不使用有机溶剂制造的聚合物。

12.权利要求11的方法，其中预成型的厚膜由从预成型模具释放的所述聚合物的熔融混合物形成。

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