ES2879892T3 - Uso de una solución banda resistente a los ácidos para sellar cápsulas duras de dos piezas - Google Patents

Abstract

Uso de una composición que comprende goma laca, al menos un alcohol y al menos un tensioactivo como composición de precinto resistente a los ácidos para sellar cápsulas duras de dos piezas.

Description

DESCRIPCIÓN

Uso de una solución banda resistente a los ácidos para sellar cápsulas duras de dos piezas

La presente solicitud reivindica prioridad a la Solicitud Provisional de EE.UU. No. 61/649,549 presentada el 21 de Mayo, 2012, y a la Solicitud Provisional de EE.UU. No. 61/707,135 presentada el 28 de Septiembre, 2012.

La presente divulgación se refiere al uso de soluciones de precinto resistentes a los ácidos para precintar cápsulas duras de dos piezas, y al uso de tales cápsulas particularmente, pero no exclusivamente, para la administración oral de productos farmacéuticos, productos veterinarios, alimentos y suplementos dietéticos a seres humanos o animales.

Las cápsulas duras de dos piezas son la forma de dosificación oral preferida por los pacientes y tradicionalmente se elaboraban con gelatina durante más de un siglo. Durante los últimos veinte años, se han desarrollado nuevos tipos de cápsulas duras con materias primas alternativas, principalmente con hipromelosa (hidroxipropilmetilcelulosa) y pululano. Todas estas cápsulas son del tipo de liberación inmediata o están diseñadas para liberar su contenido en el estómago rápidamente después de la administración.

Se hicieron esfuerzos para impartir una funcionalidad específica a las cápsulas duras. El ejemplo más exitoso son las cápsulas duras resistentes al estómago que pueden proteger el contenido de las condiciones ácidas (por ejemplo, dentro del estómago), con una liberación retardada o una liberación intestinal. Generalmente, tales cápsulas se utilizan en las industrias farmacéutica y alimentaria para contener materiales farmacéuticamente activos tales como medicamentos, preparaciones vitamínicas y otros comestibles, tanto sólidos como líquidos, y protegerlos de las condiciones ácidas del estómago.

Las cápsulas de liberación retardada, sostenida o prolongada resistentes a las condiciones ácidas del estómago se desarrollaron desde el principio utilizando la insolubilización de gelatina mediante tratamiento con formaldehído. Véase, por ejemplo, Ridgway et. al., Hard Capsule Development & Technology, The Pharmaceutical Press, 1978, p. 11.

Con el desarrollo de la tecnología de recubrimiento de cápsulas, las cápsulas duras entéricas ("cápsulas con recubrimiento entérico") se hicieron más populares en el mercado farmacéutico. Véase, por ejemplo, Ridgway et. al., Hard Capsule Development & Technology, The Pharmaceutical Press, 1978, págs. 229 a 232.

En los dos casos anteriores, la cápsula en sí es de liberación inmediata y su resistencia a los ácidos se logra mediante un tratamiento posterior a la fabricación de la cápsula, generalmente después del llenado en el sitio de la compañía farmacéutica.

Más recientemente, Capsugel ha desarrollado una cápsula dura intrínsecamente resistente a los ácidos (cápsulas resistentes a los ácidos DRCAPS™). Esta cápsula está fabricada con una fórmula resistente a los ácidos y, en consecuencia, la cubierta de la cápsula es resistente a los ácidos sin ningún tratamiento de recubrimiento posterior al llenado.

Una evaluación adicional de las cápsulas de liberación retardada DRCAPS™ reveló que, bajo ciertas condiciones, existía el riesgo de que las dos partes de la cápsula, el cuerpo y la tapa, se separaran bajo la tensión mecánica de pruebas de disolución in vitro, especialmente durante ciertas pruebas de desintegración en condiciones ácidas in vitro. De manera similar, siempre existe el riesgo de difusión del medio de disolución en la cápsula cerrada o del contenido de la cápsula a través del espacio entre el cuerpo y la tapa. In vivo, este riesgo de separación de la cápsula podría resultar en la disolución o desintegración de la cápsula de la forma de dosificación final y la liberación prematura del fármaco.

En consecuencia, existe la necesidad de desarrollar una manera de prevenir eficazmente la separación cuerpotapa y la difusión a través del espacio durante las pruebas in vitro, y así mejorar el rendimiento de resistencia a los ácidos in vivo de la forma de dosificación final.

Se han desarrollado varias soluciones para reducir las fugas a través del espacio tapa-cuerpo. Por ejemplo, las precinto de cápsulas de gelatina dura con una solución de gelatina se usan comúnmente para evitar la fuga de contenido durante el almacenamiento.

Otro método para reducir las fugas es sellar la tapa y el cuerpo de la cápsula directamente entre sí por medio de un "fluido de sellado". Véase, por ejemplo, los documentos U.S. 3,071,513; U.S. 2,924,920; FR 2,118,883, EP 0152517; U.S. 4,756,902; FR 2118883; EP 0152517; U.S. 4,756,902.

Sin embargo, todas las soluciones de precinto descritas anteriormente no presentan una resistencia adecuada a los ácidos y, por lo tanto, se disolverían en medios ácidos durante pruebas in vitro, y en el estómago. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar un método seguro y eficaz para cápsulas resistentes a los ácidos para evitar la separación del cuerpo-tapa y la difusión a través del espacio.

Además, el desarrollo de cápsulas de hipromelosa (hidroxipropil metil celulosa) creó la necesidad de adaptar la composición de la solución de precinto a las propiedades del polímero (disponible en Capsugel como PLANTCAPS™). Véase, por ejemplo, los documentos WO2007/020529; WO2011/036601.

Los riesgos de separación del cuerpo de la cápsula y la tapa discutidos anteriormente en relación con las cápsulas de liberación retardada DRCAPS™ también son aplicables a otros tipos de cápsulas duras de dos piezas tales como cápsulas de liberación inmediata.

Por consiguiente, un aspecto de la presente divulgación se refiere al uso de soluciones de precinto resistentes a los ácidos para precinto de cápsulas duras de dos piezas resistentes a los ácidos, en el que dichas cápsulas comprenden partes de cápsula acopladas telescópicamente y están dotadas de propiedades mejoradas de resistencia a los ácidos.

En un aspecto preferido, la composición de precinto resistente a los ácidos comprende una solución vehículo de tinta para usar con cápsulas duras de dos piezas resistentes a los ácidos y de liberación inmediata.

En otro aspecto, la presente divulgación proporciona un método para precintar tales cápsulas que proporciona un sello resistente a los ácidos entre las partes de la cápsula y logra una mayor resistencia a los ácidos in vitro.

En un aspecto preferido adicional, la presente divulgación se refiere al uso de soluciones de precinto para sellar las dos partes de cápsulas de liberación inmediata y resistentes a los ácidos, y métodos de las mismas, aprovechando las técnicas y equipos de precinto convencionales. Véae, por ejemplo, Podczeck et al., Pharmaceutical Capsules, Pharmaceutical Press 2nd. Ed. págs. 182-183.

Tal como se usa en la presente divulgación, las siguientes palabras, frases y símbolos están generalmente destinados a tener los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique lo contrario.

Como se usa en el presente documento, "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede ocurrir o no, y que la descripción incluye casos en los que el evento o circunstancia ocurre y casos en los que no ocurre.

El término "aproximadamente" pretende significar aproximadamente, en la región de, aproximadamente o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. A menos que se indique lo contrario, debe entenderse que los parámetros numéricos establecidos en la siguiente especificación y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, los parámetros numéricos deben leerse a la luz del número de dígitos significativos informados y la aplicación de técnicas de redondeo ordinarias.

A menos que se indique lo contrario, el término "cápsulas duras de dos piezas resistentes a los ácidos" se refiere a cápsulas duras de dos piezas descritas como resistentes a los ácidos o fabricadas a partir de fórmulas resistentes a los ácidos u obtenidas mediante un tratamiento apropiado después de la fabricación de la cápsula. Las cápsulas resistentes a los ácidos son típicamente cápsulas de liberación prolongada, retardada o prolongada que liberan el principio activo contenido a una velocidad de liberación sostenida y controlada durante un período de tiempo (por ejemplo, horas).

A menos que se indique lo contrario, el término "cápsulas duras de dos piezas de liberación inmediata" se refiere a cápsulas duras de dos piezas en las que el principio activo de la cápsula se libera en un pequeño período de tiempo, normalmente en el estómago y menos de 30 minutos después de la ingestión.

Como se usa en el presente documento, el término "vehículo" pretende connotar cualquiera de los diversos medios que actúan normalmente como disolventes, vehículos o aglutinantes para principios activos o pigmentos. Más particularmente, el término "vehículo de tinta" pretende connotar una tinta sin colorantes ni agentes colorantes.

Otros aspectos, características y ventajas de la presente divulgación se apreciarán mejor tras la lectura de la descripción.

Descripción de las Figuras

La Figura 1 ilustra los resultados del método de dosificación de cápsulas llenas de APAP y con precinto de tinta roja y vehículo de tinta, y evaluados para determinar el % de APAP disuelto durante un período de hasta 240 minutos mediante el método de prueba de disolución de la USP.

Descripción

En una realización, la presente divulgación proporciona una composición de precinto para cápsulas duras que comprende un vehículo de tinta que comprende una goma laca, al menos un alcohol y al menos un tensioactivo.

En una realización, las cápsulas duras son cápsulas resistentes a los ácidos.

En otra realización, las cápsulas duras son cápsulas de liberación inmediata.

En otra realización, la composición de precinto según la presente divulgación puede comprender además agua amoniacal de tipo álcali y/o base alcalina farmacéuticamente aceptable o aceptable para alimentos.

En otra realización, la composición de precinto según la presente divulgación puede comprender además al menos un plastificante farmacéuticamente aceptable o aceptables para alimentos, incluyendo ésteres como acetato de etilo y polioles como glicerina, etilenglicol y propilenglicol.

En otra realización, la composición de precinto según la presente divulgación puede comprender además al menos un agente colorante farmacéuticamente aceptable o aceptable para alimentos.

En una realización adicional, la presente divulgación proporciona una composición de precinto para cápsulas duras que comprende una solución de goma laca o vehículo de tinta.

De acuerdo con la realización mencionada anteriormente, la fórmula de la solución de vehículo de tinta comprende goma laca en el intervalo de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 60% en peso, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 45% en peso; al menos un alcohol en el intervalo de aproximadamente 15% en peso a aproximadamente 70% en peso; al menos un tensioactivo en el intervalo de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% en peso, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,5% en peso a aproximadamente 3% en peso; agua amoniacal en el intervalo de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 8% en peso, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 5% en peso; colofonia en el intervalo de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 20% en peso, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 15% en peso; y colorante o agente colorante (que incluye pigmentos y/o tintes) en el intervalo de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 50% en peso, y más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0% en peso a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso total de la solución.

Los presentes inventores han descubierto que después de que la solución antes mencionada se seque y el alcohol se evapore, la solución de precinto comprende aproximadamente 0% de alcohol, agua amoniacal en el intervalo de aproximadamente 0-10% en peso, goma laca en el intervalo de aproximadamente 20-95% en peso, colofonia en el intervalo de aproximadamente 0-35% en peso, tensioactivo en el intervalo de aproximadamente 0,1-10% en peso. %, y colorante o agente colorante en el intervalo de aproximadamente 0-70% en peso basado en el peso total de la solución. En una realización, la cápsula según la presente divulgación comprende una composición de sellado en seco que comprende goma laca en una cantidad que varía de aproximadamente 20% en peso a aproximadamente 95% en peso, colofonia en una cantidad inferior a 35% en peso, y al menos un tensioactivo en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 10% en peso basado en el peso total de la composición.

La presente divulgación también proporciona una banda resistente a los ácidos eficaz de cápsulas duras incluso con un grosor de banda bajo, tal como inferior a 10 mg, o incluso inferior a 5 mg para el peso de banda seca para cápsulas de tamaño 1.

De acuerdo con la divulgación instantánea, la tinta utilizada en la solución de precinto puede comprender cualquier tinta de calidad alimentaria y/o farmacéutica conocida por los expertos en la técnica. De manera ventajosa, la tinta para usar como vehículo en la fórmula en solución no tiene pigmentos. Sin embargo, la presente divulgación no se limita a un vehículo de tinta sin pigmentos. En la Figura 1 se muestra una lista de varias soluciones de vehículos de tinta investigadas de acuerdo con la divulgación instantánea.

Opcionalmente, ciertas realizaciones incluyen el tratamiento de las cápsulas con precinto después de la colocación de precinto con uno o más lubricantes, incluidos, sin limitación, compuestos de talco y estearato tales como estearato de calcio.

Los ejemplos no limitantes de pigmentos de acuerdo con la presente divulgación incluyen pigmentos orgánicos e inorgánicos, así como lacas y tintes.

Los pigmentos orgánicos incluyen, por ejemplo, FD&C Azul No.1 y 2, D&C Azul No.4 y 9, FD&C Verde No.3, D&C Verde No.5, 6 y 8, D&C Naranja No.4, 5, 10 y 11, FD&C Rojo No.3, 4 y 40, D&C Rojo No.6, 7, 17, 21, 22, 27, 28, 30, 31, 33, 34, 36 y 39, D&C Violeta No.2, FD&C Amarillo No.5, 6 y 7, D&C Amarillo No.8, 10 y 11. También se incluyen betacaroteno, cantaxantina, caramelo, carnina de extracto de cochinilla, sal de clorofilina de cobre y carbón vegetal. (Véase USP Dyes, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5a ed. 2007).

Los pigmentos inorgánicos ejemplares incluyen, pero no se limitan a, óxidos e hidróxidos metálicos tales como óxido de magnesio, hidróxido de magnesio, óxido de calcio, hidróxidos de calcio, óxido de aluminio, hidróxido de aluminio, óxidos de hierro (a-Fe2O3, Y-Fe2O3, Fe3O4, FeO), óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo, óxido de hierro negro, hidróxidos de hierro, dióxido de titanio, óxidos inferiores de titanio, óxidos de circonio, óxidos de cromo, hidróxidos de cromo, óxidos de manganeso, óxidos de cobalto, óxidos de cerio, óxidos de níquel y óxidos de zinc y óxidos e hidróxidos compuestos tales como titanato de hierro, titanato de cobalto, aluminato de cobalto; y mezclas de los mismos. Otros colorantes adecuados incluyen azul ultramar (es decir, silicato de aluminio y sodio que contiene azufre), azul de Prusia, violeta de manganeso, oxicloruro de bismuto, talco, mica, sericita, carbonato de magnesio, carbonato de calcio, silicato de magnesio, silicato de aluminio y magnesio, sílice, mica titanizada, hierro. mica titanizada con óxido, oxicloruro de bismuto y mezclas de los mismos.

Los pigmentos preferidos de acuerdo con ciertas realizaciones incluyen dióxido de titanio (TiO²), óxido de hierro, tintes y mezclas de los mismos.

La goma laca, como se usa aquí, se puede obtener a partir de la secreción de insectos lac (Kerrialacca o Lacciferlacca), y se presenta como una colofonia rígida que tiene un peso molecular medio de aprox. 1000 g/mol. Se compone predominantemente de ácidos hidroxicarboxílicos parcialmente insaturados que están presentes como ésteres entre sí o como lactona. Los componentes principales son ácido aleurítico (ácido aleúrico, ácido 9,10,16-trihidroxipalmítico) con hasta aprox. 32% en peso de ácido shelólico.

Los alcoholes ejemplares para usar en las fórmulas en solución de acuerdo con ciertas realizaciones incluyen, pero no se limitan a, alcoholes de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 carbonos y combinaciones de alcoholes. En determinadas realizaciones de acuerdo con la presente divulgación, los alcoholes incluyen etanol, etanol al 95%, alcohol n-butílico y mezclas de los mismos.

Los compuestos alcalinos para estabilizar goma laca en solución de acuerdo con ciertas realizaciones incluyen, pero no se limitan a, agua amoniacal, hidróxido, compuestos de carbonato y mezclas de los mismos.

La colofonia es un material bien conocido disponible comercialmente. En cuanto a su estructura química, es principalmente una mezcla de ácidos monocarboxílicos tricíclicos de anillo condensado, C²⁰, tipificados por ácido abiético. Individualmente, estos ácidos monocarboxílicos se denominan ácidos resínicos. En combinación, se les conoce comúnmente como colofonia. La colofonia se puede obtener de muchas fuentes y puede tener una amplia gama de purezas. Por ejemplo, la colofonia de madera se obtiene de Pinus tocones después de cosechar los tocones, triturar los tocones en pequeñas astillas, extraer las astillas con hexano o parafinas de alto punto de ebullición y destilar el hexano o la parafina y los ácidos grasos para producir colofonia de madera. Goma de colofonia es el nombre que se le da a la colofonia que se obtiene después de cortar un pino, recolectar la savia exudada y luego destilar los componentes volátiles y la mayoría de los ácidos grasos. La colofonia se caracteriza típicamente por su índice de acidez, y las colofonias que tienen índices de acidez que varían de aproximadamente 150 a aproximadamente 200 son realizaciones de acuerdo con la divulgación descrita en este documento. Como se mencionó anteriormente, la colofonia típicamente contribuye con aproximadamente 0% en peso a aproximadamente el 20% en peso a la fórmula de la solución de precinto para sellar las cápsulas.

El componente de tinta de acuerdo con la fórmula de la solución contiene favorablemente un tensioactivo. Una lista no limitante de tensioactivos que se pueden utilizar en la fórmula en solución de acuerdo con la presente divulgación incluye tensioactivos naturales o sintetizados y, en particular, tensioactivos no iónicos. Los tensioactivos de acuerdo con ciertas realizaciones incluyen ésteres de ácidos grasos de glicerina y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos.

A continuación, en el presente documento, se ofrecen ejemplos no limitantes para aclarar la divulgación y no se pretende que limiten el alcance de las presentes reivindicaciones. Las cápsulas resistentes al ácido utilizadas en los ejemplos de precinto son DRCAPS™ de tamaño 0, tipo transparente natural (N.T.), y se pueden aplicar a cualquier tamaño de cápsulas DRCAPS™. Las soluciones de precinto de la presente divulgación se pueden aplicar a cualquier cápsula dura de dos piezas con comportamiento de resistencia a los ácidos. DRCAPS™ se fabrican a partir de polímeros de celulosa no animal, específicamente hipromelosa (hidroxipropil metil celulosa).

Mientras que las soluciones de precinto resistentes a los ácidos de la presente divulgación se han descrito con respecto a las cápsulas duras resistentes a los ácidos fabricadas a partir de hipromelosa, la presente divulgación no se limita a las cápsulas de hipromelosa y esta divulgación contempla cápsulas fabricadas a partir de cualquier polímero adecuado o adyuvantes formadores de película bien conocidos. los expertos en la técnica, incluidos, entre otros, poliacrilatos, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, poli (acetato de vinilo), varios almidones, productos de maíz como amaizo, amilosa y zeína, pectina, celulosas alcoxiladas, poliésteres, poliéteres, proteínas , ácidos nucleicos, albúmina, gelatina, pululano, quitina, quitosano, agar, almidón, colágeno, dextrano y dextranos modificados, polisacáridos, polilactida/poliglicólido, polialquilcianoacrilatos, poliacrilamida, polisorbatos, éteres de polietileno, polioxipropilen ésteres de polioxipropileno, bloques acetoftalato, hidroxipropilmetilcelulosa, ésteres de celulosa, celulosa diésteres de ulosa, triésteres de celulosa, éteres de celulosa, éster-éter de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato propionato de celulosa, acetato butirato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa celulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilcelulosa de sustitución inferior y carboximetilcelulosa.

La presente divulgación también contempla la adición o inclusión de otros principios en la fabricación de las cápsulas duras descritas anteriormente, tales como, por ejemplo, pero no se limitan a, coadyuvantes formadores de película (por ejemplo, plastificantes), dispersantes, emulsionantes, aglutinantes, espesantes, rellenos, solubilizantes, agentes gelificantes (por ejemplo, caregeenan, goma guar, goma xantana y similares), lubricantes, deslizantes, excipientes y otros aditivos comúnmente incorporados bien conocidos por los expertos en la técnica.

Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicoles (por ejemplo, PEG 400 o 900), triacetina, monoglicérido acetilado, ésteres de citrato, ésteres de ftalato y mezclas de los mismos.

Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, carragenanos; gomas tales como gellan, xantana, algarroba, goma arábiga o guar; pectina; quitosano; alginatos y mezclas de los mismos.

Los auxiliares formadores de película adecuados incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa adicionales que muestran compatibilidad con el polímero principal utilizado para la fabricación de cápsulas, como HPC (hidroxipropilcelulosa), EC (etilcelulosa), MC (metilcelulosa), HPMCAS (hidroxipropilmetilcelulosa succinato de acetato), HPMCP (ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa); coalescentes o tensioactivos tales como ésteres de sorbitán; polioxietileno, polioxipropileno y mezclas de los mismos; glicerol; derivados de acetato de polivinilo; y mezclas de los mismos.

Los lubricantes o deslizantes o agentes antiadherentes adecuados incluyen, por ejemplo, sílice ahumada o dióxido de silicio coloidal como Aerosil 200 (Evonik Industries, EE. UU.) O Cab-O-Sil (Cabot Corp., EE. UU.), talco, bentonita, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, estearilfumarato de sodio, polietilenglicol, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos.

Los ejemplos no limitantes de principios que pueden introducirse en las realizaciones de cápsulas duras incluyen polvos, gránulos y tabletas comúnmente conocidos, y también alcoholes, incluidos alcoholes polihídricos como alcohol estearílico, cetanol y polietilenglicol (PEG) 400, 600, 800, 1000. , 1500, 2000, 3000, 4000, 6000, 8000 y 20000; grasas y aceites tales como aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de cacahuete, aceite de maíz, aceite endurecido, aceite de parafina y cera de abejas blanca; y ácidos grasos y derivados de ácidos grasos tales como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido mirístico, citrato de trietilo, triacetina y triglicéridos de ácidos grasos de cadena media, y mezclas de los mismos. Las sustancias fisiológicamente activas que pueden usarse para llenar cápsulas producidas según las realizaciones del presente documento para aplicaciones de fármacos y alimentos no están sujetas a ninguna limitación particular, siempre que no sean tóxicas.

Las cápsulas pueden llenarse con una gama muy amplia de principios activos, es decir, un principio farmacéutico, un fármaco o un complemento nutricional, o mezclas de los mismos, que incluyen, pero no se limitan a, vitaminas, suplementos nutricionales, antipiréticos, analgésicos, antipiréticos. agentes inflamatorios, antiulcerativos, cardiotónicos, anticoagulantes, hemostáticos, inhibidores de la resorción ósea, inhibidores de la vascularización, antidepresivos, antineoplásicos, expectorantes antitusivos, relajantes musculares, anticonvulsivos, antialérgicos, antiarrítmicos, vasodilatadores, diuréticos hipotensores, medicamentos para la diabetes, antidiabéticos, hormonas y combinaciones de los mismos.

Los ejemplos no limitantes de vitaminas adecuadas que pueden introducirse en las cápsulas incluyen vitamina A, vitamina B1, vitamina B2, vitamina B6, vitamina B12, nicotinamida, pantotenato de calcio, vitamina C, vitamina D2, vitamina E, vitamina K y mezclas de los mismos.

Los productos nutracéuticos o suplementos nutricionales de acuerdo con ciertas realizaciones son típicamente alimentos o productos alimenticios que se cree que proporcionan beneficios médicos y para la salud, incluyendo la prevención y el tratamiento de enfermedades. Ejemplos no limitativos de productos nutracéuticos que pueden introducirse en la cápsula incluyen alcachofa, arándano, bioflavonoide, boswella, bupleurium, manzanilla, clorofila, arándano, damiana, equinácea, essiac, garcinia cambogia, ajo, germanio, jengibre, gingko, ginseng, sello de oro, semilla de uva, té verde, baya de espino, hesperidina, lúpulo, hortensia de castaño de indias, hipérico, indol-3-carbinol, regaliz, licopeno, raíz de ortiga, menta, bígaro, policosanol, psyllium, pygeum, quercetina, frambuesa, resveratol, rutina, sasafrás, palma enana americana, silimarina, tribulus terestris, cúrcuma, valeriana, ñame silvestre y sus sales, éteres, ésteres, ácidos u otros derivados nutracéuticamente aceptables; así como mezclas y combinaciones de los mismos.

La sustancia de relleno comprende principios activos, es decir, un principio farmacéutico, un fármaco, un nutracéutico, un suplemento nutricional y/o mezclas de los mismos que pueden combinarse con cualquier excipiente aceptable conocido en la técnica, incluidos, entre otros, uno o más diluyentes, aglutinantes, desintegrantes y/o mezclas de los mismos.

Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a, rellenos inertes farmacéuticamente aceptables tales como celulosa microcristalina, lactosa, fosfato cálcico dibásico, sacáridos y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina como Avicel PH 12, Avicel PH 101 y Avicel PH102 (FMC Biopolymer, e E.UU.); lactosa tal como lactosa monohidrato, lactosa anhidra y Pharmatose DCL 21; fosfato cálcico dibásico como Emcompress; manitol (J.Rettenmaier & Sohne GmbH Co.KG, Alemania); almidón; sorbitol; fructosa; sacarosa; glucosa y mezclas de los mismos. Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicoles tales como PEG 6000; alcohol cetoestearílico; alcohol cetílico; éteres de alquilo de polioxietileno; derivados del aceite de ricino de polioxietileno; ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán; estearatos de polioxietileno; poloxámeros; ceras, ácidos algínicos y sales de los mismos; HPC (hidroxipropilcelulosa); HPMC (hidroxipropilmetilcelulosa); metilcelulosa; maltodextrina y dextrina; povidona; cena; almidón y almidones modificados.

Los desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicolato de almidón de sodio tal como EXPLOTAB® (J.Rettenmaier & Sohne GmbH Co. KG, Alemania); crospovidona, como Kollidon CL (BASF, Alemania), Polyplasdone XL (ISP, EE.UU.), carboximetilcelulosa sódica, croscarmelosa sódica como AcDiSol (FMC Biopolymer, EE.UU.) y almidón. Los espesantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, derivados de celulosa como como carboximetilcelulosa como blanosa, polisacáridos o gomas utilizadas en proporciones apropiadas y mezclas de los mismos. Los procedimientos para precintar cápsulas de cubierta dura son conocidos en la técnica. La presente divulgación contempla un método de precinto de cápsulas duras de dos piezas usando la composición de precinto ácidas como se describe de acuerdo con la presente divulgación. En ciertas realizaciones que usan métodos bien conocidos en la técnica, las cápsulas se sellan después de llenar la región de solapamiento del cuerpo de la cápsula y la tapa mediante técnicas de sellado comúnmente conocidas como precinto o aplicar un líquido sellante y/o calor al espacio entre el cuerpo de la cápsula y la tapa. Los métodos para sellar o pegar cápsulas duras de dos piezas, así como los aparatos para sellar y pegar, se describen, por ejemplo, en los documentos de Pat. de EE.UU. Nos. 8,181,425; 7,229,639; 7,094,425; 5,054,208; 4,940,499; 4,922,682; 4,761,932 y 4,734,149.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos describen aspectos específicos para ilustrar la divulgación y proporcionan una descripción de las composiciones presentes y métodos presentes para los expertos en la técnica. Los ejemplos no deben interpretarse como limitantes de la divulgación, ya que los ejemplos simplemente proporcionan una metodología específica útil para comprender y practicar la divulgación y sus diversos aspectos.

Ejemplo 1: precinto de DRCAPS™ con solución de vehículo de tinta

Las cápsulas DRCAPS™ resistentes al ácido se llenaron con APAP (N-acetil-p-aminofenol, el compuesto activo del acetaminofeno) y se sellaron con tinta roja y las soluciones de vehículo de tinta como se muestra a continuación en la Tabla 1. Las cápsulas con precinto llenas de APAP se probaron usando el método de desintegración de la USP en un medio de pH 1,2 y se evaluaron mediante el procedimiento de dosificación, que mide el % de APAP disuelto después de una prueba de disolución de 2 horas a un pH de 1,2. La Figura 1 presenta los resultados por el método de dosificación de cápsulas con precinto llenas de APAP y evaluadas para determinar el % de APAP disuelto durante un período de hasta 240 minutos por el método de prueba de disolución de la USP.

Usando cápsulas DRCAPS™ resistentes al ácido llenas de almidón de maíz y selladas con la solución de alcohol de goma laca al 100% (como línea de base), tinta roja y las soluciones de vehículo de tinta como se muestra en la Tabla 1, las cápsulas con precinto llenas de almidón de maíz se probaron usando el método de desintegración de la JP (es decir, 120 min) en un medio de pH 1,2 y se evaluaron mediante el procedimiento de dosificación, que mide la desintegración de la cápsula después de 2 horas de prueba de desintegración a pH 1,2. La Tabla 2 presenta los resultados por el método de dosificación de cápsulas con precinto llenas de almidón de maíz y evaluados para determinar mediante observación visual la desintegración de la cápsula durante un período de hasta 120 minutos mediante el método de prueba de desintegración de la JP.

Tabla 1

Tabla 2

Ejemplo 2 - Precinto de cápsulas de gelatina, pululano y HPMC con solución de vehículo de tinta Utilizando la solución vehículo de goma laca/tinta mostrada en la Tabla 3, se investigó la formación de precinto para cápsulas llenas de líquido. Esto proporcionó una fácil observación de la calidad de los precintos para cada material de cápsula.

Tabla 3

Las cápsulas (n = 100) se llenaron con "aceite de sésamo caliente" (aceite de color rojo de baja viscosidad para alimentos) y luego se agruparon con una solución vehículo de tinta de goma laca usando una máquina de precinto. Después de secar, las cápsulas con precinto se almacenaron en una cámara de vacío de 250 mbar de presión (aproximadamente 1/4 atm, 1 atm = 1013 mBar) durante 20 minutos y luego se inspeccionaron visualmente para contar el número de cápsulas con fugas.

Como se muestra en la Tabla 4, los precintos del vehículo de tinta funcionaron bien con las cápsulas de gelatina, las cápsulas de pululano (cápsulas de pululano PLANTCAPS™ de Capsugel), la cápsula de HPMC (cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa VCAPS® Plus de Capsugel) y las cápsulas de HPMC que tienen agentes gelificantes (Cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa VCAPS® de Capsugel).

Tabla 4

La viscosidad del vehículo de tinta se puede ajustar cambiando la cantidad de disolvente. Esto proporciona una excelente calidad de precinto utilizando una máquina de precinto. La Tabla 5 proporciona una comparación de vehículos de tinta que tienen diferentes viscosidades (vehículos de tinta A y B). Los números en la tabla indican el % de composición antes y después del secado.

Tabla 5

Ejemplo 3 - Fórmula sin colofonia

El precinto de cápsulas duras también se realizó con una solución de precinto que comprendía etanol 59,9% en peso, goma laca 37% en peso y agua 1,6% (como en etanol), éster de ácido graso de sorbitán 1% y éster de ácido graso de glicerina 0,5%. Las cápsulas funcionaron de manera similar con o sin colofonia tanto en las pruebas de disolución como en las de desintegración. Las composiciones sin colofonia para precinto de goma laca son de particular interés en algunas realizaciones en las que los polvos rellenos son "probióticos vivos".

Ejemplo 4: tratamiento posterior al precinto

El tiempo de secado de las cápsulas con precinto se puede ajustar de acuerdo con los requisitos prácticos de manipulación de las formas de dosificación y las características de la solución de precinto. Aplicamos los polvos lubricantes de talco o estearato de calcio para acelerar el proceso de secado y disminuir la adherencia mientras los precintos aún no estaban completamente secos.

Debe entenderse que la descripción anterior es solo ilustrativa de la presente divulgación. Los expertos en la técnica pueden idear diversas alternativas y modificaciones sin apartarse de la presente divulgación. Por consiguiente, la presente divulgación pretende abarcar todas estas alternativas, modificaciones y variaciones que caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Uso de una composición que comprende goma laca, al menos un alcohol y al menos un tensioactivo como composición de precinto resistente a los ácidos para sellar cápsulas duras de dos piezas.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, la composición comprende además colofonia, preferiblemente en la que la colofonia está presente en una cantidad inferior a aproximadamente el 20% en peso basado en el peso total de la composición.

3. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un tensioactivo está presente en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 5% en peso basado en el peso total de la composición.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el al menos un tensioactivo se selecciona de ésteres de ácidos grasos de glicerina, ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.

5. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el al menos un alcohol está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 15% en peso a aproximadamente el 70% en peso basado en el peso total de la composición.

6. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el alcohol es un alcohol lineal o ramificado C²-C⁶.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicho alcohol es una mezcla de etanol al 95% y alcohol n-butílico.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que la goma laca está presente en una cantidad que varía de aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 60% en peso basado en el peso total de la composición.

9. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además agua amoniacal en una cantidad inferior a aproximadamente el 8% en peso basado en el peso total de la composición.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo además la composición al menos un plastificante.

11. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, comprendiendo además la composición al menos un agente colorante presente en una cantidad inferior a aproximadamente el 50% basado en el peso total de la composición.

12. Una cápsula dura sellada de dos piezas que comprende, preferiblemente una cápsula dura resistente a los ácidos, que comprende:

una cubierta de cápsula dura de dos piezas formada a partir de un material seleccionado del grupo que consiste en poliacrilatos, polimetacrilatos, polivinilpirrolidona, poli (acetato de vinilo),

varios almidones, productos de maíz tales como amaizo, amilosa y zeína, pectina, celulosas alcoxiladas, poliésteres, poliéteres, proteínas, ácidos nucleicos, albúmina, gelatina, pululano, quitina, quitosano, agar, almidón, colágeno, dextrano y dextranos modificados, polisacáridos, polilactida/poliglicólido, polialquilcianoacrilatos, poliacrilamida, polisorbatos,

éteres de polietileno, ésteres de polietileno, polímeros en bloque de polioxietileno/polioxipropileno, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ésteres de celulosa, diésteres de celulosa, triésteres de celulosa, éteres de celulosa, éster-éter de celulosa, acilato de celulosa, diacilato de celulosa, diacilato de celulosa, diacilato de celulosa, diacilato de celulosa,

triacetato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, propilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (hipromelosa), hidroxipropilcelulosa de sustitución inferior, carboximetilcelulosa y mezclas de los mismos;

en el que la cápsula de dos piezas se sella con la composición utilizada como composición de banda resistente a los ácidos para sellar cápsulas duras de dos piezas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, preferiblemente en el que la cápsula es una cápsula de liberación inmediata.

13. La cápsula de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la composición de sellado en seco comprende goma laca en una cantidad que varía de aproximadamente el 20% en peso a aproximadamente el 95% en peso de colofonia en una cantidad inferior al 35% en peso, y al menos un tensioactivo en una cantidad que varía de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 10% en peso basado en el peso total de la composición, preferiblemente en la que la composición de sellado en seco comprende además al menos un agente colorante en una cantidad menor de aproximadamente 70% en peso basado en el peso total de la composición.

14. Una cápsula dura resistente a los ácidos con una banda resistente a los ácidos como se usa de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la administración oral de un producto farmacéutico, veterinario, alimento o suplemento dietético a un ser humano o un animal.

15. Un método de precinto de cápsulas duras de dos piezas que comprende:

aplicar a una cápsula dura de dos piezas una composición de precinto resistente al ácido que comprende goma laca, al menos un alcohol y al menos un tensioactivo como composición de precinto resistente a los ácidos para sellar cápsulas duras de dos piezas, y secar la cápsula dura de dos piezas con precinto, preferiblemente aplicando más una capa de lubricante sobre la composición de precinto antes de secar la cápsula dura de dos piezas, típicamente en el que el método se lleva a cabo usando una máquina de precinto.