TW201940175A - 磷結合方法 - Google Patents
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Abstract
本發明關於一種磷結合方法,其使用一腸溶型醫藥組合物。該腸溶型醫藥組合物包含甲殼素檸檬酸鹽。使用於該腸溶型醫藥組合物中的甲殼素檸檬酸鹽具有50至75%的去乙醯化,並且在鹼性環境下展性優異的磷結合能力。
Description
本發明關於一種供高血磷症患者使用的磷結合劑;尤指供高血磷症患者使用的腸溶型(enteric coated)醫藥組合物,其包含磷結合劑。
高血磷症是一種血液的磷含量過高導致在體內與鈣結合,形成不溶性顆粒,危害循環系統的病徵。有許多疾病可能引起高血磷症,包括腎臟病、腎臟衰竭、副甲狀腺機能減退症等。在前述疾病的晚期,病人的腎臟功能將受疾病的影響而致使血液中磷含量顯著提高。
患有高血磷症的患者會被建議採用低磷飲食。然而,磷化物在日常食物中非常常見。因此,要避免食用含磷食物非常困難。由於食用低磷食物無法達成,患者必須採取其他策略降低磷化物的攝取。磷結合劑便是為了這樣的目的而被研發。一般來說,磷結合劑係指經由口服而可於腸胃道中結合磷避免磷化物再被人體吸收的物質。
常用的磷結合劑包括,例如,鋁及鈣的多種鹽類,以及化學合成之交聯聚合物。然而,鋁及鈣的鹽類及交聯聚合物都可能造成服用不欲的副作用,而不理想。
據此,雖然目前已有許多藥物可做為磷結合劑使用,仍然需要找尋更多合適用於舒緩高血磷症的選擇。
本發明的目的是提供一種磷結合劑的新選擇,其具有與目前臨床上使用的藥物相匹配的磷結合能力及/或更少的副作用。
本發明的另一個目的是提供一種新穎之治療高血磷症的方法,其藉由使用本發明之新穎磷結合劑。
為了達到前述目的,本發明提供一種磷結合方法,其包含施予一有需求的個體有效劑量的一腸溶型醫藥組合物;該腸溶型醫藥組合物包含甲殼素檸檬酸鹽(Chitosan Citrate,以下同)及一醫藥可接受的載劑;其中該甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團,且該甲殼素基團具50至75%的去乙醯化。該方法可於活體內、活體外、或實驗室中執行。
本發明另提供一種腸溶型醫藥組合物,其包含:甲殼素檸檬酸鹽;一醫藥可接受的載劑;及一腸溶型膜衣;其中該甲殼素檸檬酸鹽經該腸溶型膜衣包覆;其中該甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團,且該甲殼素基團具50至75%的去乙醯化。
較佳地,該甲殼素基團具55至70%的去乙醯化。更佳地,57至65%;又更佳地,60至63%。
較佳地,該醫藥可接受的載劑包含水、PBS、鹽類溶液、明膠、油、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、二甲基亞碸(DMSO)、或其組合。
較佳地,該有需求的個體是高血磷症患者。
較佳地,該腸溶型醫藥組合物是藥錠、膠囊或微膠囊。較佳地,該施予是經口服途徑。
較佳地,該施予是於該有需求的個體用餐之前、同時、或之後執行。
較佳地,該腸溶型醫藥組合物包含一腸溶型膜衣,該腸溶型膜衣為甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、酞酸乙酸聚乙烯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、或其組合。
較佳地,該腸溶型醫藥組合物進一步包含一醫藥可接受的賦形劑。較佳地,該醫藥可接受的賦形劑為崩解劑、黏結劑、潤滑劑、防腐劑、或其組合。
本發明所述「甲殼素檸檬酸鹽」係指一共軛物其包含一甲殼素基團及一檸檬酸基團。該甲殼素基團及檸檬酸基團較佳係透過該甲殼素基團的羥基共軛在一起。在一較佳實施態樣中,該甲殼素基團具50至75%的去乙醯化。在另一較佳實施態樣中,該甲殼素基團具55至70%的去乙醯化。在又一較佳實施態樣中,該甲殼素基團的去乙醯化是55%、56%、57%、58%、59%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、或70%。在一可行實施態樣中,該甲殼素基團之重量平均分子量為15000至40000道耳吞;較佳地,該重量平均分子量為20000至35000道耳吞。
一般認知甲殼素基團的去乙醯化程度越高,可供結合磷的具活性官能基便越多,從而提供更佳的磷結合能力。因此,領域中甲殼素類的磷結合劑多使用具有90%去乙醯化的甲殼素基團。然而,本發明的研究驚訝地證實,相對低去乙醯化(50至75%)的甲殼素基團反而提供了優於相對高(至少90%)去乙醯化者的磷結合能力。
不欲被理論所拘限,本發明推測相對低去乙醯化的甲殼素基團在弱鹼(約pH 8至9)環境中展現較佳的磷結合能力。既然人體中攝取磷的環境是在腸道而非胃,就實際層面來看,相對低去乙醯化的甲殼素基團在臨床上應能展現更好的效果。本發明的研究突破了以往領域中的技術偏見。
本發明所稱「腸溶型醫藥組合物」係指一種與腸溶型膜衣調製的醫藥組合物,其用意是使活性成分於腸道中而非胃中釋出。在一可行實施態樣中,該腸溶型膜衣具有一溶離常數(pKa),其確保該膜衣在酸性環境中保持完整,但在鹼性環境下溶解並從而釋出該甲殼素檸檬酸鹽。在一示例性實施態樣中,該腸溶型膜衣包括但不限於甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、酞酸乙酸聚乙烯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、及醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。
本發明所稱「醫藥可接受」係指對於被施予的個體而言是沒有毒性的,且不會干擾所指醫藥組合物中的活性成分的藥效。該醫藥可接受的載劑包括,但不限於水、PBS、鹽類溶液、明膠、油、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、 二甲基亞碸(DMSO)、或其組合。
本發明所稱「有效量」或「治療有效量」係指活性成分的劑量,不論是單獨被施予或是與他種活性成分併同被施予,其足以賦予所欲達到的效果(例如,於腸道中結合飲食中的磷)給被施予的對象。如本領域技術人員所知,有效量係根據所治療的特定病症、病況的嚴重程度、個體患者參數(包括年齡、身體狀況、體型、性別和體重、治療持續時間、併行治療的性質(如果有的話)、特定的投藥途徑以及健康從業者的知識和專業中的類似因素)而變化。這些因素對於本領域的普通技術人員來說是眾所周知的,並且可以用不超過常規的實驗來解決。通常較佳使用單一成分或其組合的最大劑量,即根據合理的醫學判斷的最高安全劑量。 然而,本領域普通技術人員應理解的是,出於醫療因素、心理因素或實際上任何其他原因,患者可能堅持較低劑量或可耐受劑量。
在一可行實施態樣中,該腸溶型醫藥組合物可被製劑為藥錠、膠囊、或微膠囊。較佳地,該腸溶型醫藥組合物係經口服施予。在一可行實施態樣中,該腸溶型醫藥組合物是於該有需求的個體用餐之前、同時、或之後被施予。在一可行實施態樣中,該腸溶型醫藥組合物進一步包含一醫藥可接受的賦形劑。該賦形劑包括但不限於崩解劑、黏結劑、潤滑劑、防腐劑、或其組合。
實驗
1
:本發明之甲殼素檸檬酸鹽的製備。
此實驗係揭示製備本發明之甲殼素檸檬酸鹽的示範性製程。該製程係透過下述步驟完成,其亦描述於圖1:
(1). 取得自蟹殼或蝦殼萃取之分子量為約140000道耳吞的幾丁質,並將其於20℃下以過氧化氫(0.2 wt%)降解72個小時。於降解之後,幾丁質的重量平均分子量變化為23000道耳吞(分子量的測量是依據世展科技股份有限公司之編號為CHS-E11-03的標準量測法,並透過BROOKFIELD programmable DV-II +黏度計完成)。
(2). 將前述步驟(1)所得之幾丁質乾燥後,使之與氫氧化鈉反應(NaOH; 42.5 wt%)以進行去乙醯化。反應之固相/液相比例(即幾丁質/氫氧化鈉)為1:45。該反應係維持於40 ℃的環境下。依據不同反應時間(15及30小時)分別取得含60%及90%去乙醯化之甲殼素的混合物。
(3). 接著,分別將60%去乙醯化及90%去乙醯化的甲殼素經以下步驟處理:
3-1. 加壓60%去乙醯化的甲殼素以去除其中所含的氫氧化鈉。然後,將經加壓的60%去乙醯化的甲殼素以10 wt%的硫酸中和,再經透析法(Spectrum Labs Hollow Fiber)純化以去除硫酸鈉(Na2
SO4
)。接著,加入檸檬酸(40 wt%)以使其與甲殼素反應。該反應係於30 °C的環境下進行2個小時。待反應之後,即可獲得60%去乙醯化之甲殼素檸檬酸鹽溶液。最後再使其經噴霧乾燥而取得粉末。
3-2. 加壓90%去乙醯化的甲殼素以去除其中所含的氫氧化鈉。然後,以清水洗淨去乙醯化的甲殼素,並以10 wt%的硫酸中和。之後,再加壓90%去乙醯化的甲殼素以去除其中所含的水分。接著,加入檸檬酸(40 wt%)以使其與甲殼素反應。該反應係於30°C的環境下進行24個小時。待反應之後,即可獲得90%去乙醯化之甲殼素檸檬酸鹽溶液。最後再使其經噴霧乾燥而取得粉末。
(4). 將製得的甲殼素檸檬酸鹽調製為多種不同濃度的水溶液以供後續磷結合試驗所用。
實驗
2
:磷結合試驗。
由於人體中磷攝取主要於腸道而非胃中發生,本發明測試前述60%去乙醯化的甲殼素檸檬酸鹽(CHS-60L)及前述90%去乙醯化的甲殼素檸檬酸鹽(CHS-90L)於pH 8.3的環境中的磷結合能力,此環境是模擬活體內的腸道環境。
簡單地說,將 KH2
PO4
及本發明甲殼素檸檬酸鹽於室溫(約25°C)混合2個小時。請見表1。接著,將2 μl之各組反應中的混合物(及2 μl之未與結合劑反應的KH2
PO4
)與120 μl之乙酸鹽緩衝液(0.1 N之乙酸及0.025 N之CH3
COONa)、12 μl之抗壞血酸(1 wt%)、及12 ml之NH4
MoO4
(1%,溶於0.05 N之H2
SO4
)於室溫下混合20至30分鐘。之後,以分光光度計量測前述反應中的混合物於波長700 nm下的吸光值(OD700
)。重複前述試驗3次以計算出標準差。結合力係如表2中所示。領域中習用的磷結合劑,碳酸鈣,於此作為本實驗的正向控制組。
表1:實驗設計。
表2:磷結合能力。
實驗結果顯示,CHS-60L 展現了勝於CHS-90L 及習用磷結合劑(碳酸鈣)的結合能力。此結果同時也證實了領域中關於去乙醯化程度越高即可取得越佳之結合能力的認知是技術上的偏見,因為該認知忽略考慮磷離子的吸收是發生在人體的哪個器官。
無
圖1顯示本發明甲殼素檸檬酸鹽之製備的流程圖。
無
Claims (16)
- 一種磷結合方法,其包含施予一有需求的個體有效劑量的一腸溶型醫藥組合物;該腸溶型醫藥組合物包含甲殼素檸檬酸鹽及一醫藥可接受的載劑;其中該甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團,且該甲殼素基團具50至75%的去乙醯化。
- 如請求項1所述方法,其中該甲殼素基團具55至70%的去乙醯化。
- 如請求項1所述方法,其中該醫藥可接受的載劑包含水、PBS、鹽類溶液、明膠、油、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、二甲基亞碸(DMSO)、或其組合。
- 如請求項1所述方法,其中該有需求的個體是高血磷症患者。
- 如請求項1所述方法,其中該腸溶型醫藥組合物是藥錠、膠囊或微膠囊。
- 如請求項1所述方法,其中該施予是經口服途徑。
- 如請求項1所述方法,其中該施予是於該有需求的個體用餐之前、同時、或之後執行。
- 如請求項1所述方法,其中該腸溶型醫藥組合物包含一腸溶型膜衣,該腸溶型膜衣為甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、酞酸乙酸聚乙烯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、或其組合。
- 如請求項1所述方法,其中該腸溶型醫藥組合物進一步包含一醫藥可接受的賦形劑。
- 如請求項9所述方法,其中該醫藥可接受的賦形劑為崩解劑、黏結劑、潤滑劑、防腐劑、或其組合。
- 一種腸溶型醫藥組合物,其包含: 甲殼素檸檬酸鹽; 一醫藥可接受的載劑;及 一腸溶型膜衣; 其中該甲殼素檸檬酸鹽經該腸溶型膜衣包覆;其中該甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團,且該甲殼素基團具50至75%的去乙醯化。
- 如請求項11所述之腸溶型醫藥組合物,其中該甲殼素基團具55至70%的去乙醯化。
- 如請求項11所述之腸溶型醫藥組合物,其中該醫藥可接受的載劑包含水、PBS、鹽類溶液、明膠、油、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、 二甲基亞碸(DMSO)、或其組合。
- 如請求項11所述之腸溶型醫藥組合物,其中該腸溶型膜衣為甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、酞酸乙酸聚乙烯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、醋酸偏苯三酸纖維素、羧甲基乙基纖維素、羧丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、或其組合.
- 如請求項11所述之腸溶型醫藥組合物,其中該腸溶型醫藥組合物進一步包含一醫藥可接受的賦形劑。
- 如請求項11所述之腸溶型醫藥組合物,其中該醫藥可接受的賦形劑為崩解劑、黏結劑、潤滑劑、防腐劑、或其組合。
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