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Abstract

本發明提供一種磷結合組合物，其包含甲殼素檸檬酸鹽作為磷結合劑。本發明之甲殼素檸檬酸鹽具有可以與現行臨床上使用之碳酸鈣相匹配的磷結合力。因此，本發明之磷結合組合物可用於治療高血磷症的應用。

Description

甲殼素檸檬酸鹽及含其之組合物
本發明關於一種磷結合組合物；尤指一種以甲殼素檸檬酸鹽做為活性成分的磷結合組合物。
高血磷症是一種血液的磷含量過高導致在體內與鈣結合，形成不溶性顆粒，危害循環系統的病徵。有許多疾病可能引起高血磷症，包括腎臟病、腎臟衰竭、副甲狀腺機能減退症等。在前述疾病的晚期，病人的腎臟功能將受疾病的影響而致使血液中磷含量顯著提高。
患有高血磷症的患者會被建議採用低磷飲食。然而，磷化物在日常食物中非常常見。因此，要避免食用含磷食物非常困難。由於食用低磷食物無法達成，患者必須採取其他策略降低磷化物的攝取。磷結合劑便是為了這樣的目的而被研發。一般來說，磷結合劑係指經由口服而可於腸胃道中結合磷避免磷化物再被人體吸收的物質。
常用的磷結合劑包括，例如，鋁及鈣的多種鹽類，以及化學合成之交聯聚合物。然而，鋁及鈣的鹽類及交聯聚合物都可能造成服用不欲的副作用。據此，雖然目前已有許多藥物可做為磷結合劑使用，仍然需要找尋更多合適用於舒緩高血磷症的選擇。
本發明的目的是提供一種磷結合劑的新選擇，其相較於目前臨床上使用的藥物而言具有相同磷結合能力及/或更少的副作用。
本發明的另一個目的是提供一種新穎之治療高血磷症的方法，其藉由使用本發明之新穎磷結合劑。
為了達到前述目的，本發明提供一種磷結合組合物，其包含：13至40μg/μl之甲殼素檸檬酸鹽：及一醫藥可接受之載劑；其中前述μg/μl係以前述組合物的總體積為基礎。
較佳地，前述組合物包含13至26μg/μl之甲殼素檸檬酸鹽。
較佳地，前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團為50至95%去乙醯化者。
較佳地，前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團為55至90%去乙醯化者。較佳地，前述醫藥可接受之載劑為水、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、二甲基亞碸、或其組合。
較佳地，前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團的重量平均分子量為15000至40000道耳吞。
本發明又提供一種結合一環境之磷的方法，其包含：使前述環境接觸一甲殼素檸檬酸鹽；其中前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團為50至95%去乙醯化者。
本發明另提供一種甲殼素檸檬酸鹽的用途，其係用於製備一醫藥組合物；其中前述醫藥組合物係用於治療一個體的高血磷症；其中前述醫藥組合物係如前述之組合物。
本發明再提供一種治療一個體的高血磷症的方法，其包含在前述個體用餐前、用餐中、或用餐後施予前述個體如前述之組合物。
較佳地，前述甲殼素基團為55至90%去乙醯化者。
較佳地，前述甲殼素基團的重量平均分子量為15000至40000道耳吞。
較佳地，前述甲殼素檸檬酸鹽係經調製為一組合物；其中前述組合物包含13至40μg/μl之前述甲殼素檸檬酸鹽；及一醫藥可接受之載劑；其中前述μg/μl係以前述組合物的總體積為基礎。
較佳地，前述醫藥可接受之載劑為水、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、二甲基亞碸、或其組合。
較佳地，前述接觸係藉由將前述甲殼素檸檬酸鹽導入前述環境而達成。
第一圖顯示本發明甲殼素檸檬酸鹽之製備的流程圖。
第二圖顯示實驗1中磷結合試驗的結果。
第三圖顯示實驗2中磷結合試驗的結果。
本發明提供一種甲殼素檸檬酸鹽以供結合磷，並進而舒緩高血磷症。在一較佳實施態樣中，前述甲殼素檸檬酸鹽係經製劑為一組合物。該組合物包含13至40μg/μl之甲殼素檸檬酸鹽及一醫藥可接受之載劑；其中前述μg/μl係以前述組合物的總體積為基礎。在一更佳實施態樣中，前述甲殼素檸檬酸鹽的濃度為13至26μg/μl，其係以前述組合物的總體積為基礎。
在一可行實施態樣中，前述甲殼素檸檬酸鹽具有一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團係為50至95%之去乙醯化的甲殼素。去乙醯化的程度是影響本發明之甲殼素檸檬酸鹽之磷結合能力的因子。雖不欲受限於任何理論，越高程度之去乙醯化可提供更多具活性與磷結合的官能基團進而貢獻更佳的磷結合能力於本發明之甲殼素檸檬酸鹽。在一較佳實施態樣中，前述甲殼素基團係為55至90%之去乙醯化的甲殼素。
本發明進一步證明本發明之甲殼素檸檬酸鹽展現了顯著優於甲殼素本身或是檸檬酸本身之磷結合能力。亦即在本發明申請時可能有文獻暗示 甲殼素或檸檬酸的磷結合能力，在當時沒有人可以預見相較於其他甲殼素鹽類(如甲殼素乳酸鹽)或檸檬酸本身而言，本發明之甲殼素檸檬酸鹽提供之顯著的進步。
在一可行實施態樣中，前述甲殼素基團具有15000至40000道耳吞的重量平均分子量；較佳地，係20000至35000道耳吞的重量平均分子量。在一較佳實施態樣中，前述醫藥可接受之載劑為水、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、二甲基亞碸、或其組合。所屬領域具有通常知識者自可依據其需求或給藥途徑挑選合適的醫藥可接受之載劑。
本發明又提供一種結合一環境之磷的方法。前述方法可用於自一環境中去除磷化物以供達成任何目的。例如，前述方法可被施行以自含磷食物中去除磷，從而使該食物可供腎功能貧弱的患者食用。本文中所述「去除」應被理解為「降低一物質的含量」，而不應被解讀為完全的去除該物質。
本發明之結合一環境之磷的方法包含使前述環境接觸一甲殼素檸檬酸鹽；其中前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團為50至95%去乙醯化的甲殼素。更佳地，前述甲殼素基團為55至90%去乙醯化的甲殼素。前述環境可以是一裝有食物的容器。在一可行實施態樣中，前述環境可為一個體之消化食物的消化道，從而食物可在被消化的過程中與本發明之甲殼素檸檬酸鹽反應。
在一實施態樣中，前述接觸可藉由將前述甲殼素檸檬酸鹽導入前述環境中來達成。儘管如此，達成前述接觸的方式並不受限，只要前述甲殼素檸檬酸鹽可與前述環境反應、或於前述環境中反應以提供其磷結合效果即可。
本發明另提供一種甲殼素檸檬酸鹽的用途，其係用於製備一醫藥組合物；其中前述醫藥組合物係用於治療一個體的高血磷症；其中前述醫藥組合物係如前述之組合物。
本發明再提供一種治療一個體的高血磷症的方法，其包含在前述個體用餐前、用餐中、或用餐後施予前述個體如前述之組合物。
本文中所述「治療」係指控制、減緩、及/或避免一疾病、病症、徵狀的惡化。據此，所述「治療高血磷症」或相似之敘述可解讀為控制、減緩、及/或避免一個體之高血磷症的惡化。
實驗1：本發明之甲殼素檸檬酸鹽的製備
此實驗係揭示製備本發明之甲殼素檸檬酸鹽的示範性製程。該製程係透過下述步驟完成，其亦描述於第一圖：
(1).取得自蟹殼或蝦殼萃取之分子量為約140000道耳吞的幾丁質，並將其於20℃下以過氧化氫(35wt%)降解72個小時。於降解之後，幾丁質的分子量變化為23000道耳吞(分子量的測量是依據世展科技股份有限公司之編號為CHS-E11-03的標準量測法，並透過BROOKFIELD programmable DV-II +黏度計完成)。
(2).將前述步驟(1)所得之幾丁質乾燥後，使之與氫氧化鈉反應(NaOH；42.5wt%)以進行去乙醯化。反應之固相/液相比例(即幾丁質/氫氧化鈉)為1：45。該反應係維持於40℃的環境下。依據不同反應時間(15、25、30小時)分別取得含60%、87%、及90%去乙醯化之甲殼素的混合物。
(3).接著，分別將60%去乙醯化及90%去乙醯化的甲殼素經以下步驟處理：
3-1 加壓60%去乙醯化的甲殼素以去除其中所含的氫氧化鈉。然後，將經加壓的60%去乙醯化的甲殼素以10wt%的硫酸中和，再經透析法(Spectrum Labs Hollow Fiber)純化以去除硫酸鈉(Na2SO4)。接著，加入檸檬酸(40wt%)以使其與甲殼素反應。該反應係於30℃的環境下進行2個小時。待反應之後，即可獲得60%去乙醯化之甲殼素檸檬酸鹽。最後再使其經噴霧乾燥而取得粉末。
3-2 加壓90%去乙醯化的甲殼素以去除其中所含的氫氧化鈉。然後，以清水洗淨去乙醯化的甲殼素，並以10wt%的硫酸中和。之後，再加壓90%去乙醯化的甲殼素以去除其中所 含的水分。接著，加入檸檬酸(40wt%)以使其與甲殼素反應。該反應係於30℃的環境下進行2個小時。待反應之後，即可獲得90%去乙醯化之甲殼素檸檬酸鹽。最後再使其經噴霧乾燥而取得粉末。
(4).將製得的甲殼素檸檬酸鹽調製為多種不同濃度的水溶液以供後續磷結合試驗所用。
實驗2：磷結合試驗1
此實驗使用前述實驗1中所製得60%去乙醯化之甲殼素檸檬酸鹽及90%去乙醯化之甲殼素檸檬酸鹽(後續段落中簡稱為CHS60及CHS90)以測試其結合磷的能力，並與碳酸鈣相比。請參表1中所載實驗設計。將KH2PO4與所示濃度之本發明甲殼素檸檬酸鹽或碳酸鈣反應2個小時(pH 7~8，約28℃)。
於前述反應之後，將2μl之各組反應中的混合物(及2μl之未與結合劑反應的KH2PO4)與120μl之乙酸鹽緩衝液(0.1N之乙酸及0.025N之CH3COONa)、12μl之抗壞血酸(1wt%)、及12ml之NH4MoO4(1%，溶於0.05N之H2SO4)於室溫下混合20至30分鐘。之後，以分光光度計量測前述反應中的混合物於波長700nm下的吸光值(OD700)。重複前述試驗3次以計算出標準差。結合力係如表2及第2圖中所示。
實驗數據顯示本發明甲殼素檸檬酸鹽可提供可與碳酸鈣相匹配的磷結合效果。碳酸鈣是臨床上使用的常用磷化物結合劑。因此，此實驗結果代表著本發明甲殼素檸檬酸鹽有潛力作為碳酸鈣以外的選擇。
實驗3：磷結合試驗2
前述實驗2已顯示本發明甲殼素檸檬酸鹽作為磷化物結合劑的潛力。本研究進而進入下一個階段以比較本發明甲殼素檸檬酸鹽與其他磷結合劑相比較下的磷結合力。
此實驗使用前述實驗1中所製得60%去乙醯化之甲殼素檸檬酸鹽及90%去乙醯化之甲殼素檸檬酸鹽(以後續段落中稱為CHS60及CHS90)以測試其在不同濃度下之結合磷的能力，並與碳酸鈣相比。請參表1中所載實驗設計。將KH2PO4與所示濃度之本發明甲殼素檸檬酸鹽或碳酸鈣共同置於一環境中2個小時(pH 7~8，約28℃)。此外，碳酸鈣、檸檬酸鐵(Sigma-Aldrich F3388)、檸檬酸、及87%去乙醯化的甲殼素乳酸鹽(簡稱CH87，購自世展科技股份有限公司)係分別作為此次實驗中的對照組。請參後續表3中所載實驗設計，將KH2PO4與前揭結合劑分別反應2小時(pH 7~8，約28℃)。
於前述反應之後，將2μl之各組反應中的混合物(及2μl之未與結合劑反應的KH2PO4)與120μl之乙酸鹽緩衝液(0.1N之乙酸及0.025N之CH3COONa)、12μl之抗壞血酸(1wt%)、及12ml之NH4MoO4(1%，溶於0.05N之H2SO4)於室溫下混合20至30分鐘。之後，以分光光度計量測前述反應中的混合物於波長700nm下的吸光值(OD700)。重複前述試驗3次以計算出標準差。結合力係如表4及第3圖中所示。
實驗3的數據證實前述甲殼素檸檬酸鹽於磷結合的潛力。由於值得注意的是，甲殼素檸檬酸鹽的磷結合力遠較甲殼素乳酸鹽或檸檬酸鐵本身來得優異。換言之，即使甲殼素及檸檬酸都展現了一定程度的磷結合力，甲殼素檸檬酸鹽得以具有顯著優於檸檬酸及其他甲殼素鹽類(如甲殼素乳酸鹽)之磷結合力是全然無法預見的。

Claims (14)

  1. 一種磷結合組合物，其包含：13至40μg/μl之甲殼素檸檬酸鹽：及一醫藥可接受之載劑；其中前述μg/μl係以前述組合物的總體積為基礎。
  2. 如請求項1所述之組合物，其中前述組合物包含13至26μg/μl之甲殼素檸檬酸鹽。
  3. 如請求項1所述之組合物，其中前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團為50至95%去乙醯化者。
  4. 如請求項3所述之組合物，其中前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團為55至90%去乙醯化者。
  5. 如請求項1所述之組合物，其中前述醫藥可接受之載劑為水、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、二甲基亞碸、或其組合。
  6. 如請求項1所述之組合物，其中前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團的重量平均分子量為15000至40000道耳吞。
  7. 一種結合一環境之磷的方法，其包含：使前述環境接觸一甲殼素檸檬酸鹽；其中前述甲殼素檸檬酸鹽包含一甲殼素基團；其中前述甲殼素基團為50至95%去乙醯化者。
  8. 如請求項7所述之方法，其中前述甲殼素基團為55至90%去乙醯化者。
  9. 如請求項7所述之方法，其中前述甲殼素基團的重量平均分子量為15000至40000道耳吞。
  10. 如請求項7所述之方法，其中前述甲殼素檸檬酸鹽係經調製為一組合物；其中前述組合物包含13至40μg/μl之前述甲殼素檸檬酸鹽；及一醫藥可接受之載劑；其中前述μg/μl係以前述組合物的總體積為基礎。
  11. 如請求項10所述之方法，其中前述醫藥可接受之載劑為水、酒精、甘油、甲殼素、褐藻酸鹽、軟骨素、維生素E、礦物油、二甲基亞碸、 或其組合。
  12. 如請求項7所述之方法，其中前述接觸係藉由將前述甲殼素檸檬酸鹽導入前述環境而達成。
  13. 一種甲殼素檸檬酸鹽的用途，其係用於製備一醫藥組合物；其中前述醫藥組合物係用於治療一個體的高血磷症；其中前述醫藥組合物係如請求項1所述之組合物。
  14. 一種治療一個體的高血磷症的方法，其包含在前述個體用餐前、用餐中、或用餐後施予前述個體如請求項1所述之組合物。
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