CN111727037A - 肠溶型医药组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种肠溶型医药组合物及其用途。该肠溶型医药组合物包含甲壳素柠檬酸盐、药学上可接受的载体和肠溶型膜衣，其中甲壳素柠檬酸盐经肠溶型膜衣包覆，且包含甲壳素部分，所述甲壳素部分具有50至75％的去乙酰化。

Description

肠溶型医药组合物及其用途
技术领域
本发明关于一种供高血磷症患者使用的磷酸盐结合剂；尤指供高血磷症患者使用的肠溶型(enteric coated)医药组合物，其包含磷酸盐结合剂。
背景技术
高血磷症是一种血清磷酸盐水平高于某一阈值而导致在体内沉积，危害循环系统的综合征。有许多疾病可能引起高血磷症，包括肾脏病、肾脏衰竭、副甲状腺机能减退症等。在前述疾病的晚期，病人的肾脏功能将受疾病的影响而致使血液中磷酸盐水平显著提高。
患有高血磷症的患者会被建议采用低磷酸盐饮食。然而，磷酸盐在日常食物中非常常见。因此，要避免食用含磷酸盐食物非常困难。由于仅食用低磷酸盐食物无法达成，患者必须采取其他策略降低磷酸盐的摄取。磷酸盐结合剂便是为了这样的目的而被研发。一般来说，磷酸盐结合剂是指经由口服而可于肠胃道中结合磷酸盐以避免磷酸盐再被吸收的物质。
常用的磷酸盐结合剂包括，例如，多种铝和钙盐，以及化学合成的交联聚合物。然而，铝或钙盐及交联聚合物都可能造成不想要的结果，因而不理想。
据此，虽然目前已有许多药物可做磷酸盐结合剂使用，仍然需要找寻更多可适用于舒缓高血磷症的选择。
发明概述
本发明的目的之一是提供一种可供选择的磷酸盐结合剂，与目前临床上使用的药物相比，其具有更好的磷酸盐结合能力和/或更少的副作用。
本发明的另一个目的是提供一种新颖的治疗高血磷症的方法，其通过使用本发明的新颖的磷酸盐结合剂。
为了达到前述目的，本发明提供了一种磷酸盐结合方法，其包含施予有需求的个体有效剂量的肠溶型医药组合物；该肠溶型医药组合物包含甲壳素柠檬酸盐(ChitosanCitrate)及药学上可接受的载体；其中该甲壳素柠檬酸盐包含甲壳素部分，且该甲壳素部分具有50至75％的去乙酰化。该方法可于活体内、活体外、或试验室中执行。
本发明另提供一种肠溶型医药组合物，其包含：甲壳素柠檬酸盐、药学上可接受的载体、及肠溶型膜衣；其中该甲壳素柠檬酸盐经该肠溶型膜衣包覆；其中该甲壳素柠檬酸盐包含甲壳素部分，且该甲壳素部分具有50至75％的去乙酰化。
优选的，该甲壳素部分具有55至70％的去乙酰化。更优选的，57至65％；又更优选的，60至63％。
优选的，该药学上可接受的载体包含水、PBS、盐溶液、明胶、油、酒精、甘油、甲壳素、海藻酸盐、软骨素、维生素E、二甲基亚砜(DMSO)、或其组合。
优选的，该有需求的个体是高血磷症患者。
优选的，该肠溶型医药组合物是片剂、胶囊或微胶囊。优选的，该施予是经口服途径。
优选的，该施予是于该有需求的个体用餐之前、同时、或之后执行。
优选的，该肠溶型医药组合物包含肠溶型膜衣，该肠溶型膜衣为甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、或其组合。
优选的，该肠溶型医药组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。优选的，该赋形剂包括崩解剂、粘结剂、润滑剂、防腐剂、或其组合。
优选的，该肠溶型膜衣包括甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、或其组合。
附图简述
图1显示了制备本发明甲壳素柠檬酸盐的流程图。
发明详述
术语“甲壳素柠檬酸盐”是指一共轭物，其包含甲壳素部分及柠檬酸部分的共轭物。该甲壳素部分及该柠檬酸部分优选的通过该甲壳素部分的羟基共轭在一起。在一个较优选的实施方式中，该甲壳素部分具有50至75％的去乙酰化。在另一较优选的实施方式中，该甲壳素部分具有55至70％的去乙酰化。在又一较优选的实施方式中，该甲壳素部分的去乙酰化是55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、或70％。在一个替代的实施方式中，该甲壳素部分的重量平均分子量为15000至40000道尔顿；优选的，该重量平均分子量为20000至35000道尔顿。
一般认为，甲壳素部分的去乙酰化程度越高，可供结合磷酸盐的活性官能基团便越多，从而提供更佳的磷酸盐结合能力。因此，本领域中基于甲壳素的磷酸盐结合剂多使用具有至少90％去乙酰化的甲壳素。然而，本发明的研究惊讶地注意到，相对低的去乙酰化(50至75％)的甲壳素反而提供了优于相对高(至少90％)的去乙酰化者的磷酸盐结合能力。
不受理论所拘限，本发明推测相对低的去乙酰化的甲壳素在弱碱性(约pH 8至9)环境中展现较佳的磷酸盐结合能力。就实际层面来看，由于人体中是在肠道而非胃吸收磷酸盐，相对低的去乙酰化的甲壳素在临床上应能展现更好的效果。本发明的研究突破了领域中存在的技术偏见。
术语“肠溶型医药组合物”是指一种与肠溶型膜衣配制的医药组合物，其用意是使活性成分于肠道中而非胃中释放。在一可选的实施方式中，该肠溶型膜衣具有某一解离常数(pKa)，其确保该肠溶型膜衣在酸性环境中保持完整，但在碱性环境下溶解并从而释放该甲壳素柠檬酸盐。在一示例性实施方式中，该肠溶型膜衣包括但不限于甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、及醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
术语“药学上可接受”是指对个体而言是沒有毒性的，且不会干扰组织中的医药组合物的活性成分的效力。该药学上可接受的载体包括，但不限于水、PBS、盐溶液、明胶、油、酒精、甘油、甲壳素、海藻酸盐、软骨素、维生素E、二甲基亚砜(DMSO)或其组合。
本文所使用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指每一活性成分的剂量，不论是单独被施予或是与他种活性成分共同被施予，其足以赋予个体所欲达到的效果(例如，于肠道中结合饮食中的磷酸盐)。如本领域技术人员所知，有效量会根据所治疗的特定病症、病況的严重程度、个体患者参数(包括年龄、身体状况、体型、性别和体重、治疗持续时间、合并治疗的性质(如有)、特定的给药途径以及健康从业者的知识和专业中的类似因素)而变化。这些因素对于本领域的普通技术人员来说是众所周知的，并且可以用不超过常规的实验来解决。通常，优选的，使用单一成分或其组合的最大剂量，即根据合理的医学判断的最高安全剂量。然而，本领域普通技术人员应理解的是，出于医疗原因、心理原因或实际上任何其他原因，患者可能坚持较低剂量或可耐受剂量。
在一可选择的实施方式中，该肠溶型医药组合物可被制剂为片剂、胶囊、或微胶囊。优选的，该肠溶型医药组合物是经口服施予。在一可选择的实施方式中，该肠溶型医药组合物是于该有需求的个体用餐之前、同时、或之后被施予。在一可选择的实施方式中，该肠溶型医药组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。该赋形剂包括但不限于崩解剂、粘结剂、润滑剂、防腐剂、或其组合。
实验1：本发明的甲壳素柠檬酸盐的制备。
在本实施例中，展示了制备本发明的甲壳素柠檬酸盐的示范性过程。该制备通过下述步骤完成，其亦描述于图1：
(1).取得自蟹壳或虾壳提取的分子量为约140000道尔顿的几丁质，并将其于20℃下用过氧化氢(0.2wt％)降解72个小时。降解之后，几丁质的重量平均分子量变化为约23000道尔顿(分子量的测量是依据世展科技股份有限公司的编号为CHS-E11-03的标准测量法，并通过BROOKFIELD programmable DV-II+粘度计完成)。
(2).将步骤(1)所得的几丁质干燥后，使之与氢氧化钠(NaOH；42.5wt％)反应，以进行去乙酰化。固相/液相比例(即几丁质/氢氧化钠)为1:45。该反应维持在40℃。依据不同反应时间(15小时和30小時)分别获得含60％和90％去乙酰化的甲壳素的混合物。
(3).接着，分别将60％去乙酰化和90％去乙酰化的甲壳素以以下步骤进行处理：
3-1.加压60％去乙酰化的甲壳素，以去除其中所含的氢氧化钠。随后，将经加压的60％去乙酰化的甲壳素用10wt％的硫酸中和，以形成含有水溶性的60％去乙酰化甲壳素的溶液。该溶液经透析法(Spectrum Labs Hollow Fiber)纯化以去除硫酸钠(Na2SO4)。接着，加入柠檬酸(40wt％)以使其与甲壳素反应。该反应于30℃下进行2个小时。待反应之后，可获得包含60％去乙酰化的甲壳素柠檬酸盐的溶液，再使其经冷冻干燥并研磨而取得粉末。
3-2.加压90％去乙酰化的甲壳素，以去除其中所含的氢氧化钠。随后，用清水洗净该90％去乙酰化的甲壳素，并用10wt％的硫酸中和。之后，再加压90％去乙酰化的甲壳素，以去除其中所含的水分。接着，加入柠檬酸(40wt％)以使其与甲壳素反应。该反应于30℃下进行24个小时。待反应之后，可获得90％去乙酰化的甲壳素柠檬酸盐，再使其经喷雾干燥而取得粉末。
(4).将获得的甲壳素柠檬酸盐配制为多种不同浓度的水溶液以供后续磷酸盐结合分析所用。
实验2：磷酸盐结合分析。
由于人体中磷酸盐的吸收主要于肠道而非胃中发生，本发明测试了前述60％去乙酰化的甲壳素柠檬酸盐(CHS-60L)及前述90％去乙酰化的甲壳素柠檬酸盐(CHS-90L)于pH8.3的环境中的磷酸盐结合能力，此环境是模拟活体内的肠道环境。
简而言之，将KH2PO4与本发明甲壳素柠檬酸盐于室温(约25℃)下混合2个小时。请见表1。接着，将2μl的各组混合物(及2μl的未与结合剂反应的KH2PO4)与120μl的乙酸盐缓冲液(0.1N的乙酸及0.025N的CH3COONa)、12μl的抗坏血酸(1wt％)、及12ml的NH4MoO4(1％，溶于0.05N的H2SO4)于室温下混合20至30分钟。之后，用分光光度计测定前述反应中的混合物于波长700nm下的吸光值(OD700)。结合能力如表2中所示。常用的磷酸盐结合剂——碳酸钙于此作为本实验的阳性对照组。
表1：实验设计。
Figure BDA0002513255420000051
表2：磷酸盐结合能力
Figure BDA0002513255420000052
*磷酸盐结合能力是由以下公式所计算：(结合反应后混合物的OD700)/(未与结合剂反应的KH2PO4的OD700)*100％。
实验结果显示，CHS-60L展现了优于CHS-90L及常用的结合剂(碳酸钙)的结合能力。此结果证实了去乙酰化程度越高即可取得越佳的结合能力的常识是技术上的偏见，因为该常识未能考虑磷酸盐的吸收是在人体的哪里发生的。

Claims (16)

1.一种磷酸盐结合方法，其包含施予有需求的个体有效剂量的肠溶型医药组合物；所述肠溶型医药组合物包含甲壳素柠檬酸盐及药学上可接受的载体；其中所述甲壳素柠檬酸盐包含甲壳素部分，且所述甲壳素部分具50至75％的去乙酰化。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲壳素部分具55至70％的去乙酰化。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含水、PBS、盐溶液、明胶、油、酒精、甘油、甲壳素、海藻酸盐、软骨素、维生素E、二甲基亚砜(DMSO)、或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述有需求的个体是高血磷症患者。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述肠溶型医药组合物是片剂、胶囊或微胶囊。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述施予是经口服途径。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述施予是于所述有需求的个体用餐之前、同时、或之后执行。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述肠溶型医药组合物包含肠溶型膜衣，所述肠溶型膜衣为甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、或其组合。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述肠溶型医药组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂为崩解剂、粘结剂、润滑剂、防腐剂、或其组合。
11.一种肠溶型医药组合物，其包含：
甲壳素柠檬酸盐；
药学上可接受的载体；及
肠溶型膜衣；
其中所述甲壳素柠檬酸盐经所述肠溶型膜衣包覆；其中所述甲壳素柠檬酸盐包含甲壳素部分，且所述甲壳素部分具50至75％的去乙酰化。
12.根据权利要求11所述的肠溶型医药组合物，其中所述甲壳素部分具55至70％的去乙酰化。
13.根据权利要求11所述的肠溶型医药组合物，其中所述药学上可接受的载体包含水、PBS、盐溶液、明胶、油、酒精、甘油、甲壳素、海藻酸盐、软骨素、维生素E、二甲基亚砜(DMSO)、或其组合。
14.根据权利要求11所述的肠溶型医药组合物，其中所述肠溶型膜衣为甲基丙烯酸及甲基丙烯酸酯聚合物、聚醋酸乙烯酞酸酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素、醋酸偏苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、或其组合。
15.根据权利要求11所述的肠溶型医药组合物，其中所述肠溶型医药组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求11所述的肠溶型医药组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂为崩解剂、粘结剂、润滑剂、防腐剂、或其组合。
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