JP2018083825A - ツーピース硬カプセル用の耐酸性バンド溶液 - Google Patents

Abstract

【課題】ツーピース硬カプセルをバンドするための耐酸性バンド溶液、および、医薬品、動物用医薬品、食品、栄養補助食品をヒトまたは動物に経口投与するための、そのようなカプセルの使用方法の提供。【解決手段】組成物の総重量に対して、約１０〜約６０ｗｔ％、好ましくは、約２０〜約４５ｗｔ％の範囲の量のシェラックと、組成物の総重量に対して、約１５〜約７０ｗｔ％の範囲の量の少なくとも１種のアルコールと、組成物の総重量に対して、約０．１〜約５ｗｔ％の範囲の量の少なくとも１種の界面活性剤と組成物の総重量に対して、約２０ｗｔ％未満の量のロジンを含む、ツーピース硬カプセル用の耐酸性バンド組成物。更に約０より多く約８ｗｔ％の量のアンモニア水を含み、その上、一種以上の可塑剤を含む、耐酸性バンド組成物。【選択図】なし

Description

本出願は、２０１２年５月２１日に出願した米国仮出願第６１／６４９，５４９号、および２０１２年９月２８日に出願した米国仮出願第６１／７０７，１３５号の優先権を主張するものである。

本開示は、ツーピース硬カプセルをバンドするための耐酸性バンド溶液、および、限定されないが、特に、医薬品、動物用医薬品、食品、栄養補助食品をヒトまたは動物に経口投与するための、そのようなカプセルの使用に関する。

ツーピース硬カプセルは、患者に好まれている経口剤形であり、１世紀以上にわたって伝統的にゼラチンで作られている。ここ２０年にわたって、代替の原材料、主に、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）およびプルランを用いた新しいタイプの硬カプセルが開発されてきた。すべてのこれらのカプセルは、即時放出型のものであるか、投与後すぐにそれらの内容物を胃において放出するように設計されたものである。

硬カプセルに特定の機能を与える努力がなされている。最も成功した例は、内容物を酸性条件（例えば、胃内の）から保護することができ、遅延放出性または腸内放出性を有する胃抵抗性硬カプセルである。一般に、そのようなカプセルは、医薬的に活性な材料、例えば、薬剤、ビタミン調製物、および他の食物を固体状および液状にしておくために、およびそれらを胃内の酸性条件から保護するために、医薬および食品産業で利用されている。

胃の酸性条件に耐性を有する遅延放出性、持続放出性、または徐放性カプセルは、初期には、ホルムアルデヒドでの処理によるゼラチンの不溶化を使用して開発された。例えば、非特許文献１を参照されたい。

カプセルコーティング技術の開発によって、腸溶性硬カプセル（「腸溶性コーティングカプセル」）が、医薬品市場でより普及した。非特許文献２を参照されたい。

上述のケースの両方において、カプセル自体は、即時放出性のものであり、その耐酸性は、一般的には製薬会社で充填された後に、カプセルの製造後処理によって実現される。

最近になって、Ｃａｐｓｕｇｅｌが、本質的に耐酸性の硬カプセル（ＤＲＣＡＰＳ（商標）耐酸性カプセル）を開発した。このカプセルは、耐酸性配合物で作られ、それ故に、カプセルシェルは、充填後にいかなるコーティング処理もすることなく、耐酸性である。

ＤＲＣＡＰＳ（商標）遅延放出性カプセルのさらなる評価は、ある種の条件下で、カプセルの２つの部分、すなわち、ボディおよびキャップが、インビトロ溶出試験の、特に、ある種のインビトロ酸性条件崩壊試験の間の機械的ストレス下で分離する危険性が依然として存在することを明らかにした。同様に、密閉カプセルに溶出溶媒が拡散する危険性、またはボディとキャップとの間の隙間を通ってカプセルから内容物が拡散する危険性が常に存在する。インビトロでは、このカプセル分離の危険性は、最終剤形であるカプセルの溶出または崩壊、および薬物の早すぎる放出をもたらし得る。

したがって、インビトロ試験の間での、ボディとキャップの分離およびその隙間からの拡散を効果的に防ぎ、インビトロでの最終剤形の耐酸性能を改善するための方法を開発す
る必要性が存在する。

ボディとキャップの隙間からの漏出を減らすいくつかの溶液が開発されている。例えば、ゼラチン溶液による硬ゼラチンカプセルバンドが、保存の間の内容物漏出を防ぐために一般的に使用されている。

漏出を減らす別の方法は、「シール流体」によって、カプセルのキャップおよびボディを互いに直接シールすることである。例えば、特許文献１；特許文献２；特許文献３、特許文献４；特許文献５を参照されたい。

しかし、すべての上述したバンド溶液は、適切な耐酸性を示しておらず、インビトロ試験の間の酸性媒体において、および胃において溶解するであろう。したがって、ボディとキャップの分離およびその隙間からの拡散を防ぐ、耐酸性カプセルのための安全で有効な方法を開発する必要性が存在する。

さらに、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）カプセルの開発により、バンド溶液の組成をポリマー特性に適合させる必要性が生じた（ＰＬＡＮＴＣＡＰＳ（商標）として、Ｃａｐｓｕｇｅｌから入手可能である）。例えば、特許文献６；特許文献７を参照されたい。

ＤＲＣＡＰＳ（商標）遅延放出性カプセルと関連して先に検討した、カプセルのボディとキャップの分離の危険性は、他のタイプのツーピース硬カプセル、例えば、即時放出性カプセルにも当てはまる。

Ｕ．Ｓ．３，０７１，５１３ Ｕ．Ｓ．２，９２４，９２０ ＦＲ２，１１８，８８３ ＥＰ０１５２５１７ Ｕ．Ｓ．４，７５６，９０２ ＷＯ２００７／０２０５２９ ＷＯ２０１１／０３６６０１

Ｒｉｄｇｗａｙら、「Ｈａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、１９７８、１１頁 Ｒｉｄｇｗａｙら、「Ｈａｒｄ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」、Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、１９７８、２２９〜２３２頁

したがって、本開示の一態様は、耐酸性ツーピース硬カプセルをバンドするための耐酸性バンド溶液であって、前記カプセルが、入れ子式に嵌合させたカプセルの部分を含み、改善された耐酸特性を有する、耐酸性バンド溶液を提供する。

好ましい態様においては、本開示は、耐酸性および即時放出性ツーピース硬カプセルと共に使用するための、インクビヒクル溶液を含む耐酸性バンド組成物を提供する。

さらに別の態様においては、本開示は、即時放出性ツーピース硬カプセルをバンドするための耐酸性バンド溶液を提供する。

別の態様においては、本開示は、カプセルの部分間に耐酸性シールを与え、インビトロでの増大した耐酸性を実現する、そのようなカプセルをバンドするための方法を提供する。

さらに好ましい態様においては、本開示は、耐酸性および即時放出性カプセル用のバンド溶液、ならびに、従来のバンド技術および設備を活用したその方法に関する。例えば、Ｐｏｄｃｚｅｃｋら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃａｐｓｕｌｅｓ」、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、第２版、１８２〜１８３頁を参照されたい。

本開示で使用する場合、以下の単語、語句、および記号は、それらが使用される文脈で特に示されない限り、下記の意味を有するものであることを一般に意図する。

本明細書で使用する、「場合による」または「場合により」は、続いて記述される事象または状況が、生じることも生じないこともあり得ること、ならびに、記述が、事象または状況が生じる場合、およびそれが生じない場合を含むことを意味する。

用語「約」は、およそ、ほぼ、大体、またはおおよそを意味するものであることを意図する。用語「約」を、数値範囲と共に使用した場合、用語「約」は、示した数値の上下に境界を広げることにより、その範囲を修飾する。別段の指示がない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に示した数値パラメーターは、近似値であることが理解されるべきである。少なくとも、および、特許請求の範囲への均等論の適用を限定するための試みとしてではなく、数値パラメーターは、報告される有効数字の数を考慮に入れ、かつ、通常の丸め法を適用して解釈されるべきである。

別段の指示がない限り、用語「耐酸性ツーピース硬カプセル」は、耐酸性と記述される、または耐酸性配合物から製造される、またはカプセル製造後の適切な処理によって得られるツーピース硬カプセルを指す。耐酸性カプセルは、典型的には、含有された活性成分を、ある期間（例えば、数時間）にわたって持続および制御放出速度で放出する、持続放出性、遅延放出性、または徐放性カプセルである。

別段の指示がない限り、用語「即時放出性ツーピース硬カプセル」は、カプセル内の活性成分が、典型的には胃の中で、典型的には摂取後３０分未満内に、短期間内に放出される、ツーピース硬カプセルを指す。

本明細書で使用する場合、用語「ビヒクル」は、活性成分または顔料のための溶媒、担体もしくは結合剤として通常働く様々な媒体のいずれかを意味するものであることを意図する。より詳細には、用語「インクビヒクル」は、色素または着色剤を含まないインクを意味するものであることを意図する。

発明を実施するための形態を読むと、本開示のさらなる態様、特徴、および利点の理解が深まるであろう。

ＡＰＡＰを充填され、赤インクおよびインクビヒクルでバンドされ、ＵＳＰ溶出試験法により、２４０分までの時間にわたって溶出するＡＰＡＰの割合を決定するために評価されたカプセルの投与法による結果を示す図である。

一実施形態においては、本開示は、シェラックと、少なくとも１種のアルコールと、少なくとも１種の界面活性剤とを含んだインクビヒクルを含む、硬カプセル用のバンド組成物を提供する。

一実施形態においては、硬カプセルは、耐酸性カプセルである。

別の実施形態においては、硬カプセルは、即時放出性カプセルである。

別の実施形態においては、本開示によるバンド組成物は、医薬もしくは食品として許容される、アンモニア水のようなアルカリ、および／またはアルカリ性塩基をさらに含むことができる。

別の実施形態においては、本開示によるバンド組成物は、酢酸エチルなどのエステル、ならびに、グリセリン、エチレングリコール、およびプロピレングリコールなどのポリオールを含めた、医薬または食品として許容される少なくとも１種の可塑剤をさらに含むことができる。

別の実施形態においては、本開示によるバンド組成物は、医薬または食品として許容される少なくとも１種の着色剤をさらに含むことができる。

さらなる実施形態においては、本開示は、シェラック溶液またはインクビヒクル溶液を含む、硬カプセル用のバンド組成物を提供する。

前述の実施形態によれば、インクビヒクル溶液配合物は、溶液の総重量に対して、約１０ｗｔ．％から約６０ｗｔ．％の範囲、より好ましくは約２０ｗｔ．％から約４５ｗｔ．％の範囲のシェラック；約１５ｗｔ．％から約７０ｗｔ．％の範囲の少なくとも１種のアルコール；約０．１ｗｔ．％から約５ｗｔ．％の範囲、より好ましくは約０．５．ｗｔ％から約３ｗｔ．％の範囲の少なくとも１種の界面活性剤；約０ｗｔ．％から約８ｗｔ．％の範囲、より好ましくは約０ｗｔ．％から約５ｗｔ．％の範囲のアンモニア水；約０ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％の範囲、より好ましくは約５ｗｔ．％から約１５ｗｔ．％の範囲のロジン；および約０ｗｔ．％から約５０ｗｔ．％の範囲、より好ましくは約０ｗｔ．％から約１０ｗｔ．％の範囲の色素または着色剤（それは、顔料および／または染料を包含する）を含む。

本発明者らは、前述の溶液が乾燥し、アルコールが蒸発した後、該バンド溶液が、溶液の総重量に対して、約０％のアルコール、約０〜１０ｗｔ．％の範囲のアンモニア水、約２０〜９５ｗｔ．％の範囲のシェラック、約０〜３５ｗｔ．％の範囲のロジン、約０．１〜１０ｗｔ．％の範囲の界面活性剤、および約０〜７０ｗｔ．％の範囲の色素または着色剤を含むことを発見した。一実施形態においては、本開示によるカプセルは、組成物の総重量に対して、約２０ｗｔ％から約９５ｗｔ％の範囲の量のシェラックと、３５ｗｔ％未満の量のロジンと、約０．１ｗｔ％から約１０ｗｔ％の範囲の量の少なくとも１種の界面活性剤とを含んだ乾燥シール組成物を含む。

本開示はまた、サイズ１のカプセルの乾燥バンドの重量について、例えば、１０ｍｇ未満、または５ｍｇ未満の、バンド厚が薄い、硬カプセルの有効な耐酸性バンドも提供する。

本開示によれば、バンド溶液に利用するインクは、当業者に既知である、任意の食品お
よび／または医薬グレードのインクを含むことができる。有利には、該溶液配合物においてビヒクルとして使用されるインクは、顔料を含有しない。しかし、本開示は、顔料を含有しないインクビヒクルに限定されない。本開示に従って調査した様々なインクビヒクル溶液のリストを図１に示す。

場合により、ある種の実施形態は、限定されないが、タルク、およびステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸化合物を含めた、１種またはそれ以上の滑沢剤による、バンドされたカプセルのバンド後の処理を含む。

本開示による顔料の非限定的な例は、有機顔料および無機顔料、ならびにレーキおよび染料を含む。

有機顔料としては、例えば、ＦＤ＆ＣブルーＮｏ．１および２、Ｄ＆ＣブルーＮｏ．４および９、ＦＤ＆ＣグリーンＮｏ．３、Ｄ＆ＣグリーンＮｏ．５、６および８、Ｄ＆ＣオレンジＮｏ．４、５、１０および１１、ＦＤ＆ＣレッドＮｏ．３、４および４０、Ｄ＆ＣレッドＮｏ．６、７、１７、２１、２２、２７、２８、３０、３１、３３、３４、３６および３９、Ｄ＆ＣバイオレットＮｏ．２、ＦＤ＆ＣイエローＮｏ．５、６および７、Ｄ＆ＣイエローＮｏ．８、１０および１１が挙げられる。また、β−カロテン、カンタキサンチン、カラメル、コチニール色素からのカルミン、銅クロロフィリン塩、および植物炭末色素も挙げられる（ＵＳＰ Ｄｙｅｓ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第５版、２００７参照）。

無機顔料の例としては、それらに限定されないが、金属酸化物および金属水酸化物、例えば、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、酸化カルシウム、水酸化カルシウム、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、酸化鉄（α−Ｆｅ_２Ｏ_３、γ−Ｆｅ_２Ｏ_３、Ｆｅ_３Ｏ_４、ＦｅＯ）、赤色酸化鉄、黄色酸化鉄、黒色酸化鉄、水酸化鉄、二酸化チタン、低級酸化チタン、酸化ジルコニウム、酸化クロム、水酸化クロム、酸化マンガン、酸化コバルト、酸化セリウム、酸化ニッケル、および酸化亜鉛、ならびに、複合酸化物および複合水酸化物、例えば、チタン酸鉄、チタン酸コバルト、アルミン酸コバルト；ならびにこれらの混合物が挙げられる。他の適切な着色剤としては、ウルトラマリンブルー（すなわち、硫黄含有ケイ酸アルミニウムナトリウム）、プルシアンブルー、マンガンバイオレット、オキシ塩化ビスマス、タルク、雲母、セリサイト、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、シリカ、雲母チタン、酸化鉄雲母チタン（ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ ｔｉｔａｎａｔｅｄ ｍｉｃａ）、およびこれらの混合物が挙げられる。

ある種の実施形態による好ましい顔料としては、二酸化チタン（ＴｉＯ_２）、酸化鉄、染料、およびこれらの混合物が挙げられる。

本明細書で使用するシェラックは、ラックカイガラムシ（（ケリア・ラッカ（Ｋｅｒｒｉａｌａｃｃａ）またはラッキフェル・ラッカ（Ｌａｃｃｉｆｅｒｌａｃｃａ）の分泌物から得ることができ、平均分子量約１０００ｇ／ｍｏｌを有する硬い樹脂として生じる。シェラックは、互いにエステルとして、またはラクトンとして存在する、一部不飽和ヒドロキシカルボン酸から主に構成される。主成分は、約３２ｗｔ％までのシェロール酸と共に、アロイリット酸（アレウリ酸（ａｌｅｕｒｉｃ ａｃｉｄ）、９，１０，１６−トリヒドロキシパルミチン酸）である。

ある種の実施形態による溶液配合物に使用されるアルコールの例としては、それらに限定されないが、炭素２〜６個の分枝鎖状または直鎖状アルコール、およびアルコールの組合せが挙げられる。本開示によるある種の実施形態においては、アルコールとしては、エ
タノール、９５％エタノール、ｎ−ブチルアルコール、およびこれらの混合物が挙げられる。

ある種の実施形態による溶液において、シェラックを安定化するためのアルカリ化合物としては、それらに限定されないが、アンモニア水、水酸化物、炭酸塩化合物、およびこれらの混合物が挙げられる。

ロジンは、周知の、市販されている材料である。その化学構造に関して、ロジンは、主に、アビエチン酸に代表されるＣ_２０三環式縮合環モノカルボン酸の混合物である。個々に、これらのモノカルボン酸は、樹脂酸と呼ばれる。組み合わさって、それらは、一般にロジンと呼ばれる。ロジンは、多くの供給源から得ることができ、幅広い純度を有し得る。例えば、ウッドロジンは、マツの切り株から得られるものであり、マツの切り株を取って、切り株を小片に切り、小片をヘキサンまたは高沸点パラフィンで抽出し、ヘキサンまたはパラフィンおよび脂肪酸を蒸留すると、ウッドレジンが得られる。ガムロジンは、マツの木に傷をつけて、滲出樹液を採集し、揮発性成分およびほとんどの脂肪酸を留去した後に得られるロジンに付いた名称である。ロジンは、一般的に、その酸価を特徴とし、約１５０から約２００の範囲の酸価を有するロジンが、本明細書に開示する開示による実施形態である。先に挙げた通り、ロジンは、典型的には、カプセルをシールするためのバンド溶液配合物の約０ｗｔ．％から約２０ｗｔ．％を占める。

インク成分は、該溶液配合物に応じて、好ましくは、界面活性剤を含有する。本開示による溶液配合物に利用できる界面活性剤の非限定的なものとしては、天然または合成界面活性剤、特に、非イオン性界面活性剤が挙げられる。ある種の実施形態による界面活性剤としては、グリセリン脂肪酸エステルおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

本開示を明確にするために、非限定的な例を以下に示すが、それらは、本特許請求の範囲を限定することを意味するものであることを意図しない。バンド例に使用する耐酸性カプセルは、サイズ０の、天然の透明な（Ｎ．Ｔ）タイプのＤＲＣＡＰＳ（商標）であり、いかなるサイズのＤＲＣＡＰＳ（商標）カプセルにも応用することができる。本開示のバンド溶液は、耐酸性能を有するいかなるツーピース硬カプセルにも塗布することができる。ＤＲＣＡＰＳ（商標）は、非動物性セルロースポリマー、特に、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）から製造される。

本開示の耐酸性バンド溶液を、ヒプロメロースから作られた耐酸性硬カプセルに関して説明したが、本開示は、ヒプロメロースカプセルに限定されず、本開示は、限定されないが、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリ（酢酸ビニル）、様々なデンプン、トウモロコシ製品、例えば、アメイゾ（ａｍａｉｚｏ）、アミロース、およびゼイン、ペクチン、アルコキシル化セルロース、ポリエステル、ポリエーテル、タンパク質、核酸、アルブミン、ゼラチン、プルラン、キチン、キトサン、寒天、デンプン、コラーゲン、デキストランおよび改変デキストラン、多糖類、ポリラクチド／ポリグリコリド、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリソルベート、ポリエチレンエーテル、ポリエチレンエステル、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー、セルロース、アセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにカルボキシメチルセル
ロースを含めた、当業者に周知の任意のポリマーまたはフィルム形成助剤から作られたカプセルを企図する。

本開示はまた、上記の硬カプセルの製造における、他の成分、例えば、限定されないが、フィルム形成助剤（例えば、可塑剤）、分散剤、乳化剤、結合剤、増粘剤、増量剤、可溶化剤、ゲル化剤（例えば、カラギーナン、グアーガム、キサンタンガムなど）、滑沢剤、流動促進剤、賦形剤、および当業者に周知の他のよく組み込まれる添加剤の添加または含有も企図する。

適切な可塑剤としては、それらに限定されないが、グリセリン、ソルビトール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ４００または９００）、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、クエン酸エステル、フタル酸エステル、およびこれらの混合物が挙げられる。

適切なゲル化剤としては、それらに限定されないが、カラギーナン；ガム、例えば、ジェランガム、キサンタンガム、ローカストビーンガム、アラビアガム、またはグアーガム；ペクチン；キトサン；アルギン酸塩、およびこれらの混合物が挙げられる。

適切なフィルム形成助剤としては、それらに限定されないが、カプセルの製造に使用される主要ポリマーとの適合性を示す追加のセルロース誘導体、例えば、ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＥＣ（エチルセルロース）、ＭＣ（メチルセルロース）、ＨＰＭＣＡＳ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート）、ＨＰＭＣＰ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）；合体剤（ｃｏａｌｅｓｃｅｎｔｓ）または界面活性剤、例えば、ソルビタンエステル；ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンおよびこれらの混合物；グリセリン；ポリ酢酸ビニル誘導体；ならびにこれらの混合物が挙げられる。

適切な滑沢剤または流動促進剤または抗粘着剤（ａｎｔｉ ｔａｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）としては、例えば、フュームドシリカまたはコロイド状二酸化ケイ素、例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ２００（Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ、ＵＳＡ）またはＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（Ｃａｂｏｔ Ｃｏｒｐ．，ＵＳＡ）、タルク、ベントナイト、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられる。

硬カプセルの実施形態に充填できる成分の非限定的な例としては、一般に知られている粉剤、顆粒剤、および錠剤、ならびに、多価アルコールを含めたアルコール、例えば、ステアリルアルコール、セタノール、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、６００、８００、１０００、１５００、２０００、３０００、４０００、６０００、８０００、および２００００；油脂、例えば、ゴマ油、大豆油、落花生油、トウモロコシ油、硬化油、パラフィン油、およびサラシミツロウ；ならびに、脂肪酸および脂肪酸誘導体、例えば、ステアリン酸、パルミチン酸、ミスチリン酸、クエン酸トリエチル、トリアセチン、および中鎖脂肪酸トリグリセリド、ならびにこれらの混合物が挙げられる。薬および食品用に、本明細書の実施形態に従って製造されるカプセルの充填に使用できる生理活性物質は、毒性のない限り、いかなる特定の制限も受けない。

カプセルには、非常に広い範囲の活性成分、すなわち、医薬成分、薬物、もしくは栄養補助物質、またはこれらの混合物を充填することができ、それらとしては、ビタミン、栄養補助食品、解熱剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗潰瘍剤、強心剤、抗凝固剤、止血剤、骨吸収抑制剤、血管新生阻害剤、抗鬱剤、抗腫瘍剤、鎮咳去痰剤、筋弛緩剤、抗痙攣剤、抗アレ
ルギー剤、抗不整脈薬、血管拡張剤、降圧利尿薬、糖尿病薬、抗結核剤、ホルモン、麻薬拮抗薬、およびこれらの組合せが挙げられるが、それらに限定されない。

カプセルに充填できる適切なビタミンの非限定的な例としては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ニコチンアミド、パントテン酸カルシウム、ビタミンＣ、ビタミンＤ２、ビタミンＥ、ビタミンＫ、およびこれらの混合物が挙げられる。

ある種の実施形態による栄養補給食品または栄養補助食品は、典型的には、疾患の予防および治療を含めた健康的および医学的利益をもたらすと考えられている、食物または食品である。カプセルに充填できる栄養補給食品の非限定的な例としては、アーティチョーク、ビルベリー、ビオフラボノイド、ボスウェリア、サイコ、カモミール、葉緑素、クランベリー、ダミアナ、エキナセア、エイジアック、ガルシニア・カンボジア、ニンニク、ゲルマニウム、ショウガ、イチョウ、チョウセンニンジン、ヒドラスチス、ブドウ種子、緑茶、ホーソンベリー、ヘスペリジン、ホップ、セイヨウトチノキ、アジサイ、オトギリソウ、インドール−３−カルビノール、甘草、リコピン、イラクサの根、ペパーミント、ツルニチニチソウ、ポリコサノール、オオバコ、ピジウム、ラズベリー、レスベラトロール、ルチン、サッサフラス、ノコギリヤシ、シリマリン、ハマビシ、ウコン、バレリアン、自然薯、および栄養補給的に許容されるそれらの塩、エーテル、エステル、酸、または他の誘導体；ならびにそれらの混合物および組合せが挙げられる。

充填物質は、それらに限定されないが、１種またはそれ以上の希釈剤、結合剤、崩壊剤、および／またはこれらの混合物を含めた、当分野で既知の任意の許容される賦形剤と組み合わせることができる、活性成分、すなわち、医薬成分、薬物、栄養補給食品、栄養補助食品、および／またはこれらの混合物を含む。

適切な希釈剤としては、それらに限定されないが、医薬として許容される不活性な増量剤、例えば、結晶セルロース、ラクトース、リン酸水素カルシウム、サッカリド、および／または前述のもののいずれかの混合物が挙げられる。希釈剤の例としては、結晶セルロース、例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１２、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１およびＡｖｉｃｅｌ
ＰＨ１０２（ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）；ラクトース、例えば、ラクトース一水和物、無水ラクトース、およびＰｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ２１；リン酸水素カルシウム、例えば、Ｅｍｃｏｍｐｒｅｓｓ；マンニトール（Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｈｎｅ ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；デンプン；ソルビトール；フルクトース；スクロース；グルコース；ならびにこれらの混合物が挙げられる。適切な結合剤としては、それらに限定されないが、ポリエチレングリコール、例えば、ＰＥＧ６０００；セトステアリルアルコール；セチルアルコール；ポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンステアレート；ポロキサマー；蝋、アルギン酸およびその塩；ＨＰＣ（ヒドロキシプロピルセルロース）；ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）；メチルセルロース；マルトデキストリンおよびデキストリン；ポビドン；ガム；デンプンおよび化工デンプンが挙げられる。

適切な崩壊剤としては、それらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、例えば、ＥＸＰＬＯＴＡＢ（登録商標）（Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ＆Ｓｏｈｎｅ ＧｍｂＨ＋Ｃｏ．ＫＧ、Ｇｅｒｍａｎｙ）；クロスポビドン、例えば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ（ＢＡＳＦ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ（ＩＳＰ、ＵＳＡ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、例えば、ＡｃＤｉＳｏｌ（ＦＭＣ Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ、ＵＳＡ）、およびデンプンが挙げられる。適切な増粘剤としては、それらに限定されないが、セルロース誘導体、例えば、カル
ボキシメチルセルロース、例えば、ブラノース（ｂｌａｎｏｓｅ）、多糖類、またはガム（適切な割合で使用される）、およびこれらの混合物が挙げられる。硬質シェルカプセルをバンドする手順は、当分野で既知である。本開示は、本開示による記述した耐酸性バンド組成物を使用して、ツーピース硬カプセルをバンドする方法を企図する。当分野で周知の方法を使用するある種の実施形態においては、カプセルは、カプセルのボディとキャップとの間の隙間をバンドする、またはその隙間にシール液を塗布および／もしくは熱を加えるような、一般的に知られているシール方法によって、カプセルのボディとキャップが重なり合う領域を、充填後にシールされる。ツーピース硬カプセルをシールまたはバンドする方法、ならびにシールおよびバンドするための装置は、例えば、参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第８，１８１，４２５号；第７，２２９，６３９号；第７，０９４，４２５号；第５，０５４，２０８号；第４，９４０，４９９号；第４，９２２，６８２号；第４，７６１，９３２号、および第４，７３４，１４９に開示されている。

以下の実施例は、本開示を例示し、本発明の化合物および方法を当業者に説明するために、特定の態様を説明する。それらの実施例は、本開示およびその種々の態様の理解および実践に有用な、特定の方法論を示しているに過ぎないので、本開示を限定するものとして解釈されるべきではない。

〔実施例１〕
インクビヒクル溶液によるＤＲＣＡＰ（商標）のバンド
ＤＲＣＡＰＳ（商標）耐酸性カプセルに、ＡＰＡＰ（Ｎ−アセチル−ｐ−アミノフェノール、すなわち、アセトアミノフェンという活性化合物）を充填し、表１に示す赤インクおよびインクビヒクル溶液によりシールした。バンドされたＡＰＡＰ充填カプセルを、ｐ．Ｈ１．２の媒体において、ＵＳＰ溶出法を使用して試験し、ｐＨ１．２での２時間の溶出試験後に、溶出したＡＰＡＰの割合を測定する計量法により評価した。図１は、ＡＰＡＰを充填され、ＵＳＰ溶出試験法により、２４０分までの時間にわたって溶出するＡＰＡＰの割合を決定するために評価された、バンドされたカプセルの計量方法による結果を示す。

コーンスターチを充填され、表１に示す１００％シェラック−アルコール溶液（基準として）、赤インク、およびインクビヒクル溶液によりシールされたＤＲＣＡＰＳ（商標）耐酸性カプセルを使用して、バンドされたコーンスターチ充填カプセルを、ｐＨ１．２の媒体においてＪＰ崩壊法（すなわち、１２０分）を使用して試験し、ｐＨ１．２での２時間の崩壊試験後にカプセルの崩壊を測定する計量法により評価した。表２は、コーンスターチを充填され、ＪＰ崩壊試験法による、１２０分までの時間にわたるカプセルの崩壊の目視によって決定するために評価された、バンドされたカプセルの計量方法による結果を示す。

〔実施例２〕
インクビヒクル溶液によるゼラチンカプセル、プルランカプセル、およびＨＰＭＣカプセルのバンド
表３に示すシェラック／インクビヒクル溶液を使用して、液体充填カプセルについてのバンドを調査した。これにより、各カプセル材料のバンド品質を容易に観察した。

カプセル（ｎ＝１００）に「ラー油」（低粘度の赤い食用油）を充填し、次いで、バンド処理機を使用して、カプセルを、シェラックインクビヒクル溶液によってバンドした。乾燥した後、バンドされたカプセルを、圧力２５０ｍｂａｒ（約１／４ａｔｍ、１ａｔｍ＝１０１３ｍｂａｒ）の真空チャンバーに２０分間入れて、次いで、漏出カプセルの数を目視で数えた。

表４に示す通り、インクビヒクルのバンドは、ゼラチンカプセル、プルランカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ製のＰＬＡＮＴＣＡＰＳ（商標）プルランカプセル）、ＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ製のＶＣＡＰＳ（登録商標）Ｐｌｕｓヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）、およびゲル化剤を有するＨＰＭＣカプセル（Ｃａｐｓｕｇｅｌ製のＶＣＡＰＳ（登録商標）ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル）とうまく機能した。

インクビヒクルの粘度は、溶媒の量を変えることによって調整することができる。これにより、バンド処理機を使用して、バンド品質がもたらされる。表５は、異なる粘度を有するインクビヒクル（インクビヒクルＡおよびインクビヒクルＢ）の比較を示す。表中の数字は、乾燥前および乾燥後の組成の割合（％）を示す。

〔実施例３〕
ロジンを含まない配合物
硬カプセルのバンドを、エタノール５９．９ｗｔ％、シェラック３７ｗｔ％、および、水１．６％（エタノール中のものとして）、ソルビタン脂肪酸エステル１％、およびグリセリン脂肪酸エステル０．５％を含むバンド溶液によっても実施した。カプセルは、溶出試験および崩壊試験の両方に関して、ロジン含有またはロジン非含有で同様に機能した。シェラックバンドについてロジンを含まない組成物は、充填される粉末が「生きたプロバイオティクス」であるいくつかの実施形態において、特に有意義である。

〔実施例４〕
バンド後処理
バンドされたカプセルを乾燥する時間の長さは、剤形を取り扱う実際の必要性、およびバンド溶液の特徴に応じて調整することができる。本発明者らは、乾燥プロセスを速くし、バンドが完全に乾燥しないうちに粘着性を低下させるように、滑沢剤であるタルクまたはステアリン酸カルシウムを塗布した。

本明細書で引用したすべての特許、特許出願、公表された論文、抄録、本、参考マニュアル、および要約は、本開示に関連する技術の現状をより十分に説明するために、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。

前述の説明は、本開示の例示に過ぎないものであることを理解すべきである。当業者は、本開示から逸脱することなく、種々の代替および変更を案出することができる。したがって、本開示は、添付の特許請求の範囲の範囲内にあるすべての代替、変更、変形を含むものであることを意図する。

Claims (25)

1. シェラックと、少なくとも１種のアルコールと、少なくとも１種の界面活性剤とを含む、ツーピース硬カプセル用の耐酸性バンド組成物。
2. ロジンをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
3. ロジンは、組成物の総重量に対して、約２０ｗｔ％未満の量で存在する、請求項２に記載の組成物。
4. 少なくとも１種の界面活性剤は、組成物の総重量に対して、約０．１ｗｔ％から約５ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
5. 少なくとも１種の界面活性剤は、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
6. 少なくとも１種のアルコールは、組成物の総重量に対して、約１５ｗｔ％から約７０ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. アルコールは、Ｃ_２〜Ｃ_６直鎖状または分枝鎖状アルコールである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記アルコールは、９５％エタノールとｎ−ブチルアルコールとの混合物である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
9. シェラックは、組成物の総重量に対して、約１０ｗｔ％から約６０ｗｔ％の範囲の量で存在する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 組成物の総重量に対して、約８ｗｔ％未満の量のアンモニア水をさらに含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 少なくとも１種の可塑剤をさらに含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 少なくとも１種の着色剤をさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 少なくとも１つのインクをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. 着色剤は、総重量に対して、約５０ｗｔ％未満の量で存在する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
15. ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリ（酢酸ビニル）、様々なデンプン、アメイゾ、アミロース、およびゼインのようなトウモロコシ製品、ペクチン、アルコキシル化セルロース、ポリエステル、ポリエーテル、タンパク質、核酸、アルブミン、ゼラチン、プルラン、キチン、キトサン、寒天、デンプン、コラーゲン、デキストランおよび改変デキストラン、多糖類、ポリラクチド／ポリグリコリド、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリアクリルアミド、ポリソルベート、ポリエチレンエーテル
    、ポリエチレンエステル、ポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックポリマー、セルロース、アセトフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエステル、セルロースジエステル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セルロースエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、酢酸ブチル酸セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される材料から形成される、ツーピース硬カプセルシェル
    を含む、シールされたツーピース硬カプセルであって、
    ツーピース硬カプセルが、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物でシールされた、前記ツーピース硬カプセル。
16. カプセルは、耐酸性カプセルである、請求項１５に記載のカプセル。
17. カプセルは、即時放出性カプセルである、請求項１５に記載のカプセル。
18. カプセルは、医薬成分をさらに含む、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載のカプセル。
19. カプセルは、栄養補給食品、栄養補助食品、およびこれらの混合物をさらに含む、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載のカプセル。
20. 乾燥シール組成物は、組成物の総重量に対して、約２０ｗｔ％から約９５ｗｔ％の範囲の量のシェラック、３５ｗｔ％未満の量のロジン、および約０．１ｗｔ％から約１０ｗｔ％の範囲の量の少なくとも１種の界面活性剤を含む、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載のカプセル。
21. 乾燥シール組成物は、組成物の総重量に対して、約７０ｗｔ％未満の量の少なくとも１種の着色剤をさらに含む、請求項１９に記載のカプセル。
22. 医薬品、動物用医薬品、食品、および栄養補助食品のヒトまたは動物への経口投与に使用するための、請求項１５〜２１にいずれか１項に記載の、耐酸性バンドを有する耐酸性硬カプセルの使用。
23. シェラックと、少なくとも１種のアルコールと、少なくとも１種の界面活性剤とを含む耐酸性バンド組成物を、ツーピース硬カプセルに塗布することと、バンドされたツーピース硬カプセルを乾燥すること
    とを含む、ツーピース硬カプセルをバンドする方法。
24. ツーピース硬カプセルを乾燥する前に、バンド組成物に滑沢剤層を塗布することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
25. 方法は、バンド処理機を使用して実行される、請求項２３または２４に記載の方法。

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