CN118401237A - 硬胶囊、硬胶囊的制备液和硬胶囊的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的课题在于提供一种具有更高的耐酸性能的可用于健康食品的硬胶囊。解决技术问题的方案为：一种耐酸性硬胶囊，其由含有粘度值为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素和结冷胶的包衣构成。
Description
技术领域
本说明书中公开了硬胶囊、硬胶囊的制备液和硬胶囊的制备方法。
背景技术
目前，作为用于药物制剂的耐酸性硬胶囊，使用各种处方的胶囊。“耐酸性”通常是指在胃内难以溶解的制剂上的特性。另一方面，耐酸性硬胶囊具有在转移至肠后容易溶解的特性。因此，耐酸性硬胶囊主要出于以下目的使用，保护药物活性成分免受胃酸或胃内酶的侵害、利用制剂从胃向小肠移动的时间持续释放药物活性成分。
专利文献1～4中记载了以羟丙基甲基纤维素作为包衣的基剂的具有耐酸性的硬胶囊。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特表第2013-505928号公报
专利文献2：日本特开第2010-270039号公报
专利文献3：国际公开第2019/245031号
专利文献4：国际公开第2019/013260号
发明内容
发明要解决的技术问题
但是，专利文献1～4中记载的硬胶囊均为用于药物制剂的组成。至少在日本的法规中，明确地区别了可用于药物制剂的胶囊的成分和可用于健康食品的胶囊的成分，不一定能够将专利文献1～4中记载的硬胶囊用于健康食品。另外，虽然目前还提供了具有耐酸性的可用于健康食品的硬胶囊，但其耐酸性能不充分。
本发明的课题在于提供一种具有更高的耐酸性能的可用于健康食品的硬胶囊。
用于解决技术问题的技术方案
本发明包括以下的实施方式。
项1.一种耐酸性硬胶囊，其由含有粘度值为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素和结冷胶的包衣构成。
项2.根据项1所述的耐酸性硬胶囊，其中，所述羟丙基甲基纤维素包含粘度值不同的第一羟丙基甲基纤维素和第二羟丙基甲基纤维素。
项3.根据项1或2所述的耐酸性硬胶囊，其中，所述耐酸性硬胶囊还包含果胶。
项4.根据项1～3中任一项所述的耐酸性硬胶囊，其中，在使用pH为1.0的溶液的溶出试验中，2小时后的所述耐酸性硬胶囊的溶出度为40％以下。
项5.根据项1～4中任一项所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为1质量％以上且7质量％以下的范围。
项6.根据项1～4中任一项所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为2质量％以上且6质量％以下的范围。
项7.根据项1～4中任一项所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为高于3质量％且5质量％以下的范围。
项8.根据项3～7中任一项所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为10质量％以上且50质量％以下的范围。
项9.根据项3～7中任一项所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为15质量％以上45质量％以下的范围。
项10.根据项3～7中任一项所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为20质量％以上且40质量％以下的范围。
项11.根据项1～10中任一项所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述耐酸性硬胶囊包含0％以上且0.003质量％以下的范围的胶凝助剂。
项12.一种用于制备耐酸性硬胶囊的制备液，其包含粘度值为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素和结冷胶。
项13.根据项12所述的制备液，其中，所述羟丙基甲基纤维素包含粘度值不同的第一羟丙基甲基纤维素和第二羟丙基甲基纤维素。
项14.根据项12或13所述的制备液，其中，所述制备液还包含果胶。
项15.根据项12～14中任一项所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为1质量％以上且7质量％以下的范围。
项16.根据项12～14中任一项所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为2质量％以上且6质量％以下的范围。
项17.根据项12～14中任一项所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为高于3质量％且5质量％以下的范围。
项18.根据项14～17中任一项所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为10质量％以上且50质量％以下的范围。
项19.根据项14～17中任一项所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，为15质量％以上且45质量％以下的范围。
项20.根据项14～17中任一项所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为20质量％以上且40质量％以下的范围。
项21.根据项12～20所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述制备液包含0％以上且0.003质量％以下的范围的胶凝助剂。
项22.一种耐酸性硬胶囊的制备方法，其包括在项12～21中任一项所述的制备液中浸渍温度低于制备液的温度的模具销的工序。
发明效果
能够提供具有更高的耐酸性能的可用于健康食品的硬胶囊。另外，上述硬胶囊可以通过以往使用的硬胶囊制造装置来制造。
具体实施方式
1.术语和材料的说明
首先，对本说明书和权利要求书等中使用的术语和材料进行说明。关于本发明的术语和材料，只要没有特别记载，则均按照本项的说明。
在本发明中，“硬胶囊”是指用于在制造的胶囊包衣中填充内容物的空胶囊。通常，硬胶囊是由盖部与主体部构成，也称为硬胶囊或两片式胶囊。本发明中的“硬胶囊”具有与市售的现有硬胶囊相同或相似的形状，旨在对人或动物的对象进行口服给药。
需要说明的是，本发明的“硬胶囊”中不包括：在两片膜之间填充内容物并将膜彼此粘接而制造的软胶囊；将内容物与包衣溶液一起滴加到凝固液中而制造的无缝胶囊；以及通过基材的析出、乳液化而使有效成分进入内部而制备的微胶囊。
另外，在本发明中，将空的硬胶囊简称为硬胶囊或胶囊，将填充有内容物的产品称为“硬胶囊制剂”。
在本发明中，“耐酸性硬胶囊”是指胶囊主体的包衣本身具有符合下述条件的“耐酸性”特性的硬胶囊。
即，“耐酸性”是指至少满足下述(i)的条件的特性。
(i)将受试对象在37℃±0.5℃的pH1.0的酸性液中浸渍2小时时的内容物的溶出度为40％以下，优选为30％以下。作为酸性液，例如可以使用0.1当量的盐酸。关于溶出度，除了将第一液变为酸性液以外，按照第17次修订日本药典(以下有时简称为“第17版药典”)中记载的溶出试验来进行。溶出试验可按照第17版药典规定的溶出试验法(第17版药典，使用6.10-1.2桨式法(桨叶转数为50转/分钟)和与该图6.10-2a对应的沉降片)进行试验。“耐酸性”优选除了满足上述(i)的条件以外，还满足下述(ii)的条件。(ii)使用37℃±0.5℃的溶出试验第二液作为受试对象，按照第17版药典中记载的崩解试验进行试验时的崩解时间为2小时以内，优选为1小时以内。
用于溶出试验的内容物是其本身在试验溶液中迅速溶解的内容物，只要是能够通过公知方法来定量的物质，就没有限制。例如，可举出对乙酰氨基酚。
在本说明书中，关于羟丙基甲基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素的甲氧基的取代度优选为16.5～30.0质量％，进一步优选为19.0～30.0质量％，特别优选为28.0～30.0质量％，羟丙氧基的取代度优选为4.0～32.0质量％，进一步优选为4.0～12.0质量％，特别优选为7.0～12.0质量％。
其中，下述式所示的羟丙基甲基纤维素在包衣成型性和低水分下的机械强度优异的方面是最佳的纤维素化合物。
[化1]
(式中，n和m是指任意的整数)。
本发明中使用的羟丙基甲基纤维素包含第17版药典规定的取代度等级(类型)为2910、2906和2208的羟丙甲纤维素。其中，更优选取代度类型为2910和2906。
[表1]
另外，本发明的羟丙基甲基纤维素中包含在日本已被批准用作食品添加剂的具有以下分子量的羟丙甲纤维素。
〈分子量〉
未取代结构单元：162.14
取代结构单元：约180(取代度1.19)、约210(取代度2.37)
聚合物：约13000(n＝约70)～约200000(n＝约1000)。
作为商业上可获得的羟丙基甲基纤维素，可举出信越化学工业(株)公司的日本药典METOLOSE(注册商标)系列60SH、65SH、METROSE(注册商标)SR系列90SH-100SR、90SH-4000SR、90SH-15000SR、90SH-100000SR、TC-5、食品添加物用Metolose SFE、SE、NE、三荣源F·F·I株式会社的TC-5Metolose、Lotte(Lotte，原Samsung)精密化学公司的AnyCoat-C或AnyAddy(注册商标)系列、陶氏化学(Dow Chemical)公司的METHOCEL(注册商标)类型E、F、K系列、Ashland公司的Benecel(注册商标)系列等。
在本发明中，优选使用20℃下的2质量％水溶液的“粘度值”为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素。以下有时将该粘度的值简单表示为“粘度值”。“粘度值”在第15版药典以后，依据基于国际调和案制定的羟丙甲纤维素的款项来测定。即，“粘度值”是指羟丙基甲基纤维素的2质量％水溶液在20℃±0.1℃下的粘度的值(mPa·s)。“粘度值”的测定中，在“粘度值”小于600mPa·s的情况下，使用一般试验法2.53粘度测定法的第1方法(乌氏粘度计法(Ubbelohde Method))；在“粘度值”为600mPa·s以上的情况下，采用一般试验法2.53粘度测定法的第2方法、2.1.2单一圆筒型旋转粘度计(布氏粘度计)。
另外，“粘度值”也可以采用基于化合物制造商的显示粘度(有时也称为粘度等级值)。作为显示粘度和显示粘度的幅度，例如，在信越化学工业的METOLOSE(商标)系列中，如果显示粘度小于600mPa·s，则设为显示粘度的80～120％；在显示粘度为600mPa·s以上的情况下，设为显示粘度的75～140％。关于本发明中的下限值15mPa·s，只要不损害本发明的主旨，就可以将显示粘度直接用作“粘度值”。本发明中，优选的“粘度值”的下限值为15mPa·s。作为上限值，优选的“粘度值”为10000mPa·s。
作为本发明中的羟丙基甲基纤维素，可以混合粘度值不同的第一羟丙基甲基纤维素和第二羟丙基甲基纤维素。在混合两种以上羟丙基甲基纤维素的情况下，粘度值只要其至少一种羟丙基甲基纤维素的目录值(日语原文：カタログ値)的2％粘度值为15mPa·s以上即可。
固体状态的羟丙基甲基纤维素通常作为具有1～数百00μm级的粒径的固体微粒提供。其平均粒度(平均粒径)优选在1～100μm的范围。在此，平均粒度是指其一次颗粒的体积平均粒径(MV)，例如可以通过常用的激光衍射式的粒度分布测定装置(例如Microtrac BEL株式会社制造“Microtrac粒度分布直径MT3300II EX”)求出。优选粒径100μm以下的颗粒的体积分率为50％以上，进一步优选为60％以上。
在本发明中，结冷胶是以糖类为营养源从特定的革兰氏阴性细菌(假单胞菌属)的培养液中分离而得到的，主成分为多糖类。结冷胶可以根据酰化的有无而分类为酰化结冷胶(天然结冷胶)和脱酰化结冷胶，但在本发明中可以均无区别地使用。可举出三荣源F·F·I株式会社的商品名·结冷胶、DSP五协食品&化学品株式会社的商品名·kelcogel，但并不限定于这些。
在本发明中，果胶没有特别限制。市售的果胶中存在低甲氧基果胶和高甲氧基果胶。优选为低甲氧基果胶。作为低甲氧基果胶，优选使用酯化度为15～50、优选为20～45、更优选为23～40左右的低甲氧基果胶。果胶的酯化度遵循制造商的显示值。作为低甲氧基果胶，可以使用LM-102AS-J(酯化度30)、Explorer 60CS(酯化度38)、LM-106AS-YA-J(酯化度23)、LM-13CG-J等。在本发明中，果胶的制造商可举出三荣源F·F·I株式会社、CPKelco公司、DSP五协食品&化学品株式会社、共立食品株式会社、三昌株式会社，但并不限定于此。
另外，在低甲氧基果胶中存在进行了酸处理的低甲氧基果胶和进行了碱处理的酰胺果胶。
果胶具有酯化度越高则粘度值越高、耐酸性越弱的趋势。另外，如果酯化度过低，则有不成型包衣的趋势。
2.硬胶囊
本发明的第一实施方式涉及硬胶囊。优选硬胶囊具有耐酸性。
硬胶囊由含有粘度值为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素和结冷胶的包衣构成。另外，硬胶囊可以包含15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素、结冷胶和果胶。作为另一方式，硬胶囊可以包含粘度值不同的第一羟丙基甲基纤维素、第二羟丙基甲基纤维素和结冷胶。
硬胶囊包含果胶时，将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，结冷胶的含量为1质量％以上且7质量％以下，优选为2质量％以上且6质量％以下，更优选为高于3质量％且5质量％以下的范围。
将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，果胶的含量为10质量％以上50质量％以下，优选为15质量％以上45质量％以下，更优选为20质量％以上40质量％以下的范围。
硬胶囊中的粘度值为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素的含量为从包衣成分的固体成分的质量合计(100质量％)减去其他固体成分的含量的质量合计比例(％)而得到的质量比例(％)。例如为35质量％～99质量％。
硬胶囊在将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，可以包含0％以上且0.003质量％以下的范围的胶凝助剂。在本实施方式的硬胶囊中，胶凝助剂不是必须的。作为胶凝助剂，可举出能够在水中提供钠离子、钾离子、钙离子和镁离子中的1种或2种以上的化合物，例如氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸镁。此外，作为有机酸或其水溶性盐，也可以使用柠檬酸或柠檬酸钠。
在硬胶囊的包衣中，还可以包含药学上和作为食品添加物可接受的增塑剂、表面活性剂(乳化剂)、粘合剂等。另外，也可以包含用以控制溶解性，特别是在中性pH区域的溶出特性的缓释剂、助溶剂、增溶剂等。作为医药品添加物可接受的上述添加物，例如可使用按上述用途记载于医药品添加物辞典，2021年版(日本医药品添加剂协会编著，药事日报社)的物质，但不限定于此。需要说明的是，这些添加物有时也重复分类为多项用途。
增塑剂不一定限定于上述药物添加物辞典中所示的具体物质，只要是能够用于医药品或食品组成物且添加于胶囊包衣而赋予柔软性的物质就没有特别限制，适当的物质的通常的分子量(Mw)为100～20000，且一个分子中具有一个或多个亲水基团，例如，羟基、酯基或氨基。
例如，可举出己二酸二辛酯、己二酸聚酯、环氧化大豆油、环氧六氢邻苯二甲酸二酯、高岭土、柠檬酸三乙酯、甘油、甘油脂肪酸酯、芝麻油、二甲基聚硅氧烷·二氧化硅混合物、D-山梨糖醇、中链脂肪酸甘油三酯、源自玉米淀粉的糖醇液、三乙酸甘油酯、浓甘油、蓖麻油、植物甾醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、邻苯二甲酸二丁酯、丁基邻苯二甲酰基甘醇酸丁酯、丙二醇、聚氧乙烯(105)聚氧丙烯(5)二醇、聚山梨醇酯80、聚乙二醇1500、聚乙二醇400、聚乙二醇4000、聚乙二醇600、聚乙二醇6000、肉豆蔻酸异丙酯、棉籽油·大豆油混合物、单硬脂酸甘油酯、亚油酸异丙酯等。从相容性优异、赋予高光泽性的观点出发，特别优选丙二醇和聚乙二醇。聚乙二醇的重均分子量没有特别限制，从赋予高光泽的观点出发，优选为200～35000。需要说明的是，与MC、HPMC相比柔软的羟丙基纤维素(HPC)可用作增塑剂。
作为表面活性剂，可举出苯扎氯铵、苄索氯铵聚氧乙烯(40)单硬脂酸酯(聚氧乙烯40硬脂酸酯*)、山梨醇酐倍半油酸酯(倍半油酸山梨醇酐酯*)、聚氧乙烯(20)山梨醇酐单油酸酯(聚山梨醇酯80*)、甘油单硬脂酸酯(单硬脂酸甘油酯*)、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯月桂基醚(聚桂醇*)等(*：日本药典中的标记)。除此以外，还可举出烷基苯磺酸钠、蔗糖脂肪酸酯、单油酸聚乙二醇酯、二油酸聚乙二醇酯、丙二醇脂肪酸酯(丙二醇单硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯等)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇、聚氧乙烯壬基苯基醚等。如上所述，表面活性剂(或乳化剂)也可以包含在甲基丙烯酸共聚物、(甲基)丙烯酸烷基酯共聚物的乳液聚合时不可避免地残留的成分。
在硬胶囊的包衣中，还可以包含最多5质量％左右的润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂、粘合剂等。作为螯合剂，可举出乙二胺四乙酸、乙酸、硼酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸或它们的盐、偏磷酸盐、二羟乙基甘氨酸、卵磷脂、β-环糊精或它们的组合。
作为润滑剂，只要能够用于医药品或食品组合物，就没有特别限制。例如可举出硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、巴西棕榈蜡、淀粉、蔗糖脂肪酸酯、轻质无水硅酸、滑石、氢化植物油等。
作为螯合剂，可举出乙二胺四乙酸、乙酸、硼酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、磷酸、酒石酸或它们的盐、偏磷酸盐、二羟乙基甘氨酸、卵磷脂、β-环糊精或它们的组合。
作为着色剂、遮光剂，只要能够用于医药品或食品组合物，就没有特别限制。作为着色剂，例如可举出儿茶单宁酸粉末、姜黄提取物、甲紫、黄色氧化铁、黄色三氧化二铁、OPASPRAY K-1-24904、橙精、棕色氧化铁、炭黑、焦糖、胭脂红、胡萝卜素液、β-胡萝卜素、光敏元素201号、甘草提取物、金叶、山白竹(Sasa albo-marginata)提取物、黑色氧化铁、轻质无水硅酸、麒麟褐(Daemonorops draco(kekketsu))、氧化锌、氧化钛、三氧化二铁、双偶氮黄、食品蓝1号及其铝色淀、食品蓝2号及其铝色淀、食品黄4号及其铝色淀、食品黄5号及其铝色淀、食品绿3号及其铝色淀、食品红2号及其铝色淀、食品红3号及其铝色淀、食品红102号及其铝色淀、食品红104号及其铝色淀、食品红105号及其铝色淀、食品红106号及其铝色淀、氢氧化钠、滑石、叶绿素铜钠、叶绿素铜、粉末状无壳大麦绿茶提取物、无壳大麦绿茶提取物、酚红、荧光素钠、d-龙脑、孔雀石绿、肉豆蔻酸辛基十二烷基酯、亚甲基蓝、药用炭、核黄素丁酸酯、核黄素、绿茶粉末、磷酸锰铵、核黄素磷酸钠、玫瑰油、姜黄色素、叶绿素、胭脂红酸色素、食品红40号及其铝色淀、水溶性果红、叶绿素铁钠、杜氏藻胡萝卜素、红辣椒粉色素、胡萝卜胡萝卜素、降胭脂树素钾、降胭脂树素钠、棕榈油胡萝卜素、打红(beat red)、葡萄果皮色素、黑加仑色素、红曲色素、红花红色素、红花黄色素、万寿菊色素、核黄素磷酸钠、茜草色素、朱草色素、铝、土豆胡萝卜素、对虾色素、磷虾色素、橙色素、可可色素、可可炭黑、牡蛎色素、蟹色素、角豆树色素、鱼鳞箔、银、海州常山(Clerodendrumtrichotomum)色素、栀子蓝色素、栀子红色素、栀子黄色素、红薯提取物(kooroo color)、叶绿素、高粱色素、骨炭黑、竹草色素、乳木果色素、紫草色素、紫檀色素、植物炭黑、苏木色素、螺旋藻色素、洋葱色素、罗望子色素、玉米色素、番茄色素、花生色素、法夫酵母色素、山核桃色素、红曲黄色素、粉状果红、红球藻色素、紫薯色素、紫玉米色素、紫山药色素、植物油烟灰色素、紫胶红色素、芦丁、槐树(Styphnolobiumjaponicum)提取物、荞麦全株提取物、洋苏木树色素、红甘蓝色素、红米色素、红心萝卜色素、赤豆色素、甘茶(Sweet hydrangea leaf)提取物、乌贼色素、细金银花(Loniceragracilipes)色素、接骨木色素、橄榄茶、越橘色素、醋栗色素、曼越橘色素、三文鱼浆果色素、草莓色素、深甜樱桃色素、樱桃色素、糙莓(thimbleberry)色素、露莓(deberry)色素、菠萝汁、越橘色素、葡萄果汁色素、黑加仑色素、黑莓色素、李子色素、蓝莓色素、浆果汁、波森莓色素、欧洲越橘色素、桑椹色素、莫利洛黑樱桃色素、树莓色素、红加仑色素、柠檬汁、罗甘莓色素、绿球藻粉、可可豆、藏红花色素、紫苏色素、菊苣色素、紫菜色素、木槿色素、麦芽提取物、红辣椒粉、红甜菜汁、胡萝卜汁等。
作为遮光剂，例如可举出氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、黑氧化铁、食用蓝色1号铝色淀、食用蓝色2号铝色淀、食用黄色4号铝色淀、食用黄色5号铝色淀、食用绿色3号铝色淀、食用红色2号铝色淀、食用红色3号铝色淀、食用红色102号铝色淀、食用红色104号铝色淀、食用红色105号铝色淀、食用红色106号铝色淀、食用红色40号铝色淀。
在硬胶囊的包衣中，为了防止内容物因紫外线等而劣化，特别是可以添加氧化钛作为遮光剂。
增塑剂、表面活性剂(乳化剂)、粘合剂、润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂和粘合剂的含量优选在将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时不能超过10质量％。
在硬胶囊的包衣中，为了保持适度的可塑性并维持韧性，优选包含2～10质量％的残留水分(含有水分)。通常，在30℃～100℃的范围内对成型后的胶囊进行干燥处理时，稳定在规定的饱和残留水分值。当然，在高温下进行干燥处理的情况下，稳定至饱和水分值的时间较短。残留水分取决于胶囊保存期间的环境湿度，并几乎可逆地变化。即，在30℃～100℃下充分干燥处理后的残留水分值进一步在一定温度、相对湿度下储存数天时，收敛至一定的饱和水分值。在本发明中，使用在室温下43％的相对湿度下储存数天后的饱和水分值。
包衣的固体成分中包含羟丙基甲基纤维素、结冷胶、根据需要的果胶、胶凝助剂、增塑剂、表面活性剂(乳化剂)、粘合剂、润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂和粘合剂等残留水分以外的成分。
3.硬胶囊制备液及其制备方法
本发明的第二实施方式涉及用于制备上述2.所述的硬胶囊的制备液(也简称为“制备液”)。硬胶囊由将本实施方式中的制备液干燥并除去溶剂而得到的包衣构成。硬胶囊制备液也称为胶冻(jelly)。
硬胶囊制备液包含“粘度值”为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素、结冷胶和水性溶剂。硬胶囊的包衣包含果胶时，硬胶囊制备液包含果胶。硬胶囊的包衣包含胶凝助剂、增塑剂、表面活性剂(乳化剂)、粘合剂、润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂或粘合剂时，硬胶囊制备液也包含这些成分。羟丙基甲基纤维素可以包含粘度值不同的第一羟丙基甲基纤维素和第二羟丙基甲基纤维素。
作为水性溶剂，可以使用水、或水与乙醇的混合液。乙醇可以是无水乙醇。例如在将水性溶剂的容量设为100时，乙醇的含量为10容量～20容量。
在制造硬胶囊制备液时，首先在精制水中加入结冷胶，以1分钟～10分钟为基准，搅拌至分散。接着，将分散液的液温升温至80℃～85℃左右，以10分钟～120分钟为基准，搅拌至溶解。结冷胶溶解后，在将液温保持在80℃～85℃的状态下添加羟丙基甲基纤维素，使其分散，以60分钟～180分钟为基准，缓慢搅拌直至气泡消失。然后，一边搅拌一边将液温降温至50℃～75℃，由此制备硬胶囊制备液。在硬胶囊的包衣中添加果胶的情况下，在结冷胶溶解之后，在添加羟丙基甲基纤维素之前添加，以10分钟～120分钟为基准，搅拌至溶解，溶解后添加羟丙基甲基纤维素，一边搅拌一边分散脱泡并降温。硬胶囊的包衣包含增塑剂、表面活性剂(乳化剂)、粘合剂、润滑剂、螯合剂、着色剂、遮光剂或粘合剂时，这些成分可以在任意时刻添加。
搅拌优选使螺旋桨状的搅拌叶片以1～数百rpm转来进行。
另外，也可以添加羟丙基甲基纤维素，在降温工序结束后再次进行55℃～75℃的升温工序。为了使全部的硬胶囊制备液在制备结束后成为最佳的粘度，可以进行适当保持在50℃～75℃的工序。
在将硬胶囊制备液设为100质量％时，硬胶囊制备液中的水性溶剂以外的包衣的固体成分的含量优选为10～30质量％，更优选为12～25质量％。
4.硬胶囊的制备方法
本发明的第三实施方式涉及硬胶囊的制备方法。根据本实施方式，可以使用制备其他硬胶囊的胶囊制备机来制备耐酸性硬胶囊。硬胶囊通过浸渍法、尤其是“冷销浸渍法”形成。“冷销浸渍法”的特征在于，浸渍时的成型销的表面温度低于胶囊制备液的温度。
硬胶囊的制备(成型)方法只要包括使用上述3.中说明的硬胶囊制备液制备胶囊的工序，就没有特别限制。硬胶囊通常通过在硬胶囊制备液中浸渍作为胶囊的模板的模具销(胶囊成型用销)，将提起时逐渐附着的包衣固化、干燥，从而得到所期望的胶囊形状和厚度(浸渍法)。具体而言，硬胶囊的制备方法通过以下工序制造：通过上述方法制备硬胶囊制备液、或通过购入硬胶囊制备液等进行准备的工序；以及将模具销浸渍于该硬胶囊制备液后，将其提起，使模具销上下翻转，将附着于模具销的溶液干燥的制备工序。
更具体而言，本发明中使用的耐酸性硬胶囊可以经过下述的成型工序来制造。
(1)在硬胶囊制备液中浸渍模具销的工序(浸渍工序)；
(2)从硬胶囊制备液(浸渍液)中提起模具销，将附着于模具销的外表面的硬胶囊制备液干燥的工序(干燥工序)；
(3)将干燥的胶囊膜(包衣)从胶囊成型用销脱离的工序(脱离工序)。
通过上述方法制备的胶囊包衣可以在切断成规定的长度后，在将主体部与盖部成对嵌合的状态或未嵌合的状态下，制成为耐酸性硬胶囊。
硬胶囊的包衣厚度通常为50～250μm的范围。特别地，目前市售胶囊的侧壁厚度通常为70～150μm，优选为80～120μm。作为耐酸性硬胶囊的尺寸，有00号、0号、1号、2号、3号、4号、5号等，在本发明中可以制备任意尺寸的硬胶囊。
5.耐酸性硬胶囊制剂
使用本发明的硬胶囊，可以制备在硬胶囊中填充有活性药物的硬胶囊制剂。
硬胶囊适合于健康食品的填充。作为健康食品(也包括特定保健用食品或营养功能食品或功能性显示食品，岩藻多糖(fucoidan)、血红素铁、多酚类等)，可以填充肽类、氨基酸类(例如蜂王浆、鸟氨酸、瓜氨酸、氨基乙酰丙酸、黑醋、或作为疏水性氨基酸的蛋氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)、蛋白质类(乳铁蛋白等乳蛋白、胶原蛋白、胎盘等)、糖蛋白类、酶发酵食品类(纳豆激酶等)、辅酶类(辅酶Q10等)、维生素类(β胡萝卜素等)、矿物质类、活菌类(酵母、乳酸菌、双歧杆菌等)、植物提取物(生药、草药类、例如姜黄提取物、胡萝卜提取物、梅提取物、银杏叶提取物、蓝莓提取物、甜茶提取物等)、蜂胶等天然有机物、或它们的任意组合。但不限定于此。
上述内容物在硬胶囊内的填充可以使用其本身公知的胶囊填充机、例如全自动胶囊填充机(型号名：LIQFILsuper80/150、Qualicaps株式会社制)、胶囊填充·密封机(型号名：LIQFILsuperFS、Qualicaps株式会社制造)等来实施。作为如此得到的硬胶囊的主体部和盖部，在将内容物填充于主体部后，通过将盖部覆盖于该主体部并使两者嵌合从而使主体部与盖部接合。接着，根据需要，填充后的胶囊可以通过使用用于密封接缝的适当的技术来防止非正常开封。典型地，可以使用密封或带封(banding)技术。这里，这些技术对于胶囊领域的技术人员来说是公知的。作为具体例，可以通过在主体部的表面与盖部的表面，沿主体部与盖部的圆周方向，按照以盖部的端缘部为中心的一定宽度涂布聚合物溶液的密封剂1次～多次，优选为1～2次，从而将嵌合部密封而制成耐酸性硬胶囊制剂。聚合物溶液只要是形成膜的溶液就没有限制，优选使用包含肠溶性、耐酸性或缓释性的聚合物的制备液，可以使用聚合物的稀释水溶液、或者溶解于水与乙醇的混合液、或包含水与异丙醇的混合液的溶剂的液体。在使用稀释水溶液或溶解于包含水的溶剂的液体的情况下，也可以用如上所述的碱性中和剂部分地溶解而使用。另外，也可以添加增塑剂、表面活性剂。此处，肠溶性聚合物具有在小肠的中性条件(例如上述溶出试验第二液中)下溶解的性质。耐酸性的聚合物具有在胃的酸性条件下难以溶解的性质。缓释性的聚合物具有在各种溶液中溶出速度慢的性质。
例如，可以将醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙酸乙烯酯树脂分散液、乙基纤维素、果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、结冷胶、玉米醇溶蛋白(zein)、虫胶、羟丙甲纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、共聚维酮、羧甲基纤维素钠等聚合物溶解于水、水与乙醇的混合液、水与异丙醇的混合液等溶剂而制成带式密封液。带式密封液中的聚合物浓度只要能够发挥作为带式密封的功能就没有限制。例如，可以为10质量％～50质量％的范围。
作为更具体的方式，可以使用醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)作为肠溶性聚合物。更具体地，为HPMCAS-MF(信越化学制造)10～40质量％，剩余部分为乙醇和水的混合溶液的密封液。优选地，HPMCAS-MF为12.5～35质量％，剩余部分为乙醇和水的混合溶液。更优选地，HPMCAS-MF为15～30质量％，剩余部分为乙醇比水为80比20的混合溶液。
在本发明的硬胶囊制剂的带式密封的形成中，只要是形成膜的溶液就没有限制，优选使用具有耐酸性、缓释性的聚合物的制备液。在此，具有耐酸性的聚合物的制备液包含果胶、海藻酸盐、虫胶等食品材料、医药品用肠溶性基剂等。具有缓释性的聚合物的制备液包含玉米醇溶蛋白、高分子量的水溶性聚合物、医药品用的缓释性基剂等。
胶囊密封时，带式密封制备液一般可以在室温或加温下使用。从防止硬胶囊漏液的观点出发，优选在约23～45℃，进一步优选在约23～35℃、最优选在约25～35℃的温度范围内优选使用密封制备液。需要说明的是，密封制备液的温度调节可通过平板加热器、温水加热器等本身公知的方法实施，例如利用将循环式温水加热器或者上述一体型胶囊填充密封机的密封盘单元改造成循环式温水加热器型装置等来调节，可微小地调节温度幅度，故优选。
实施例
以下示出实施例，对本发明更详细地进行说明，但本发明并不限定于实施例来解释。
1.使用材料
实施例、比较例中使用的材料如下所述。
(1)羟丙基甲基纤维素
羟丙基甲基纤维素(HPMC)使用信越化学工业株式会社的METOLOSE(注册商标)系列或TC-5(注册商标)系列、SH系列。具体的产品名称与取代度类型、“粘度值”(显示粘度或者粘度等级)如表2所示。
[表2]
(2)结冷胶
使用三荣源F·F·I株式会社制造的结冷胶。
(3)果胶
使用作为低甲氧基果胶的CPKelco公司制造的LM-102AS-J、LM-106AS-YA-J、或三昌株式会社制造的LM-13CG-J。
2.硬胶囊的制备
比较例1～3按照下述工序A～C和工序C，在表3中记载的条件下制备胶囊。实施例1、6和9按照工序A～E，在表3和表4所示的条件下制备胶囊。实施例3～4、7、8和10～13按照工序A～工序C和工序E，在表3和表4所示的条件下制备胶囊。关于实施例5在后面叙述。另外，比较例和实施例按照表5和表6所示的投入量进行称量。
以下，示出工序A～工序E的详细情况。工序A～工序D是胶囊制备液的制备工序，工序E是胶囊包衣的制备工序。
工序A是结冷胶的分散以及溶解结冷胶、果胶的工序，将结冷胶以1分钟～10分钟为基准搅拌至分散，升温后以10分钟～120分钟为基准搅拌至溶解。然后添加果胶，以10分钟～120分钟为基准搅拌至溶解。
另外，不添加果胶的配方仅溶解结冷胶。
工序B是将HPMC分散、消泡的工序，以1小时～3小时为基准分散后缓慢搅拌至气泡消失。
工序C是降温工序，以1小时～3小时为基准降温至最佳温度，用Three-One Motor搅拌机搅拌。实施例1、6和9中，出于调整胶囊制备液的粘度的目的，将工序C的温度设定为52℃。比较例1～3、实施例3～4、7、8和10～13中，将工序C的温度如表3和表4所示设为60℃或55℃。实施例1、6和9的胶囊制备在工序C之后还进行了工序D。在调整比较例1～3、实施例3～4、7、8和10～13的情况下，在工序C之后，不进行工序D而进入工序E。工序D是升温工序，以1～3小时为基准升温至最佳温度，用Three-One Motor搅拌机进行搅拌。实施例1、6和9中，工序C中的胶囊制备液的温度低，因此在制备这些实施例的胶囊时，在进入工序E之前进行工序D，提高胶囊制备液的温度，将胶囊制备液的粘度以适合浸渍的方式进行调整。
工序E是保持、浸渍工序，将流入到浸渍盘中的胶囊制备液保持在最佳浸渍的温度后，将放置在室温(25℃左右)的模具销(尺寸2号)浸渍数秒，提起到大气中使其干燥。使附着有胶囊制备液的成型销上下翻转，在室内气氛温度下干燥10小时以上。需要说明的是，工序E中的最佳温度是指在将模具销浸渍于比较例和实施例的胶囊制备液时适于用于制备符合标准的胶囊的温度。
需要说明的是，在比较例4、实施例14～19中，工序A按照以下的步骤实施。
在65℃的纯水中，以1分钟～10分钟为基准搅拌结冷胶直至分散。结冷胶分散后，添加果胶，以10分钟～120分钟为基准搅拌至分散。然后，将分散液升温至85℃，搅拌至结冷胶和果胶溶解。工序B～工序E在(表14)所示的条件下与上述同样地实施。
将按照上述制备的胶囊包衣切割成规定的长度，制备用于进行性能试验的硬胶囊制剂。硬胶囊制剂制备了在盖部与主体部的嵌合部分未实施带式密封的硬胶囊制剂和实施了带式密封的硬胶囊制剂。
带式密封通过下述方法制备并实施。
以终浓度分别成为20质量％、16质量％和64质量％的方式混合醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、精制水和乙醇，并将HPMCAS溶解制成带式密封液。以带式密封液覆盖胶囊的盖与主体的嵌合部分的方式，在嵌合部的圆周方向上涂布成宽度约5mm的带状，在室温下干燥，实施带式密封。
示出实施例5的制备例。
在精制水中加入结冷胶(6.75g)，以5分钟为基准，用Three-One Motor搅拌机搅拌至分散，升温至85℃，以10分钟为基准搅拌至结冷胶溶解。
在将液温保持在85℃的状态下添加果胶LM-102AS-J(45g)，以60分钟为基准，用Three-One Motor搅拌机搅拌至溶解(工序A)。
在将胶冻的温度维持在85℃的状态下添加60SH-10000(128.25g)和60SH-50(45g)并使其分散，以3小时为基准缓慢搅拌至气泡消失(工序B)。
然后一边继续搅拌一边降温至52℃，以1小时为基准进行搅拌(工序C)。
降温后再次升温至65℃，以1小时为基准进行搅拌(工序D)。
将上述制备的胶囊制备液流入到浸渍盘中，通过冷销浸渍法制备硬胶囊。将放置在室温(25℃左右)的模具销(尺寸2号)在用浸渍盘保持在58℃～63℃的胶囊制备液中浸渍数秒后，提起到大气中。使附着有胶囊制备液的成型销上下翻转，在室内气氛温度下干燥10小时以上(工序E)。
将按照上述制备的胶囊包衣切割成规定的长度，制备用于进行性能试验的硬胶囊制剂。硬胶囊制剂制备了在盖部与主体部的嵌合部分未实施带式密封的硬胶囊制剂和实施了带式密封的硬胶囊制剂。
带式密封通过与其他制备例同样的方法制备并实施。
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
3.溶出试验
通过评价速溶性对乙酰氨基酚的溶出，评价上述2.中制备的胶囊自身的溶解性(溶出特性)。每1个胶囊填充对乙酰氨基酚40mg、乳糖140mg、淀粉乙醇酸钠20mg，按照日本药典规定的溶出试验法(第17版药典，使用6.10-1.2桨式法(桨叶转数为50转/分钟)和与该图6.10-2a对应的沉降片)对得到的硬胶囊制剂进行试验，测定对乙酰氨基酚的溶出度的时间变化。溶出试验中使用Distek公司制造的浴槽型溶出试验器Model 2100。另外使相同容量的对乙酰氨基酚全部溶解于溶出试验器浴槽内的溶液，将此时的在244nm处的吸光度设为100％，由伴随对乙酰氨基酚从胶囊溶出而上升的溶出试验器浴槽内的溶液在244nm处的吸光度求出溶出度。溶出试验液在0.1N盐酸(pH1.0)，液量为1000ml的情况下实施试验。关于n数，设为n＝3～6，溶出度使用其平均值。
4.崩解试验
根据第17次修订日本药典中的“6.09崩解试验法”的款项进行崩解试验。本次的崩解试验使用符合“6.09崩解试验法”款项中记载的条件的装置和辅助盘进行。以下示出装置和辅助盘的概要。
(1)试验设备
(i)用于崩解试验的装置包含高度138～160mm且浸渍部的内径为97～115mm的1000mL低形烧杯、在37±2℃下可调节温度的恒温槽、以1分钟29～32往复、振幅53～57mm上下移动的试验器和电动机。放入烧杯的试验液的量设为如下：在试验器上升到最大时，使试验器的网面从液面向下离开至少15mm以上，在试验器下降到最大时，网面从烧杯的底部离开25mm以上，使试验器不完全下沉。电动机向上方和下方的移动时间相等，另外，上下的方向转换不是突然而是平滑地进行。试验器沿垂直轴动作，使得轴不会在水平方向上动作或移动。
(ii)在试验器中，有6根长度77.5±2.5mm、内径20.7～23mm、厚度1.0～2.8mm的两端开口的透明的玻璃管、和用于从上下方向夹持这些管并使其垂直地立起的直径88～92mm、厚度5～8.5mm的2张塑料板，在这些板上，分别从中心以等距离且等间隔开设6个直径22～26mm的孔。在下方的塑料板的下表面安装网眼开口1.8～2.2mm、线径0.57～0.66mm的平坦的不锈钢网。试验器使用贯穿2张塑料板的3根支柱进行组装固定。试验器符合第17次修订日本药典中的图6.09-1所示的构造。试验器以能够沿着其中心轴上下运动的方式悬挂于电动机。
(iii)在各玻璃管中各放入1个辅助盘而使用。辅助盘由高度9.5±0.15mm、直径20.7±0.15mm的圆柱状，比重1.18～1.20的透明塑料构成。在辅助盘平行地开设有五个垂直地贯穿盘的上下的直径2±0.1mm的孔，一个在辅助盘的中心，其他四个分别在距中心6±0.2mm的距离以等间隔开设。在辅助盘的侧面，与盘面大致成直角地等间隔地具有四个相同的梯形切口。梯形为对称形，上下的平行线位于与连结距中心轴6mm处的相邻的两个孔的线平行的位置。梯形的平行线的下线部位于长度1.6±0.1mm且距圆周部深度1.5～1.8mm的位置，上线部位于长度9.4±0.2mm且深度2.6±0.1mm的位置。辅助盘符合图6.09-1的标准，表面是全部光滑的。
(2)操作法
受试胶囊是在试验器的6根玻璃管中分别各放入1个试样，试验液使用溶出试验第二液，在37±2℃下使试验器工作。从试验液中适当提起试验器，观察试样的崩解的情况。在玻璃管内完全没有确认到胶囊填充物的残留物时，试样为崩解的试样，测定6个试样的崩解时间。
在受试胶囊中，与溶出试验同样地每1个胶囊填充对乙酰氨基酚40mg、乳糖140mg、淀粉乙醇酸钠20mg，将得到的硬胶囊制剂用于试验。对崩解试验中使用的全部受试胶囊未实施带式密封。
5.结果
表7～12、表15中示出制备的比较例1～4和实施例1～19的胶囊的配方和溶出度。在表7～12、表15中，将各成分的含量换算为将包衣成分的固体成分含量设为100质量％时的各成分的质量％来表示。通过在pH1.0的盐酸液中浸渍2小时，比较例1溶出了99.4％，比较例2溶出了71.5％，与此相对，实施例1～19的溶出度为40％以下，显示出耐酸性提高。在组合了粘度值不同的两种HPMC和结冷胶的实施例2和3、组合了粘度值为15mPa·S以上的HPMC、结冷胶和果胶的实施例即实施例4～19的硬胶囊中，在pH1.0的盐酸液中浸渍2小时时的溶出度也为40％以下，显示出耐酸性提高。
另外，表13中示出崩解试验结果。用溶出试验第二液实施了崩解试验的全部胶囊在1小时以内崩解。
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
Claims (22)
1.一种耐酸性硬胶囊，其特征在于，由含有粘度值为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素和结冷胶的包衣构成。
2.根据权利要求1所述的耐酸性硬胶囊，其中，所述羟丙基甲基纤维素包含粘度值不同的第一羟丙基甲基纤维素和第二羟丙基甲基纤维素。
3.根据权利要求1所述的耐酸性硬胶囊，其中，所述耐酸性硬胶囊还包含果胶。
4.根据权利要求1所述的耐酸性硬胶囊，其中，在使用pH为1.0的溶液的溶出试验中，2小时后的所述耐酸性硬胶囊的溶出度为40％以下。
5.根据权利要求1所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为1质量％以上且7质量％以下的范围。
6.根据权利要求1所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为2质量％以上且6质量％以下的范围。
7.根据权利要求1所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为高于3质量％且5质量％以下的范围。
8.根据权利要求3所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为10质量％以上且50质量％以下的范围。
9.根据权利要求3所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为15质量％以上且45质量％以下的范围。
10.根据权利要求3所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为20质量％以上且40质量％以下的范围。
11.根据权利要求1所述的耐酸性硬胶囊，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述耐酸性硬胶囊包含0％以上且0.003质量％以下的范围的胶凝助剂。
12.一种用于制备耐酸性硬胶囊的制备液，其特征在于，所述制备液包含粘度值为15mPa·s以上的羟丙基甲基纤维素和结冷胶。
13.根据权利要求12所述的制备液，其中，所述羟丙基甲基纤维素包含粘度值不同的第一羟丙基甲基纤维素和第二羟丙基甲基纤维素。
14.根据权利要求12所述的制备液，其中，所述制备液还包含果胶。
15.根据权利要求12所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为1质量％以上且7质量％以下的范围。
16.根据权利要求12所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为2质量％以上且6质量％以下的范围。
17.根据权利要求12所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述结冷胶的含量为高于3质量％且5质量％以下的范围。
18.根据权利要求14所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为10质量％以上且50质量％以下的范围。
19.根据权利要求14所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，为15质量％以上且45质量％以下的范围。
20.根据权利要求14所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述果胶的含量为20质量％以上且40质量％以下的范围。
21.根据权利要求12所述的制备液，其中，当将包衣成分的固体成分的质量合计设为100质量％时，所述制备液包含0％以上且0.003质量％以下的范围的胶凝助剂。
22.一种耐酸性硬胶囊的制备方法，其特征在于，包括在权利要求12所述的制备液中浸渍温度低于制备液的温度的模具销的工序。
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