JP3174285B2 - セチリジンおよびプソイドエフェドリンを含む固体剤形およびその製造方法 - Google Patents
セチリジンおよびプソイドエフェドリンを含む固体剤形およびその製造方法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、持続放出および直
後放出成分を共に含む、セチリジンおよびプソイドエフ
ェドリン含有剤形に関する。
後放出成分を共に含む、セチリジンおよびプソイドエフ
ェドリン含有剤形に関する。
【０００２】
【従来の技術】セチリジンは式
【化１】 を有し、２−［４−（ジフェニルメチル）−１−ピペラ
ジニル］酢酸と呼ばれる化合物の種類の一員である。こ
れらの化合物は、一般に非鎮静性の抗アレルギー薬、鎮
痙薬および抗ヒスタミン薬である。米国特許第４，５２
５，３５８号およびＴｈｅ Ｍｅｒｋ ｉｎｄｅｘ，
Ｅｌｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８９， ｐ
ａｇｅ ３１０， ｅｎｔｒｙ ２０１３参照。
ジニル］酢酸と呼ばれる化合物の種類の一員である。こ
れらの化合物は、一般に非鎮静性の抗アレルギー薬、鎮
痙薬および抗ヒスタミン薬である。米国特許第４，５２
５，３５８号およびＴｈｅ Ｍｅｒｋ ｉｎｄｅｘ，
Ｅｌｅｖｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９８９， ｐ
ａｇｅ ３１０， ｅｎｔｒｙ ２０１３参照。
【０００３】プソイドエフェドリン、並びに塩酸塩およ
び硫酸塩のようなそれらの薬学的に許容される酸付加塩
は、鼻のうっ血を治療するための安全な治療薬として当
業者に公知の交感神経作用薬である。これは、アレルギ
ー性鼻炎の治療のために、鼻のうっ血治療用の抗ヒスタ
ミン薬と同時に一般に経口投与される。
び硫酸塩のようなそれらの薬学的に許容される酸付加塩
は、鼻のうっ血を治療するための安全な治療薬として当
業者に公知の交感神経作用薬である。これは、アレルギ
ー性鼻炎の治療のために、鼻のうっ血治療用の抗ヒスタ
ミン薬と同時に一般に経口投与される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】セチリジンおよびプソ
イドエフェドリンは一緒に投与することができる。２つ
の薬剤を一緒に投与する方法は、１日当たり１個の１０
ｍｇセチリジン錠剤、そして１日に４回に分けて８個の
３０ｍｇ直後放出プソイドエフェドリン錠剤を投与する
ものである。しかしながら、適当な間隔をおいて何回も
薬剤を服用することを記憶しておかなければならないた
め、患者が服用スケジュールに従い１日に何回も服用す
る大変さはよく知られている。従って、患者の服用方法
を好都合でより確実なものにするために、患者がセチリ
ジンとプソイドエフェドリンとを、例えば１日１回また
は１日２回、錠剤のような単位剤形として服用すること
ができれば有用である。
イドエフェドリンは一緒に投与することができる。２つ
の薬剤を一緒に投与する方法は、１日当たり１個の１０
ｍｇセチリジン錠剤、そして１日に４回に分けて８個の
３０ｍｇ直後放出プソイドエフェドリン錠剤を投与する
ものである。しかしながら、適当な間隔をおいて何回も
薬剤を服用することを記憶しておかなければならないた
め、患者が服用スケジュールに従い１日に何回も服用す
る大変さはよく知られている。従って、患者の服用方法
を好都合でより確実なものにするために、患者がセチリ
ジンとプソイドエフェドリンとを、例えば１日１回また
は１日２回、錠剤のような単位剤形として服用すること
ができれば有用である。
【０００５】
【課題を解決するための手段】１つの態様では、本発明
は、プソイドエフェドリンの少なくとも一部が、プソイ
ドエフェドリンの一部を含むコアーに含まれ、これによ
ってプソイドエフェドリンの一部の使用環境への放出が
持続され；セチリジンが直後放出成分として上記剤形に
含まれ；そして上記剤形が、分子量１００未満のアルコ
ールおよびそれらの反応性誘導体を実質的に含まない、
セチリジンおよびプソイドエフェドリンを含む固体剤形
を提供する。
は、プソイドエフェドリンの少なくとも一部が、プソイ
ドエフェドリンの一部を含むコアーに含まれ、これによ
ってプソイドエフェドリンの一部の使用環境への放出が
持続され；セチリジンが直後放出成分として上記剤形に
含まれ；そして上記剤形が、分子量１００未満のアルコ
ールおよびそれらの反応性誘導体を実質的に含まない、
セチリジンおよびプソイドエフェドリンを含む固体剤形
を提供する。
【０００６】好ましい態様では、本発明は、プソイドエ
フェドリンの少なくとも一部が、プソイドエフェドリン
の一部を含むコアーに含まれ、コアーが透過膜によって
囲まれており、これによってプソイドエフェドリンの使
用環境への放出が持続され；セチリジンが直後放出成分
として上記剤形に含まれ；そして上記剤形が、分子量１
００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体を実
質的に含まない、セチリジンおよびプソイドエフェドリ
ンを含む固体剤形を提供する。
フェドリンの少なくとも一部が、プソイドエフェドリン
の一部を含むコアーに含まれ、コアーが透過膜によって
囲まれており、これによってプソイドエフェドリンの使
用環境への放出が持続され；セチリジンが直後放出成分
として上記剤形に含まれ；そして上記剤形が、分子量１
００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体を実
質的に含まない、セチリジンおよびプソイドエフェドリ
ンを含む固体剤形を提供する。
【０００７】好ましい態様では、剤形は、分子量２５０
未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体を実質的
に含まない。より好ましい態様では、剤形は、分子量５
００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体を実
質的に含まない。さらに好ましい態様では、剤形は、分
子量１０００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘
導体を実質的に含まない。
未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体を実質的
に含まない。より好ましい態様では、剤形は、分子量５
００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体を実
質的に含まない。さらに好ましい態様では、剤形は、分
子量１０００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘
導体を実質的に含まない。
【０００８】本発明はさらに、セチリジンおよびプソイ
ドエフェドリンを含む固体剤形の製造方法であって、プ
ソイドエフェドリンを含む成形持続放出コアーを、セチ
リジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後放
出層で被覆すること、ここで、層およびコアーは分子量
１００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体を
実質的に含まない、を含む上記の方法を提供する。
ドエフェドリンを含む固体剤形の製造方法であって、プ
ソイドエフェドリンを含む成形持続放出コアーを、セチ
リジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後放
出層で被覆すること、ここで、層およびコアーは分子量
１００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体を
実質的に含まない、を含む上記の方法を提供する。
【０００９】好ましい態様では、本発明は、セチリジン
およびプソイドエフェドリンを含む固体剤形の好ましい
製造方法であって、次の工程プソイドエフェドリンを含
む成形組成物を透過膜で被覆すること、透過膜を、セチ
リジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後放
出層で被覆すること、ここで、組成物、膜および層は分
子量１００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導
体を実質的に含まない、を含む上記の方法を提供する。
およびプソイドエフェドリンを含む固体剤形の好ましい
製造方法であって、次の工程プソイドエフェドリンを含
む成形組成物を透過膜で被覆すること、透過膜を、セチ
リジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後放
出層で被覆すること、ここで、組成物、膜および層は分
子量１００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導
体を実質的に含まない、を含む上記の方法を提供する。
【００１０】ここで用いる”セチリジン”は、式（Ｉ）
の遊離化合物ばかりでなく、その薬学的に許容される塩
も包含する。好ましいのは酸付加塩、特に二塩酸塩（こ
こでは”塩酸塩”とも言う）である。”セチリジン”は
個々の光学的対掌体、並びにラセミ化合物も包含する。
の遊離化合物ばかりでなく、その薬学的に許容される塩
も包含する。好ましいのは酸付加塩、特に二塩酸塩（こ
こでは”塩酸塩”とも言う）である。”セチリジン”は
個々の光学的対掌体、並びにラセミ化合物も包含する。
【００１１】ここで用いる”プソイドエフェドリン”は
遊離塩基、および薬学的に許容される酸付加塩も包含す
る。本発明で用いるのが好ましいものは硫酸塩および塩
酸塩である。
遊離塩基、および薬学的に許容される酸付加塩も包含す
る。本発明で用いるのが好ましいものは硫酸塩および塩
酸塩である。
【００１２】”アルコール”は、セチリジンと反応性の
１つ以上のヒドロキシル（−ＯＨ）基を有する化合物を
意味するのに一般に用いる。従って、この用語は、加工
および貯蔵の通常の条件下でセチリジンと反応性のジオ
ールおよびポリオール、並びにモノ−アルコールを包含
する。
１つ以上のヒドロキシル（−ＯＨ）基を有する化合物を
意味するのに一般に用いる。従って、この用語は、加工
および貯蔵の通常の条件下でセチリジンと反応性のジオ
ールおよびポリオール、並びにモノ−アルコールを包含
する。
【００１３】ここで用いる”反応性誘導体”は、エステ
ル化された、およびエステル交換によってセチリジンと
反応することができるアルコール（−ＯＨ）基を有する
物質を包含する。
ル化された、およびエステル交換によってセチリジンと
反応することができるアルコール（−ＯＨ）基を有する
物質を包含する。
【００１４】”成形”は丸またはほぼ球状を通常意味す
るが、錠剤コアーを中につくることができる他のどのよ
うな形を意味してもよい。
るが、錠剤コアーを中につくることができる他のどのよ
うな形を意味してもよい。
【００１５】本発明は、セチリジンおよびプソイドエフ
ェドリンを含む剤形を提供する。セチリジンは直後放出
成分中に含まれ、実質的に摂取直後（飲み下したとき）
にこれから放出が始まる。使用環境、例えば胃腸（Ｇ
Ｉ）管の管腔液にさらされたときに生じる以外の、放出
遅延メカニズムは剤形に組み込んでいない。一般に、セ
チリジンは投与後、１時間以内に剤形から少なくとも８
０％が放出されなければならない。
ェドリンを含む剤形を提供する。セチリジンは直後放出
成分中に含まれ、実質的に摂取直後（飲み下したとき）
にこれから放出が始まる。使用環境、例えば胃腸（Ｇ
Ｉ）管の管腔液にさらされたときに生じる以外の、放出
遅延メカニズムは剤形に組み込んでいない。一般に、セ
チリジンは投与後、１時間以内に剤形から少なくとも８
０％が放出されなければならない。
【００１６】これに対して、プソイドエフェドリンは持
続状態で放出され、剤形に含まれる薬剤の少なくとも約
７５％が４〜３６時間、好ましくは約８〜２４時間にわ
たって放出されるが、以下で詳記するように、持続放出
の期間に、直後放出成分を有するようにすることもでき
る。ここで用いる”約”という用語は、各数値限界の±
１０％を意味する。持続放出されるプソイドエフェドリ
ンは、様々な方法および態様で持続放出させることがで
きる。例えば、プソイドエフェドリンは、これを４〜３
６時間にわたって計量放出する持続放出マトリックスに
組み込むことができ、例えばマトリックスはコアーを構
成する。あるいは、プソイドエフェドリンコアーは成形
プソイドエフェドリン直後放出組成物、およびコアーに
持続放出性を付与するコアーを囲む速度制限膜を含んで
いてもよい。
続状態で放出され、剤形に含まれる薬剤の少なくとも約
７５％が４〜３６時間、好ましくは約８〜２４時間にわ
たって放出されるが、以下で詳記するように、持続放出
の期間に、直後放出成分を有するようにすることもでき
る。ここで用いる”約”という用語は、各数値限界の±
１０％を意味する。持続放出されるプソイドエフェドリ
ンは、様々な方法および態様で持続放出させることがで
きる。例えば、プソイドエフェドリンは、これを４〜３
６時間にわたって計量放出する持続放出マトリックスに
組み込むことができ、例えばマトリックスはコアーを構
成する。あるいは、プソイドエフェドリンコアーは成形
プソイドエフェドリン直後放出組成物、およびコアーに
持続放出性を付与するコアーを囲む速度制限膜を含んで
いてもよい。
【００１７】最終生成物剤形（すなわち、販売または投
与を目的とする剤形）においておよび剤形を製造すると
きの加工の際、セチリジンが分子量１００未満のアルコ
ールと接触すると、セチリジンとの反応、通常はエステ
ル化が生じて、活性薬剤との反応により剤形が損なわれ
るので、セチリジンと分子量が１００未満のアルコール
との接触を避けることが重要である。従って、直後放出
セチリジン成分を剤形への導入するときおよびその後、
剤形はそのような反応性成分を実質的に含有すべきでは
ない。アルコールおよび他の反応性成分は、セチリジン
の導入前に除去して減少させるかまたはそれらの存在を
なくしさえすれば、加工時に用いることができる。”分
子量が・・・未満のアルコールを実質的に含まない”と
いうフレーズは、アルコールを加工時に全く用いなかっ
たり、あるいはセチリジンの剤形への導入前にそれらを
除去することを意味する。セチリジンと反応性であるア
ルコールのわずかなレベルは、最終剤形において許容さ
れ、正確なレベルは個々のアルコールによる。一般
に、”アルコールを実質的に含まない”ためには、分子
量１００未満のアルコールの全量は、単一アルコールで
あろうと混合物であろうと、剤形中のセチリジンの５％
と反応するのに要する量未満、好ましくはセチリジンの
１％と反応するのに要する量未満にすべきである。さら
に好ましくは、単一アルコールであろうと混合物であろ
うと、分子量１００未満のアルコールは、剤形中のセチ
リジンの０．５％と反応するのに要する量未満であるの
が好ましく、最も好ましくは、分子量１００未満のアル
コールを全く含まないことである。
与を目的とする剤形）においておよび剤形を製造すると
きの加工の際、セチリジンが分子量１００未満のアルコ
ールと接触すると、セチリジンとの反応、通常はエステ
ル化が生じて、活性薬剤との反応により剤形が損なわれ
るので、セチリジンと分子量が１００未満のアルコール
との接触を避けることが重要である。従って、直後放出
セチリジン成分を剤形への導入するときおよびその後、
剤形はそのような反応性成分を実質的に含有すべきでは
ない。アルコールおよび他の反応性成分は、セチリジン
の導入前に除去して減少させるかまたはそれらの存在を
なくしさえすれば、加工時に用いることができる。”分
子量が・・・未満のアルコールを実質的に含まない”と
いうフレーズは、アルコールを加工時に全く用いなかっ
たり、あるいはセチリジンの剤形への導入前にそれらを
除去することを意味する。セチリジンと反応性であるア
ルコールのわずかなレベルは、最終剤形において許容さ
れ、正確なレベルは個々のアルコールによる。一般
に、”アルコールを実質的に含まない”ためには、分子
量１００未満のアルコールの全量は、単一アルコールで
あろうと混合物であろうと、剤形中のセチリジンの５％
と反応するのに要する量未満、好ましくはセチリジンの
１％と反応するのに要する量未満にすべきである。さら
に好ましくは、単一アルコールであろうと混合物であろ
うと、分子量１００未満のアルコールは、剤形中のセチ
リジンの０．５％と反応するのに要する量未満であるの
が好ましく、最も好ましくは、分子量１００未満のアル
コールを全く含まないことである。
【００１８】従って、コアーおよび外層両方の最終剤形
は、低分子量アルコールおよびそれらの反応性誘導体を
実質的に含んでいてはいけない。そのような物質には、
配合分野で溶媒として、そしてそれらを含有する組成物
では賦形剤または担体として、一般的ではないがしばし
ば用いられる従来公知の比較的低分子量の１価および多
価アルコールが含まれる。そのような反応性アルコール
の例は、低分子量アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノールおよびグリセリンである。グ
リセリンのような高沸点アルコールは除去が難しく問題
を生じるので、そのような成分はとにかく避けるのが好
ましい。可塑剤の多くはアルコールであり、従って、セ
チリジンとの接触は、それらが低分子量のものであるな
らばさらに避けるべきである。可塑剤の多くはエステ
ル、すなわち、アルコールの反応性誘導体である物質で
もあり、エステル基はセチリジンとエステル交換して剤
形を損なうことになるので、セチリジンとこれらの物質
との接触はさらに避けるべきである。アルコール基含有
成分が全て加工および貯蔵の通常の条件（１００℃未満
の温度）下でセチリジンと反応性であるとは限らない
が、本発明のためのそのような成分は”アルコール”で
はない。それらの例は、遊離ヒドロキシル基を含むセル
ロース物質、例えば圧縮性賦形剤として用いられる微晶
質セルロース、並びにここに記載の配合物において被覆
として有用なセルロースエーテルおよびエステルであ
る。
は、低分子量アルコールおよびそれらの反応性誘導体を
実質的に含んでいてはいけない。そのような物質には、
配合分野で溶媒として、そしてそれらを含有する組成物
では賦形剤または担体として、一般的ではないがしばし
ば用いられる従来公知の比較的低分子量の１価および多
価アルコールが含まれる。そのような反応性アルコール
の例は、低分子量アルコール、例えばメタノール、エタ
ノール、イソプロパノールおよびグリセリンである。グ
リセリンのような高沸点アルコールは除去が難しく問題
を生じるので、そのような成分はとにかく避けるのが好
ましい。可塑剤の多くはアルコールであり、従って、セ
チリジンとの接触は、それらが低分子量のものであるな
らばさらに避けるべきである。可塑剤の多くはエステ
ル、すなわち、アルコールの反応性誘導体である物質で
もあり、エステル基はセチリジンとエステル交換して剤
形を損なうことになるので、セチリジンとこれらの物質
との接触はさらに避けるべきである。アルコール基含有
成分が全て加工および貯蔵の通常の条件（１００℃未満
の温度）下でセチリジンと反応性であるとは限らない
が、本発明のためのそのような成分は”アルコール”で
はない。それらの例は、遊離ヒドロキシル基を含むセル
ロース物質、例えば圧縮性賦形剤として用いられる微晶
質セルロース、並びにここに記載の配合物において被覆
として有用なセルロースエーテルおよびエステルであ
る。
【００１９】本発明で用いられる具体的な剤形には、錠
剤、カプセル、および簡略化のために”多粒状物（ｍｕ
ｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）剤形”または”多粒状
物”とここで呼ぶ多数の粒子を含む剤形が含まれる。多
粒状物は多くの配合物に用いることができる。例えば、
多粒状物を、カプセル殻に詰めるための粉末として、あ
るいはアイスクリームのような食品と混合して味をよく
するために用い得る。
剤、カプセル、および簡略化のために”多粒状物（ｍｕ
ｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）剤形”または”多粒状
物”とここで呼ぶ多数の粒子を含む剤形が含まれる。多
粒状物は多くの配合物に用いることができる。例えば、
多粒状物を、カプセル殻に詰めるための粉末として、あ
るいはアイスクリームのような食品と混合して味をよく
するために用い得る。
【００２０】セチリジンは様々な方法で”直後放出”と
して剤形に混合することができる。例えば、これを錠剤
の外側の被覆へ混合すると、実質的に摂取直後に放出す
ることができる。被覆は下記のように剤形全体を被覆し
ても、あるいはその表面全体でなくともよい。そのよう
な被覆を、多粒状物を構成する各粒子に同様に施しても
よい。剤形がカプセルであるならば、セチリジンをカプ
セル内部の単一のペレットに含有させて、カプセル殻の
実質的な溶解直後にこれから放出させてもよい。あるい
は、セチリジンをいくつかのより小さいペレットに含有
させても、または直後放出粒子として存在させてもよ
い。この種のカプセルの態様では、プソイドエフェドリ
ンは、例えば徐放出多粒状物として一般に存在し、各粒
子は、マトリックスに混合されたまたは速度制限膜によ
って囲まれたプソイドエフェドリンの中心コアーを含ん
でいる。
して剤形に混合することができる。例えば、これを錠剤
の外側の被覆へ混合すると、実質的に摂取直後に放出す
ることができる。被覆は下記のように剤形全体を被覆し
ても、あるいはその表面全体でなくともよい。そのよう
な被覆を、多粒状物を構成する各粒子に同様に施しても
よい。剤形がカプセルであるならば、セチリジンをカプ
セル内部の単一のペレットに含有させて、カプセル殻の
実質的な溶解直後にこれから放出させてもよい。あるい
は、セチリジンをいくつかのより小さいペレットに含有
させても、または直後放出粒子として存在させてもよ
い。この種のカプセルの態様では、プソイドエフェドリ
ンは、例えば徐放出多粒状物として一般に存在し、各粒
子は、マトリックスに混合されたまたは速度制限膜によ
って囲まれたプソイドエフェドリンの中心コアーを含ん
でいる。
【００２１】”錠剤”という用語は、当業界で公知のよ
うな一般的な巨視的剤形を指し、そして本発明で用いる
ように、プソイドエフェドンを４〜３６時間、好ましく
は約８〜約２４時間にわたって持続放出する中心コアー
を有する単位剤形を意味する。上述のように、コアー
は、プソイドエフェドリンを計り出すマトリックスでも
よい。あるいは、プソイドエフェドリンコアーは、プソ
イドエフェドリンの使用環境への拡散速度を制限するこ
とによりプソイドエフェドリンを持続放出する水不溶性
で透過性の速度制限膜によって囲まれている、直後放出
プソイドエフェドリン含有組成物から形成されていても
よい。つまり、コアーは、その表面の少なくとも一部
を、直後放出をもたらす、セチリジンと水溶性フィルム
形成ポリマーとを含む層で被覆する。直後放出セチリジ
ン含有層は、錠剤配合の都合上、コアーの全表面を被覆
するのが好ましい。直後放出層は、望ましいならば、当
業界で一般的な方法によって膜の全表面積を完全に覆わ
なくてもよい。例えば、錠剤の表面が平らであるなら
ば、セチリジン含有層は表面全体にではなく、１つ以上
の面にのみ被覆してもよい。錠剤が球状であるならば、
セチリジン含有層は球の表面全体に被覆しなくてもよ
い。錠剤剤形は、抗ヒスタミンとうっ血除去薬とを共に
含有する薬剤が必要なおよび／または望ましい患者に主
に投与することができる、既製の容易に入手しうる剤形
であるのが望ましい。
うな一般的な巨視的剤形を指し、そして本発明で用いる
ように、プソイドエフェドンを４〜３６時間、好ましく
は約８〜約２４時間にわたって持続放出する中心コアー
を有する単位剤形を意味する。上述のように、コアー
は、プソイドエフェドリンを計り出すマトリックスでも
よい。あるいは、プソイドエフェドリンコアーは、プソ
イドエフェドリンの使用環境への拡散速度を制限するこ
とによりプソイドエフェドリンを持続放出する水不溶性
で透過性の速度制限膜によって囲まれている、直後放出
プソイドエフェドリン含有組成物から形成されていても
よい。つまり、コアーは、その表面の少なくとも一部
を、直後放出をもたらす、セチリジンと水溶性フィルム
形成ポリマーとを含む層で被覆する。直後放出セチリジ
ン含有層は、錠剤配合の都合上、コアーの全表面を被覆
するのが好ましい。直後放出層は、望ましいならば、当
業界で一般的な方法によって膜の全表面積を完全に覆わ
なくてもよい。例えば、錠剤の表面が平らであるなら
ば、セチリジン含有層は表面全体にではなく、１つ以上
の面にのみ被覆してもよい。錠剤が球状であるならば、
セチリジン含有層は球の表面全体に被覆しなくてもよ
い。錠剤剤形は、抗ヒスタミンとうっ血除去薬とを共に
含有する薬剤が必要なおよび／または望ましい患者に主
に投与することができる、既製の容易に入手しうる剤形
であるのが望ましい。
【００２２】速度制限膜によって囲まれたプソイドエフ
ェドリン含有コアーの場合、膜は”透過性”である。透
過性は、コアーを完全に囲み、かつ水とプソイドエフェ
ドリンが共に膜を通過することができる細孔サイズを有
する被覆によって得ることができる。この種の膜では、
水は膜を通ってコアーに入り、プソイドエフェドリンを
溶解し、その結果、プソイドエフェドリンは膜を逆に横
切ってＤＩ管へ所望の速度、すなわち、実質的に全ての
プソイドエフェドリンが４〜３６時間にわたって放出さ
れるまで、ほどよく一定の速度で放出される。この種の
膜は、例えばＥＰ−Ａ−０ ３５７ ３６９に記載され
ており、その全てを参照することによってここに記載さ
れたものとする。あるいは、膜は水のみを透過して、丸
い穴または他の形の開口（形は制限されない）のような
１つ以上の開口を有していてもよい。は開口は表面のど
こかに、例えばドリルによって、物理的に開けてプソイ
ドエフェドリンを放出させる。この種の投薬は当業界で
公知であり、多くの米国特許、例えば米国特許第４，９
１５，９５４号、第４，９１５，９５３号、第４，９１
５，９５２号、第４，８４７，０９３号、および第４，
８１０，５０２号に記載されており、これらはその全て
を参照することによってここに記載されたものとする。
ェドリン含有コアーの場合、膜は”透過性”である。透
過性は、コアーを完全に囲み、かつ水とプソイドエフェ
ドリンが共に膜を通過することができる細孔サイズを有
する被覆によって得ることができる。この種の膜では、
水は膜を通ってコアーに入り、プソイドエフェドリンを
溶解し、その結果、プソイドエフェドリンは膜を逆に横
切ってＤＩ管へ所望の速度、すなわち、実質的に全ての
プソイドエフェドリンが４〜３６時間にわたって放出さ
れるまで、ほどよく一定の速度で放出される。この種の
膜は、例えばＥＰ−Ａ−０ ３５７ ３６９に記載され
ており、その全てを参照することによってここに記載さ
れたものとする。あるいは、膜は水のみを透過して、丸
い穴または他の形の開口（形は制限されない）のような
１つ以上の開口を有していてもよい。は開口は表面のど
こかに、例えばドリルによって、物理的に開けてプソイ
ドエフェドリンを放出させる。この種の投薬は当業界で
公知であり、多くの米国特許、例えば米国特許第４，９
１５，９５４号、第４，９１５，９５３号、第４，９１
５，９５２号、第４，８４７，０９３号、および第４，
８１０，５０２号に記載されており、これらはその全て
を参照することによってここに記載されたものとする。
【００２３】”多粒状物剤形”または”多粒状物”とい
う用語は、全体が、目的の治療に有用な投与量のセチリ
ジンおよびプソイドエフェドリンである、多数の粒子を
含む剤形を包含するものである。粒子の直径は一般に約
５０ミクロン〜約０．３ｃｍ、好ましくは１００μｍ〜
１ｍｍである。各々の粒子は本質的にはミニ錠剤であ
り、各々はプソイドエフェドリンの中心持続放出コアー
を含み、持続放出は上記のようにしてもたらされる。各
々は、セチリジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを
含み直後放出層で完全にまたは部分的に被覆することも
できる。
う用語は、全体が、目的の治療に有用な投与量のセチリ
ジンおよびプソイドエフェドリンである、多数の粒子を
含む剤形を包含するものである。粒子の直径は一般に約
５０ミクロン〜約０．３ｃｍ、好ましくは１００μｍ〜
１ｍｍである。各々の粒子は本質的にはミニ錠剤であ
り、各々はプソイドエフェドリンの中心持続放出コアー
を含み、持続放出は上記のようにしてもたらされる。各
々は、セチリジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを
含み直後放出層で完全にまたは部分的に被覆することも
できる。
【００２４】別の態様では、セチリジン含有直後放出被
覆のないプソイドエフェドリン含有マトリックスまたは
膜で被覆された多粒状物を用いて、カプセルを一部満た
してもよく、直後放出セチリジンの１つ以上のペレット
をカプセル充填物の一部として加えてもよい。多粒状物
剤形は、剤形における粒子の数を単に計ることによって
患者の体重に合わせることができるので望ましい。従っ
て、例えば、既製の錠剤で供給される薬剤よりも多量の
または少量の薬剤を必要とする個々の患者または患者グ
ループに適した重量の多粒状物を、カプセル用充填物と
して用いることができる。より多量のまたはより少量の
薬剤を必要とする患者に適したカプセルは、単に、多粒
状物の充填重量を適切に調節して増減することにより製
造することができる。
覆のないプソイドエフェドリン含有マトリックスまたは
膜で被覆された多粒状物を用いて、カプセルを一部満た
してもよく、直後放出セチリジンの１つ以上のペレット
をカプセル充填物の一部として加えてもよい。多粒状物
剤形は、剤形における粒子の数を単に計ることによって
患者の体重に合わせることができるので望ましい。従っ
て、例えば、既製の錠剤で供給される薬剤よりも多量の
または少量の薬剤を必要とする個々の患者または患者グ
ループに適した重量の多粒状物を、カプセル用充填物と
して用いることができる。より多量のまたはより少量の
薬剤を必要とする患者に適したカプセルは、単に、多粒
状物の充填重量を適切に調節して増減することにより製
造することができる。
【００２５】多粒状物を膜で被覆するならば、膜が中心
プソイドエフェドリンコアーを完全に囲み、そして使用
環境において膜が水およびプソイドエフェドリンを共に
透過するように、個々の粒子を形成するのが一般的であ
る。
プソイドエフェドリンコアーを完全に囲み、そして使用
環境において膜が水およびプソイドエフェドリンを共に
透過するように、個々の粒子を形成するのが一般的であ
る。
【００２６】本発明の１つの剤形では、セチリジンの全
てを、剤形のプソイドエフェドリンコアーを囲む別の
（すなわち、持続放出コアーとは別の）直後放出被覆に
混合し、プソイドエフェドリンの全てをコアーに混合す
る。この態様は巨視的錠剤の形、あるいはカプセル充填
物としての多粒状物の形を取ることができる。
てを、剤形のプソイドエフェドリンコアーを囲む別の
（すなわち、持続放出コアーとは別の）直後放出被覆に
混合し、プソイドエフェドリンの全てをコアーに混合す
る。この態様は巨視的錠剤の形、あるいはカプセル充填
物としての多粒状物の形を取ることができる。
【００２７】別の態様では、セチリジンの全ておよびプ
ソイドエフェドリンの一部を、別の層の直後放出被覆に
混合し、そして残りのプソイドエフェドリンを持続放出
コアーに混合する。この別の態様では、直後放出のため
にいくらかのプソイドエフェドリンを、やはり被覆中に
ある直後放出セチリジンと共に提供する。
ソイドエフェドリンの一部を、別の層の直後放出被覆に
混合し、そして残りのプソイドエフェドリンを持続放出
コアーに混合する。この別の態様では、直後放出のため
にいくらかのプソイドエフェドリンを、やはり被覆中に
ある直後放出セチリジンと共に提供する。
【００２８】セチリジンの投与量は上記のように患者の
体重により変化させることができるが、一般に約５〜約
２０ｍｇ／日である。プソイドエフェドリンの投与量は
一般に約６０〜約２４０ｍｇ／日である。１５〜６０ｍ
ｇ／日に相当するプソイドエフェドリンの約２５％まで
を、直後放出セチリジン含有層に混合して、セチリジン
と共に直後放出用に提供することもできる。しかしなが
ら、プソイドエフェドリンの全てをコアーへ混合するの
が好ましい。
体重により変化させることができるが、一般に約５〜約
２０ｍｇ／日である。プソイドエフェドリンの投与量は
一般に約６０〜約２４０ｍｇ／日である。１５〜６０ｍ
ｇ／日に相当するプソイドエフェドリンの約２５％まで
を、直後放出セチリジン含有層に混合して、セチリジン
と共に直後放出用に提供することもできる。しかしなが
ら、プソイドエフェドリンの全てをコアーへ混合するの
が好ましい。
【００２９】アルコール、およびエステルのようなそれ
らの誘導体がセチリジンを含有する配合物に有害である
ということは、セチリジンのエステル、例えばグリセロ
ールエステルの一般的な直接エステル化法による製造が
難しいという事実を考慮すると意外なことである。直接
エステル化が困難なことを考慮すると、１つ以上の工程
でセチリジンがグリセリンまたは他のアルコールにさら
される錠剤のような乾燥固体配合物の製造工程を用いる
ときに、大量のエステル形成が観察されるという、セチ
リジンのアルコールに対する反応性は意外である。
らの誘導体がセチリジンを含有する配合物に有害である
ということは、セチリジンのエステル、例えばグリセロ
ールエステルの一般的な直接エステル化法による製造が
難しいという事実を考慮すると意外なことである。直接
エステル化が困難なことを考慮すると、１つ以上の工程
でセチリジンがグリセリンまたは他のアルコールにさら
される錠剤のような乾燥固体配合物の製造工程を用いる
ときに、大量のエステル形成が観察されるという、セチ
リジンのアルコールに対する反応性は意外である。
【００３０】本発明において有用などのような剤形につ
いても次の方法により試験を行って、個々のアルコール
が潜在的に有害であるかどうかを判定することができ
る。剤形は５０℃で１２週間、閉じた容器（閉じること
ができるならば、市販の容器を含む）に貯蔵し、次に水
に溶解する。濾過後、水性試料を液体クロマトグラフに
注入し、そして２３１ｎｍでのＵＶ検出を用いる逆相高
性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりセチリ
ジンエステルの存在を分析することができる。逆相シス
テムの場合、ｐＨ２．５（燐酸二水素カリウムを加える
ことによってｐＨ調整した）の水６０％およびアセトニ
トリル４０％よりなるイソクラティック移動相を使用し
て、ウルトラスフィア(Ultrasphere)（ベックマン・イ
ンスツルメント社の登録商標） Ｃ−１８ ＯＤＳカラ
ムと呼ばれるＣ−１８炭化水素固定相を有するカラムを
用いることができる。流量は一般に１ｍＬ／分である。
セチリジンエステルはセチリジンの後に通常溶出する。
確認は、未知のピークと、同じ保持時間で溶出する既知
標準とを比較することによって行うことができる。
いても次の方法により試験を行って、個々のアルコール
が潜在的に有害であるかどうかを判定することができ
る。剤形は５０℃で１２週間、閉じた容器（閉じること
ができるならば、市販の容器を含む）に貯蔵し、次に水
に溶解する。濾過後、水性試料を液体クロマトグラフに
注入し、そして２３１ｎｍでのＵＶ検出を用いる逆相高
性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によりセチリ
ジンエステルの存在を分析することができる。逆相シス
テムの場合、ｐＨ２．５（燐酸二水素カリウムを加える
ことによってｐＨ調整した）の水６０％およびアセトニ
トリル４０％よりなるイソクラティック移動相を使用し
て、ウルトラスフィア(Ultrasphere)（ベックマン・イ
ンスツルメント社の登録商標） Ｃ−１８ ＯＤＳカラ
ムと呼ばれるＣ−１８炭化水素固定相を有するカラムを
用いることができる。流量は一般に１ｍＬ／分である。
セチリジンエステルはセチリジンの後に通常溶出する。
確認は、未知のピークと、同じ保持時間で溶出する既知
標準とを比較することによって行うことができる。
【００３１】持続放出コアーは、プソイドエフェドリン
が埋め込まれたまたは分散された、そしてプソイドエフ
ェドリンの使用環境、ＧＩ管への放出を遅らせるように
働くマトリックス材料から製造される。プソイドエフェ
ドリンをこの種のマトリックスに埋め込むとき、薬剤放
出は主としてマトリックスの表面から生じる。従って、
薬剤がマトリックスを通して拡散した後、またはマトリ
ックス表面が浸食されて薬剤がさらされたとき、薬剤は
マトリックス表面から放出される。マトリックスによっ
ては、両方のメカニズムが同時に働くことがある。これ
らのタイプのシステムは当業者に公知であり、例えば、
ＷＯ ９５／３０４２２号として公開されたＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９５／００２６４で広範囲に論じられており、その全
体を参照することによってここに記載されたものとす
る。
が埋め込まれたまたは分散された、そしてプソイドエフ
ェドリンの使用環境、ＧＩ管への放出を遅らせるように
働くマトリックス材料から製造される。プソイドエフェ
ドリンをこの種のマトリックスに埋め込むとき、薬剤放
出は主としてマトリックスの表面から生じる。従って、
薬剤がマトリックスを通して拡散した後、またはマトリ
ックス表面が浸食されて薬剤がさらされたとき、薬剤は
マトリックス表面から放出される。マトリックスによっ
ては、両方のメカニズムが同時に働くことがある。これ
らのタイプのシステムは当業者に公知であり、例えば、
ＷＯ ９５／３０４２２号として公開されたＰＣＴ／Ｉ
Ｂ９５／００２６４で広範囲に論じられており、その全
体を参照することによってここに記載されたものとす
る。
【００３２】マトリックスコアーの好ましい態様は、親
水性マトリックスの形、すなわち、プソイドエフェドリ
ンと、マトリックスとしての、プソイドエフェドリンの
溶解の制御を有用な程度にするのに十分な量の親水性ポ
リマーとを含有するコアーを有する。マトリックスを形
成するのに有用な親水性ポリマーには、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（エチレンオキシド）、
ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、カルボマ
ー、カラジーナンおよびズーグランが含まれる。好まし
い材料はＨＰＭＣである。他の類似親水性ポリマーも用
いうる。使用の際、親水性物質は水で膨潤させ、最終的
には水に溶解させる。プソイドエフェドリンはマトリッ
クスからの拡散とマトリックスの浸食との両方によって
放出される。親水性マトリックスコアーからのプソイド
エフェドリンの溶解速度は、用いる親水性ポリマーの量
および分子量によって制御しうる。一般に、より多量の
親水性ポリマーを用いると、より高分子量のポリマーを
用いるときと同様に、溶解速度は減少する。より低分子
量のポリマーを用いると、溶解速度は増加する。溶解速
度は糖、塩または可溶性ポリマーのような水溶性添加剤
を用いることによっても制御しうる。これらの添加剤の
例は、ラクトース、サッカロースまたはマンニトールの
ような糖、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨＣＯ3のような
塩、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）またはポリ
ビニルピロリドン、低分子量ＨＰＣまたはＨＭＰＣまた
はメチルセルロースのような水溶性ポリマーである。一
般に、配合物中の可溶性物質の分率が増加するほど、放
出速度は増加する。親水性マトリックスコアーは約２０
〜９０重量％のプソイドエフェドリンおよび約８０〜１
０重量％のポリマーを一般に含む。
水性マトリックスの形、すなわち、プソイドエフェドリ
ンと、マトリックスとしての、プソイドエフェドリンの
溶解の制御を有用な程度にするのに十分な量の親水性ポ
リマーとを含有するコアーを有する。マトリックスを形
成するのに有用な親水性ポリマーには、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＨＰＣ）、ポリ（エチレンオキシド）、
ポリ（ビニルアルコール）、キサンタンガム、カルボマ
ー、カラジーナンおよびズーグランが含まれる。好まし
い材料はＨＰＭＣである。他の類似親水性ポリマーも用
いうる。使用の際、親水性物質は水で膨潤させ、最終的
には水に溶解させる。プソイドエフェドリンはマトリッ
クスからの拡散とマトリックスの浸食との両方によって
放出される。親水性マトリックスコアーからのプソイド
エフェドリンの溶解速度は、用いる親水性ポリマーの量
および分子量によって制御しうる。一般に、より多量の
親水性ポリマーを用いると、より高分子量のポリマーを
用いるときと同様に、溶解速度は減少する。より低分子
量のポリマーを用いると、溶解速度は増加する。溶解速
度は糖、塩または可溶性ポリマーのような水溶性添加剤
を用いることによっても制御しうる。これらの添加剤の
例は、ラクトース、サッカロースまたはマンニトールの
ような糖、ＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＮａＨＣＯ3のような
塩、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノン）またはポリ
ビニルピロリドン、低分子量ＨＰＣまたはＨＭＰＣまた
はメチルセルロースのような水溶性ポリマーである。一
般に、配合物中の可溶性物質の分率が増加するほど、放
出速度は増加する。親水性マトリックスコアーは約２０
〜９０重量％のプソイドエフェドリンおよび約８０〜１
０重量％のポリマーを一般に含む。
【００３３】プソイドエフェドリンヒドロゲルマトリッ
クスコアーは、セチリジンおよび水溶性フィルム形成ポ
リマーを含む直後放出被覆で被覆してもよい。
クスコアーは、セチリジンおよび水溶性フィルム形成ポ
リマーを含む直後放出被覆で被覆してもよい。
【００３４】コアーとして用いるのに好ましいマトリッ
クス組成物は、重量で、約５０〜約８０％のプソイドエ
フェドリン、約１５〜約３５％のＨＰＭＣ、０〜約３５
％のラクトース、０〜約１５％のＰＶＰ、０〜約２０％
の微晶質セルロース、および約０．２５〜約２％のステ
アリン酸マグネシウムを含む。
クス組成物は、重量で、約５０〜約８０％のプソイドエ
フェドリン、約１５〜約３５％のＨＰＭＣ、０〜約３５
％のラクトース、０〜約１５％のＰＶＰ、０〜約２０％
の微晶質セルロース、および約０．２５〜約２％のステ
アリン酸マグネシウムを含む。
【００３５】ある種のマトリックスでは、マトリックス
からの薬剤放出が一定でないことがよくある。これは、
薬剤放出の拡散メカニズムの結果によるのかもしれず、
以下に詳記するように、薬剤放出をより一定にするのに
有利なように剤形の形状を変えることができる。
からの薬剤放出が一定でないことがよくある。これは、
薬剤放出の拡散メカニズムの結果によるのかもしれず、
以下に詳記するように、薬剤放出をより一定にするのに
有利なように剤形の形状を変えることができる。
【００３６】個々の態様では、プソイドエフェドリンマ
トリックスコアーを不透過性被覆で被覆してもよく、オ
リフィス（例えば、丸い穴または長方形の開口）を設け
て、錠剤の内容物を水性ＧＩ管へさらすようにしてもよ
い。この態様はＲａｎａｄｅの米国特許第４，７９２，
４４８号によるものであり、参照することによってここ
に記載されたものとする。開口は一般に、さらされた下
にあるプソイドエフェドリン組成物成分の面積が、製剤
表面積の約４０％未満、好ましくは約１５％未満であ
る。コアー全体は、セチリジンおよび水溶性フィルム形
成ポリマーを含む直後放出層で被覆してもよい。
トリックスコアーを不透過性被覆で被覆してもよく、オ
リフィス（例えば、丸い穴または長方形の開口）を設け
て、錠剤の内容物を水性ＧＩ管へさらすようにしてもよ
い。この態様はＲａｎａｄｅの米国特許第４，７９２，
４４８号によるものであり、参照することによってここ
に記載されたものとする。開口は一般に、さらされた下
にあるプソイドエフェドリン組成物成分の面積が、製剤
表面積の約４０％未満、好ましくは約１５％未満であ
る。コアー全体は、セチリジンおよび水溶性フィルム形
成ポリマーを含む直後放出層で被覆してもよい。
【００３７】さらに個々の態様では、プソイドエフェド
リンヒドロゲルマトリックスコアーを不透過性物質で被
覆し、そして薬剤移送用の開口を、被覆に丸い穴をあけ
ることによってつくってもよい。穴は被覆のみを貫いて
いても、あるいはコアーへの通路として延びていてもよ
い。コアー全体は、セチリジンおよび水溶性フィルム形
成ポリマーを含む直後放出層で被覆してもよい。
リンヒドロゲルマトリックスコアーを不透過性物質で被
覆し、そして薬剤移送用の開口を、被覆に丸い穴をあけ
ることによってつくってもよい。穴は被覆のみを貫いて
いても、あるいはコアーへの通路として延びていてもよ
い。コアー全体は、セチリジンおよび水溶性フィルム形
成ポリマーを含む直後放出層で被覆してもよい。
【００３８】さらに個々の態様では、プソイドエフェド
リン親水性マトリックスコアーを不透過性物質で被覆
し、そして薬剤移送用の通路を、錠剤全体を貫く通路を
あけることによってつくってもよい。コアー全体は、セ
チリジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後
放出層で被覆してもよい。
リン親水性マトリックスコアーを不透過性物質で被覆
し、そして薬剤移送用の通路を、錠剤全体を貫く通路を
あけることによってつくってもよい。コアー全体は、セ
チリジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後
放出層で被覆してもよい。
【００３９】さらに個々の態様では、プソイドエフェド
リンヒドロゲルマトリックスコアーを不透過性物質で被
覆し、そして薬剤移送用の１つ以上の通路を、不透過性
被覆から１つ以上のストリップを取り除くことにより、
あるいは、好ましくは錠剤の放射状表面にまたはランド
に、被覆を貫く１つ以上のスリットを切ることによって
つくってもよい。コアー全体は、セチリジンおよび水溶
性フィルム形成ポリマーを含む直後放出層で被覆しても
よい。
リンヒドロゲルマトリックスコアーを不透過性物質で被
覆し、そして薬剤移送用の１つ以上の通路を、不透過性
被覆から１つ以上のストリップを取り除くことにより、
あるいは、好ましくは錠剤の放射状表面にまたはランド
に、被覆を貫く１つ以上のスリットを切ることによって
つくってもよい。コアー全体は、セチリジンおよび水溶
性フィルム形成ポリマーを含む直後放出層で被覆しても
よい。
【００４０】さらに個々の態様では、プソイドエフェド
リンヒドロゲルマトリックスコアーを円錐形にし、不透
過性物質で完全に被覆してもよい。次いで、薬剤移送用
の通路を、円錐の先端を切り取ることによってつくり、
そしてコアー全体を、セチリジンおよび水溶性フィルム
形成ポリマーを含む直後放出層で被覆してもよい。
リンヒドロゲルマトリックスコアーを円錐形にし、不透
過性物質で完全に被覆してもよい。次いで、薬剤移送用
の通路を、円錐の先端を切り取ることによってつくり、
そしてコアー全体を、セチリジンおよび水溶性フィルム
形成ポリマーを含む直後放出層で被覆してもよい。
【００４１】さらに個々の態様では、プソイドエフェド
リンヒドロゲルマトリックスコアーを半球形にし、不透
過性物質で完全に被覆し、そして薬剤移送用の通路を、
半球の平らな面の中心に穴をあけることによってつくっ
てもよい。コアー全体は、セチリジンおよび水溶性フィ
ルム形成ポリマーを含む直後放出層で被覆してもよい。
リンヒドロゲルマトリックスコアーを半球形にし、不透
過性物質で完全に被覆し、そして薬剤移送用の通路を、
半球の平らな面の中心に穴をあけることによってつくっ
てもよい。コアー全体は、セチリジンおよび水溶性フィ
ルム形成ポリマーを含む直後放出層で被覆してもよい。
【００４２】さらに個々の態様では、プソイドエフェド
リンヒドロゲルマトリックスコアーを半円筒形にし、そ
して不透過性物質で完全に被覆してもよい。薬剤移送用
の通路は、半円筒形の軸にそってまたは半円筒形の平ら
な面の中心線にそって不透過性被覆を貫くスリットを切
るか、あるいは該被覆からストリップを取り除くことに
よってつくってもよい。コアー全体は、セチリジンおよ
び水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後放出層で被覆
してもよい。
リンヒドロゲルマトリックスコアーを半円筒形にし、そ
して不透過性物質で完全に被覆してもよい。薬剤移送用
の通路は、半円筒形の軸にそってまたは半円筒形の平ら
な面の中心線にそって不透過性被覆を貫くスリットを切
るか、あるいは該被覆からストリップを取り除くことに
よってつくってもよい。コアー全体は、セチリジンおよ
び水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後放出層で被覆
してもよい。
【００４３】上記態様の形の変更を１つ以上の方法によ
って同様に行うことができることは当業者にとって明ら
かなことである。例えば、切断してまたは穴をあけて薬
剤移送用の通路をつくることは、所望の部分被覆を直接
施す技術によるような他の操作によって行うことができ
る。
って同様に行うことができることは当業者にとって明ら
かなことである。例えば、切断してまたは穴をあけて薬
剤移送用の通路をつくることは、所望の部分被覆を直接
施す技術によるような他の操作によって行うことができ
る。
【００４４】”不透過性物質”という用語は、意図する
薬剤放出時間（すなわち、４〜３６時間）の間に、プソ
イドエフェドリンの有意な移送がその物質を通り抜けて
生じることがないような十分な厚さとプソイドエフェド
リンに対する不透過性とを有する物質を意味する。その
ような被覆は、プソイドエフェドリンに対して十分に低
い拡散係数を有する被覆物質を選択し、そしてこれを十
分な厚さに施すことによって得ることができる。これら
の態様の不透過性被覆を形成するための物質には、プソ
イドエフェドリンの拡散係数が約１０-7ｃｍ2／ｓ未満
の実質的に全ての材料が含まれる。上記拡散係数は上で
述べたようにマトリックス構造物に対して十分なもので
あることを述べておく。しかしながら、巨視的開口を設
けたここで論じるタイプの構造物では、この拡散係数を
有する物質かつ液体ではないほとんど全ての膜材料は、
移送のほとんどが開口によるものであるため、それはあ
たかも不透過性の状態でプソイドエフェドリンを収容し
ているように見える。好ましい被覆物質には不溶性フィ
ルム形成ポリマーおよびワックスが含まれる。特に好ま
しいのは、熱可塑性ポリマー、例えばエチレン／酢酸ビ
ニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、エチルセルロースお
よびセルロースアセテートである。これらの物質は、約
１００μｍ以上の厚さの被覆として施すとき、プソイド
エフェドリンに対して望ましい低い透過速度を示す。
薬剤放出時間（すなわち、４〜３６時間）の間に、プソ
イドエフェドリンの有意な移送がその物質を通り抜けて
生じることがないような十分な厚さとプソイドエフェド
リンに対する不透過性とを有する物質を意味する。その
ような被覆は、プソイドエフェドリンに対して十分に低
い拡散係数を有する被覆物質を選択し、そしてこれを十
分な厚さに施すことによって得ることができる。これら
の態様の不透過性被覆を形成するための物質には、プソ
イドエフェドリンの拡散係数が約１０-7ｃｍ2／ｓ未満
の実質的に全ての材料が含まれる。上記拡散係数は上で
述べたようにマトリックス構造物に対して十分なもので
あることを述べておく。しかしながら、巨視的開口を設
けたここで論じるタイプの構造物では、この拡散係数を
有する物質かつ液体ではないほとんど全ての膜材料は、
移送のほとんどが開口によるものであるため、それはあ
たかも不透過性の状態でプソイドエフェドリンを収容し
ているように見える。好ましい被覆物質には不溶性フィ
ルム形成ポリマーおよびワックスが含まれる。特に好ま
しいのは、熱可塑性ポリマー、例えばエチレン／酢酸ビ
ニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、エチルセルロースお
よびセルロースアセテートである。これらの物質は、約
１００μｍ以上の厚さの被覆として施すとき、プソイド
エフェドリンに対して望ましい低い透過速度を示す。
【００４５】速度制限膜で囲まれた直後放出プソイドエ
フェドリン組成物を含むコアーを製造するとき、用いう
る膜の種類は、例えばＥＰ ０ ３５７ ３６９号、米
国特許第４，８４７，０９３号および第４，９１５，９
５３号を含めた上記特許および出版物から当業界で広く
知られている。膜は水不溶性フィルム形成ポリマー、例
えばオレフィンおよびビニルタイプポリマー、有機珪素
ポリマー、ポリスルホン、ポリアミド、ポリウレタン、
セルロースエステル、セルロースエーテル等から製造す
ることができる。ポリマーは縮合ポリマーまたは付加ポ
リマーでもよい。個々の非セルロースポリマーには、ポ
リ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレ
ート）、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポ
リマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリプロピレ
ン、ポリビニルクロリド、ポリビニルアルコール、エチ
レンビニルアルコール等が含まれる。
フェドリン組成物を含むコアーを製造するとき、用いう
る膜の種類は、例えばＥＰ ０ ３５７ ３６９号、米
国特許第４，８４７，０９３号および第４，９１５，９
５３号を含めた上記特許および出版物から当業界で広く
知られている。膜は水不溶性フィルム形成ポリマー、例
えばオレフィンおよびビニルタイプポリマー、有機珪素
ポリマー、ポリスルホン、ポリアミド、ポリウレタン、
セルロースエステル、セルロースエーテル等から製造す
ることができる。ポリマーは縮合ポリマーまたは付加ポ
リマーでもよい。個々の非セルロースポリマーには、ポ
リ（メチルメタクリレート）、ポリ（ブチルメタクリレ
ート）、ポリエチレン、エチレンビニルアセテートコポ
リマー、ポリ（ジメチルシロキサン）、ポリプロピレ
ン、ポリビニルクロリド、ポリビニルアルコール、エチ
レンビニルアルコール等が含まれる。
【００４６】セルロース材料、例えばセルロースエステ
ルおよびエーテルは、錠剤コアーを囲む膜の製造に好ま
しいものである。セルロースエステルおよびエーテルの
例は、アシル基が２〜４個の炭素原子からなるモノ−、
ジ−およびトリ−アシルエステル、およびアルキル基が
１〜４個の炭素原子からなるセルロースの低級アルキル
エーテルである。セルロースエステルは混合エステル、
例えばセルロースアセテート、ブチレート、またはセル
ロースエステルのブレンドでもよい。同じバリエーショ
ンはセルロースのエーテルにも見られ、セルロースエス
テルおよびセルロースエーテルのブレンドが含まれる。
本発明において有用な膜の製造に用いうる他のセルロー
ス誘導体には逆浸透膜に関連した材料が含まれ、例え
ば、セルロースニトレート、アセトアルデヒドジメチル
セルロース、セルロースアセテートエチルカルバメー
ト、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセ
テートメチルカルバメート、セルロースアセテートスク
シネート、セルロースアセテートジメタミノアセテー
ト、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロ
ースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテー
トエチルオキサレート、セルロースアセテートメチルス
ルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネー
ト、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、
セルロースシアノアセテート、セルロースアセテートト
リメリテート、およびセルロースメタクリレートがあ
る。
ルおよびエーテルは、錠剤コアーを囲む膜の製造に好ま
しいものである。セルロースエステルおよびエーテルの
例は、アシル基が２〜４個の炭素原子からなるモノ−、
ジ−およびトリ−アシルエステル、およびアルキル基が
１〜４個の炭素原子からなるセルロースの低級アルキル
エーテルである。セルロースエステルは混合エステル、
例えばセルロースアセテート、ブチレート、またはセル
ロースエステルのブレンドでもよい。同じバリエーショ
ンはセルロースのエーテルにも見られ、セルロースエス
テルおよびセルロースエーテルのブレンドが含まれる。
本発明において有用な膜の製造に用いうる他のセルロー
ス誘導体には逆浸透膜に関連した材料が含まれ、例え
ば、セルロースニトレート、アセトアルデヒドジメチル
セルロース、セルロースアセテートエチルカルバメー
ト、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセ
テートメチルカルバメート、セルロースアセテートスク
シネート、セルロースアセテートジメタミノアセテー
ト、セルロースアセテートエチルカーボネート、セルロ
ースアセテートクロロアセテート、セルロースアセテー
トエチルオキサレート、セルロースアセテートメチルス
ルホネート、セルロースアセテートブチルスルホネー
ト、セルロースアセテートｐ−トルエンスルホネート、
セルロースシアノアセテート、セルロースアセテートト
リメリテート、およびセルロースメタクリレートがあ
る。
【００４７】セルロースエステルは、セルロースと、相
当するアシル無水物またはアシルハライドとのアシル化
によって形成することができる。一般的なセルロースエ
ステルのいつかは商業的に入手しうる。アシル含有率が
各々３９．４、３９．８および４０％のセルロースアセ
テート３９４−６０、３９８−１０および４００−２５
は、テネシー州キングスポートのイーストマン・ケミカ
ル社から容易に入手しうる。
当するアシル無水物またはアシルハライドとのアシル化
によって形成することができる。一般的なセルロースエ
ステルのいつかは商業的に入手しうる。アシル含有率が
各々３９．４、３９．８および４０％のセルロースアセ
テート３９４−６０、３９８−１０および４００−２５
は、テネシー州キングスポートのイーストマン・ケミカ
ル社から容易に入手しうる。
【００４８】錠剤の形でも多粒状物の形でも、ここで論
じるタイプの錠剤コアーは膜によって調節される系また
は貯蔵部系を構成する。この種の持続放出系では、プソ
イドエフェドリンの貯蔵部は、プソイドエフェドリンお
よび水の通過を可能にする速度制限膜によって囲まれて
いる。プソイドエフェドリンは、膜内への溶解、および
その後の膜を横切る拡散（これらに制限されない）を含
めた当業界で周知の物質移送メカニズムによって膜を横
切る。上記のように、これらの個々の貯蔵部系剤形は、
膜で各々被覆された、大きな単一貯蔵部を含む錠剤また
は多粒状物の場合のように、多数の貯蔵部粒子を含むカ
プセルの場合のように大きくてもよい。被覆は非多孔質
でもよいが、プソイドエフェドリンに対して透過性であ
っても（例えば、プソイドエフェドリンは膜を通して直
接拡散しうる）、あるいは多孔質でもよい。持続放出を
行いうる移送の個々のメカニズムは重要でないと考え
る。
じるタイプの錠剤コアーは膜によって調節される系また
は貯蔵部系を構成する。この種の持続放出系では、プソ
イドエフェドリンの貯蔵部は、プソイドエフェドリンお
よび水の通過を可能にする速度制限膜によって囲まれて
いる。プソイドエフェドリンは、膜内への溶解、および
その後の膜を横切る拡散（これらに制限されない）を含
めた当業界で周知の物質移送メカニズムによって膜を横
切る。上記のように、これらの個々の貯蔵部系剤形は、
膜で各々被覆された、大きな単一貯蔵部を含む錠剤また
は多粒状物の場合のように、多数の貯蔵部粒子を含むカ
プセルの場合のように大きくてもよい。被覆は非多孔質
でもよいが、プソイドエフェドリンに対して透過性であ
っても（例えば、プソイドエフェドリンは膜を通して直
接拡散しうる）、あるいは多孔質でもよい。持続放出を
行いうる移送の個々のメカニズムは重要でないと考え
る。
【００４９】膜によって調節されるコアーを有する錠剤
は、浸透圧による放出系、すなわち、プソイドエフェド
リンコアーを囲む速度制限膜がプソイドエフェドリンに
対して不透過性または不十分な透過性であるが、水は易
透過性である、上記のような系として製造することもで
きる。水はその後、膜を横切って拡散し、コアー内のプ
ソイドエフェドリンを溶解し、プソイドエフェドリン
は、プソイドエフェドリンコアーの内部をさらすように
錠剤表面を貫いてあけたまたは他の方法によってつくら
れた１つ以上の穴を通って錠剤からでる。穴の大きさお
よび形は限定されず、通常は０．０５〜２ｍｍ程度であ
る。”穴”という用語は、何と呼ばれるか（例えば穴、
オリフィス、孔、スリット等）に関係なく、どのような
出口通路をも包含する。
は、浸透圧による放出系、すなわち、プソイドエフェド
リンコアーを囲む速度制限膜がプソイドエフェドリンに
対して不透過性または不十分な透過性であるが、水は易
透過性である、上記のような系として製造することもで
きる。水はその後、膜を横切って拡散し、コアー内のプ
ソイドエフェドリンを溶解し、プソイドエフェドリン
は、プソイドエフェドリンコアーの内部をさらすように
錠剤表面を貫いてあけたまたは他の方法によってつくら
れた１つ以上の穴を通って錠剤からでる。穴の大きさお
よび形は限定されず、通常は０．０５〜２ｍｍ程度であ
る。”穴”という用語は、何と呼ばれるか（例えば穴、
オリフィス、孔、スリット等）に関係なく、どのような
出口通路をも包含する。
【００５０】当業界で公知のような水不溶性持続放出被
覆、特に、上記の水不溶性被覆のようなポリマー被覆
を、コアーを囲む膜の製造に用いてもよい。好ましい材
料は上記のようなセルロース材料である。特に好ましい
材料はエチルセルロース、セルロースアセテートおよび
セルロースアセテートブチレートである。ポリマーは有
機溶媒溶液としてまたは水性分散液もしくはラテックス
として施してもよい。被覆操作は標準的な装置、例えば
流動床コーターであるＷｕｒｓｔｅｒコーター、または
回転穴あきパンで行いうる。望ましいならば、膜の透過
性を、２種以上の物質をブレンドすることによって調整
してもよい。
覆、特に、上記の水不溶性被覆のようなポリマー被覆
を、コアーを囲む膜の製造に用いてもよい。好ましい材
料は上記のようなセルロース材料である。特に好ましい
材料はエチルセルロース、セルロースアセテートおよび
セルロースアセテートブチレートである。ポリマーは有
機溶媒溶液としてまたは水性分散液もしくはラテックス
として施してもよい。被覆操作は標準的な装置、例えば
流動床コーターであるＷｕｒｓｔｅｒコーター、または
回転穴あきパンで行いうる。望ましいならば、膜の透過
性を、２種以上の物質をブレンドすることによって調整
してもよい。
【００５１】被覆の多孔度を求められるものにするのに
特に有用な方法は、所定量の微粉砕水溶性物質、例えば
糖、塩または水溶性ポリマーを、用いる膜形成ポリマー
の溶液または分散液（例えば、水性ラテックス）へ加え
ることを含む。さらに有用な細孔形成物質にはジメチル
スルホンおよびニコチンアミドがある。剤形をＧＩ管の
水性媒質に取り込むと、これらの水溶性膜添加剤は膜か
ら浸出し、薬剤放出を容易にする細孔から出る。膜被覆
は、当業界で公知のように、可塑剤の添加によって調節
することもできる。これらの方法については米国特許第
４，８５１，２２８号、第４，６８７，６６０号および
第３，５３８，２１４号に詳しく記載されており、これ
らの全ては参照することによってここに記載されたもの
とする。ソルビトール、ペンタエリトリトール、マンニ
トール並びに他の芳香族および脂肪族モノオールおよび
ポリオール（ジオールおよびトリオールを含む）を含め
たアルコールも細孔形成物質として有用であることが知
られているが、細孔形成物質としてのこれらの種類のア
ルコールは、エステル化によりセチリジンと反応する傾
向にあるので、本方法では避けるべきである。
特に有用な方法は、所定量の微粉砕水溶性物質、例えば
糖、塩または水溶性ポリマーを、用いる膜形成ポリマー
の溶液または分散液（例えば、水性ラテックス）へ加え
ることを含む。さらに有用な細孔形成物質にはジメチル
スルホンおよびニコチンアミドがある。剤形をＧＩ管の
水性媒質に取り込むと、これらの水溶性膜添加剤は膜か
ら浸出し、薬剤放出を容易にする細孔から出る。膜被覆
は、当業界で公知のように、可塑剤の添加によって調節
することもできる。これらの方法については米国特許第
４，８５１，２２８号、第４，６８７，６６０号および
第３，５３８，２１４号に詳しく記載されており、これ
らの全ては参照することによってここに記載されたもの
とする。ソルビトール、ペンタエリトリトール、マンニ
トール並びに他の芳香族および脂肪族モノオールおよび
ポリオール（ジオールおよびトリオールを含む）を含め
たアルコールも細孔形成物質として有用であることが知
られているが、細孔形成物質としてのこれらの種類のア
ルコールは、エステル化によりセチリジンと反応する傾
向にあるので、本方法では避けるべきである。
【００５２】膜の細孔の大きさは特に重要であるとは思
われない；むしろ被覆の全体的透過性がより重要である
と思われる。最適な細孔の大きさは個々のコアーの大き
さによって決まる。一般に、細孔の大きさは５０μｍ未
満であり、全細孔面積は膜の全表面積の１％未満であ
る。最適な膜の厚さもコアーの大きさ、すなわち、コア
ーが１つで巨視的なもの（すなわち、単位錠剤に用い
る）であるか、または多粒状物であるかによって決ま
る。巨視的な単位コアーの場合、膜の厚さは一般に１０
０〜７００μｍであり、最適な厚さはたいていの場合２
００〜５００μｍである。多粒状物の場合、膜の厚さは
一般に５〜７５μｍである。
われない；むしろ被覆の全体的透過性がより重要である
と思われる。最適な細孔の大きさは個々のコアーの大き
さによって決まる。一般に、細孔の大きさは５０μｍ未
満であり、全細孔面積は膜の全表面積の１％未満であ
る。最適な膜の厚さもコアーの大きさ、すなわち、コア
ーが１つで巨視的なもの（すなわち、単位錠剤に用い
る）であるか、または多粒状物であるかによって決ま
る。巨視的な単位コアーの場合、膜の厚さは一般に１０
０〜７００μｍであり、最適な厚さはたいていの場合２
００〜５００μｍである。多粒状物の場合、膜の厚さは
一般に５〜７５μｍである。
【００５３】膜の細孔の大きさおよびその厚さは、電子
顕微鏡下で測定することによって確認することができ
る。膜の厚さも細孔度も、特定の装置を用いて所望の放
出特性が得られるように調節することができる。
顕微鏡下で測定することによって確認することができ
る。膜の厚さも細孔度も、特定の装置を用いて所望の放
出特性が得られるように調節することができる。
【００５４】好ましい膜は、ＥＰ ０ ３５７ ３６９
に記載の種類の非対称膜である。ここに記載のように、
非対称膜は２つの領域または膜層を含む。一方の層は比
較的厚い多孔質の下部構造である。この下部構造は、非
常に緻密で薄いスキンである膜の他方の部分を支持す
る。膜は上記セルロースエステルおよびエーテルのよう
な、水不溶性フィルム形成セルロース誘導体で製造する
ことができる。混合エステルおよびエーテルを用いても
よい。ＥＰ ０ ３５７ ３６９に記載の物質を含めた
多くの他の物質を用いることもできる。膜の製造に用い
る配合物には、少なくとも６０〜９０重量％の水不溶性
フィルム形成ポリマー、およびこれに対応して約４０〜
１０重量％の上記のような細孔形成試薬を含有させるべ
きである。最適な結果を得るには、膜配合物には６５〜
７５重量％、特に約６８重量％の水不溶性フィルム形成
ポリマーを含め、残りを細孔形成試薬にすべきである。
膜被覆を施すための特に有用な方法は、被覆が乾燥した
とき、施した被覆溶液に転相が生じて多孔質構造を有す
る膜が得られるように選択した溶媒混合物に、被覆ポリ
マーを溶解することを含む。
に記載の種類の非対称膜である。ここに記載のように、
非対称膜は２つの領域または膜層を含む。一方の層は比
較的厚い多孔質の下部構造である。この下部構造は、非
常に緻密で薄いスキンである膜の他方の部分を支持す
る。膜は上記セルロースエステルおよびエーテルのよう
な、水不溶性フィルム形成セルロース誘導体で製造する
ことができる。混合エステルおよびエーテルを用いても
よい。ＥＰ ０ ３５７ ３６９に記載の物質を含めた
多くの他の物質を用いることもできる。膜の製造に用い
る配合物には、少なくとも６０〜９０重量％の水不溶性
フィルム形成ポリマー、およびこれに対応して約４０〜
１０重量％の上記のような細孔形成試薬を含有させるべ
きである。最適な結果を得るには、膜配合物には６５〜
７５重量％、特に約６８重量％の水不溶性フィルム形成
ポリマーを含め、残りを細孔形成試薬にすべきである。
膜被覆を施すための特に有用な方法は、被覆が乾燥した
とき、施した被覆溶液に転相が生じて多孔質構造を有す
る膜が得られるように選択した溶媒混合物に、被覆ポリ
マーを溶解することを含む。
【００５５】本発明では、速度制限膜がＥＰ ０ ３５
７ ３６９に記載の種類の非対称膜であるならば、１種
以上のアルコール（通常は揮発性）を細孔形成成分とし
て用いることによって細孔を予め形成する（ＧＩ管にお
いてその場で細孔を形成するのとは異なる）ことができ
るが、セチリジンを含有する直後放出層を施す前に全て
のアルコールを除去することが重要である。従って、膜
に囲まれたコアーを製造するときに、低分子量アルコー
ルの１種または混合物を細孔形成物質として用いるなら
ば、アルコールは細孔形成完了後に除去すべきである。
除去は、例えばコアーを強制空気オーブン、真空オーブ
ンまたは流動床中に数時間、一般には一晩置くことによ
って都合よく行うことができる。アルコールはメタノー
ルおよびエタノールのような室温で低沸点の揮発性液体
を用いるべきである。室温で液体であるより高沸点アル
コール、例えばグリセロール、ブタノール並びに高級モ
ノアルコールおよびジオール、例えばエチレングリコー
ルおよびプロピレングリコールのような低分子量グリコ
ールには問題があり、全て避けるべきである。
７ ３６９に記載の種類の非対称膜であるならば、１種
以上のアルコール（通常は揮発性）を細孔形成成分とし
て用いることによって細孔を予め形成する（ＧＩ管にお
いてその場で細孔を形成するのとは異なる）ことができ
るが、セチリジンを含有する直後放出層を施す前に全て
のアルコールを除去することが重要である。従って、膜
に囲まれたコアーを製造するときに、低分子量アルコー
ルの１種または混合物を細孔形成物質として用いるなら
ば、アルコールは細孔形成完了後に除去すべきである。
除去は、例えばコアーを強制空気オーブン、真空オーブ
ンまたは流動床中に数時間、一般には一晩置くことによ
って都合よく行うことができる。アルコールはメタノー
ルおよびエタノールのような室温で低沸点の揮発性液体
を用いるべきである。室温で液体であるより高沸点アル
コール、例えばグリセロール、ブタノール並びに高級モ
ノアルコールおよびジオール、例えばエチレングリコー
ルおよびプロピレングリコールのような低分子量グリコ
ールには問題があり、全て避けるべきである。
【００５６】本発明の錠剤コアーは約６０〜約３６０ｍ
ｇのプソイドエフェドリン、約７０〜約４２５ｍｇの圧
縮性賦形剤、約２〜約１７ｍｇの結合剤、および約０．
５〜約４ｍｇの潤滑剤を含む。好ましい剤形は２４０ｍ
ｇのプソイドエフェドリン（または投与量を分けるなら
ば１２０ｍｇ）を塩酸塩として、および上記範囲内の量
の圧縮性賦形剤、結合剤および潤滑剤を含む。一般に、
より多量の塩酸プソイドエフェドリンをコアーに用いる
ほど、使用する圧縮性賦形剤の対応量はより多量にすべ
きである。
ｇのプソイドエフェドリン、約７０〜約４２５ｍｇの圧
縮性賦形剤、約２〜約１７ｍｇの結合剤、および約０．
５〜約４ｍｇの潤滑剤を含む。好ましい剤形は２４０ｍ
ｇのプソイドエフェドリン（または投与量を分けるなら
ば１２０ｍｇ）を塩酸塩として、および上記範囲内の量
の圧縮性賦形剤、結合剤および潤滑剤を含む。一般に、
より多量の塩酸プソイドエフェドリンをコアーに用いる
ほど、使用する圧縮性賦形剤の対応量はより多量にすべ
きである。
【００５７】上記の参考割合および量は、堅牢性および
低損耗性を含めた良好な機械的性質を有する圧縮性錠剤
コアーをもたらすので有利である。上記範囲外の量を用
いると、配合物の確度および／または低い錠剤硬度、脆
砕性およびキャッピングを含めたスケールアップの困難
性が一般に増す。
低損耗性を含めた良好な機械的性質を有する圧縮性錠剤
コアーをもたらすので有利である。上記範囲外の量を用
いると、配合物の確度および／または低い錠剤硬度、脆
砕性およびキャッピングを含めたスケールアップの困難
性が一般に増す。
【００５８】”圧縮性賦形剤”という用語は、薬剤配合
物の流動性および圧縮性を改善するために配合物に用い
られる当業界で一般に公知の物質を指す。好ましいのは
アビセル(Avicel)（ペンシルベニア州フィラデルフィア
のＦＭＣ社の登録商標）として販売されている微晶質セ
ルロースのような物質である。
物の流動性および圧縮性を改善するために配合物に用い
られる当業界で一般に公知の物質を指す。好ましいのは
アビセル(Avicel)（ペンシルベニア州フィラデルフィア
のＦＭＣ社の登録商標）として販売されている微晶質セ
ルロースのような物質である。
【００５９】結合剤は、顆粒化の際に薬剤と他の粉末と
を一緒に保持する働きを通常する物質であり、一般に公
知の結合剤も本発明に用いることができる。適した結合
剤には水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノ
ン）（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）が含まれる。都合のよいことには、Ｈ
ＰＭＣのような結合剤を含むように予備配合された微晶
質セルロースのグレードを購入することもできる。
を一緒に保持する働きを通常する物質であり、一般に公
知の結合剤も本発明に用いることができる。適した結合
剤には水溶性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ）、ポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリジノ
ン）（ＰＶＰ）およびヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース（ＨＰＭＣ）が含まれる。都合のよいことには、Ｈ
ＰＭＣのような結合剤を含むように予備配合された微晶
質セルロースのグレードを購入することもできる。
【００６０】潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム
が好ましいが、他の潤滑剤、例えばステアリン酸および
ラウリル硫酸ナトリウムを用いてもよい。
が好ましいが、他の潤滑剤、例えばステアリン酸および
ラウリル硫酸ナトリウムを用いてもよい。
【００６１】直後放出セチリジン成分を速度制限膜上の
被覆として施すならば、被覆には被覆の重量に基づいて
約４０〜約８５重量％のセチリジンを含め、残りは（１
５〜６０重量％）水溶性フィルム形成ポリマー、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）また
はヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピル
メチルセルロースとのブレンドにすることができ、これ
は製造しても、あるいはカラーコン社からＯＰＡＤＲＹ
という登録商標で購入してもよい。水溶性フィルム形成
成分は糖でもよい。被覆には他の成分、例えば二酸化チ
タンまたは他の適当な非ヒドロキシル基含有顔料を含有
させてもよい。（巨視的）錠剤の場合、この被覆は一般
に２．５〜２０ｍｇのセチリジンおよび４〜５０ｍｇの
フィルム形成ポリマーを含む。
被覆として施すならば、被覆には被覆の重量に基づいて
約４０〜約８５重量％のセチリジンを含め、残りは（１
５〜６０重量％）水溶性フィルム形成ポリマー、例えば
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）また
はヒドロキシプロピルセルロースとヒドロキシプロピル
メチルセルロースとのブレンドにすることができ、これ
は製造しても、あるいはカラーコン社からＯＰＡＤＲＹ
という登録商標で購入してもよい。水溶性フィルム形成
成分は糖でもよい。被覆には他の成分、例えば二酸化チ
タンまたは他の適当な非ヒドロキシル基含有顔料を含有
させてもよい。（巨視的）錠剤の場合、この被覆は一般
に２．５〜２０ｍｇのセチリジンおよび４〜５０ｍｇの
フィルム形成ポリマーを含む。
【００６２】錠剤を製造するための好ましい湿式顆粒化
法では、錠剤コアーをまず、塩酸塩としてのプソイドエ
フェドリンを微晶質セルロース（例えば、アビセル（登
録商標）ＰＨ１０１）および結合剤（例えば、Ｋｌｕｃ
ｅｌ、アクアロン社の登録商標）とＶ−ブレンダーまた
はＰ／Ｋプロセッサー（パターソン・ケリー社）でブレ
ンドすることによって形成する。得られたブレンドを次
に水（約９〜１３重量％）と共に顆粒化して湿った物質
にし、そして乾燥して、水分バランスから測定した最終
水分含有率を１重量％未満にする。次に、顆粒をミル
し、追加の微晶質セルロース、例えばアビセル（登録商
標）ＰＨ ２００とブレンドする。次に、潤滑剤を加
え、全体をＶ−ブレンダーでブレンドし、そして得られ
たブレンドを錠剤プレス上で圧縮することによって非膜
被覆コアーを形成する。
法では、錠剤コアーをまず、塩酸塩としてのプソイドエ
フェドリンを微晶質セルロース（例えば、アビセル（登
録商標）ＰＨ１０１）および結合剤（例えば、Ｋｌｕｃ
ｅｌ、アクアロン社の登録商標）とＶ−ブレンダーまた
はＰ／Ｋプロセッサー（パターソン・ケリー社）でブレ
ンドすることによって形成する。得られたブレンドを次
に水（約９〜１３重量％）と共に顆粒化して湿った物質
にし、そして乾燥して、水分バランスから測定した最終
水分含有率を１重量％未満にする。次に、顆粒をミル
し、追加の微晶質セルロース、例えばアビセル（登録商
標）ＰＨ ２００とブレンドする。次に、潤滑剤を加
え、全体をＶ−ブレンダーでブレンドし、そして得られ
たブレンドを錠剤プレス上で圧縮することによって非膜
被覆コアーを形成する。
【００６３】膜被覆溶液は、エチルセルロースまたは他
の適当な膜形成物質および細孔形成成分（例えば、カル
ボワックス(CARBOWAX)という登録商標でユニオン・カー
バイド社から販売されているＰＥＧ ３３５０のような
平均分子量３０００以上のポリエチレングリコール）を
アセトンと水の溶媒混合物中で混合することによって形
成することができる。溶液が形成されるまで、混合物を
撹拌する。
の適当な膜形成物質および細孔形成成分（例えば、カル
ボワックス(CARBOWAX)という登録商標でユニオン・カー
バイド社から販売されているＰＥＧ ３３５０のような
平均分子量３０００以上のポリエチレングリコール）を
アセトンと水の溶媒混合物中で混合することによって形
成することができる。溶液が形成されるまで、混合物を
撹拌する。
【００６４】次に、錠剤コアーを被覆パンに加え、膜形
成溶液を噴霧し、そして被覆コアーを棚型乾燥機で乾燥
する。
成溶液を噴霧し、そして被覆コアーを棚型乾燥機で乾燥
する。
【００６５】次に、水溶性フィルム形成剤オパドライ
（Opadry、登録商標）とセチリジンとの水溶液を、乾燥
膜が被覆されたコアーに噴霧してセチリジン被覆を施す
ことができる。この時点で、錠剤はすぐに治療に用いら
れる。しかしながら、望ましいならば、最も外側の味マ
スキング層を、錠剤または多粒状物にさらにくわえても
よい。そのような層は、追加量のフィルム形成ポリマー
を全て覆う層としてセチリジン含有層上に単に被覆する
ことにより容易に加えることができる。望ましいなら
ば、二酸化チタンのような乳白剤を最も外側の層へ加え
てもよい。
（Opadry、登録商標）とセチリジンとの水溶液を、乾燥
膜が被覆されたコアーに噴霧してセチリジン被覆を施す
ことができる。この時点で、錠剤はすぐに治療に用いら
れる。しかしながら、望ましいならば、最も外側の味マ
スキング層を、錠剤または多粒状物にさらにくわえても
よい。そのような層は、追加量のフィルム形成ポリマー
を全て覆う層としてセチリジン含有層上に単に被覆する
ことにより容易に加えることができる。望ましいなら
ば、二酸化チタンのような乳白剤を最も外側の層へ加え
てもよい。
【００６６】多粒状物は、錠剤について上に記した通り
に製造することができ、各多粒状物は本質的にミニ錠剤
マトリックスコアーまたは膜で囲まれたコアーである。
多粒状物コアーの好ましい製造方法は押し出し／球状化
法である。この方法では、プソイドエフェドリンを結合
剤と共に湿らせ、穴あきプレートまたはダイを通して押
し出し、そして回転円板上に置く。押し出し物は理想的
には１つ１つに壊れ、これらは回転プレート上で球、楕
円形または丸いロッドに丸められる。この種の方法およ
び組成物の例には、顆粒を湿らせる水、並びにマトリッ
クスとしての約１０〜７５％の微晶質セルロースおよび
これに対応して約９０〜２５％の塩酸プソイドエフェド
リンを含むブレンドを使用するものである。
に製造することができ、各多粒状物は本質的にミニ錠剤
マトリックスコアーまたは膜で囲まれたコアーである。
多粒状物コアーの好ましい製造方法は押し出し／球状化
法である。この方法では、プソイドエフェドリンを結合
剤と共に湿らせ、穴あきプレートまたはダイを通して押
し出し、そして回転円板上に置く。押し出し物は理想的
には１つ１つに壊れ、これらは回転プレート上で球、楕
円形または丸いロッドに丸められる。この種の方法およ
び組成物の例には、顆粒を湿らせる水、並びにマトリッ
クスとしての約１０〜７５％の微晶質セルロースおよび
これに対応して約９０〜２５％の塩酸プソイドエフェド
リンを含むブレンドを使用するものである。
【００６７】マトリックス多粒状物を製造するためのさ
らに好ましい方法は、ワックス顆粒の製造である。この
方法では、所望量のプソイドエフェドリンを液体ワック
スと共に撹拌して、均質な混合物を形成し、冷却し、そ
してスクリーンに無理に通して顆粒を形成する。好まし
いマトリックス材料はワックス状物質である。特に好ま
しいのは水添ひまし油およびカルナウバワックスおよび
ステアリルアルコールである。
らに好ましい方法は、ワックス顆粒の製造である。この
方法では、所望量のプソイドエフェドリンを液体ワック
スと共に撹拌して、均質な混合物を形成し、冷却し、そ
してスクリーンに無理に通して顆粒を形成する。好まし
いマトリックス材料はワックス状物質である。特に好ま
しいのは水添ひまし油およびカルナウバワックスおよび
ステアリルアルコールである。
【００６８】マトリックス多粒状物を製造するためのさ
らに好ましい方法は、プソイドエフェドリンとマトリッ
クス材料との混合を助ける有機溶媒を使用するものであ
る。この技術は、材料を溶融状態で用いると、薬剤また
はマトリックス材料の分解を引き起こしたり、あるいは
許容されない溶融粘度になってプソイドエフェドリンと
マトリックス材料との混合を妨げる、好ましくない高融
点のマトリックス材料の使用が望ましいときに用いるこ
とができる。プソイドエフェドリンおよびマトリックス
材料は控えめな量の溶媒と混ぜてペーストを形成し、ス
クリーンに無理に通して顆粒を形成し、そして溶媒を除
去する。あるいは、プソイドエフェドリンおよびマトリ
ックス材料を、マトリックス材料を完全に溶解するのに
十分な溶媒と混ぜ、そして固体薬剤粒子を含む得られた
溶液を噴霧乾燥して、粒状剤形を形成する。この技術
は、マトリックス材料が高分子量合成ポリマー、例えば
セルロースエーテルまたはセルロースエステルであると
きに好ましい。この方法に一般に用いられる溶媒にはア
セトン、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、
および２種以上の混合物が含まれる。
らに好ましい方法は、プソイドエフェドリンとマトリッ
クス材料との混合を助ける有機溶媒を使用するものであ
る。この技術は、材料を溶融状態で用いると、薬剤また
はマトリックス材料の分解を引き起こしたり、あるいは
許容されない溶融粘度になってプソイドエフェドリンと
マトリックス材料との混合を妨げる、好ましくない高融
点のマトリックス材料の使用が望ましいときに用いるこ
とができる。プソイドエフェドリンおよびマトリックス
材料は控えめな量の溶媒と混ぜてペーストを形成し、ス
クリーンに無理に通して顆粒を形成し、そして溶媒を除
去する。あるいは、プソイドエフェドリンおよびマトリ
ックス材料を、マトリックス材料を完全に溶解するのに
十分な溶媒と混ぜ、そして固体薬剤粒子を含む得られた
溶液を噴霧乾燥して、粒状剤形を形成する。この技術
は、マトリックス材料が高分子量合成ポリマー、例えば
セルロースエーテルまたはセルロースエステルであると
きに好ましい。この方法に一般に用いられる溶媒にはア
セトン、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、
および２種以上の混合物が含まれる。
【００６９】本発明の剤形は、ＵＳＰ Ｃｈａｐｔｅｒ
＜７１１＞に記載のようなＵＳＰ装置２を使用する次
の方法によって試験して、セチリジンとプソイドエフェ
ドリンとの放出速度を測定することができる。装置は、
３７℃の１リットルの蒸留水を用い、５０ｒｐｍの櫂速
度で操作する。剤形を装置に加え、セチリジンをＨＰＬ
Ｃにより調べ、セチリジン濃度が定常値に達したとき、
ＵＶ検出を行って確かめる。セチリジン濃度を調べる一
般的な時間は１５分、３０分、４５分および１時間であ
るが、異なる時間で調べてもあるいは調べる時間を追加
してもよい。直後放出セチリジン濃度が定常値に達する
ポイントは、放出が全体の８０％程度となる時間であ
り、一般に１時間以内である。プソイドエフェドリン濃
度は、剤形のＵＳＰ装置２への添加後、初めの２時間の
しるしから出発して濃度が横ばいになるまで２時間間隔
で同様に調べる。
＜７１１＞に記載のようなＵＳＰ装置２を使用する次
の方法によって試験して、セチリジンとプソイドエフェ
ドリンとの放出速度を測定することができる。装置は、
３７℃の１リットルの蒸留水を用い、５０ｒｐｍの櫂速
度で操作する。剤形を装置に加え、セチリジンをＨＰＬ
Ｃにより調べ、セチリジン濃度が定常値に達したとき、
ＵＶ検出を行って確かめる。セチリジン濃度を調べる一
般的な時間は１５分、３０分、４５分および１時間であ
るが、異なる時間で調べてもあるいは調べる時間を追加
してもよい。直後放出セチリジン濃度が定常値に達する
ポイントは、放出が全体の８０％程度となる時間であ
り、一般に１時間以内である。プソイドエフェドリン濃
度は、剤形のＵＳＰ装置２への添加後、初めの２時間の
しるしから出発して濃度が横ばいになるまで２時間間隔
で同様に調べる。
【００７０】ＵＳＰ水性媒質の測定に用いられるＨＰＬ
Ｃシステムは、セチリジンおよびプソイドエフェドリン
の場合と同じ逆相システムでよい。カラムは一般に、マ
ック−モッド社からゾルバックス(ZORBAX)の登録商標で
入手しうるタイプのＣ−１８ＣＮカラムである。移動相
は３０℃に維持し、１：１（ｖ／ｖ）水／メタノールの
イソクラティク組み合わせであり、必要に応じて、燐酸
二水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを適当に加え
ることによってｐＨ６．５に調整し、１−オクタンスル
ホン酸ナトリウム塩中で５ｍＭにしたものである。検出
は、２１４ｎｍでＵＶ検出器を用い、セチリジンおよび
プソイドエフェドリンの両方に行うことができる。一般
的な保持時間は、プソイドエフェドリンは３〜４分、セ
チリジンは８〜９分であり、従ってかなり良好な分離で
あることが確認された。
Ｃシステムは、セチリジンおよびプソイドエフェドリン
の場合と同じ逆相システムでよい。カラムは一般に、マ
ック−モッド社からゾルバックス(ZORBAX)の登録商標で
入手しうるタイプのＣ−１８ＣＮカラムである。移動相
は３０℃に維持し、１：１（ｖ／ｖ）水／メタノールの
イソクラティク組み合わせであり、必要に応じて、燐酸
二水素ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを適当に加え
ることによってｐＨ６．５に調整し、１−オクタンスル
ホン酸ナトリウム塩中で５ｍＭにしたものである。検出
は、２１４ｎｍでＵＶ検出器を用い、セチリジンおよび
プソイドエフェドリンの両方に行うことができる。一般
的な保持時間は、プソイドエフェドリンは３〜４分、セ
チリジンは８〜９分であり、従ってかなり良好な分離で
あることが確認された。
【００７１】本発明を次の実施例でさらに詳しく説明す
るが、これらは本発明を限定するものではない。
るが、これらは本発明を限定するものではない。
【００７２】
【実施例】実施例１ この実施例では、一般的なアルコール成分の使用が問題
となることを説明する。
となることを説明する。
【００７３】以下に示す組成物のプソイドエフェドリン
錠剤コアーは、次の手順によって製造した。成分１〜５
の湿った顆粒は、イソプロピルアルコールおよびエタノ
ールの５０／５０溶液、成分６〜７で製造した。十分な
溶媒を加え、顆粒を混合すると、ドウ状の物質が得ら
れ、これをその後、砕き、オーブン中で乾燥した。乾燥
顆粒を微粉砕することによって適当な大きさにした。上
記顆粒の５．６％を構成する許容サイズの塩化ナトリウ
ムを加えた。これに、錠剤化助剤として働くステアリン
酸マグネシウムを０．５％加えた。一般的な回転錠剤成
形機上の１３／３２″の標準の丸いくぼんだ成形用具を
用いて、顆粒を圧縮して約１８０ｍｇのプソイドエフェ
ドリン含有錠剤コアーにした。
錠剤コアーは、次の手順によって製造した。成分１〜５
の湿った顆粒は、イソプロピルアルコールおよびエタノ
ールの５０／５０溶液、成分６〜７で製造した。十分な
溶媒を加え、顆粒を混合すると、ドウ状の物質が得ら
れ、これをその後、砕き、オーブン中で乾燥した。乾燥
顆粒を微粉砕することによって適当な大きさにした。上
記顆粒の５．６％を構成する許容サイズの塩化ナトリウ
ムを加えた。これに、錠剤化助剤として働くステアリン
酸マグネシウムを０．５％加えた。一般的な回転錠剤成
形機上の１３／３２″の標準の丸いくぼんだ成形用具を
用いて、顆粒を圧縮して約１８０ｍｇのプソイドエフェ
ドリン含有錠剤コアーにした。
【００７４】
【表１】
【００７５】以下の表に記載の膜被覆は、穴あき錠剤被
覆パン（ハイコーター(Hi-Coater)、ＨＣＴ−３０、ベ
クター社）で錠剤コアーに施した。出口温度を約１９℃
に維持しながら、膜溶液を約２７ｇ／分で噴霧すること
によって、約８２５ｇの錠剤コアーバッチを被覆した。
３０％（重量）の膜を施した後、強制空気オーブンの棚
で被覆コアーを約１２〜１６時間、５０℃で乾燥させ
た。
覆パン（ハイコーター(Hi-Coater)、ＨＣＴ−３０、ベ
クター社）で錠剤コアーに施した。出口温度を約１９℃
に維持しながら、膜溶液を約２７ｇ／分で噴霧すること
によって、約８２５ｇの錠剤コアーバッチを被覆した。
３０％（重量）の膜を施した後、強制空気オーブンの棚
で被覆コアーを約１２〜１６時間、５０℃で乾燥させ
た。
【００７６】
【表２】
【００７７】その後、乾燥膜被覆コアーに、次の表に示
す６０ｍｇの塩酸プソイドエフェドリンも含むセチリジ
ンＨＣｌ含有被覆を被覆した。薬剤層を、穴あき錠剤被
覆パン（ハイコーター、ＨＣＴ−３０、ベクター社）で
約９００ｇの膜被覆コアー上に被覆した。出口温度を３
５〜４０℃に維持しながら、薬剤溶液を約９ｇ／分で噴
霧した。錠剤コアー上に約６０ｍｇの塩酸プソイドエフ
ェドリンおよび約１０ｍｇの塩酸セチリジンを被覆する
のに十分な薬剤層を施した。
す６０ｍｇの塩酸プソイドエフェドリンも含むセチリジ
ンＨＣｌ含有被覆を被覆した。薬剤層を、穴あき錠剤被
覆パン（ハイコーター、ＨＣＴ−３０、ベクター社）で
約９００ｇの膜被覆コアー上に被覆した。出口温度を３
５〜４０℃に維持しながら、薬剤溶液を約９ｇ／分で噴
霧した。錠剤コアー上に約６０ｍｇの塩酸プソイドエフ
ェドリンおよび約１０ｍｇの塩酸セチリジンを被覆する
のに十分な薬剤層を施した。
【００７８】
【表３】
【００７９】これらの錠剤に、さらに味マスキング層
を、オパドライ、クリアー（ＹＳ−１−７００６）の５
％水溶液を噴霧することによって施して、個々の錠剤重
量を約２０ｍｇ増加させた。溶液は、排気温度３５℃を
維持しながら、６ｇ／分で噴霧した。
を、オパドライ、クリアー（ＹＳ−１−７００６）の５
％水溶液を噴霧することによって施して、個々の錠剤重
量を約２０ｍｇ増加させた。溶液は、排気温度３５℃を
維持しながら、６ｇ／分で噴霧した。
【００８０】
【表４】
【００８１】これらのオーバーコートされた錠剤を、促
進安定試験の一部として次の貯蔵条件下に置いた
（注：”ＲＨ”は相対湿度を意味する）：５０℃／２０
％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨおよび５℃。３週間後、セ
チリジンの、グリセロールのセチリジンエステル（ＣＥ
Ｇ）への劣化を測定した。
進安定試験の一部として次の貯蔵条件下に置いた
（注：”ＲＨ”は相対湿度を意味する）：５０℃／２０
％ＲＨ、４０℃／７５％ＲＨおよび５℃。３週間後、セ
チリジンの、グリセロールのセチリジンエステル（ＣＥ
Ｇ）への劣化を測定した。
【００８２】 貯蔵条件 セチリジンのピークに対して測定された％ＣＥＧ ５０℃／２０％ＲＨ ５７％ ４０℃／７５％ＲＨ ４３％ ５℃ １７％
【００８３】実施例２ この実施例では好ましい方法および組成物について説明
する。
する。
【００８４】下記の組成物のプソイドエフェドリン錠剤
コアーを、次の手順によって製造した。まず、成分１、
２および３（示された割合）を、湿式造粒用の１０立方
フィートＶ形ブレンダー（”Ｐ−Ｋプロセッサー”、パ
ターソン−ケリー社、米国ペンシルベニア、イーストス
トラウズバーグ）で混ぜることによって、１５５ｋｇの
顆粒を製造した。水（成分４）を加えることによって、
ブレンド成分を顆粒化した。水の添加完了後、混合を３
分間続け、そして撹拌しながら、湿った物質を真空中、
６０℃にてその場で乾燥した。顆粒の水分含有量が１％
未満（乾燥減量の測定による）のレベルに達したとき、
乾燥顆粒をミルに通し、その後の処理のために同じ割合
の２つに分けた。次に、乾燥顆粒の一方を微晶質セルロ
ース（成分５）とＰ−Ｋプロセッサーで混ぜ、１５分間
ブレンドし、ミルし、再び１５分間ブレンドし、そして
ステアリン酸マグネシウム（成分６）と５分間ブレンド
して、高速成形機で錠剤化するのに適した最終ブレンド
を得た。このブレンドを、７／１６″の標準の丸いくぼ
んだ成形用具を用いて、Ｍａｎｅｓｔｙ ＭａｒｋＩＩ
ａ錠剤成形機で錠剤にして、公称重量が各々５３５ｍｇ
の錠剤コアーのバッチを得た。
コアーを、次の手順によって製造した。まず、成分１、
２および３（示された割合）を、湿式造粒用の１０立方
フィートＶ形ブレンダー（”Ｐ−Ｋプロセッサー”、パ
ターソン−ケリー社、米国ペンシルベニア、イーストス
トラウズバーグ）で混ぜることによって、１５５ｋｇの
顆粒を製造した。水（成分４）を加えることによって、
ブレンド成分を顆粒化した。水の添加完了後、混合を３
分間続け、そして撹拌しながら、湿った物質を真空中、
６０℃にてその場で乾燥した。顆粒の水分含有量が１％
未満（乾燥減量の測定による）のレベルに達したとき、
乾燥顆粒をミルに通し、その後の処理のために同じ割合
の２つに分けた。次に、乾燥顆粒の一方を微晶質セルロ
ース（成分５）とＰ−Ｋプロセッサーで混ぜ、１５分間
ブレンドし、ミルし、再び１５分間ブレンドし、そして
ステアリン酸マグネシウム（成分６）と５分間ブレンド
して、高速成形機で錠剤化するのに適した最終ブレンド
を得た。このブレンドを、７／１６″の標準の丸いくぼ
んだ成形用具を用いて、Ｍａｎｅｓｔｙ ＭａｒｋＩＩ
ａ錠剤成形機で錠剤にして、公称重量が各々５３５ｍｇ
の錠剤コアーのバッチを得た。
【００８５】錠剤コアー 重量 成分 （mg／錠剤） １． プソイドエフェドリンＨＣｌ ２４０．００ ２． 微晶質セルロース、ＮＦ（アビセル PH 101) ６７．４８ ３． ヒドロキシプロピルセルロース、 ＮＦ(クルセル(Klucel) EXF) １０．８２ ４． 精製水、ＵＳＰ ＊（３１．８０） ５． 微晶質セルロース、NＦ（アビセル PH 200) ２１３．９８ ６． ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．６７ ５３４．９５mg ＊ 注: 水は工程で用いるが、除去する。
【００８６】次に、上で製造された錠剤に、穴あきパン
コーター（”ハイコーター、ＨＣＴ−６０”、ベクター
社）で以下に示す溶液を被覆した。
コーター（”ハイコーター、ＨＣＴ−６０”、ベクター
社）で以下に示す溶液を被覆した。
【００８７】出口温度を約３５℃に維持しながら、被覆
溶液を約１７５ｇ／分で噴霧することによってコアーの
１０ｋｇバッチを被覆した。その後、コアーをオーブン
中、５０℃で１６時間乾燥した。
溶液を約１７５ｇ／分で噴霧することによってコアーの
１０ｋｇバッチを被覆した。その後、コアーをオーブン
中、５０℃で１６時間乾燥した。
【００８８】膜被覆溶液 重量 成分 （mg／錠剤） エチルセルロース 標準 １００Prem． ５９．８４ ポリエチレングリコール ３３５０ ３１．１１ 精製水 （７０．０３） アセトン （７４８．５３） ９０．９４mg
【００８９】ガン当たりの溶液塗布速度２０ｇ／分およ
び出口温度４５℃で２つのスプレーガンを用い、ＨｉＣ
ｏａｔｅｒ中で、以下に示す溶液を噴霧することによっ
て、上で製造されたコアーにさらにシチリジンを被覆し
た。適切な量の薬剤の各錠剤への塗布は、錠剤１００個
の試料の重量増加の測定により確かめ、ＵＶ分析によっ
て確認した。味マスク被覆溶液（やはり以下に示す）を
スプレーガンを用い、出口空気温度４５℃、塗布速度６
０ｇ／分で噴霧することによって、セチリジン被覆錠剤
に味マスク被覆をさらに被覆して、最終生成物を得た。
び出口温度４５℃で２つのスプレーガンを用い、ＨｉＣ
ｏａｔｅｒ中で、以下に示す溶液を噴霧することによっ
て、上で製造されたコアーにさらにシチリジンを被覆し
た。適切な量の薬剤の各錠剤への塗布は、錠剤１００個
の試料の重量増加の測定により確かめ、ＵＶ分析によっ
て確認した。味マスク被覆溶液（やはり以下に示す）を
スプレーガンを用い、出口空気温度４５℃、塗布速度６
０ｇ／分で噴霧することによって、セチリジン被覆錠剤
に味マスク被覆をさらに被覆して、最終生成物を得た。
【００９０】セチリジン被覆溶液 重量 成分 （mg／錠剤） セチリジンＨＣｌ １０．０ オパドライ、クリアー(YS-5-19010) １９．３０ 精製水 （４７０．７０） ２９．３mg
【００９１】味マスク被覆 重量 成分 （mg／錠剤） オパドライ、ホワイト(YS-5-18011) １９．７０ 精製水 （１７７．３０） ２０．２０mg
【００９２】実施例３ この実施例では、本発明の範囲内の錠剤を製造するため
の方法および組成物を示す。
の方法および組成物を示す。
【００９３】錠剤コアー 重量 成分 （mg／錠剤） プソイドエフェドリンＨＣｌ ２４０．００ 微晶質セルロース、ＮＦ（アビセル PH 101) ６７．５０ 微晶質セルロース、ＮＦ(アビセル PH 200) ２１４．００ ヒドロキシプロピルセルロース、ＮＦ １０．８２ 精製水、ＵＳＰ （３１．８０） ステアリン酸マグネシウム、ＮＦ ２．６７ ５３４．９９mg
【００９４】膜被覆溶液 次の膜被覆を用いて、錠剤コアーに、ＥＰ ０ ３５７
３６９に定義かつ記載されている非対称膜を被覆し
た。
３６９に定義かつ記載されている非対称膜を被覆し
た。
【００９５】 重量 成分 （mg／錠剤） エチルセルロース 標準 １００Prem． ７４．９０ ポリエチレングリコール ３３５０ ３２．１１ 精製水 （８４．５３） アセトン （８７８．４７） １０７．００mg
【００９６】セチリジン被覆 重量 成分 （mg／錠剤） セチリジンＨＣｌ １０．０ オパドライ、クリアー(YS-5-19010) １９．３０ 精製水 （３０３．７０） ２９．３mg
【００９７】味マスク被覆 重量 成分 （mg／錠剤） オパドライ、ホワイト(YS-5-18011) １９．７０ 生成水 （１８１．８０） ２０．２０mg
【００９８】製造方法 プソイドエフェドリンＨＣｌ、微晶質セルロースおよび
ヒドロキシプロピルセルロースを、２立方フィートＰ−
Ｋ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒで１５分間ブレンドし、Ｆｉｔ
ｚミル（前進させるサイズ２ＡＡのプレートおよびナイ
フを使用）に通してミルし、１５分間ブレンドした。ブ
レンドをＰ−Ｋプロセッサー中で、９重量％の水と共に
湿式顆粒化した。ジャケット温度６０℃のＰ−Ｋプロセ
ッサーで顆粒を乾燥して、１％未満の最終水分含有率に
した。乾燥顆粒をＦｉｔｚミルに通してミルし（前進さ
せるサイズ２ＡＡのプレートおよびナイフを使用）、５
立方フィートのＶ形ブレンダーで１０分間ブレンドし
た。微晶質セルロースを加え、１５分間ブレンドした。
ステアリン酸マグネシウムを加え、５分間ブレンドし
た。Ｋｉｌｉａｎ ＬＸ２１錠剤成形機で、７／１６″
ＳＲＣ用具を用い、錠剤硬度１０ｋｐで顆粒を圧縮し
た。錠剤に非対称膜被覆を噴霧速度１４０ｇ／分にてＨ
ＣＴ−６０コーターで施し、ストークス強制熱風乾燥機
で１６時間乾燥した。非対称膜被覆錠剤にセチリジン
を、ＨＣＴ−６０コーターで噴霧ノズル１個および噴霧
速度４０ｇ／分にて被覆した。次に、最終味マスク被覆
を、噴霧速度４０ｇ／分で施した。セチリジンに反応性
のモノ−アルコールを配合物に用いなかったので、配合
物はセチリジンのモノ−アルコールエステルを形成しな
かった。有意なセチリジンのエステルは、他のヒドロキ
シル含有賦形剤で形成されなかった。
ヒドロキシプロピルセルロースを、２立方フィートＰ−
Ｋ Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒで１５分間ブレンドし、Ｆｉｔ
ｚミル（前進させるサイズ２ＡＡのプレートおよびナイ
フを使用）に通してミルし、１５分間ブレンドした。ブ
レンドをＰ−Ｋプロセッサー中で、９重量％の水と共に
湿式顆粒化した。ジャケット温度６０℃のＰ−Ｋプロセ
ッサーで顆粒を乾燥して、１％未満の最終水分含有率に
した。乾燥顆粒をＦｉｔｚミルに通してミルし（前進さ
せるサイズ２ＡＡのプレートおよびナイフを使用）、５
立方フィートのＶ形ブレンダーで１０分間ブレンドし
た。微晶質セルロースを加え、１５分間ブレンドした。
ステアリン酸マグネシウムを加え、５分間ブレンドし
た。Ｋｉｌｉａｎ ＬＸ２１錠剤成形機で、７／１６″
ＳＲＣ用具を用い、錠剤硬度１０ｋｐで顆粒を圧縮し
た。錠剤に非対称膜被覆を噴霧速度１４０ｇ／分にてＨ
ＣＴ−６０コーターで施し、ストークス強制熱風乾燥機
で１６時間乾燥した。非対称膜被覆錠剤にセチリジン
を、ＨＣＴ−６０コーターで噴霧ノズル１個および噴霧
速度４０ｇ／分にて被覆した。次に、最終味マスク被覆
を、噴霧速度４０ｇ／分で施した。セチリジンに反応性
のモノ−アルコールを配合物に用いなかったので、配合
物はセチリジンのモノ−アルコールエステルを形成しな
かった。有意なセチリジンのエステルは、他のヒドロキ
シル含有賦形剤で形成されなかった。
【００９９】実施例４ 以下に示す組成物のプソイドエフェドリン錠剤コアーを
次の手順により製造した。まず、成分１〜５を５立方フ
ィートのブレンダーで２０分間ブレンドすることによっ
て、約５６ｋｇの湿った顆粒を製造した。次に、これを
ミルし、さらに１５分間再ブレンドした。ブレンドの半
分を１４０クォートのホバートミキサーに移した。イソ
プロピルアルコールとエタノールとの５０／５０溶液
（約７．７ｋｇ）を、ブレンドを十分に湿らせ、実際
に”過湿”と思われるように１２分間かけてゆっくり加
えた。顆粒はさらに約３５分間混合した。湿った物質を
強制空気オーブンで５０℃にて１２〜１６時間、棚で乾
燥した。
次の手順により製造した。まず、成分１〜５を５立方フ
ィートのブレンダーで２０分間ブレンドすることによっ
て、約５６ｋｇの湿った顆粒を製造した。次に、これを
ミルし、さらに１５分間再ブレンドした。ブレンドの半
分を１４０クォートのホバートミキサーに移した。イソ
プロピルアルコールとエタノールとの５０／５０溶液
（約７．７ｋｇ）を、ブレンドを十分に湿らせ、実際
に”過湿”と思われるように１２分間かけてゆっくり加
えた。顆粒はさらに約３５分間混合した。湿った物質を
強制空気オーブンで５０℃にて１２〜１６時間、棚で乾
燥した。
【０１００】乾燥顆粒を遅い速度でミルした。ミルした
顆粒の２つの部分を５立方フィートブレンダーで混ぜ、
５分間ブレンドした。ブレンドの５．６％になる予めミ
ルしておいた塩化ナトリウムをブレンダーに加えた。こ
れをさらに５分間ブレンドした。これに、０．５％のス
テアリン酸マグネシウムを加え、さらに５分間ブレンド
した。潤滑剤を加えた顆粒を圧縮して、７／１６″の標
準の丸いくぼんだ用具を用い、一般的な回転錠剤成形機
で重量が約６００ｍｇの錠剤コアーを得た。
顆粒の２つの部分を５立方フィートブレンダーで混ぜ、
５分間ブレンドした。ブレンドの５．６％になる予めミ
ルしておいた塩化ナトリウムをブレンダーに加えた。こ
れをさらに５分間ブレンドした。これに、０．５％のス
テアリン酸マグネシウムを加え、さらに５分間ブレンド
した。潤滑剤を加えた顆粒を圧縮して、７／１６″の標
準の丸いくぼんだ用具を用い、一般的な回転錠剤成形機
で重量が約６００ｍｇの錠剤コアーを得た。
【０１０１】
【表５】
【０１０２】以下の表に記載の膜被覆は、穴あき錠剤被
覆パン（ハイコーター、ＨＣＴ−３０、ベクター社）中
で錠剤コアーに施した。出口温度を約２４℃に維持しな
がら、膜溶液を約３０ｇ／分で噴霧することによって、
約１２００ｇの錠剤コアーバッチを被覆した。２０％
（重量）の膜を施した後、強制空気オーブンの棚で錠剤
を約１６〜２４時間、５０℃で乾燥した。
覆パン（ハイコーター、ＨＣＴ−３０、ベクター社）中
で錠剤コアーに施した。出口温度を約２４℃に維持しな
がら、膜溶液を約３０ｇ／分で噴霧することによって、
約１２００ｇの錠剤コアーバッチを被覆した。２０％
（重量）の膜を施した後、強制空気オーブンの棚で錠剤
を約１６〜２４時間、５０℃で乾燥した。
【０１０３】
【表６】
【０１０４】その後、乾燥錠剤に、次の表に示すセチリ
ジンＨＣｌ含有被覆を被覆した。薬剤層を、穴あき錠剤
被覆パン（ハイコーター、ＨＣＴ−３０、ベクター社）
で約１１００ｇの膜被覆錠剤上に被覆した。出口温度を
約４０℃に維持しながら、薬剤溶液を約５ｇ／分で噴霧
した。錠剤コアー上に約１０ｍｇの塩酸セチリジンを被
覆するのに十分な薬剤層をほどこした。
ジンＨＣｌ含有被覆を被覆した。薬剤層を、穴あき錠剤
被覆パン（ハイコーター、ＨＣＴ−３０、ベクター社）
で約１１００ｇの膜被覆錠剤上に被覆した。出口温度を
約４０℃に維持しながら、薬剤溶液を約５ｇ／分で噴霧
した。錠剤コアー上に約１０ｍｇの塩酸セチリジンを被
覆するのに十分な薬剤層をほどこした。
【０１０５】
【表７】
【０１０６】これらの錠剤に、個々の錠剤重量を約２３
ｍｇ増加させるオパドライ、クリアー（ＹＳ−５−１９
０１０）の５％水溶液を噴霧することによって施した。
溶液は、排気温度４０℃を維持しながら、５ｇ／分で噴
霧した。
ｍｇ増加させるオパドライ、クリアー（ＹＳ−５−１９
０１０）の５％水溶液を噴霧することによって施した。
溶液は、排気温度４０℃を維持しながら、５ｇ／分で噴
霧した。
【０１０７】
【表８】
【０１０８】これらのオーバーコートされた錠剤を、促
進安定試験の一部として次の貯蔵条件下に置いた：５０
℃、４０℃、３０℃および５℃。１２週間および１８カ
月後、次の表に示すようなＰＥＧ３３５０のセチリジン
エステル（ＣＥＧ）への劣化を測定した。
進安定試験の一部として次の貯蔵条件下に置いた：５０
℃、４０℃、３０℃および５℃。１２週間および１８カ
月後、次の表に示すようなＰＥＧ３３５０のセチリジン
エステル（ＣＥＧ）への劣化を測定した。
【０１０９】 セチリジンのピークに対して測定された 貯蔵条件 セチリジンのＰＥＧ３３５０エステルの％ １２週 １８カ月 ５０℃ ０．４０ ４０℃ ０．１７ ３０℃ ０．０６ ０．０９ ５℃ ＮＤ ０．０１ ＮＤ＝検出されなかった
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/38 Ａ６１Ｋ 47/38 (72)発明者 シンシア・エイ・オクサネン アメリカ合衆国コネチカット州06378, ストニントン，キッズ・ウェイ 33 (56)参考文献 特開 平１−128925（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−174713（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−501425（ＪＰ，Ａ) 米国特許4792448（ＵＳ，Ａ) 国際公開95／7103（ＷＯ，Ａ１) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/495 A61K 9/16 A61K 9/20 A61K 9/22 A61K 31/137 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (38)
- 【請求項１】 セチリジンおよびプソイドエフェドリン
を含む固体製剤であって、 プソイドエフェドリンの少なくとも一部は、プソイドエ
フェドリンの一部を含むコアーに含まれ、これによって
プソイドエフェドリンの一部の使用環境への放出が持続
され； セチリジンは直後放出成分として上記製剤に含まれ；そ
して上記製剤は分子量が１００未満のアルコールおよび
それらの反応性誘導体を実質的に含まない、 上記固体製剤。 - 【請求項２】 セチリジンが薬学的に許容される塩の形
である、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項３】 塩が二塩酸塩である、請求項２に記載の
製剤。 - 【請求項４】 プソイドエフェドリンが薬学的に許容さ
れる塩の形である、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項５】 塩が硫酸塩または塩酸塩である、請求項
４に記載の製剤。 - 【請求項６】 製剤が、分子量２５０未満のアルコール
およびそれらの反応性誘導体を実質的に含まない、請求
項１に記載の製剤。 - 【請求項７】 製剤が、分子量５００未満のアルコール
およびそれらの反応性誘導体を実質的に含まない、請求
項６に記載の製剤。 - 【請求項８】 製剤が、分子量１０００未満のアルコー
ルおよびそれらの反応性誘導体を実質的に含まない、請
求項７に記載の製剤。 - 【請求項９】 全てのプソイドエフェドリンが上記のコ
アーに含まれる、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項１０】 コアーが放出速度制限膜によって囲ま
れたプソイドエフェドリン含有直後放出組成物を含む、
請求項１に記載の製剤。 - 【請求項１１】 コアーがプソイドエフェドリン含有持
続放出マトリックスを含む、請求項１に記載の製剤。 - 【請求項１２】 マトリックスが親水性ポリマーを含
む、請求項１１に記載の製剤。 - 【請求項１３】 錠剤の形の請求項１に記載の製剤。
- 【請求項１４】 多粒状物の形の請求項１に記載の製
剤。 - 【請求項１５】 プソイドエフェドリンの一部が４〜３
６時間にわたって使用環境に放出される、請求項１に記
載の製剤。 - 【請求項１６】 上記の時間が８〜２４時間である、請
求項１５に記載の製剤。 - 【請求項１７】 セチリジンおよびプソイドエフェドリ
ンを含む固体製剤であって、 プソイドエフェドリンの少なくとも一部は、透過膜によ
って囲まれているコアーに含まれ、これによってプソイ
ドエフェドリンの一部の使用環境への放出が持続され； セチリジンは直後放出成分として上記製剤に含まれ；そ
して製剤は分子量が１００未満のアルコールおよびそれ
らの反応性誘導体を実質的に含まない、 上記固体製剤。 - 【請求項１８】 セチリジンが薬学的に許容される塩の
形である、請求項１７に記載の製剤。 - 【請求項１９】 塩が二塩酸塩である、請求項１８に記
載の製剤。 - 【請求項２０】 プソイドエフェドリンが薬学的に許容
される塩の形である、請求項１７に記載の製剤。 - 【請求項２１】 塩が硫酸塩または塩酸塩である、請求
項２０に記載の製剤。 - 【請求項２２】 製剤が、分子量２５０未満のアルコー
ルおよびそれらの反応性誘導体を実質的に含まない、請
求項１７に記載の製剤。 - 【請求項２３】 製剤が、分子量５００未満のアルコー
ルおよびそれらの反応性誘導体を実質的に含まない、請
求項２２に記載の製剤。 - 【請求項２４】 製剤が、分子量１０００未満のアルコ
ールおよびそれらの反応性誘導体を実質的に含まない、
請求項２３に記載の製剤。 - 【請求項２５】 錠剤の形の請求項１７に記載の製剤。
- 【請求項２６】 コアーが６０〜３６０ｍｇのプソイド
エフェドリン、７０〜４２５ｍｇの圧縮性賦形剤、２〜
１７ｍｇの結合剤、および０．５〜４ｍｇの潤滑剤を含
む、請求項２５に記載の製剤。 - 【請求項２７】 多粒状物の形の請求項１７に記載の製
剤。 - 【請求項２８】 透過膜がセルロース材料から製造され
ている、請求項１７に記載の製剤。 - 【請求項２９】 プソイドエフェドリンの一部が４〜３
６時間にわたって使用環境に放出される、請求項１７に
記載の製剤。 - 【請求項３０】 上記の時間が８〜２４時間である、請
求項２９に記載の製剤。 - 【請求項３１】 セチリジンおよびプソイドエフェドリ
ンを含む固体製剤の製造方法であって、 プソイドエフェドリンを含む持続放出コアーを、セチリ
ジンおよび水溶性フィルム形成ポリマーを含む直後放出
層で被覆すること、ここで、該層および該コアーは分子
量１００未満のアルコールおよびそれらの反応性誘導体
を実質的に含まない、 を含む上記の方法。 - 【請求項３２】 製剤が錠剤である、請求項３１に記載
の方法。 - 【請求項３３】 製剤が多粒状物である、請求項３１に
記載の方法。 - 【請求項３４】 セチリジンおよびプソイドエフェドリ
ンを含む固体製剤の製造方法であって、次の工程プソイ
ドエフェドリンを含む成形組成物を透過膜で被覆するこ
と、 透過膜を、セチリジンおよび水溶性フィルム形成ポリマ
ーを含む直後放出層で被覆すること、 ここで、組成物、膜および層は分子量１００未満のアル
コールおよびそれらの反応性誘導体を実質的に含まな
い、 を含む上記の方法。 - 【請求項３５】 製剤が錠剤である、請求項３４に記載
の方法。 - 【請求項３６】 コアーが６０〜３６０ｍｇのプソイド
エフェドリン、７０〜４２５ｍｇの圧縮性賦形剤、２〜
１７ｍｇの結合剤、および０．５〜４ｍｇの潤滑剤を含
む、請求項３５に記載の方法。 - 【請求項３７】 製剤が多粒状物である、請求項３４に
記載の方法。 - 【請求項３８】 透過膜がセルロース材料から製造され
ている、請求項３４に記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US1586596P | 1996-05-29 | 1996-05-29 | |
| US60/015865 | 1996-05-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family
ID=21774073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP13342997A Expired - Lifetime JP3174285B2 (ja) | 1996-05-29 | 1997-05-23 | セチリジンおよびプソイドエフェドリンを含む固体剤形およびその製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0811374A1 (ja) |
| JP (1) | JP3174285B2 (ja) |
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| JP2002523358A (ja) * | 1998-08-25 | 2002-07-30 | プラット，クリス | ナプロキセンおよびプソイドエフェドリンを含む徐法性錠剤 |
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