JP2014503563A - Jak3インヒビターを含む制御型経口投与製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
さらにまた、免疫抑制が望ましいとされる、臓器移植、異種移植、狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、I型糖尿病及び糖尿病からの合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫性甲状腺疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病およびその他の適応症のための治療において免疫抑制剤として有効であることが確認されており、INNタソシチニブなる名称で知られており(国際公開第03/048126を参照のこと)、この名称は最近トファシチニブと変更された。前記3−{(3R、4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2、3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}3−オキソ−プロピオニトリルは式(I)の化学構造を持つ。
ここで留意すべきことは、式(I)による前記化合物は、3−{(3R、4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2、3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}3−オキソ−プロピオニトリル(即ちタソシチニブ)又はその溶媒和物又は水和物と同じくそれらの薬学的に許容される塩が、国際公開第02/096909号で概説される手順により得られるとされていることである。そのモノクエン酸塩は明確に国際公開第03/048162号に記載されている。
この問題の一つの解決として、タソシチニブの知られた薬物動態パラメータが当業者に即時放出製剤が有効であることを教示するものであることから乾式圧縮により製造された即時放出製剤が示唆された。加えて、特に低用量タソシチニブ製剤は、一般に、十分な成分均一性を与える点で問題があることが報告された。
(a)タソシチニブ(=トファシチニブ)及び
(b)非−浸食性材料(non−erodible material)を含む。
ここで、式(2)及び(3)において、R1は、水素原子又はアルキル基、好ましくは水素原子又はメチル基又はエチル基であり、特に好ましくはメチル基であり;R2は、水素原子又はアルキル基、好ましくは水素原子又はC1−C4アルキル基、特に好ましくはメチル基、エチル基又はブチル基であり;R3は、水素原子又はアルキル基、好ましくは水素原子又はメチル基であり;R4は、有機基、好ましくはカルボン酸又はその誘導体、特に好ましくは式−COOH、−COOR5による基であり;R5は、アルキル基又は置換アルキル基であり、好ましくはメチル、エチル、プロピル又はブチル基、又は置換アルキル基として、−CH2−CH2−N(CH3)2又は−CH2−CH2−N(CH3)3 +ハロゲン−(特にCl−)である。
前記の通り、式(2)及び(3)によるポリアクリレートが特に好ましく、ここでR1及びR3はアルキル、特にメチルであり、R2はメチル及び/又はエチルであり、R4は水素又は−COO−CH2−CH2−N(CH3)3 +Cl−である。式(3)による構造との式(2)による構造の特に好ましい比率は、1:1、又は1:20である。対応するポリマーは好ましくは重量平均分子量が20000から250000g/mol、より好ましくは30000から180000g/molである。上で示すように、式(2)(又は式(2+3)もまた)の特に好ましい実施態様では、R2は共にメチル及びブチルであり、これによりメチル対ブチル基の比率は1:1となる。
非−浸食性材料の使用が少なすぎると、前記処方物は、消化器系を通過する際に破壊され、これにより前記医薬成分の大部分が時期尚早放出されてしまう結果となり得る。
非−浸食性材料の使用が多すぎると、前記医薬成分のある部分が包埋されてしまい錠剤から放出されない、という結果となり得る。
(1−I) 成分(a)、(b)場合により(c)、及び場合により(d)を準備するステップ(及び場合により混合するステップ)、
(1−II) 場合によりステップ(I)の化合物を顆粒化することで凝集させるステップ、
(1−III) ステップ(I)又は(II)から得られた混合物を錠剤へ圧縮するステップ;及び
(1−IV) 場合により前記錠剤を、好ましくは好適なフィルム(e)でコーティングするステップ、とを含む。
(2−I) 成分(a)及び場合により(c)及び/又は(d)を混合するステップ、
(2−II) 場合によりステップ(I)の成分を顆粒化することで凝集するステップ、
(2−III) 前記混合物を錠剤へ圧縮するステップ、及び
(2−IV) 前記錠剤を、成分(b)及び場合により(c)及び/又は(d)を含むコーティングでコーティングするステップ、
(2−V) 場合により得られた錠剤を好適なフィルム(e)でフィルム−コーティングするステップを含む。
(e1) 前記活性成分の放出に影響を与えないフィルム−コーティング(好ましい)、
(e2) 胃液耐性フィルム−コーティング、
(e3) 遅延コーティングである。
(3−I) 錠剤コアを準備するステップ、
(3−II)成分(a)及び場合により(d)を含む溶液又は懸濁液を前記錠剤上にスプレーするステップ、
(3−III) 成分(b)及び場合により(c)及び/又は(d)を含む溶液又は懸濁液を前記錠剤上、好ましくはステップ(3−II)から得られる錠剤上にスプレーするステップ、
(3−IV) 場合により成分(b)及び(c)及び/又は(d)を前記錠剤とブレンドするステップ;及び
(3−V) さらに得られた混合物を最終的経口投与製剤に圧縮するステップを含む。
(3−V−i) 場合により、前記記載の錠剤層状化プロセスにより得られる顆粒をさらに賦形剤と混合するステップ、
(3−V−ii) さらに前記得られた混合物を最終経口投与製剤に処理するステップを含む。
(3−V−ii−α) 前記得られた混合物をカプセルに充填するステップ、
(3−V−ii−β) 前記得られた混合物をサチェットへ充填するステップ、又は
(3−V−ii−γ) 前記得られた混合物を錠剤に圧縮するステップを含む。
前記錠剤は、前記記載のようにフィルム−コーティング(e)されていてもよい。
(A) トファシチニブと浸透剤を含むコア、及び
(B) 非−浸食性ポリマーを含む水−浸透性コーティングを含む。
(A)単層圧縮コアを含み、前記コアは:
(i)トファシチニブ、(ii)変性セルロース、特にヒドロキシエチルセルロース及び(iii)浸透剤を含み、ここで前記変性セルロースは、前記コア中に約2.0重量%から約35重量%存在し、及び前記浸透剤は、約15重量%から約70重量%の間存在し、
(B)前記コアの周りの水−透過性層、及び前記錠剤に回りの液体環境へ前記薬物を輸送するために前記層内の少なくとも1つの通路を含む。
Eudragit(登録商標)L100−55 (ローム、Roehm): メタクリル酸及びアクリル酸エチルエステルのアニオン性コポリマー
Eudragit(登録商標)RL PO (Roehm): 4級アンモニウム基を含むアクリル酸及びメタクリル酸エステルのコポリマー
Eudragit(登録商標)RS PO (Roehm): エチルアクリレート、メチルアクリレート及び4級アンモニウム基の低含有量のメタクリル酸エステルとのコポリマー
Kollicoat(登録商標)MAE 100P (BASF): メタクリル酸コポリマー
Kollidon(登録商標)SR (BASF): 80%疎水性ポリビニルアセテート、19%親水性ポリビニルピロリドン、0.8%ラウリル硫酸ナトリウム及び0.2%コロイドシリカ
Aerosil(登録商標)200 (Degussa): 高分散性二酸化ケイ素
Avicel(登録商標)PH102 (FMC): 微結晶性セルロース、F50粒子サイズは約100μm
Lubritab(登録商標): 水素化植物油
Opadry(登録商標): フィルム−コーティング剤
Retalac(登録商標)(Meggle): 50部ラクトースモノハイドレート及び50部ヒプロメロースのスプレー凝集ブレンド
実施例1〜3:pH依存性溶解性を持つポア形成剤を含む処方物
実施例1: マトリックス錠剤、直接圧縮
錠剤処方1:
タソシチニブクエン酸塩: 10mg(遊離塩基に基づく)
Eudragit(登録商標)L100−55:40mg
ラクトースモノハイドレート: 30mg
二カルシウムリン酸塩無水物: 30mg
Aerosil(登録商標)200: 1mg
ステアリン酸マグネシウム: 1mg
ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分は自由落下混合装置中で15分間ブレンドされた。次に分離されたステアリン酸マグネシウム(500μm)が添加され、混合物をさらに5分間ブレンドされた。最終ブレンドは錠剤に圧縮された。
錠剤処方2:
タソシチニブクエン酸塩: 10mg(遊離塩基に基づく)
Kollicoat(登録商標)MAE 100P: 45mg
ラクトースモノハイドレート: 25 mg
Avicel(登録商標)PH102: 17mg
Aerosil(登録商標)200: 2mg
ステアリン酸マグネシウム: 1mg
タソシチニブ、Kollicoat(登録商標)及びラクトースをふるい分け(1.25mmメッシュ)してDiosna(登録商標)P1−6湿式顆粒化装置のポット内に入れ、2分間ブレンドした。このプレミックスは、「スノーボール」一定性を持つ混合物を得るために好適な水分量を添加して顆粒化された。前記湿式顆粒化物を篩分け(2mmメッシュ)し、2時間40℃でキャビネット乾燥機内で感想された。前記乾燥下流を篩分け(1.25mmメッシュ)し、Avicel(登録商標)及びAerosil(登録商標)(共に1.25mmメッシュで篩分け)を添加し、得られた混合物をさらに15分間自由落下混合装置でブレンドした。篩分け(500μmメッシュ)したステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物が自由落下混合装置内で5分間ブレンドした。最終ブレンド物を圧縮して錠剤とした。
錠剤処方物3:
タソシチニブ: 10mg(遊離塩基に基づく)
Eudragit L 100−55: 40mg
GalenIQ 800: 30mg
二リン酸カルシウム無水物: 30mg
Aerosil(登録商標)200: 1mg
ステアリン酸マグネシウム: 1mg
Aerosil200及びステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分は篩分け(1mmメッシュ)され、自由落下混合装置内で15分間ブレンドされた。得られたプレミックスを圧縮し、及び得られたスラグを篩分け(1mmメッシュ)した。次に、Aerosil200を篩い(2mmメッシュ)上に添加してさらに10分間ブレンドした。次の篩分け(500μm)されたステアリン酸マグネシウムを添加しm混合物をさらに5分間ブレンドした。最終ブレンド物を錠剤に圧縮した。
実施例4: 直接圧縮
錠剤処方4:
タソシチニブ半クエン酸塩: 10mg(遊離塩基に基づく)
Kollidon(登録商標)SR: 40mg
ラクトースモノハイドレート: 30mg
二リン酸カルシウム無水物: 30mg
Aerosil(登録商標)200: 1mg
ステアリン酸マグネシウム: 1mg
ステアリン酸マグネシウム以外の全ての成分を篩分け(1mmメッシュ)し、自由落下混合装置で15分間ブレンドした。その後、篩分け(500μm)したステアリン酸マグネシウムを添加し、混合装置をさらに5分間ブレンドした。最終ブレンド物を錠剤に圧縮した。
錠剤処方5:
タソシチニブクエン酸塩: 10mg(遊離塩基に基づく)
Eudragit(登録商標)RL PO: 45mg
ラクトースモノハイドレート: 25mg
Avicel(登録商標)PH102: 17mg
Aerosil(登録商標)200: 2mg
ステアリン酸マグネシウム: 1mg
タソシチニブ、Eudragit(登録商標)及びラクトースは篩分け(1.25mmメッシュ)されてDiosna(登録商標)P1−6湿式顆粒化装置の容器に入れ2分間ブレンドした。このプレミックスを、「スノーボール」一定化を持つ混合物を得るために好適な量の水を添加して顆粒化した。前記湿式混合物を篩分け(2mmメッシュ)し、その後キャビネット乾燥機で40℃で2時間乾燥した。前記乾燥顆粒を篩分け(1.25mmメッシュ)し、Avicel(登録商標)及びAerosil(登録商標)(共に1.25mmメッシュで篩分け)を添加し、得られた混合物をさらに自由落下混合装置で15分間ブレンドした。篩分け(500μmメッシュ)したステアリン酸マグネシウムを添加し、得られた混合物を自由落下混合装置で5分間ブレンドした。最終ブレンド物を錠剤に圧縮した。
錠剤処方6:
錠剤コア
タソシチニブ: 10mg(遊離塩基に基づく)
StarLac(登録商標): 80mg
二リン酸カルシウム無水物: 10mg
Aerosil 200: 1mg
ステアリン酸マグネシウム: 1mg
ステアリン酸マグネシウムを除く全ての成分は篩分け(800μm)られ、自由落下混合装置で15分間共に混合された。篩分け(500μm)されたステアリン酸マグネシウムを添加して得られた混合物を自由落下混合装置内で5分間ブレンドした。最終ブレンド物を圧縮して錠剤とした。
錠剤コーティング
エチルセルロース: 20mg
PEG 6000: 1mg
TEC: 5mg
前記コーティングプロセスは、パンコーター、例えばLoedige LHC 25 (Loedige GmbH、 Germany)で行った。前記スプレー圧は1から5バールの範囲であった。前記製品温度は、適用ポリマーにより、32から38℃に変動する。
錠剤処方7:
タソシチニブ微細化: 10mg
ポリオキシエチレンプロピレンコポリマー: 4mg
エチルセルロース: 15mg
PEG 4000: 4mg
ノンパレイユ: 40mg
MCC: 200mg
ポリビニルピロリドン: 10mg
Lubritab(登録商標): 5mg
Aerosil(登録商標): 2mg
Opadry(登録商標): 2.5mg
手順:
タソシチニブをエチルセルロースと共に、ポリオキシエチレンプロピレンコポリマー及びPEGの水溶液中に懸濁させた。前記プラセボ錠剤を流動床乾燥機内で38℃に予熱した。続いて前記錠剤を次のパラメータを用いて前記懸濁物でコーティングした:
入口温度: 40から80℃
製品温度: 35から40℃
スプレーノズル: 1から2mm
スプレー圧: 1から2バール。
その後、Lubritab(登録商標)を添加し、ブレンド物をさらに3分間混合した。
硬度: 80から110N
破砕性: 1%未満。
製品温度: 37から40℃
供給空気温度: 40から80℃
ノズル直径: 1.2mm
スプレー圧: 1から3バール。
タソシチニブクエン酸塩: 10.0g(遊離塩基に基づく)
Eudragit(登録商標)RS PO: 84.0g
API及びEudragitは篩分け(1000μmシーブ)し、Turbulaブレンダーで15分間ブレンドした。得られたブレンド物をThermoFisher押出装置で押し出した。得られた押し出し物の11.78gをComil内で粉砕し、800μmで篩分けし、3.5gのRetaLac(登録商標)、1.2gのTablettose80、0.1gのAerosil及び0.2gのステアリン酸マグネシウムとブレンドした。得られたブレンド物を、Korsch錠剤プレスで圧縮して、それぞれ10mgのタソシチニブ(遊離塩基に基づく)を含む錠剤とした。
タソシチニブ: 1.0 g (遊離塩基に基づく)
Eudragit(登録商標)RS PO: 8.4g
Granulac(登録商標)200: 3.0g
Aerosil 200: 0.2g
ステアリン酸マグネシウム: 0.2g
API、Eudragit及びGranulac200は1000μmで篩分けし、ブレンドし、水/2−プロパノール(1:1)を用いて顆粒化して、40℃で乾燥した。
錠剤コア:
タソシチニブクエン酸塩: 10mg(遊離塩基に基づく)
PoIyOx(登録商標)WSR−N80 (Dow): 193mg
Xylitol (商品名XYLITAB(登録商標)200): 93mg
ステアリン酸マグネシウム: 2x2mg
Polyox及びxylitolを混合し、自由落下混合装置でブレンドした。前記ブレンド物を篩(800μm)に通過させた。得られた材料をブレンダーに添加し、タソシチニブクエン酸を添加し得られた混合物を15分間混合した。ステアリン酸マグネシウム(2mg)を添加し、得られたブレンド物をさらに5分間混合した。得られたブレンド物をローラー圧縮する。得られた顆粒を自由落下混合装置に移送する。ステアリン酸マグネシウム(2mg)を添加し、最終ブレンド物をさらに15分間混合する。
PEO WSR 共凝集剤(Dow): 129mg
Avicel(登録商標)PH 200 (FMC): 51.6mg
塩化ナトリウム: 17.2 mg
FD&C#2 Blue Lake: 0.6mg
ステアリン酸マグネシウム: 1mg
共凝集剤、Avicel、塩化ナトリウム及びFD&Cを自由落下混合装置内で15分間混合する。ステアリン酸マグネシウムを添加し、膨潤可能な層のための前記最終ブレンド物を15分間混合する。
コーティング物:
ポリエチレングリコール: 8.0mg
水: 40mg
アセトン: 920mg
セルロースアセテート: 32mg
ポリエチレングリコール(PEG3350)は水に溶解し、アセトンをその溶液に添加する。セルロースアセテート(Eastman Fine Chemicalから入手のCA398−10)を前記溶液に添加し、得られた溶液を均一になるまで混合する。前記コーティング溶液を前記錠剤コアに、パンコーター、例えばLoedige LHC 25 (Loedige GmbH、 Germany)を用いて適用する。前記スプレー圧は通常は、1から1.5バールの範囲である。製品温度は、適用するポリマーにより32℃から38℃へ変動する。前記コーティングされた錠剤は通常の加熱炉で乾燥される。その後1つの1200μm直径の孔を、レーザードリルで、前記錠剤の薬物−含有組成物の側の前記コーティング内に開けて、錠剤ごとに1つに輸送ポートを与える。
Claims (16)
- 制御型放出のための経口投与製剤であり、
(a) タソシチニブ及び
(b) 非−浸食性材料を含む、経口投与製剤。 - 請求項1に記載の経口投与製剤であり、タソシチニブが、前記経口投与製剤の全重量に対して1から60重量%含まれる、経口投与製剤。
- 請求項1又は2のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、pH5.0で25℃での水溶解性が33g/l未満である、経口投与製剤。
- 請求項1乃至3のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、pH7.0で25℃での水溶解性が33g/lを超える、経口投与製剤。
- 請求項1乃至4のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、非−浸食性ポリマーであり、好ましくは重量平均分子量が30000から3000000g/molを持つ、経口投与製剤。
- 請求項1乃至5のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記非−浸食性材料が、前記経口投与製剤の全重量に対して、5から80重量%
含まれる、経口投与製剤。 - 請求項1乃至6のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、さらにポア−形成材料(c)を含む、経口投与製剤。
- 請求項7に記載の経口投与製剤であり、前記ポア−形成材料が、pH5.0で25℃で水溶解性が50g/lを超える、経口投与製剤。
- 請求項7又は8のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、前記ポア−形成材料が、前記経口投与製剤の全重量に対して、1から50重量%、好ましくは5から40重量%で含まれる、経口投与製剤。
- 請求項1乃至9のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、さらに、可溶化剤、フィラー、潤滑剤、崩壊剤、流動促進剤、粘着防止剤、可塑剤及びこれらの混合物から選択される賦形剤(d)を含む、経口投与製剤。
- 請求項1乃至10のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、マトリックス錠剤である、経口投与製剤。
- 請求項1乃至10のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、コア及びシェルを含む錠剤であり、前記コアが成分(a)及び場合により(c)及び/又は(d)を含み、かつ前記シェルが成分(b)及び場合により(c)及び/又は(d)を含む、経口投与製剤。
- 請求項1乃至10のいずれか一項に記載の経口投与製剤であり、複数ユニット錠剤システムである、経口投与製剤。
- 請求項1乃至11のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、次のステップ、
(1−I) 成分(a)、(b)、場合により(c)及び場合により(d)を準備するステップ、
(1−II) 場合によりステップ(I)の成分を凝集して顆粒を得るステップ、
(1−III) ステップ(I)又は(II)からの前記混合物を圧縮して錠剤とするステップ;及び
(1−IV) 場合により前記錠剤をフィルム−コーティングするステップ、とを含む方法。 - 請求項1乃至10又は12のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、
(2−I) 成分(a)及び場合により(c)及び/又は(d)を混合するステップ、
(2−II) 場合によりステップ(I)の前記成分を凝集させて顆粒を得るステップ、
(2−III) 前記混合物を圧縮して錠剤とするステップ、及び
(2−IV) 前記錠剤を成分(b)を含むコーティング物でコーティングするステップ、及び場合に(c)及び/又は(d)でコーティングするステップ、を含む方法。 - 請求項1乃至10又は13のいずれか一項に記載の錠剤を製造するための方法であり、
(3−I) 錠剤コアを準備するステップ、
(3−II) 前記錠剤上に、成分(a)及び場合により(d)を含む溶液又は懸濁物をスプレーするステップ、
(3−III) 前記錠剤状に、好ましくはステップ(3−II)から得られた錠剤上に、成分(b)及び場合により(c)及び/又は(d)を含む溶液又は懸濁物をスプレーするステップ、
(3−IV) 場合により成分(b)及び(c)及び/又は(d)と前記錠剤をブレンドするステップ、及び
(3−V) さらに前記得られた混合物を圧縮して最終経口投与製剤とするステップ、を含む方法。
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