JP2005519858A - 可変放出割合を持つ薬剤制御放出システム - Google Patents

Abstract

【課題】 １種もしくはそれ以上の種類の活性物質を一定割合で（つまり、ゼロ次）生物学的流体、特に胃腸流体中に放出する薬剤制御放出システム、いわゆる薬剤徐放システムを提供すること。
【解決手段】 制御放出割合を有する制御放出医薬製剤は、
（ｉ）２層もしくはそれ以上の多層の製剤芯材であって、該層の少なくとも１層には１種もしくはそれ以上の種類の医薬活性成分が包含されていて、該層の少なくとも１層には１種もしくはそれ以上の種類の放出割合制御ポリマーが包含されている製剤芯材と；
（ｉｉ）錠剤の表面の大部分を被覆するとともに、該製剤芯材の１層の部分を露出して残存させている露出層を有する上記錠剤芯材上に延在する実質的に不溶性の外被であって、該外被が融解可能粒子からなる粉末を該製剤芯材上に静電気的沈着して薄層フィルムを形成する該外被と；からなっている。

Description

この発明は、薬剤制御放出システムであって、１種もしくはそれ以上の種類の活性物質を一定割合で（つまり、ゼロ次）生物学的流体、特に胃腸流体中に放出する薬剤制御放出システム、いわゆる薬剤徐放システムに関するものである。

錠剤は、しばしば、患者に医薬品を投与する好ましい手段である。従来の即放性錠剤は、次回の投与までに、最大濃度に達した後速やかに効率的に崩壊して、身体に活性な薬剤を放出するものである。この方法は、しばしば、血液中において薬品濃度のピークと谷間になるので、錠剤を頻回投与する必要がある。その結果、この方法は、高濃度では有害な副作用を増長させるか、または低濃度では治療効果を減退させることにもなり得る。これらの効果は、生物学的半減期が相対的に短い活性物質では急性になって現れうる。これらに対するに、活性物質を所定期間一定割合で放出（ゼロ・オーダーまたはゼロ次放出）する徐放性薬剤がしばしば使用されている。一連のマトリックス形成天然ならびに合成ポリマーが、薬剤放出を延長するために使用されていて、かかるポリマーとしては、例えば、キサンタンゴム、ガラクトマンナンポリマー、アルギン酸塩、セルロース誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、アクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマーならびにこれらの組み合わせが使用されている。種々の範囲のポリマーは、これらの活性物質の物理化学的性質には数多くの相違があるにもかかわらず、医薬活性物質の所望の放出プロフィールを得るように配合することができる。

最近、ある生物学的機能における約２４時間周期のリズムの役割についての認識が大きくなった。疾患の多くの兆候と始まりは、１日の特定の時間帯に発生することが知られていて、例えば、痛風、腎臓結石や消化潰瘍の発作は夜に最も頻発するのに対し、狭心症、突然死、心室不整脈、卒中などは朝に最も頻発する（非特許文献１）。この知見は、人体における医薬品のより計画的な放出を必要とする時間治療学の発展に繋がって、医薬品の治療効果の強化と、副作用を最少にするのに役立っている。

イギリス特許第２２４１８８５号は、少なくとも１個の開口を有する水不透過性カプセルの内容を水性媒体中に放出するための断続的（パルス状）放出デバイスであって、その開口が水溶性もしくは水拡散性プラグによって閉鎖されるようになっているデバイスを記載している（特許文献１）。

アメリカ特許第６３０３１４４号には、少なくとも１種の医薬活性成分と、雄型（ピース）と、雌型（ピース）とから構成されている製剤であって、その両方の型は活性物質を包囲するように嵌合されるとともに、雄型は胃腸液中でゲル化する物質で形成されている制御放出製剤が記載されている（特許文献２）。

アメリカ特許第４６４６３３号は、所定期間後に活性物質を放出するのに適した経口投与用医薬製剤であって、活性物質と、水に接触すると膨張ならびに／もしくはゲル化ならびに／もしくは浸食されるポリマー物質とを含む芯材（コア）と、２ないし３時間後に上記活性物質を放出できる、上記芯材の外側に厚みが０．２ないし４．５ｍｍになるように圧縮法にて被覆して形成されている外層と、から構成されている錠剤を記載している（特許文献３）。

アメリカ特許第６１８３７７８号は、１種もしくはそれ以上の種類の医薬活性物質を２回もしくはそれ以上の回数で放出できる錠剤形状の経口製剤を開示しており、この製剤は、少なくとも３層構造になっており、その３層のうち、（ａ）第１層は、少なくとも１種の医薬活性物質を即放もしくは徐放（制御放出）する第１の放出を可能にするように、水性液体に接触すると膨張もしくは溶解する物質から構成され、（ｂ）第２層は、上記第１の放出によって上記第１層より放出された上記少なくとも１種の医薬活性物質と同一もしくは異なる種類の少なくとも１種の医薬活性物質を放出する制御された放出である第２の放出を可能にするとともに、この第２層が水性液体に接触すると膨張もしくは浸食もしくはゲル化可能な物質から構成され、（ｃ）第３層は、上記第２層の１箇所もしくはそれ以上の箇所の遊離表面を部分的に被覆しており、水性液体に接触すると膨張もしくは浸食もしくはゲル化される物質で構成されている（特許文献４）。

アメリカ特許第５６８１５８３号には、活性物質を、賦形剤と、添加剤と含有する少なく とも２層からなる経口投与するのに適した錠剤形状の多層徐放性固形製剤が開示されている。この錠剤の１つの層は医薬品の１部を即放するのに対して、別の層と、その他の層があれば、この層とは、その医薬品の残余部分をより緩徐に放出するようになっている（特許文献５）。

アメリカ特許第５２１３８０８号は、活性物質を水性相中に制御放出するための製剤を開示しており、この製剤は、活性物質を含有する第１層と、結晶ポリマーマトリックスと非イオン性界面活性剤とからなる第２層とから構成されていて、第２層には、上記活性物質と同一または異なる活性物質が実質的には均一に分散されて含有されている。この製剤は、活性物質を一定のプラトーレベルで放出した後、所定時間経過すると活性物質をパルス状に放出できるように構成されている（特許文献６）。

アメリカ特許第５００４６１４号には、活性物質を含有する芯材と、環境流体の侵入に対して実質的に不透過性であり、かつ、調剤期間中の該活性物質の放出に対しても実質的に不透過性である外被コーティングとから構成される制御放出製剤が開示されており、この製剤は、その外被コーティング中の開口から該活性物質を徐放できるようになっている。コーティングの厚み、開口の位置、数、大きさは、放出プロフィールに影響を及ぼすカギとなる可変要因である（特許文献７）。

ＷＯ９２１４４５には、静電気的沈着法が、制御された厚みを有するコーテイングに適用するのに使用することができるとともに、医薬品を含む医薬製品のために使用することができることが記載されていて、また該医薬品は、投与すると即放される、または、制御もしくは調節された放出の対象となり、かつ、かかる制御もしくは調節はコーテイングの性質からならびに／もしくは芯材の性質から達成することができる。放出の所望の形態がコーテイングの特長によって達成することができる場合には、該製品の１部を未被覆のままもしくは異なる物質で被覆したままで残すことが好ましい。円柱状の側壁により結合された対向端に外面を有する錠剤の場合には、異なる物質で未被覆もしくは被覆の部分は、錠剤の外面の１つ、外面の１つの小さな部分または錠剤の側壁である。したがって、ゼロ次放出プロフィールが達成できるかどうかまたはその方法についての開示はない。（特許文献８）
Ｓｍｏｌｅｎｓｋｙ， Ｍ．Ｈ． （２００１）， ＣＮＳ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ， Ｖｏｌｕｍｅ １６， ｐｐ． ４６７−４８２） イギリス特許第２２４１８８５号公報 アメリカ特許第６３０３１４４号公報 アメリカ特許第４６４６３３号公報 アメリカ特許第６１８３７７８号公報 アメリカ特許第５６８１５８３号公報 アメリカ特許第５２１３８０８号公報 アメリカ特許第５００４６１４号公報 ＷＯ９２１４４５号公報

驚いたことに、活性成分を実質的に一定割合で、つまり、ゼロ次放出割合で、制御放出できる医薬製剤は、錠剤の選択表面上に薄層フィルムに対して静電気を適用して作製することができることを見出した。放出プロフィールは、規定の領域内に完全で、均一なコーテイングが得られる限り、厚いフィルム層へ適用することも、制御された厚みに依存することも要求されない。更に、特別に設計された幾何学的形状、規定位置のフィルムコーテイングの規定表面領域の１部の機械的剥離、または特定のマトリックス形成ポリマーの存在も必要としていない。

この発明は、１種もしくはそれ以上の種類の活性物質を可変割合で制御放出する医薬製剤を製造するための簡便で有効な手段を提供することを目的としている。

この発明に係る制御放出製剤は、次のような構成からなっている。
つまり、この発明の制御放出割合を有する制御放出医薬製剤は、
（ｉ） ２層もしくはそれ以上の多層の製剤芯材であって、該層の少なくとも１層には１種もしくはそれ以上の種類の医薬活性成分が包含されていて、該層の少なくとも１層には１種もしくはそれ以上の種類の放出割合制御ポリマーが包含されている製剤芯材と；
（ｉｉ） 錠剤の表面の大部分を被覆するとともに、該製剤芯材の１層の部分を露出して残存させている露出層を有する上記錠剤芯材上に延在する実質的に不溶性の外被であって、該外被が融解可能粒子からなる粉末を該製剤芯材上に静電気的沈着して薄層フィルムを形成する該外被と；
からなっている。

この発明によれば、静電気的にコートした錠剤からの活性成分の放出プロフィールは、所定の領域内のコーテイングが完全でかつ均一である限り、厚いフィルムに適用することも必要ないし、制御した厚みに左右されることもないという利点がある。

この発明に係る制御放出医薬製剤は、上記構成からなっていて、活性成分を可変割合で放出することができる。

医薬活性成分の放出プロフィールは、パドル（ｐａｄｄｌｅ）撹拌要素（装置ＩＩ）、Ｖａｎｋｅｌ^ＴＭ７０００溶解装置（装置ＩＩ）を使用する標準アメリカ医薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）によって決定される。その構成は、ガラス製もしくはその他の不活性で透明な物質製のカバーした容器と、モーターと、ブレードとシャフトで作成したパドルとからなっている。該シャフトは、その軸が該容器の垂直軸からのどの点でも２ｍｍ以内に配置されるとともに、重大な揺れが無いように回転するように配置する。該ブレードの垂直中心線は、その軸を通過し、そのブレードの底部が該シャフトの底部と接触する。試験中、該パドルと該容器の内底部との間の距離は、２５＋／−２ｍｍに維持される。

容器は、試験中、その内部の温度を３７＋／−０．５℃に維持する適切な水浴中に部分的に浸し、浴中の流体を一定して円滑に動かし続ける。容器は円柱状で、底部が半球状で、側面の頂部にフランジが設けられている。蓋は蒸発を遅延させるために使用することができる。脱ミネラル化水を容器に添加する。用量単位（単一錠剤１個）は、ブレードの回転を開始する前に、容器の底に沈めておく。攪拌割合は５０ｒｐｍに設定する。活性成分の経時放出は、例えば、紫外線分析、ＨＰＬＣなどの適切な手段によって測定し、活性成分の全重量の放出百分率（ｗ／ｗ）として表す。

この発明の１態様では、医薬製剤は、所定時間にわたって活性物質の放出割合が増加するように調製されていて、露出層には、活性物質がその内層よりも低量含まれていて、そして・または、緩やかに放出されるようになっている。この製剤は長期にわたって活性成分を放出できる。医薬活性成分が実質的には完全に放出（つまり、７０％）されるのに、少なくとも４時間、より好ましくは６時間を要するのが好ましい。

この医薬製剤は、活性成分を、第１の期間には、その後の第２の期間よりも緩やかな割合で放出する。第２の期間中の放出割合は、第１の期間中よりも少なくとも５０％、より好ましくは少なくとも７５％程度多いのがよい。上記第１の期間は、好ましくは少なくとも１時間、より好ましくは少なくとも２時間ほど持続するのがよい。

この発明の別の態様では、医薬製剤は、一定期間中遅延放出プロフィールを有していて、この製剤では、その露出層には活性成分が含まれてなく、その内層に１種もしくはそれ以上の種類の放出割合制御ポリマーが含まれている。少なくとも１時間後までは活性成分が実質的には全く放出されない、例えば、５％以下の割合しか放出されないのが好ましく、少なくとも２時間で１０％以下の割合の活性成分が放出されるのが好ましい。

この発明の更に別の態様では、医薬製剤は、最初に、第１の医薬活性成分を急速割合で放出し（急速相）、続いて同一活性成分かまたは第２の医薬活性成分をより緩やかな割合で放出するように製剤されていて、この製剤では、露出層に１種もしくはそれ以上の種類の活性成分が含まれていて、１種もしくはそれ以上の種類の割合制御ポリマーが内層中に存在するが、露出層中には存在しない。第１の医薬活性成分または迅速放出相の放出は、全溶解期間の４０％以内に実質的に完了するのが好ましい。第１の医薬活性成分または迅速放出相の放出は、全溶解期間の３０％以内に実質的に完了するのがより好ましい。

錠剤芯材を被覆する外被は、可融性粒子からなる粉末を静電気的沈着によって形成することができる。この技法によって、錠剤芯材上に薄層で連続する外被が形成できる。この放出プロフィールは、その外被の厚みに依存しないけれども、開口の形成を最小限にするためには、連続した完全な被覆をすることが重要である。典型的には、このためには、粉末化物質（粉末の平均直径は１０μｍ）を数層沈着させて、融解後のコーティング厚を少なくとも２０μｍにする必要がある。一般的には、錠剤の最大コーティング厚は７５μｍ以下である。コーティング厚は２０〜５０μｍの範囲であるのが好ましい。一般的には、コーティングは、錠剤芯材の５重量％以下、多くの場合、４重量％以下、より多くの場合、３重量％以下の重量増加をきたす。一般に、外被は、錠剤芯材の表面領域の２５％ないし９９％、一般的には５０％ないし９９％、好ましくは６５％ないし９５％を被覆し、残りの部分を露出させるのがよい。

錠剤芯材の形状は、粉末の静電的沈着が種々の形状ｋ物体に容易に行うことができることから、決定的ではない。錠剤芯材は、常法の製剤化技術、例えば、粉末ならびに／もしくは粒状物の圧縮技術によって一般的に形成することができる。なお、その他の成形技術も使用することができる。通常の錠剤芯材は、その断面が円形であり、その二つの主要対向表面は、例えば、平面、縁が斜角の平面、凹面、凸面などであってよい。不溶性外被は、一般的には、主要表面の一方と側壁を被覆し、その別の主要表面は露出させたままにするのがよい。

錠剤芯材は、少なくとも１種のアジュバントと医薬活性成分とから構成されている。一般的には、アジュバントはバインダーからなっているのがよい。適切なバインダーは、周知であり、例えば、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グアガム、硬化植物油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドン、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。

錠剤芯材は放出割合制御添加物を含んでいるのが好ましい。例えば、医薬品は、疎水性ポリマーマトリックス中に保持されていてもよいので、体液に接触すると、そのマトリックスから徐々に浸出してくるように形成できる。または、医薬品は、疎水性ポリマーマトリックス中に保持されて、体液の存在下で、そのマトリックスが徐々に溶解もしくは膨張して、その医薬品を放出するようにすることもできる。

適切な放出割合制御ポリマーとしては、例えば、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、カラゲナン、セルロースアセテート、グリセリルモノステアレート、ゼインなどが挙げられる。

錠剤芯材は、その他の通常の錠剤成分を含んでいてもよく、例えば、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、湿潤剤、円滑剤、表面活性剤、放出補助剤、着色剤、ガス発生剤などが挙げられる。
適切な希釈剤としては、例えば、ラクトース、セルロース、リン酸ジカルシウム、ショ糖、デキストロース、フラクトース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、デキストレート、デキストリン、カオリン、ラクチトール、炭酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、マルチトール、マルトデキストリン、マルトースなどが挙げられる。
適切な潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウムなどが挙げられる。
適切な湿潤剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）ナトリウムなどが挙げられる。
ガス発生剤としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、クエン酸などが適切である。

医薬活性成分としては、経口投与することができる幅広い範囲の物質から選択することができる。適切な成分としては、例えば、酸性消化剤もしくは運動影響剤、緩下剤、下痢止め剤、結腸直腸剤、膵酵素、胆汁酸、抗不整脈薬、抗狭心症剤、利尿剤、降圧剤、抗凝血剤、抗血栓剤、フイブリン溶解剤、止血薬、抗低脂肪血薬、抗貧血剤、向神経薬、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病剤、抗うつ薬、制吐剤、抗けいれん薬、ＣＮＳ興奮剤、鎮痛剤、解熱剤、抗偏頭痛薬、非ステロイド抗炎症剤、抗痛風薬、筋肉弛緩薬、神経筋薬、ステロイド薬、低血糖薬、高血糖薬、診断薬、抗生物質、抗カビ剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、栄養剤、ビタミン剤、透析液、食欲減退薬、食欲抑制剤、気管支拡張剤、去痰薬、鎮咳剤、粘液破壊薬、充血除去剤、抗緑内障薬、経口避妊薬、抗腫瘍薬などが挙げられる。

粉末物質を基質に静電気的に適用する方法は既知である。これらの方法は、電子写真や電送写真の分野ですでに開発されていて、かかる適切な方法は文献等に記載されている（Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｇｒａｐｈｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｐｈｙｓｉｃｓ， Ｒｅｖｉｓｅｄ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｂｙ Ｌ．Ｂ． Ｓｃｈｅｉｎ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｌａｐｌａｃｉａｎ Ｐｒｅｓｓ， Ｍｏｒｇａｎ Ｈｉｌｌ， Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）。粉末物質を固形製剤に静電気的に適用する方法は既知であり、その技法は種々の特許公報に記載されている（イギリス特許出願番号９９２９９４６．３、ＷＯ９２／１４４５１、ＷＯ９６／３５４１３、ＷＯ９６／３５５１６、ＰＣＴ／ＧＢ０１／００４２５）。
例えば、ＷＯ９２／１４４５１には、医薬製剤の芯材（コア）がアースされたコンベヤーベルト上を運ばれて、静電気的に荷電された粉末が芯材に付着され、その表面上に粉末コーテイングを形成する方法が記載されている。

基質に静電気的に適用される粉末物質はある種の性質を持っておくべきである。例えば、粉末物質の電気的性質は、その粉末物質を静電気的な適用に適切にすることができるものであるべきであり、その他の性質としては、その粉末物質が、静電気的適用がなされると、その基質に対してしっかりと結合するべきである。

ＷＯ９６／３５４１３は、医薬錠剤のような低導電性（非金属）基質に対して静電気的適用に特に適している粉末物質を記載している。粉末物質に所望する性質を付与できる単一成分を見出すことが困難な場合もあるので、粉末物質は、その物質に全てのもしくはできる限り多くの所望の性質を付与することができる異なる成分から構成されているのがよく、それらの成分は共に加工されて「複合粒子」を形成しているのがよい。例えば、粉末物質は、融解されて基質表面に連続フィルムを形成する１成分と、所望の電気的性質を有する別の成分とを含む複合粒子であるのがよい。

しかしながら、上記粉末物質の潜在的欠点は、配合を変更する場合に、その変更に容易に適合できないことである。粉末物質の配合物は、種々の理由によって変更される。例えば、その物質が着色物質である場合、着色剤を変更したり、またその物質が、例えば、生理活性物質のような活性物質の場合、活性物質のタイプやその活性分子の濃度を変えたりすることがある。それらの活性物質の全ての成分は緊密に混合されるため、成分を変更することにより、その物質の電気的性質が変化して、それによって静電気的適用の性能が変わったりする。配合を変更する場合はいつでも、最適性能を得るために、その物質を静電気的適用に叶うようにする成分の内容を調節するか、またはおそらく異なる成分を使用することさえ必要がある場合もある。

ＰＣＴ／ＧＢ０１／００４２５には、粉末物質を基質に静電気的に適用する方法が記載されていて、この方法によって、該物質の少なくともいくつかの粒子は、芯材と、この芯材を包囲する外被とが、異なる物理的および／または化学的性質を有しているように形成されている。

粉末物質の粒子が芯材と該芯材を包囲する外被とから構成されている場合、変更しやすいそれらの成分、例えば、着色剤を芯材中に配置して、種々の芯材組成物に使用するのが適しているより万能な（ユニバーサルな）外被組成物を提供することができ、それによって粉末物質の全体的な適合性に実質的な影響を及ぼすことなく、芯材中の成分を変更することができる。したがって、外被は、芯材の組成変更が静電気的適用における該粉末物質の性能に影響を及ぼさないことを確実にすることができる。したがって、粉末物質の１成分の変更は他の成分の量の変更を最低にして行うことができる。

一般的には、粉末物質には、融解可能成分が含まれていて、その成分は外被もしくは芯材または外被と芯材との両方に存在していてもよい。融解可能成分は、処理可能で連続フィルムコーティングに形成されるのが有利である。適切な成分の例としては、例えば、ポリメタクリレートなどのポリアクリレート類；ポリエステル類；ポリウレタン類；ナイロンなどのポリアミド類；ポリウレア類；ポリスルホン類；ポリエーテル類；ポリスチレン類；ポリビニルピロリドン類；ポリカプロラクトン類、ポリ無水物、ポリラクチド類、ポリグリコライド類、ポリヒドロキシブチレート類、ポリヒドロキシバレレート類などの生分解性ポリマー類；ラクチトール、ソルビトール、キシリトール、ガラクチトール、マルチトール、フラクトース、キシロース、ガラクトースなどの糖類；植物油や硬化性植物油（飽和ならびに不飽和脂肪酸）、例えば、硬化性ヒマシ油、カルナバ蝋、蜜蝋などの疎水性ワックスならびに油脂；ポリアルケン類ならびにポリアルケンオキシド類；ポリエチレングリコールなどが挙げられる。その他の適切な物質も使用できることは明白であり、上記の物質は単に例示として記載したものである。１種もしくはそれ以上の種類の融解可能な物質が存在してもよく、好ましい融解可能な物質は、一般的には、粉末物質中の他の成分のためのバインダーとして機能する。

一般には、粉末物質は、融解可能物質を、少なくとも３０重量％、通常では少なくとも３５重量％、好ましくは少なくとも８５重量％含んでいて、例えば、融解可能物質は、粉末物質の９５重量％まで、例えば８５重量％までを構成していてもよい。ワックスが存在する場合、そのワックスは、一般には、粉末物質の６重量％以下、特に３重量％以下、特に好ましくは１重量％以下、例えば、１重量％ないし６重量％、特に１重量％ないし３重量％の割合で存在しているのがよい。

上記物質のうち、ポリマーバインダー（樹脂ともいう）について特に記載する。かかるポリマーバインダーの例としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリレートポリマー、例えば、アンモニオ−メタクリレートコポリマーなど、例えばＥｕｄｒａｇｉｔとして販売されているものが挙げられる。

樹脂は、ワックスと一緒に任意の更なる融解可能成分として芯材中にしばしば存在し、そのワックスの存在は、例えば、融解を加熱ローラーなどを使用する接触システムによって行なう場合や、融解したフィルムに光沢の外観を提供することが望ましい場合にも有用である。融解可能成分は、例えば、エネルギーをガンマ線、紫外線または高周波帯に放射するなどの処理中に硬化するポリマーからなっていてもよい。

粉末物質は、荷電制御機能を有する物質を含んでいるのが好ましい。その機能性は、上記Ｅｕｄｒａｇｉｔ樹脂の場合と同様に、ポリマー構造に導入したり、そして／または、より迅速な割合で荷電するために、別の荷電制御添加物によって付与することができる。荷電制御機能を持つ物質は、外被もしくは芯材または外被と芯材との両方に存在していてもよい。適切な荷電制御剤の例としては、例えば、サリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸カルシウムなどの金属サリチル酸塩；第四級アンモニウム塩；ベンズアルコニウムクロリド；ベンズエトニウムクロリド；トリメチルテトラデシルアンモニウムブロミド（セトリミド）；シクロデキストリン類などならびにそれらの附加物などが挙げられる。１種もしくはそれ以上の種類の荷電制御剤が使用できる。荷電制御剤は、例えば、粉末物質の全量に基づいて、１０重量％までの量、特に少なくとも１重量％の量、例えば、１重量％ないし２重量％の量で存在しているのがよい。

粉末物質はまた流動補助剤を含んでいてもよい。流動補助剤は、その物質粒子間の凝集力またはその他の力を減少して、粉末の流動性を改善する。適切な流動補助剤（「界面添加剤」としても知られている）としては、例えば、コロイダルシリカ；蒸気状二酸化チタン、亜鉛オキシド、アルミナなどの酸化金属；ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムなどのステアリン酸金属；タルク；機能性もしくは非機能性ワックス；ポリメチルメタクリレートビーズ、フルオロポリマービーズなどのポリマービーズなどが挙げられる。かかる物質はまた摩擦チャ−ジングを強化できる。例えば、シリカと二酸化チタンの流動補助剤の混合物について特に説明する。粉末物質は、例えば、界面添加物、つまり流動補助剤の０重量％ないし３重量％、好ましくは少なくとも０．１重量％、例えば、０．２重量％ないし２．５重量％を含むのがよい。

粉末物質は着色剤ならびに／もしくは不透明化剤をしばしば含んでいる。粉末が芯材と外被とから構成されている場合には、かかる成分は芯材に存在するのが好ましい。適切な着色剤ならびに不透明化剤の例としては、例えば、二酸化チタン、酸化鉄などの酸化金属；インジゴカルミン、サンセットイエロー、タートラジンなどのアルミニウム顔料；認可食品色素；天然顔料などが挙げられる。かかる物質の混合物は必要に応じて使用することができる。不透明化剤は、粉末物質の５０重量％以下、好ましくは４０重量％以下、より好ましくは３０重量％以下、例えば、１０重量％以下であるのが好ましく、例えば、粉末の重量に対して少なくとも５重量％の割合で使用するのがよい。二酸化チタンは、特に有用な不透明化剤であり、白色を付与するとともに、良好な隠蔽力と着色力を有する。不透明化剤と共に存在する着色剤の量は、例えば、粉末の１０重量％以下、好ましくは１〜５重量％であるのがよい。不透明化剤が存在しない場合、着色剤の量は、例えば、粉末の１〜１５重量％、例えば、２〜１５重量％、特に２〜１０重量％であるのがよい。最適の着色を達成するためには、ある場合、例えば、酸化鉄などの無機顔料を使用する場合、着色料は４０重量％までの量が必要である。しかしながら、粉末物質は、通常、例えば、着色剤ならびに／もしくは不透明化剤の全量に対し、０〜２５重量％含まれているのがよい。

また、粉末物質には、例えば、レシチンなどの拡散剤が含まれていてもよい。拡散剤は、着色剤／不透明化剤（芯材内に存在するのが好ましい）と共に存在するのは好ましく、着色剤ならびに不透明化剤（特に二酸化チタンを使用するとき）の拡散を改善するのに有用である拡散成分としては、陽イオン性、陰イオン性もしくは非イオン性の界面活性剤が好ましいが、通常「界面活性剤」と言われていないが、同様の効果を有する別の化合物も使用することができる。拡散成分は補助溶剤であってもよい。かかる拡散成分としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート（ｄｏｃｕｓａｔｅ）ナトリウム、ツイーン（ソルビタン脂肪酸エステル類）、ポリオキサマーおよびセトステアリルアルコールから選ばれた１つもしくはそれ以上の化合物が使用されるのがよい。粉末物質は、拡散成分重量の少なくとも０．５重量％、例えば、少なくとも１重量％、例えば２重量％ないし５重量％であるのが好ましい。最も頻繁に使用される態様では、その量は、着色剤ならびに不透明化剤の内容の約１０重量％である。

粉末物質にはまた、必要に応じて、適切な流動学的性質を付与するために、可塑化剤が含まれていてもよい。可塑化剤は、芯材ならびに／もしくは外被内に存在することができるが、存在する場合は、通常、芯材に使用される樹脂中に含まれて、例えば、メルト押出機での押出による芯材の製造のために適切な流動学的性質を付与している。適切な可塑化剤の例としては、例えば、ポリエチレングリコール類、トリエチルクエン酸塩、アセチルトリブチルクエン酸塩、アセチルトリエチルクエン酸塩、トリブチルクエン酸塩、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジメチルフタレート、ジブチルセバチン酸塩、グリセリルモノステアリン酸塩などが挙げられる。

可塑化剤は、樹脂と共に使用することができ、使用量は、特に使用する特定の可塑化剤に依存するが、例えば、樹脂と可塑化剤との全量に対して５０重量％までであるのがよい。粉末物質は、可塑化剤の重量に対して５０重量％まで含まれているのがよい。

さらに、粉末コーティング物質には１種もしくはそれ以上の種類の味覚調節剤が含まれていてもよい。かかる味覚調節剤としては、例えば、アスパルテーム、エーススルフェームＫ、シクラメート、サッカリン、糖類、糖アルコール、芳香剤などが挙げられる。その味覚調節剤の量は、粉末物質の重量に対して、芳香剤の５重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましいが、それ以上の量もしくはそれ以下の量も特定の味覚調節剤によっては適切である場合がある。

粉末物質にはまた、所望に応じて、増量剤または希釈剤が含まれていてもよい。適切な増量剤ならびに希釈剤としては、粉末の着色もしくはその他の性質に対して一般的にはほとんど影響を及ぼさない、本質的には不活性でかつ低価格の物質がよい。かかる物質の例としては、例えば、アルギン酸、ベントナイト、炭酸カルシウム、カオリン、タルク、アルミニウムケイ酸マグネシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。

粉末物質の粒子サイズは、静電気的適用におけるその物質の挙動に対して重要な効果を有している。小さい粒子サイズを有する物質は、例えば、その物質の凝集性のために製造するのが困難であるとか、取り扱いが困難であるとかの欠点を有することが認識されているけれども、かかる物質は、静電気的適用にとっては特別な利点があり、その利点はかかる欠点を超越するものである。例えば、小さい粒子によって付与される高い表面対質量率は、慣性力に比較して、粒子の静電力を増加させる。粒子上のその力が増加することは、粒子を基質に接触するように動かす力が増加するという利点を有しているのに対して、慣性力の減少は粒子を加速するために必要な力を減退させると共に、粒子が基質から跳ね返って基質に到達するその可能性を減少させることになる。しかしながら、そのコーティング物質が、例えば、活性物質などの特定の成分を高い割合で含んでいる場合には、非常に小さい粒子サイズでは、かかる効果は得られない場合がある。

粉末物質のうち、その粒子サイズが１００μｍ以下である粒子の容量は少なくとも５０％あるのが好ましい。粉末物質の粒子サイズが５μｍから４０μｍの範囲である粒子の容量は、少なくとも５０％あるのが有利であり、その粒子サイズが１０μｍから２５μｍの範囲である粒子の容量は、少なくとも５０％あるのがより有利である。

粉末の粒子サイズが狭い範囲である場合について特に記載する。粒子サイズ分配率は、例えば、幾何標準偏差（ＧＳＤ）率、ｄ_９０／ｄ_５０またはｄ_５０／ｄ_１０（式中、ｄ_９０は、粒子の９０容量％がこの値よりも低い（および１０容量％がこの値よりも高い）場合の粒子サイズを表していて、ｄ_１０は、粒子の１０容量％がこの値よりも低い（および９０容量％がこの値よりも高い）場合の粒子サイズを表していて、ｄ_５０はその平均粒子サイズを表している）によって示すことができる。平均粒子サイズ（ｄ_５０）は、粒子サイズが５μｍから４０μｍ、例えば１０μｍから２５μｍの範囲にあるのが有利である。ｄ_９０／ｄ_５０は、１．５より大きくないのが好ましく、特に１．３５より大きくないのが好ましく、１．３２以下、例えば１．２から１．５の範囲内、特に１．２５から１．３５の範囲内、特に１．２７から１．３２の範囲内にあるのが更に好ましい。なお、上記粒子サイズは、例えば、ＣｏｕｌｔｅｒＣｏｕｎｔｅｒによって測定することができる。したがって、例えば、粉末は、ｄ_５０＝１０μｍ、ｄ_９０＝１３μｍ、ｄ_１０＝７μｍである場合、ｄ_９０／ｄ_５０＝１．３、ｄ_５０／ｄ_１０＝１．４である。

この発明に使用する粉末物質は、融解可能であって、処理をして連続フィルムコーティングに形成できるものである。
この粉末物質は、その粉末中の活性物質のいずれをも崩壊することなしに、融解可能であって、処理できることが重要である。ある種の物質は、その処理工程における温度が２５０℃までもしくはそれ以上の温度で処理される。しかしながら、粉末物質は、圧力が、１００ｌｂ／ｓｑ．ｉｎｃｈより低く、好ましくは常圧で、温度が２００℃以下、最も一般的には１５０℃以下、場合によっては少なくとも８０℃、例えば、１００℃と１４０℃との範囲内で処理するのがよい。

粉末物質の融解は、いずれの異なる融解方法によっても行うことができる。所望ならば、外被の崩壊と粉末物質の融解とを単一工程で行うことができる。粉末物質は、その粉末物質の温度を変えることによって、例えば、電磁的放射、例えば、赤外線放射もしくは紫外線放射、伝導熱もしくは誘導熱、またはフラッシュ融解などを用いた輻射融解などによって融解することが好ましい。必要な熱量は、粉末物質に圧力を付加することによって、例えば、冷圧融解もしくはホットロール融解によって減少させることができる。

粉末物質は４０℃から１２０℃の範囲のガラス転移温度（Ｔｇ）を有しているのがよい。そのガラス転移温度は５０℃から１００℃の範囲が有利である。好ましい最低Ｔｇは５５℃であり、好ましい最高Ｔｇは７０℃である。したがって、粉末物質は５５℃から７０℃の範囲のＴｇを有するのがより好ましい。一般的には、粉末物質は、その軟化点よりも高い温度に加熱すべきであり、加熱後そのＴｇ以下の温度に冷却すべきである。

一旦融解された粉末物質は、実質的に不溶性であり、体温までの温度で水性媒体に完全に不溶性であるのは好ましい。したがって、粉末物質は、有意量の不溶物質から構成されているのがよい。好ましい粉末物質は、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコールならびにエステル、セルロースならびにその誘導体、セルロースエーテルならびにエステルおよびセルロースアセテートフタレートから選ばれるポリマー樹脂から構成されているのがよい。

粉末物質による錠剤芯材の静電気的コーティングは、上記参照特許文献に開示されたいずれの方法によっても行うことができる。錠剤芯材の部分的コーティングはマスクを使用することによって行うことができる。しかしながら、部分コーティングは、錠剤芯材の１面と側面を、上記特許文献に記載されたコーティングの第１ステージに従って実施するのが好ましい。その後、静電気的に沈着した粉末を融解して、１面と側面を被覆する外被を有し、その他面を露出したままにした錠剤芯材を形成する。

この発明を、下記実施例と添付の図面に従って詳述する。
実施例において使用された物質は下記のとおりである。
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（メトセル）Ｋ４Ｍ 市販ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ダウケミカル社）
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ（メトセル）Ｋ１５Ｍ 市販ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ダウケミカル社）
Ｅｕｄｒａｇｉｔ（メトセル）ＲＳＰ０ 市販メタクリレートコポリマー（ローム社）
Ｋｏｌｌｉｄｏｎｅ（コリドン）Ｓ６３０ ポビドン（インターナショナル・スペッシャルテイー・プロダクツ社）

（実施例１）
（サルブタモール硫酸塩の放出率が増大した２層錠剤）
剤型の構造は図１ｂに示した通りである。２層錠剤の芯材は次のような組成であった。
露出層組成：
サルブタモール硫酸塩 ０．６９％
メトセルＫ４Ｍ １５．００％
無水ラクトースＤＣ ８３．３０％
ステアリン酸マグネシウム １．００％
封入層組成：
サルブタモール硫酸塩 ４．８２％
オイドラジットＲＳＰＯ １０．００％
無水ラクトースＤＣ ８４．１５％
ステアリン酸マグネシウム １．００％
封入層組成物の約１７５ｍｇをマネスティＦ３打錠器の１０ｍｍの型に加え、１０ｍｍの正常凹凸パンチで僅かプレスした。１７５ｍｇの露出層組成物を上記の型に加え、この２層を圧縮して硬度約２０ｋｐの１０ｍｍの正常な双凸形の錠剤を形成した。
外被の被覆組成は次の通りであった。
８４．０％オイドラジットＲＳＰＯ
８．５％ポリエチレングリコール ６０００
５．０％二酸化チタン
２．５％サンセット・イエローレーキ
被覆粉末を製造するために上記の成分を計量し、混合し、次いで押し出した。この押し出し物をエアージェットミル中でピンミルし、微小化して分級し寸法が約１０μｍの中程度の粒子にした。
被覆組成物４．５％とシリコーン被覆フェライト９５．５％とを含む混合物を調製した。この被覆／担体混合物を、電気写真産業から適応される慣用の両成分配送装置を使用して前記の錠剤を次のようにして静電的に被覆した。被覆組成物（フェライト担体無しで）を一方の面に適用し、錠剤の非露出層の面を被覆されないようにした。この被覆方法の詳細は英国特許出願第９９２９９４６．３号に記載されている。約１００℃で錠剤上に被覆物を融着させて厚さが２０〜５０ミクロンの範囲の被覆物を作った。

５００ｍｌの脱鉱物水の中で３７℃においてＵＳＰ装置ＩＩ（パドル）を５０ｒｐｍで使用し、６個の錠剤の放出率を評価し、溶解したサルブタモールをＵＶ検出器を持つ逆相ＨＰＬＣを使用して２７６ｎｍで分析した。経時放出率を図２に示す。この図２は放出率の増大を示している。
サルブタモールの放出は主として２段階的に作用する態様になることは興味深い。即ち、最初は毎時約３．６％のゆっくりした割合で、次いで毎時１０．０％の迅速な放出相になり、放出率は１７８％増加したことが示されている。
（実施例２）

（サルブタモール硫酸塩の放出率が増大する２層錠剤）
剤型の構造は図１ｂに示した通りである。２層錠剤の芯材は次のような組成であった。
露出層組成：
サルブタモール硫酸塩 １．３８％
メトセルＫ１５Ｍ １５．００％
無水ラクトースＤＣ ８２．６５％
ステアリン酸マグネシウム １．００％
封入層組成：
サルブタモール硫酸塩 ４．１３％
メトセルＫ１５Ｍ １０．００％
無水ラクトースＤＣ ８４．８５％
ステアリン酸マグネシウム １．００％
封入層組成物の約１７５ｍｇをマネスティＦ３打錠器の１０ｍｍの型に加え、１０ｍｍの正常凹凸パンチで僅かプレスした。１７５ｍｇの露出層組成物を上記の型に加え、この２層を圧縮して硬度約２０Ｋｐの１０ｍｍの正常な双凸形の錠剤を形成した。
この錠剤の芯材を実施例１に記載した材料と方法で被覆した。被覆錠剤について実施例１に記載し図３に示した方法を用いて経時放出率を決定した。
この静電被覆された２層錠剤は溶解中への放出率が増大したことが明白である。放出率は初期相で毎時約４．５％、終期相で毎時９．０％であって、放出率は１００％の増大を示した。初期放出相は約３．５時間に達する。
（実施例３）

（サルブタモール硫酸塩の放出率が増大する２層錠剤）
剤型の構造は図１ｂに示す通りである。
２層錠剤の芯材は次のような組成であった。
露出層組成：
サルブタモール硫酸塩 ０．５４％
コロイドンＳ６３０ ３０．００％
無水リン酸２水素カルシウム（ＤＣＰＡ）８３．３０％
塩化カリウム ５．００％
ステアリン酸マグネシウム ２．００％
二酸化ケイ素 ０．５０％
インディゴ染料 ０．１０％
封入層組成：
サルブタモール硫酸塩 ３．７５％
コロイドンＳ６３０ １０．００％
ＤＣＰＡ ７８．７５％
塩化カリウム ５．００％
ステアリン酸マグネシウム ２．００％
二酸化ケイ素 ０．５０％
露出層組成物と封入層組成物の２種類の粒子を別々に製造した。サルブタモール硫酸塩、塩化カリウム及びＤＣＰＡを７１０μｍの篩を通して篩分け、次いでサルブタモール硫酸塩及びポビドンＳ６３０と混合した。この混合物を次にケンウッド・マジミックス食料加工機を使用して水と共に粒状化した。湿った粒状物を６０℃で強制通風炉中で乾燥して２．０％よりも少ない乾燥物含量にした。７１０μｍの篩を通してこの粒子を篩分けし、染料とステアリン酸マグネシウムとに混合した。
リバ（Ｒｉｖａ）２層プレス機により１０ｍｍの通常の凹形器具を使用して２層錠剤芯材を作った。これらの錠剤を実施例１で記載した材料と方法で被覆した。実施例１に記載し図４に示した方法を使用して被覆錠剤の経時放出率を決定した。
静電的に被覆された２層錠剤は溶解中への放出率が増大したことが明白である。初期相の放出率は毎時約４．６％、また最終相では毎時８．８％であり、放出率は９１％の増加を示した。初期放出相は約４時間伸びている。
（実施例４）

（サルブタモール硫酸塩の遅延放出率を持つ２層錠剤）
錠剤型の構造は図１ｂに示す通りである。
２層錠剤の芯材は次のような組成であった。
露出層組成：
サルブタモール硫酸塩 ０．００％
コロイドンＳ６３０ ２０．００％
ＤＣＰＡ ７２．４０％
塩化カリウム ５．００％
ステアリン酸マグネシウム ２．００％
二酸化ケイ素 ０．５０％
インディゴ染料 ０．１０％
封入層組成：
サルブタモール硫酸塩 ４．２８％
コロイドンＳ６３０ ２０．００％
ＤＣＰＡ ６８．２２％
塩化カリウム ５．００％
ステアリン酸マグネシウム ２．００％
二酸化ケイ素 ０．５０％
実施例３に記載したのと同様な方法で、露出層組成物と封入層組成物の２種類の粒子を別々に製造した。

リバ２層プレスにより１０ｍｍの通常の凹形器具を使用して２層錠剤芯材を作った。これらの錠剤の芯材を実施例１で記載した材料と方法で被覆した。実施例１に記載し図５に示した方法を使用して被覆錠剤の経時放出率を決定した。
静電的に被覆された２層錠剤は約３時間のゆっくりしたサルブタモール硫酸塩の遅延した放出率を示すことが明白である。３時間後の放出動力学は次の等式（８２％放出まで）で記載できる。
放出％＝１０．０^＊（ｔ−２．７５）^０．９５
（式中、ｔは溶解時間を示す）
従って、その後のサルブタモールの放出はほぼゼロ次の放出プロフィール（放出指数が１．０の時）となった。
（実施例５）

（初期の爆発的放出の次に一定の放出携行を持つ２層錠剤）
錠剤形の構造は図１ｂに示す通りである。
２層錠剤の芯材は次のような組成であった。
露出層組成：
サルブタモール硫酸塩 ２．１４％
ＤＣＰＡ ４２．３６％
微結晶性セルロース １０．００％
ラクトースＤＣ ３７．００％
ＰＶＰ Ｃ１５ ２．００％
塩化カリウム ５．００％
ステアリン酸マグネシウム １．００％
二酸化ケイ素 ０．５０％
封入層組成：
サルブタモール硫酸塩 ２．１４％
コロイドンＳ６３０ １０．００％
ＤＣＰＡ ６０．２６％
塩化カリウム ５．００％
ステアリン酸マグネシウム ２．００％
二酸化ケイ素 ０．５０％
インディゴ・カーミンレーキ ０．１０％
実施例３に記載したのと同様な方法で露出層組成物と封入層組成物の２種の別々の粒子を製造した。

リバ２層プレスにより１０ｍｍの通常の凹形器具を使用して２層錠剤芯材を作った。これらの錠剤の芯材を実施例１で記載した材料と方法で被覆した。実施例１に記載し図５に示した方法を使用して被覆錠剤の経時放出率を決定した。
この２層錠剤の放出状態は、最初爆発的に、次いで持続した放出を明らかに示した。この放出動力学は次の等式により記載できる。
放出％＝２６．７ｔ^０．５８（０〜５０％放出範囲内で）
放出％＝ ５０．５＋８．７５（ｔ−３）^０．８５（５０〜８５％放出範囲内で）
初期の放出は、第１次放出率（指数がほぼ０．５である場合）に続き、第２の放出相はほぼゼロ次放出（即ち、指数が１に近づく）であることが明白である。初期の放出相は全放出期間（１００％の放出が達成された時）の２５％に達する。

この発明に係る制御放出割合を有する制御放出医薬製剤は、経口投与製剤の活性成分の放出を制御することができるので、その製剤の薬効を持続させることができるので、幅広い疾患に対する医薬品に適用することができる。

この発明の固形製剤の構造を示す図。 この発明の別の固形製剤の構造を示す図。 この発明の別の固形製剤の構造を示す図。 放出割合を増加させる２層コーテイング製剤放出プロフィールを示すグラフ。 放出割合を増加させる２層コーテイング製剤放出プロフィールを示すグラフ。 放出割合を増加させる２層コーテイング製剤放出プロフィールを示すグラフ。 放出割合を増加させる別の２層コーテイング製剤放出プロフィールを示すグラフ。 放出割合を増加させる別の２層コーテイング製剤放出プロフィールを示すグラフ。

符号の説明

２ 封入層
４ 露出層
６ 外被

Claims (23)

1. 制御放出割合を有する制御放出医薬製剤であって、
   （ｉ）２層もしくはそれ以上の多層の製剤芯材であって、該層の少なくとも１層には１種もしくはそれ以上の種類の医薬活性成分が包含されていて、該層の少なくとも１層には１種もしくはそれ以上の種類の放出割合制御ポリマーが包含されている製剤芯材と；
   （ｉｉ）錠剤の表面の大部分を被覆するとともに、該製剤芯材の１層の部分を露出して残存させている露出層を有する上記錠剤芯材上に延在する実質的に不溶性の外被であって、該外被が融解可能粒子からなる粉末を該製剤芯材上に静電気的沈着して薄層フィルムを形成する該外被と；
   からなることを特徴とする制御放出医薬製剤。
2. 請求項１に記載の制御放出医薬製剤において、前記露出層における活性物質の量を減少させ、そして／または、前記露出層はその他の層（内層）よりも放出が遅くすることによって、所定時間における放出割合を増加することを特徴とする制御放出医薬製剤。
3. 請求項２に記載の制御放出医薬製剤において、前記活性成分が、第１の期間において、後からの第２の期間よりも遅い割合で放出されることを特徴とする制御放出医薬製剤。
4. 請求項３に記載の制御放出医薬製剤において、前記第２の期間中の放出割合が該第１の期間中よりも少なくとも５０％ほど多いことを特徴とする制御放出医薬製剤。
5. 請求項４に記載の制御放出医薬製剤において、前記第２の期間中の放出割合が該第１の期間中よりも少なくとも７５％ほど多いことを特徴とする制御放出医薬製剤。
6. 請求項３ないし５のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記第１の期間が少なくとも２時間持続することを特徴とする制御放出医薬製剤。
7. 請求項１に記載の制御放出医薬製剤において、所定の期間中の放出プロフィールが遅延されていて、前記露出層は、活性物質を含んでいないが、１種もしくはそれ以上の種類の放出割合制御ポリマーを含むことを特徴とする制御放出医薬製剤。
8. 請求項７に記載の制御放出医薬製剤において、前記活性物質の１０％以下が少なくとも１時間の第１の期間中に放出されることを特徴とする制御放出医薬製剤。
9. 請求項１に記載の制御放出医薬製剤において、第１の医薬活性剤を高速割合で放出し（急速相）、続いて同一もしくは第２の医薬活性剤を低速割合で放出する製剤であって、該露出層は、放出割合制御ポリマーを含んでいないが、１種もしくはそれ以上の種類の、上記内層に存在する上記同一もしくは第２の医薬活性剤を含み、１種もしくはそれ以上の種類の放出割合制御ポリマーが上記内層に存在することを特徴とする制御放出医薬製剤。
10. 請求項９に記載の制御放出医薬製剤において、前記急速相が、上記製剤の全溶解時間の４時間以内に完了することを特徴とする制御放出医薬製剤。
11. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、少なくとも１種の活性成分の少なくとも７０％が６時間の期間後に放出されることを特徴とする制御放出医薬製剤。
12. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記不溶性外被が、上記製剤芯材の表面領域の６５〜９５％を被覆していることを特徴とする制御放出医薬製剤。
13. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記錠剤芯材が、２層から形成され、側壁によって分離された２個の主要対向表面からなっていて、少なくともその１個の主要表面と該側壁が該外被によって被覆されていることを特徴とする制御放出医薬製剤。
14. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記制御芯材が、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、グルコース、グアガム、硬化植物油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルミニウムケイ酸マグネシウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリエチレンオキシド、ポビドンアルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸ナトリウムから選ばれた放出割合制御ポリマーからなることを特徴とする制御放出固形医薬製剤。
15. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記制御芯材が、ポリメタクリレート、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロース、アクリル酸ポリマー、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、カラゲナン、セルロースアセテート、グリセリルモノステアレートおよびゼインから選ばれる放出割合制御ポリマーを、更に含んでいることを特徴とする制御放出医薬製剤。
16. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記制御芯材が、ラクトース、セルロース、リン酸ジカルシウム、ショ糖、デキストロース、フラクトース、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、硫酸カルシウム、デンプン、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、デキストレート、デキストリン、カオリン、ラクチトール、炭酸マグネシウム、マグネシウムオキシド、マルチトール、マルトデキストリンおよびマルトースから選ばれる希釈剤を含んでいることを特徴とする制御放出医薬製剤。
17. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記制御芯材が、活性成分を含む疎水性マトリックス、活性成分を含む疎水性マトリックスまたは親水性ならびに疎水性物質と混合物とから構成されていることを特徴とする制御放出医薬製剤。
18. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記活性成分が、酸性消化剤もしくは運動影響剤、緩下剤、下痢止め剤、結腸直腸剤、膵酵素、胆汁酸、抗不整脈薬、抗狭心症剤、利尿剤、降圧剤、抗凝血剤、抗血栓剤、フイブリン溶解剤、止血薬、抗低脂肪血薬、抗貧血剤、向神経薬、催眠薬、不安寛解剤、抗精神病剤、抗うつ薬、制吐剤、抗けいれん薬、ＣＮＳ興奮剤、鎮痛剤、解熱剤、抗偏頭痛薬、非ステロイド抗炎症剤、抗痛風薬、筋肉弛緩薬、神経筋薬、ステロイド薬、低血糖薬、高血糖薬、診断薬、抗生物質、抗カビ剤、抗マラリア剤、抗ウイルス剤、免疫抑制剤、栄養剤、ビタミン剤、透析液、食欲減退薬、食欲抑制剤、気管支拡張剤、去痰薬、鎮咳剤、粘液破壊薬、充血除去剤、抗緑内障薬、経口避妊薬および抗腫瘍薬から選ばれることを特徴とする制御放出医薬製剤。
19. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記外被が、不透明化剤、着色剤、可塑化剤、流動補助剤および荷電制御物質から選ばれるポリマー樹脂であることを特徴とする制御放出医薬製剤。
20. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記外被が、不透明化剤、着色剤、可塑化剤、流動補助剤および荷電制御物質とから選ばれる１種もしくはそれ以上の種類のアジュバントから更に構成されていることを特徴とする制御放出医薬製剤。
21. 請求項２０に記載の制御放出医薬製剤において、前記外被が、ポリエチレングリコール類、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、ジエチルフタレート、ジブチルフタレート、ジメチルフタレート、ジブチルセバケートおよびグリセリルモノステアレートから選ばれる可塑化剤を含むことを特徴とする制御放出医薬製剤。
22. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記外被の平均厚が、２０〜５０ミクロンであることを特徴とする制御放出医薬製剤。
23. 前記請求項のいずれか１項に記載の制御放出医薬製剤において、前記外被の重量増加が、前記製剤芯材の５重量％以下であることを特徴とする制御放出医薬製剤。

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