CN1556697A - 提供可变释放速率的受控药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

一种具有可变释放速率的控释剂型，其包含1)一个双层或多层片剂内核，其中至少一层包含一种或多种药学活性成分，且至少一层包含一种或多种速率控制聚合物；2)一个延伸到片剂内核上并覆盖大部分的片剂表面但使片剂内核的一个层的一部分暴露(显露层)的基本上不溶的壳体，该壳体通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到。

Description

提供可变释放速率的受控药物递送系统
技术领域
本发明涉及一种以受控和可变的速率将一种或多种活性物质释放进入生物流体、特别是胃肠道流体中的药物递送系统。
背景技术
片剂通常是对患者给药的优选工具。常规的即时释放片剂在体内释放药物活性成分，快速地达到最大浓度，然后快速衰减直至下一次给药。这种方法通常导致血液中药物浓度的高峰和低谷，并要求频繁的片剂给药。因此，这种方法将导致高浓度下的加剧的毒副作用或低浓度下的减弱的治疗作用。这些作用可能变得急速，其活性的生物半衰期较短。即时释放剂型的另一个缺点是要求频繁的服药方案，从而导致患者顺应的问题。针对这些问题，经常使用在确定的时间内以恒定的速率释放活性成分的控释剂型(零级释放)。使用许多形成基质的天然和合成聚合物来延长药物释放，例如黄原胶、半乳甘露聚糖聚合物、海藻酸盐、纤维素衍生物(甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等)、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物及其组合。多样的聚合物使配方设计师能够得到理想的药物活性成分释放曲线，尽管这些活性成分的物理化学性能有很大的不同。
更为最近地，人们提高了对24小时生理节奏在某些生理功能中的作用的认识。已知许多症状和疾病的开始发生在一天的特定期间内，例如痛风、胆囊和消化性溃疡发作在夜里最常见；心绞痛、突然心跳停止、心室心律不齐、中风都最常发生在早上(Smolensky，M.H.(2001)，CNS Spectrum，16卷，467-482页)。这种认识导致研制要求更加“可编程地”在人体内释放药物以增强治疗作用和将药物的不利作用最小化的计时治疗剂。
GB2241485要求保护一种用于将胶囊的内容物释放至含水介质中的脉冲释放装置，所述装置包含一种具有至少一个小孔的水不能渗透的胶囊，其特征在于该小孔用可溶于水或可分散于水中的塞子封闭。
US6303144公开了一种包含至少一种药学活性成分、阳片和阴片的控释制剂，所述的片共同匹配以封闭其中的活性成分，其中阳片由在肠液中胶凝的材料制成。
US464633要求保护一种适于在确定的时间之后释放活性物质的口服药物片剂，所述片剂基本上由以下物质组成：一个含有活性物质以及在与水接触时膨胀和/或胶凝和/或腐蚀的聚合物质的片剂内核；一个通过压缩方法在外部应用于该片剂内核的厚度为0.2-4.5mm的层，它允许在2-3小时后释放该活性物质。
US6183778要求保护一种能够在二次或更多次不同的释放中提供一种或多种药学活性物质的片剂形式的口服剂型，所述剂型包含至少三层特定的几何形状，其中该剂型包含：a)第一层，由它发生至少一种药学活性物质的第一次释放，其中所述释放的特征是即时释放或控制释放，该层包含在与含水液体接触时膨胀或溶解的物质；b)第二层，由它发生至少一种药学活性物质的第二次释放，其中的至少一种药学活性物质与第一次释放中由第一层释放的药学活性物质相同或不同，而且第二次释放的特征是控制释放，所述第二层包含在与含水液体接触时膨胀或腐蚀或可胶凝的物质；和c)至少部分包被一个或多个第二层的自由表面的第三层，该第三层包含在与含水液体接触时膨胀或腐蚀或可胶凝的物质。
US5681583公开了一种适于口服的片剂形式的多层控释固体药物组合物，所述组合物包含至少二层，所述的层包含与赋形剂和添加剂结合的活性物质。该片剂的一层快速地释放部分药物，而另一层和可选择的其它层更为缓慢地释放部分药物。
US5213808公开了一种关于将活性物质控制递送至水相中的物品具有含活性成分的第一层以及由结晶聚合物基质与非离子表面活性剂组成的第二层，所述第二层还包含相同或不同的基本上均匀地散于其中的活性物质。所述物品能够以恒定的坪值水平释放药物活性成分，然后在预定的时间之后脉冲释放药物。
US5004614公开了一种控释装置，其具有包含活性成分的内核以及基本上不允许进入外周流体和基本上不允许在分散期间释放活性试剂的外层包衣，该控释装置允许活性试剂通过外层包衣的小孔控制释放活性试剂。包衣的厚度以及小孔的位置、数量和尺寸是影响释放曲线的关键变量。
WO921445公开了静电沉积可以用于包敷控制厚度的包衣，并可以用于包含在给药时即时释放或者成为控制或调节释放的对象的药物的药品，这种控制或调节是由包衣的性质和/或内核的性质实现的。如果通过包衣特征实现目标释放方式，可以优选将一部分产物不包衣或包被不同的材料。在具有位于通过圆柱形侧壁相连的相对末端处的端面的片剂的情况下，未包衣或包被不同材料的部分可以是片剂的一个端面、片剂的一个端面或侧壁的一小部分。但是，没有公开是否或如何可以实现可变的释放速率曲线。
发明内容
根据本发明，其提供具有可变释放速率的控释剂型，所述剂型包含：
1)一个双层或多层片剂内核，其中至少一层包含一种或多种药学活性成分，且至少一层包含一种或多种速率控制聚合物；
2)一个延伸到片剂内核上且覆盖大部分的片剂表面但使片剂内核的一个层的一部分暴露的基本上不溶的壳体，该壳体是通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到。
本发明提供一种简单和有效地生产具有一种或更多种药学活性试剂的可变释放速率曲线的药物剂型的方法。
已令人惊奇地发现，以可变的速率控释活性成分的药物剂型可以通过在双层或多层片剂的所选表面上静电包敷薄膜而得到。而且，不需要特别设计几何形状，在具有确定表面积的确定位置上机械除去部分薄膜包衣，或者存在特定的基质形成聚合物。
活性成分由静电包衣片中的释放曲线不要求应用厚薄膜或依赖控制厚度，只要获得在确定的区域内的完整和统一的包衣。
药学活性成分的释放曲线可以通过标准的US药典方法使用篮式搅拌元件(仪器I)或桨式搅拌元件(仪器II)来测定。将VankelTM7000溶出仪(仪器II)用于本发明。所述组件由以下组成：由玻璃或其它惰性、透明材料制成的加盖容器；马达；由叶片和轴形成的划桨。将轴定位以使其轴心处在离容器的垂直轴不超过2mm的任何点并平滑旋转而没有显著的摇动。叶片的垂直中央线由轴的轴心通过以使叶片的底部与轴的底部齐平。在试验期间保持划桨和容器的内底部之间25±2mm的距离。
将容器部分地浸入保持试验期间容器内温度为37±0.5℃并保持浴液恒定、平滑地运动的适宜的水浴。容器是圆柱形，具有半球形底部。它的侧面在顶部凸出。配备的盖可以用于阻止蒸发。将软化水加到容器中。将剂量单元(一个单一片剂)沉至容器底部，然后开始旋转叶片。搅拌速率设定在50rpm。通过适宜的方法如紫外分析、HPLC等测定活性成分随时间的释放，并表示为活性成分总重量的释放百分率(w/w)。
在本发明的一个实施方案中，所述的药物剂型在确定的时间内具有增大的释放速率，其中暴露层比封闭层包含较少量的活性物质和/或具有较慢的释放速率。所述药物剂型可以在长时间内释放其活性成分。优选在至少4小时之后实现基本上完全释放(即70％)药学活性成分。更优选在6小时后实现药学活性成分的基本上完全释放(即70％)。
所述药物剂型在第一段时间内以比随后的第二段时间更慢的速率释放活性成分。优选在第二段时间内的释放速率至少比第一段时间大50％；更优选在第二段时间内的释放速率至少比第一段时间大75％。优选第一段时间延长到至少1小时；更优选第一段时间延长到至少2小时。
在本发明的另一个实施方案中，所述的药物剂型具有在确定的时间内的延迟释放曲线，其中所述暴露层不含活性物质，但包含一种或多种速率控制聚合物。优选在至少1小时之后基本上不释放活性成分，例如释放少于10％的活性成分；更优选在至少2小时之后释放少于10％的活性成分。
在本发明的另一个实施方案中，所述的药物剂型最初以快速的释放速率释放第一药学活性成分(快速阶段)，然后释放相同或第二药学活性成分或以较慢的速率释放，其中所述暴露层包含一种或多种可以与封闭层内存在的活性成分相同或不同的活性成分，而在封闭层内存在一种或多种速率控制聚合物，但在暴露层内不存在一种或多种速率控制聚合物。优选第一成分或快速释放阶段的释放在40％的整个溶出时间内基本上完成；更优选第一成分或快速释放阶段的释放在30％的整个溶出时间内基本上完成。
延伸至片剂内核上的壳体通过静电沉积包含可熔颗粒的粉末而得到。这种技术允许在片剂内核上形成薄且连续的壳体。虽然所述的释放曲线不取决于包衣厚度，但是包敷连续和完整的覆盖以使孔形成最小化是重要的。通常这要求沉积多层粉末材料(粉末的平均直径为10μm)，以在熔融后得到至少20μm的包衣厚度。一般来说，壳体的平均厚度范围为20-50μm。通常壳体将覆盖0-99％的暴露层的表面积。一般包衣导致的重量增加少于5重量％，时常小于4重量％，常常小于3重量％的片剂内核。
片剂内核的形状不是关键，因为粉末的静电沉积可以容易地在多种形体上实现。片剂内核通过常规制片技术如冲压粉末和/或颗粒而方便地形成，但是也可以使用其它模压技术。合适的片剂内核具有一个环状的横截面和二个主要的相对表面，例如该表面可以是平面、具有倾斜边缘的平面、凹面、凸面等等。不溶的壳体可以合适地延伸于一个主要表面之上，而其侧壁使其它主要表面暴露。
片剂内核包含至少一种助剂和药学活性成分。一般助剂包括粘合剂。适宜的粘合剂是已知的，包括阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、氢化植物油、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠和氢化植物油。
片剂内核优选包含释放速率控制添加剂。例如，药物可以保持在疏水性聚合物基质内以使其在与体液接触时缓慢地从基质中浸提出来。或者，药物可以保持在亲水基质中，其在存在体液的情况下缓慢溶解。
适宜的释放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚环氧乙烷、角叉菜胶、醋酸纤维素、玉米蛋白等。
片剂内核可以包含其它常规制片成分，包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂、助流剂、表面活性剂、释放助剂、着色剂、气体发生剂等。适宜的稀释剂包括乳糖、纤维素、磷酸二钙、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、硫酸钙、淀粉、碳酸钙、碳酸钠、右旋糖酐盐(Dextrate)、糊精、高岭土、乳糖醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精和麦芽糖。适宜的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。适宜的助流剂包括胶体二氧化硅和滑石。适宜的润湿剂包括月桂基硫酸钠和多库脂钠。适宜的气体发生剂包括碳酸氢钠和柠檬酸。
药学活性成分可以选自宽范围的可以口服的物质。适宜的成分包括影响酸—消化和运动的药剂、缓泻药、止泻药、结肠直肠药、胰酶和胆酸、抗心律失常药、抗心绞痛药、利尿剂、抗高血压药、抗凝血药、抗血栓形成药、纤维蛋白分解剂、止血剂、低血脂药、抗贫血药和中性粒细胞减少药、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、止吐药、抗惊厥药、CNS兴奋剂、止痛剂、退热剂、抗偏头痛药、非甾类抗炎药、抗痛风药、肌肉松驰药、神经—肌肉药剂、类固醇、低血糖药、高血糖药、诊断试剂、抗生素、抗真菌药、抗疟药、抗病毒药、免疫抑制剂、营养剂、维生素、电解质、厌食药、食欲抑制剂、支气管扩张药、祛痰药、抗咳嗽药、粘液溶解剂、减充血剂、抗青光眼药、口服避孕药、诊断和肿瘤药。
将粉末材料静电包敷于基体上是已知的。已在电子照相术和电描记术领域开发出方法，而适宜的方法的实例如以下文献所述：Electrophotography andDevelopment Physics(电子照相术和显影物理学)，修订第二版，L.B.Schein，Laplacian出版社出版，Morgan Hill California。将粉末材料静电包敷于固体剂型是已知的，且所述技术如以下文献公开：GB9929946.3、WO92/14451、WO96/35413、WO96/35516和PCT/GB01/00425，以及英国专利申请9929946.3。
例如，WO92/14451描述了一种方法，其中药物片剂的片剂内核由泥土运输带运输，而带有静电荷的粉末沉积在片剂内核上以在片剂内核表面形成粉末包衣。
静电包敷于基体上的粉末材料应该具有某些性能。例如，粉末材料的静电性能应该使粉末材料适于静电包敷，而粉末材料的其它性能应该使材料在进行静电包敷之时可以固定在基体上。
WO96/35413描述了一种特别适于静电包敷于不良导电(非金属)基体如药物片剂上的粉末材料。由于难以找到能够提供具有所有目标性能的粉末材料的单一组分，所以粉末材料包含多种不同的组分，它们一起能够提供具有所有或至少尽可能多的目标性能的材料，这些组分共同加工形成“复合颗粒”。例如，粉末材料可以包括含有一种可熔融以在基体表面上形成连续薄膜的组分和另一种具有目标电性能的组分的复合颗粒。
但是，上述粉末材料的潜在缺点是它们不能容易地适应配方的变化。粉末材料的配方可能因为多种不同的原因而改变。例如，如果所述材料是有色材料，则可能存在着色剂的改变；或者如果所述材料为活性物质如生理活性物质，则可能存在活性物质类型或活性物质浓度的改变。因为粉末材料的所有组分是紧密混合的，所以组分的任何变化将改变材料的电性能，从而改变它在静电包敷中的性能。因此不论何时存在配方改变，为了达到最佳性能必需调节组分的含量，以使材料适于静电包敷，或者甚至可能使用不同的组分。
PCT/GB01/00425公开了一种将粉末材料静电包敷于基体上的方法，其中至少某些材料颗粒包含一个内核和围绕该内核的外壳，所述内核和外壳具有不同的物理和/或化学性能。
如果粉末材料的颗粒包含一个内核和一个围绕该内核的外壳，则可以将可能改变的组分如着色剂放置在内核，并提供适于与不同内核组合物使用的更为通用的外壳组成，从而可以在基本上不影响粉末材料的总合适性的情况下改变组分；这样，外壳确保内核组成的改变不影响材料在静电包敷中的性能。因此，可以在最小限度改变其它组分数量的情况下改变粉末材料中的一种组分。
一般地，粉末材料包括可熔融的组分，且所述组分可以存在于外壳或内核或者同时存在于外壳和内核。有利地，可熔融组分可以处理形成连续的薄膜包衣。适宜的组分的实例如下：聚丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯；聚酯；聚氨酯；聚酰胺，例如尼龙；聚脲；聚砜；聚醚；聚苯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；可生物降解的聚合物，例如聚己内酯、聚酐类、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯；糖，例如乳糖醇、山梨醇、木糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖和半乳糖；疏水蜡和油，例如植物油和氢化植物油(饱和及不饱和脂肪酸)如氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡和蜂蜡；亲水蜡；聚烯烃和聚烯化氧；聚乙二醇。显然可以存在其它适宜的材料，而以上仅作为实例提供。可以存在一种或更多种可熔融材料。优选的可熔融材料一般用作粉末中其它组分的粘合剂。
一般地，粉末材料应该包含至少30重量％，通常至少35重量％，有利地为至少80重量％的可熔融材料，例如可熔融材料的组成可以至多为粉末重量的95％，例如至多为85％。如果存在的话，蜡的使用量通常不超过粉末材料重量的6％，特别是不超过3％，且具体数量为至少1％，例如1-6％，特别是1-3％。
在上述材料中，聚合物粘合剂(还称为树脂)应该特别提及。实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸酯聚合物，例如胺基—甲基丙烯酸酯共聚物，如根据名称Eudragit销售的共聚物。
通常树脂与作为任选的其它可熔融组分的蜡一起存在于内核；蜡的存在例如可能在通过接触系统如使用加热辊发生熔融或期望在熔融的薄膜中提供平滑外观的情况下是有用的。可熔融的组分可以包含在治疗期间例如通过用γ、紫外或放射频率谱带中的能量照射而固化的聚合物。例如内核可以包含在室温下为液体并在包敷于基体之后固化的热固化材料。
优选粉末材料包括具有电荷控制功能的材料。可以将官能团引入聚合物结构，如在上述的Eudragit树脂的情况下，和/或为了更快的带电速率，可以提供单独的电荷控制添加剂。具有电荷控制功能的材料可以存在于外壳或内核或同时存在于外壳和内核。适宜的电荷控制试剂的实例如下：水杨酸金属盐，例如水杨酸锌、水杨酸镁和水杨酸钙；季铵盐；苯扎氯铵；苄索氯铵；三甲基十四烷基溴化铵(溴化十六烷基三甲铵)；和环糊精和它们的加合物。可以使用一种或多种电荷控制试剂。以粉末材料的总重计，电荷控制试剂的使用量例如可以至多为10重量％，特别是至少1重量％，例如1-2重量％。
粉末材料还可以包括流动助剂。所述的流动助剂减少材料颗粒之间的粘着和/或其它作用力，以改善粉末的流动性。适宜的流动助剂(还已知为“表面添加剂”)例如如下：胶体二氧化硅；金属氧化物如火成二氧化钛、氧化锌或氧化铝；硬脂酸金属盐如硬脂酸锌、硬脂酸镁或硬脂酸钙；滑石；功能性和非功能性蜡和聚合物珠如聚甲基丙烯酸甲酯珠、氟聚合物珠等等。此等材料还可以增强摩擦充电。应该特别提及流动助剂如二氧化硅和二氧化钛的混合物。例如粉末材料可以包含0-3重量％，适宜为至少0.1重量％如0.2-2.5重量％的表面添加剂流动助剂。
通常粉末材料包括着色剂和/或遮光剂。当粉末包含内核和外壳时，内核中优选存在这些组分。适宜的着色剂和遮光剂的实例如下：金属氧化物如二氧化钛、氧化铁；铝色淀，例如食用靛蓝、夕照黄和酒石黄；批准的食物染料；天然色素。如果需要的话可以使用这些材料的混合物。在粉末材料中，遮光剂的组成优选不超过50重量％，特别是不超过40重量％，更特别是不超过30重量％，例如不超过10重量％，并且例如可以至少5％粉末重量的量使用。二氧化钛是一种特别有用的遮光剂，提供白颜色并具有良好的盖底力和染色力。与遮光剂一起存在的着色剂例如可以组成不超过粉末重量的10％，优选1-5％。如果不存在遮光剂，则着色剂可以例如为粉末重量的1-15％，如2-15％，特别是2-10％。为了得到最佳颜色，在某些情况下，例如如果使用无机色素如氧化铁的话，可能需要至多40重量％的着色剂。但是，粉末材料通常包含例如总共0-25重量％的着色剂和/或遮光剂。
粉末材料还可以包括分散剂，例如卵磷脂。分散剂优选与着色剂/遮光剂一起存在(即优选处在内核)，用于改善着色剂和遮光剂的分散性，特别是在使用二氧化钛时。分散组分优选为可以是阴离子、阳离或非离子的表面活性剂，但可以是另一种通常不称为“表面活性剂”但具有类似作用的化合物。分散组分可以是助溶剂。分散组分可以例如是月桂基硫酸钠、多库脂钠、Tweens(脱水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和鲸蜡硬脂醇中的一种或多种。以粉末材料的重量计，优选粉末材料包括至少0.5重量％，例如至少1重量％，例如2重量％-5重量％的分散组分。最经常的是，该组分的量约为着色剂和遮光剂重量的10％。
如果需要的话，粉末材料还可以包括增塑剂以提供适宜的流变性能。增塑剂可以存在于内核和/或外壳，但通常如果存在的话，增塑剂与用于内核的树脂包含在一起以提供适宜的流变性能，例如用于通过在熔化挤压机中挤压制备内核。适宜的增塑剂的实例包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯和甘油一硬脂酸酯。
可以与树脂一起使用的增塑剂的量例如至多为树脂和增塑剂总量的50重量％，所述用量取决于所用的特定增塑剂。所述粉末可以包含至多50重量％的增塑剂。
粉末包衣材料还可以包括一种或多种味觉改变剂，例如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环拉酸盐、糖精、糖和糖醇或调味剂。优选存在不超过粉末材料重量的5％，更优选不超过1％的调味剂，但更大或更小的数量也可以是合适的，它取决于所用的特定味觉改变剂。
如果需要的话，粉末材料还可以包括填充剂或稀释剂。适宜的填充剂和稀释剂基本上为惰性和低成本材料，并一般对颜色或粉末的其它性能几乎没有影响。实例如下：海藻酸；膨润土；碳酸钙；高岭土；滑石；硅酸镁铝；和碳酸镁。
粉末材料的粒径对材料在静电包敷中的表现具有重要的作用。虽然认识到小粒径的材料具有诸如由材料的粘结性引起的难以生产和操作的缺点，但这种材料对于静电包敷具有特殊的优点，且所述优点大大超过了缺点。例如与惯性力相比，由小粒径提供的高表面与质量比率增加了对颗粒的静电作用力。
增大对颗粒的作用力具有增加导致其移动至与基体接触的作用力的优点，同时惯性的减小降低了加速颗粒所需的作用力，并减少到达该基体的颗粒由基体弹回的可能性。但是，如果包衣材料包含高比例的特定成分，例如高比例的活性物质，则非常小的粒径可能是不能实现的。
优选至少50体积％的材料颗粒的粒径不大于100μm。有利地，至少50体积％的材料颗粒的粒径范围为5μm-40μm。更有利地，至少50体积％的材料颗粒的粒径范围为10-25μm。
应该特别提及具有窄粒径范围的粉末。例如可以根据几何学标准偏差(″GSD″)比率d90/d50或d50/d10来引述粒径分布，其中d90意指90体积％的颗粒在此数字以下的粒径(和10％在此数字以上)，而d50代表平均粒径。有利地，平均值(d50)范围为5-40μm，例如10-25μm。优选d90/d50不超过1.5，特别是不超过1.35，更特别是不超过1.32，例如其范围为1.2-1.5，特别是1.25-1.35，更特别是1.27-1.32，所述粒径例如通过Coulter计数器测定。因此，例如粉末的d50＝10μm，d90＝13μm，d10＝7μm，因此d90/d50＝1.3，而d50/d10＝1.4。
粉末材料是可熔融的，因此它可以加工形成连续的薄膜包衣。
可以在不降解粉末中的任何活性物质和不降解片剂内核的情况下将粉末熔融或加工是重要的。对于某些材料，加工步骤可以涉及至多和高于250℃的温度。但是优选粉末材料在小于100lb/平方英寸的压力下，优选在大气压力下，在小于200℃，最常见小于150℃，经常至少80℃，例如范围为100-140℃的温度下是可熔融的。
粉末材料的熔融可以根据任何多种不同的熔融方法完成。如果需要的话，可以在单一步骤中完成外壳的破裂和材料的熔融。粉末材料优选通过改变粉末的温度而熔融，例如通过使用电磁辐射如红外照射或紫外照射或者传导或感应进行辐射熔融，或者通过闪熔。所需的热量可以通过给粉末材料加压，例如通过冷压熔融或热辊熔融而减少。
优选粉末材料的玻璃转化温度(Tg)的范围为40℃-120℃。有利地，所述材料的Tg范围为50℃-100℃。优选的最小Tg为55℃，而优选的最大Tg为70℃。因此，更为有利地，所述材料的Tg范围为55℃-70℃。一般地，粉末材料应该加热至高于其软化点的温度，然后冷却至低于其Tg的温度。
粉末材料一旦熔融便基本上不溶，优选在至多体温以下的温度下完全不溶于水介质。因此粉末材料包含大量的不溶性物质。优选的材料包含选自以下的聚合物树脂：聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇和酯、纤维素和它的衍生物、纤维素醚和酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
可通过上述参照专利所公开的任何方法用粉末材料对片剂内核进行静电包衣。片剂内核的部分包衣可以通过使用面罩完成。但是，优选部分包衣根据上述专利所述的第一包衣阶段通过包被片剂内核的一面和一侧来实现。之后，将静电沉积的粉末熔融形成具有覆盖一面或侧面并使其它面暴露的外壳的片剂内核。
附图说明
将通过以下实施例和附图说明本发明，其中：
图1A-1C显示根据本发明的剂型的结构。
图2-4显示提供增大的释放速率的双层包衣片剂的释放曲线。
图5显示提供延时释放沙丁胺醇的双层包衣片剂的释放曲线。
图6显示提供最初破裂然后持续释放沙丁胺醇的双层包衣片剂的释放曲线。
具体实施方式
图1A-C代表本发明的控释剂型横截面。所述剂型包含封闭层(2)和暴露层(4)和不溶的外壳(6)。在图1A中，暴露层(4)的一个主要的表面与封闭层(2)接触，而侧面和另一个主要表面的一部分被外壳(6)覆盖，使该主要表面的一部分暴露。在图1B中，暴露层(4)的主要表面的整个表面区域没有外壳(6)并暴露。在图1C在，暴露层的全部主要表面和侧面的一个区域没有外壳(6)并暴露。在所有这些实施方案中，封闭层(2)被外壳(6)和暴露层(4)围绕。
以下材料用于实施例：
Methocel K4M     可从Dow Chemicals商购得到的羟丙基甲基纤维素
Methocel K15M    可从Dow Chemicals商购得到的羟丙基甲基纤维素
Eudragit RSPO    可从Rohm商购得到的甲基丙烯酸酯共聚合物
Kollidone S630   来自International Speciality Products的聚维酮
实施例1
具有增大的硫酸沙丁胺醇释放速率的双层片剂
所述剂型的结构如图1b所示。
双层片剂内核如下配制：
暴露层配方：
    硫酸沙丁胺醇               0.69％
    Methocel K4M               15.00％
    无水乳糖DC                 83.30％
    硬脂酸镁                   1.00％
封闭层配方：
    硫酸沙丁胺醇             4.82％
    Eudragit RSPO            10.00％
    无水乳糖DC               84.15％
    硬脂酸镁                 1.00％
将大约175mg封闭层配方加到Manesty F3压片机的10mm冲模中，并轻微地用10mm正常凹面冲压机压缩。将175mg暴露层配方加到冲模，并将二层压缩形成硬度为大约20kp的10mm正常双凸形片剂。
外壳的包衣配方如下：
84.0％Eudragit RSPO
8.5％聚乙二醇6000
5.0％二氧化钛
2.5％夕照黄色淀。
为制备包衣粉末，将上述成分称重、混合然后挤压。将挤出物针磨，微粉化并在空气喷射碾磨机中分级，得到大约10μm的中值粒径。
制备包含4.5％包衣配方和95.5％硅酮包衣的铁酸盐的混合物。使用包衣/载体混合物在由静电复印工业改装的常规的双组分递送装置中将片剂静电包衣，以将包衣配方(不含铁酸盐载体)包敷于片剂的一面或侧面，使暴露层端面未包衣。包衣方法的细节公开在英国专利申请9929946.3中。在大约100℃下将包衣熔融到片剂上，以得到20-50微米的包衣厚度范围。
在500ml软化水中，在37℃下，使用USP仪器II(桨式)，在50rpm下评价6种片剂的释放速率，并在276nm下使用带UV检测器的反相HPLC分析溶出的沙丁胺醇。随时间变化的释放速率如图2所示，该图清楚地显示了增加的释放速率曲线。
有用的是指出沙丁胺醇的释放主要遵循二阶段行为，即最初是大约3.6％每小时的缓慢速率，然后是10.0％每小时的快速释放阶段，代表释放速率增大178％。最初的缓慢释放阶段延长至大约2小时。
实施例2
具有增大的硫酸沙丁胺醇释放速率的双层片剂
所述剂型的结构如图1b所示。
如下制备双层片剂内核：
暴露层配方：
            硫酸沙丁胺醇             1.38％
            Methocel K15M            15.00％
            无水乳糖DC               82.65％
            硬脂酸镁                 1.00％
封闭层配方：
            硫酸沙丁胺醇             4.13％
            Methocel K15M            10.00％
            无水乳糖DC               84.85％
            硬脂酸镁                 1.00％
将大约175mg封闭层配方加到Manesty F3压片机的10mm冲模中，并轻微地用10mm正常凹面冲压机压缩。将175mg暴露层配方加到冲模中，并将二层压缩形成硬度为大约20kp的10mm正常双凸形片剂。
使用如实施例1所述的材料和方法将片剂内核包衣。使用如实施例1所述的方法测定包衣片剂的释放速率，其如图3所示。
显然，静电包衣的双层片剂在溶出期间表现出释放速率增大。在最初阶段的释放速率为大约4.5％每小时，而后阶段为9.0％每小时，代表释放速率增加100％。最初的释放阶段延长至大约3.5小时。
实施例3
具有增大的硫酸沙丁胺醇释放速率的双层片剂
所述剂型的结构如图1b所示。
如下制备双层片剂内核：
暴露层配方：
             硫酸沙丁胺醇               0.54％
             Kolloidone S630            30.00％
             无水磷酸二氢钙(DCPA)       61.86％
             氯化钾                     5.00％
             硬脂酸镁                   2.00％
             二氧化硅                   0.50％
             靛类染料                   0.10％
封闭层配方：
             硫酸沙丁胺醇               3.75％
             Kolloidone S630            10.00％
             DCPA                       78.75％
             氯化钾                     5.00％
             硬脂酸镁                   2.00％
             二氧化硅                   0.50％
独立地制备二种单独的暴露层配方和封闭层配方的颗粒。将硫酸沙丁胺醇、氯化钾和DCPA筛选通过710μm筛，然后与硫酸沙丁胺醇和聚维酮S630混合。随后利用Kenwood Magimix Food Processor用水将混合物制粒。将湿颗粒在迫风烘箱中于60℃下干燥至干物质含量小于2.0％。将颗粒筛选通过710μm筛，并与染料和硬脂酸镁混合。
通过Riva双层压片机，使用10mm正常凹面工具制备双层片剂内核。用实施例1所述的材料和方法将这些片剂内核包衣。使用实施例1所述的方法测定包衣片剂的随时间变化的释放速率，其如图4所示。
显然，静电包衣的双层片剂在溶出期间表现出释放速率增大。在最初阶段的释放速率为大约4.6％每小时，而后阶段为8.8％每小时，代表释放速率增加91％。最初的释放阶段延长至大约4小时。
实施例4
具有延时释放的硫酸沙丁胺醇的双层片剂
剂型的结构如图1b所示。
如下制备双层片剂内核：
暴露层配方：
             硫酸沙丁胺醇              0.00％
             Kolloidone S630           20.00％
             DCPA                      72.40％
             氯化钾                    5.00％
             硬脂酸镁                  2.00％
             二氧化硅                  0.50％
             靛类染料                  0.10％
封闭层配方：
             硫酸沙丁胺醇                4.28％
             Kolloidone S630             20.00％
             DCPA                        68.22％
             氯化钾                      5.00％
             硬脂酸镁                    2.00％
             二氧化硅                    0.50％
通过与实施例3所述相同的方法制备二种单独的暴露层配方和封闭层配方的颗粒。
通过Riva双层压片机，使用10mm正常凹面工具制备双层片剂内核。用实施例1所述的材料和方法将这些片剂内核包衣。使用实施例1所述的方法测定包衣片剂的随时间变化的释放速率，其如图5所示。
显然，静电包衣的双层片剂表现出延时释放沙丁胺醇，且延迟时间为大约3小时。3小时后的释放动力学可以由以下方程描述(至多82％释放)：
％释放＝10.0*(t-2.75)0.95
其中t代表溶出时间。
因此，随后的沙丁胺醇的释放遵循大约零级释放曲线(此时释放指数＝1.0)。
实施例5
具有最初破裂然后恒定释放曲线的双层片剂
所述剂型的结构如图1b所示。
如下制备双层片剂内核：
暴露层配方：
             硫酸沙丁胺醇               2.14％
             DCPA                       42.36％
             微晶纤维素                 10.00％
             乳糖DC                     37.00
             PVP C15                    2.00％
             氯化钾                     5.00％
             硬脂酸镁                   1.00％
             二氧化硅                   0.50％
封闭层配方：
             硫酸沙丁胺醇               2.14％
             Kolloidone S630            10.00％
             DCPA                       60.26％
             氯化钾                     5.00％
             硬脂酸镁                   2.00％
             二氧化硅                   0.50％
             食用胭脂红颜料             0.10％
通过与实施例3所述相同的方法制备二种单独的暴露层配方和封闭层配方的颗粒。
通过Riva双层压片机，使用10mm正常凹面工具制备双层片剂内核。用实施例1所述的材料和方法将这些片剂内核包衣。使用实施例1所述的方法测定包衣片剂的随时间变化的释放速率，其如图5所示。
显然，所述双层片剂的释放曲线表现出最初破裂，然后持续释放。可以由以下方程描述释放动力学：
％释放＝26.7t0.58(在0-50％释放范围内)
％释放＝50.5+8.75(t-3)0.85(在50-85％释放范围内)
显然，最初释放遵循一级释放速率(此时指数为大约0.5)，而第二阶段的释放大约为零级(即指数接近1)。最初的释放阶段延长至25％的整个释放期间(其中实现100％释放)。

Claims (23)

1.一种具有可变释放速率的控释剂型，其包含：
1)一个双层或多层片剂内核，其中至少一层包含一种或多种药学活性成分，且至少一层包含一种或多种速率控制聚合物；
2)一个延伸到片剂内核上并覆盖大部分的片剂表面但使片剂内核的一层的一部分暴露(显露层)的基本上不溶的壳体，所述的壳体通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到。
2.如权利要求1所述的控释剂型，所述剂型在确定的时间内具有增大的释放速率，其中暴露层包含较少量的活性物质和/或具有比其它(封闭)层较慢的释放速率。
3.如权利要求2所述的控释剂型，其在第一段时间内以比随后的第二段时间更慢的速率释放活性成分。
4.如权利要求3所述的控释剂型，其中在第二段时间内的释放速率至少比第一段时间大50％。
5.如权利要求4所述的控释剂型，其中更优选在第二段时间内的释放速率至少比第一段时间大75％。
6.如权利要求3-5之任一项所述的控释剂型，其中第一段时间延长至至少2小时。
7.如权利要求1所述的控释剂型，其在确定的时间内具有延迟的释放曲线，其中所述暴露层不包含活性物质，并包含一种或多种速率控制聚合物。
8.如权利要求7所述的控释剂型，其中小于10％的活性成分将在至少1小时的第一段时间内释放。
9.如权利要求1所述的控释剂型，其最初以快速的释放速率释放第一药学活性成分(快速阶段)，然后释放相同或第二药学活性成分或以较慢的速率释放，其中所述暴露层不含速率控制聚合物，但包含一种或多种可以与封闭层内存在的活性成分相同或不同的活性成分，而且在封闭层内存在一种或多种速率控制聚合物。
10.如权利要求9所述的控释剂型，其中快速阶段在40％的所述剂型的全部溶出时间内完成。
11.如前述权利要求之任一项所述的控释剂型，其中至少70％的至少一种活性成分在6小时后完成释放。
12.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中所述的不溶的壳体覆盖65-95％的片剂内核表面积。
13.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中所述片剂内核由二层形成，并包含被侧壁分开的二个主要的相对表面，至少一个主要表面和侧壁被壳体覆盖。
14.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中至少一层片剂内核包含选自以下的粘合剂：阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、氢化植物油、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠和氢化植物油。
15.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中至少一层片剂内核还包含选自以下的释放速率控制聚合物：聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚环氧乙烷、角叉菜胶、醋酸纤维素和玉米蛋白。
16.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中至少一层片剂内核还包含选自以下的稀释剂：乳糖、纤维素、磷酸二钙、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、硫酸钙、淀粉、碳酸钙、碳酸钠、右旋糖酐盐、糊精、高岭土、乳糖醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精和麦芽糖。
17.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中至少一层片剂内核包含疏水基质、亲水基质或亲水和疏水材料的混合物。
18.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中所述活性成分选自：影响酸—消化和运动的药剂、缓泻药、止泻药、结肠直肠药、胰酶和胆酸、抗心律失常药、抗心绞痛药、利尿剂、抗高血压药、抗凝血药、抗血栓形成药、纤维蛋白分解剂、止血剂、低血脂药、抗贫血药和中性粒细胞减少药、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、止吐药、抗惊厥药、CNS兴奋剂、止痛剂、抗发热药、抗偏头痛药、非甾类抗炎药、抗痛风药、肌肉松驰药、神经—肌肉药剂、类固醇、低血糖药、高血糖药、诊断试剂、抗生素、抗真菌药、抗疟药、抗病毒药、免疫抑制剂、营养剂、维生素、电解质、厌食药、食欲抑制剂、支气管扩张药、祛痰药、抗咳嗽药、粘液溶解药、减充血剂、抗青光眼药、口服避孕药、诊断和肿瘤药。
19.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中所述壳体包含选自以下的聚合物树脂：聚甲基丙烯酸酯、纤维素及其衍生物、纤维素醚和酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
20.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中所述的壳体还包含一种或多种选自以下的助剂：遮光剂、着色剂、增塑剂、流动助剂和电荷控制材料。
21.如权利要求20所述的控释药物剂型，其中所述壳体包含选自以下的增塑剂：聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯和甘油一硬脂酸酯。
22.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中所述壳体的平均厚度为20-50μm。
23.如前述权利要求之任一项所述的控释药物剂型，其中所述壳体导致的重量增加小于片剂内核重量的5％。
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