CN1556696A - 零级控释药物递送系统 - Google Patents

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Abstract

一种控释剂型，所述剂型包含：(i)一个含有药学活性成分和一种或多种药学上可接受的基质形成聚合物的片剂内核，(ii)一个延伸到片剂内核上并覆盖25－99％的片剂内核表面积，例如仅覆盖如图1的主要表面或覆盖在如图2的主要表面和侧壁上的基本上不溶的壳体，该壳体通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到，因此该静电包衣的片剂释放活性成分，且关于0到至少50重量％活性成分释放的活性成分的释放曲线由方程y＝k*tn定义，其中y为已释放的活性成分的分数，k为动力学常数，t为时间，n为释放指数，而n的范围为0.70－1.0，即大约为零级释放曲线。

Description

零级控释药物递送系统
技术领域
本发明涉及一种以恒定的速率(即零级)将活性物质释放至生物流体、特别是胃肠道流体中的受控药物递送系统
背景技术
片剂通常是对患者给药的优选工具。常规的即时释放片剂在体内释放药物活性成分，快速地达到最大浓度，然后快速衰减直至下一次给药。这种方法通常导致血液中药物浓度的高峰和低谷，并要求频繁的片剂给药。因此，这种方法将导致高浓度下的加剧的毒副作用或低浓度下的减弱的治疗作用。这些作用可能变得急速，其活性的生物半衰期较短。针对这些问题，经常使用在确定的时间内以恒定的速率释放活性成分的控释剂型(零级释放)。
许多控释片剂是通过使用基质系统通过形成聚合物网络或使用膜系统如薄膜包衣来制备。当多数的药物释放时，随时间变化的溶出动力学可以由以下数学方程代表：
y＝k*tn
其中y为释放的分数，
k为动力学常数，
t为时间，
n为释放指数。
释放指数n是释放模式的特征，如果n＝0.5，Fickian扩散占优势，即聚合物网络的结构松弛快速，且限制速率的步骤是药物活性成分的自我扩散。这称为一级释放。如果n＝1，则活性成分以恒定的速率释放，即零级释放。限制速率的步骤是聚合物松驰速率。
存在多种影响活性成分的释放速率的因素，例如分子量、玻璃转化温度、膨胀体积、形成网络的聚合物的胶凝潜力等。因此在实际中，通过单独的聚合物基质仅可以将释放速率控制到有限的程度，而释放指数n的值接近0.5。
US4792448公开一种用于以基本上恒定的速率(即零级)将一种或多种活性物质控释进入流体介质中的装置，所述装置包含通过完全覆盖、基本上不渗透的壁或包衣而均匀分散在圆柱形片剂或大丸剂形状中的该活性物质，除了从该装置的侧面除去一条或多条壁或包衣。
EP0259113要求保护一种用于将一种或多种活性物质控释进入流体介质中的装置，所述装置包含均匀处理的该活性物质，含有或不含有一种或多种惰性稀释剂，并通过该截锥形的基底和侧面上不可渗透的壁或包衣而基本上包含在截锥形形状之中。
US5004614公开了一种控释装置，其具有包括活性试剂的内核以及基本上不可渗透进入外周流体且在分散期间基本上不可渗透释放活性试剂的外层包衣，该控释装置允许通过外层包衣的小孔控制释放活性试剂。包衣厚度以及小孔的位置、数量和大小是影响释放曲线的关键变量。
US4839177公开了一种用于控制速率释放活性物质的系统，所述系统由以下组成：(a)包含活性物质并具有确定的几何形式的沉积内核；(b)应用于该沉积内核的载体平台。该沉积内核包含与活性物质混合并且在与水或含水液体接触时具有高膨胀度的聚合物材料、可胶凝的聚合物材料，该聚合物材料可以被同时具有膨胀和胶凝性能的单一聚合物材料代替。该载体平台由不溶于含水液体和部分包被该沉积内核的聚合物材料组成。但是，这些片剂的缺点是该刚性载体可能在活性成物质已完全释放之前发生破裂和有时发生剥落。该专利已被US5422123替代，后者公开了由包含活性成分、在与含水液体接触时膨胀的聚合物物质和具有胶凝性能的聚合物物质的具有确定几何形式的内核和包敷于该内核或部分覆盖其表面的载体组成的以零级控制速率释放活性物质的片剂，所述载体由在含水液体中缓慢溶解和/或缓慢胶凝的聚合物物质、增塑物质和具有助剂功能的可能物质组成。
US6033685提供一种用于活性试剂控释的片剂，所述片剂由以下组成：(a)包含植于不膨胀、不胶凝的疏水基质中的活性试剂的基质层；(b)层压至基质层单一面上的第一阻挡层；和(c)任选的层压至基质层反面并与第一阻挡层相反排列的第二阻挡层。
US6083533公开了一种用于控释液体介质中的活性物质的多层片剂，所述片剂包含至少一种活性物质，所述活性物质包含具有液体介质接触表面的多层基质，它至少部分包敷有覆盖层以迟延或防止活性物质释放，其特征在于覆盖层是至少一个以厚度梯度设置在预制的多层基质的接触表面上的附加层。
US6264985公开了一种具有可侵蚀的内核和基本上耐侵蚀的外壳的压缩包衣片剂。所述外壳具有至少一个开口，且该内核的一个末端延伸至开口。
WO921445公开了可以将静电沉积用于包敷控制厚度的包衣，并可以用于在给药时即时释放或者成为控制或调节释放的对象的含有药物的药品，这种调节控制是由包衣的性质和/或内核的性质实现的。如果理想的释放形式是通过包衣的特征实现，则可以优选使一部分产品不包衣或包被不同的材料。在位于通过圆柱侧壁连接的相反末端处具有端面的片剂的情况下，不包衣或用不同的材料包衣的部分可以是所述片剂的一个端面、所述片剂的一个端面或侧壁的一小部分。但是，没有公开是否或如何可以实现零级释放曲线。
仍需要以基本上恒定的速率控释活性成分的有效药物剂型。
发明内容
本发明提供一种控释剂型，其包含：
(i)一个含有药学活性成分和一种或多种药学上可接受的基质形成聚合物的片剂内核，所述片剂内核释放活性成分，且其关于0到至少50重量％活性成分释放的活性成分释放曲线由以下方程定义：
y＝k*tn
其中y为已释放的活性成分的分数，
k为动力学常数，
t为时间，
n为释放指数，
而n的范围为0.30-0.65，
(ii)一个延伸到片剂内核上并覆盖25-99％的片剂内核表面积的基本上不溶的壳体，该壳体是通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到，因此该静电包衣的片剂释放活性成分，且关于0到至少50重量％活性成分释放的活性成分释放曲线由以下方程定义：
y＝k*tn
其中y为已释放的活性成分的分数，
k为动力学常数，
t为时间，
n为释放指数，
而n的范围为0.70-1.0，即大约为零级释放曲线。
已令人惊奇地发现，可以通过将薄膜静电应用于所选择的片剂表面上而获得以基本上恒定的速率，即零级释放速率控释活性成分的药物剂型。所述的释放曲线不要求包敷厚的薄膜，也不依赖于控制的厚度，只要在确定的区域内获得一种完整和均一的包衣。而且，不需要特别设计几何形状，在具有确定表面积的确定位置处机械除去部分薄膜包衣，或者存在特定的基质形成聚合物。
本发明提供一种简单和有效的生产具有药物活性试剂的大约零级释放曲线的药物剂型的方法。可以由常规技术制备的为片剂内核形式并具有大约一级释放曲线的药物贮藏库提供覆盖25-99％的片剂表面积的不溶的壳体。通过这种方式，与体液如胃液接触的片剂区域在该剂型给药时减少，从而降低片剂内核的水合速率和药物释放速率，因而所得的片剂具有大约零级释放曲线。
静电包衣片剂优选具有这样的释放曲线，其中在0到至少50重量％的活性成分释放，更优选0到至少60重量％的活性成分释放，最优选0到大于70％的活性成分释放期间，n＝0.7-1.0。
药学活性成分的释放曲线可以通过标准的US药典方法使用桨式搅拌元件(仪器II)、VankelTM7000溶出仪(仪器II)测定。所述组件由以下组成：由玻璃或其它惰性、透明材料制成的加盖容器；马达；由叶片和轴形成的划桨。将轴定位以使其轴心处在离容器的垂直轴不超过2mm的任何点并平滑旋转而没有显著的摇动。叶片的垂直中央线由轴的轴心通过以使叶片的底部与轴的底部齐平。在试验期间保持划桨和容器的内底部之间25±2mm的距离。
将容器部分地浸入保持试验期间容器内温度为37±0.5℃并保持浴液恒定、平滑地运动的适宜的水浴。容器是圆柱形，具有半球形底部。它的侧面在顶部凸出。配备的盖可以用于阻止蒸发。将软化水加到容器。将剂量单元(一个单一片剂)沉至容器底部，然后开始旋转叶片。搅拌速率设定在50rpm。通过适宜的方法如紫外分析、HPLC等测定活性成分随时间的释放，并表示为活性成分总重量的释放百分率(w/w)。
通过静电沉积包含可熔颗粒的粉末得到延伸到片剂内核上的壳体。这种技术允许在片剂内核上形成薄且连续的壳体。虽然所述的释放曲线不取决于包衣厚度，但是包敷连续和完整的覆盖以使孔形成最小化是重要的。通常这要求沉积多层粉末材料(粉末的平均直径为10μm)，以在熔融后得到至少20μm的包衣厚度。一般来说，片剂的最大包衣厚度不大于75μm。优选包衣厚度范围为20-50μm。一般来说，包衣导致的重量增加不超过片剂内核重量的5％，经常少于4％，常常少于3％的。一般来说，壳体将覆盖25-99％的片剂内核表面积，一般为50-99％，优选为65-95％的片剂内核表面积，使其余暴露。
片剂内核的形状不是关键，因为粉末的静电沉积可以容易地在多种形体上实现。片剂内核通过常规制片技术如冲压粉末和/或颗粒而方便地形成，但是也可以使用其它模压技术。合适的片剂内核具有一个横截面和二个主要的相对表面，例如该表面可以是平面、具有倾斜边缘的平面、凹面、凸面等等。不溶的壳体可以合适地延伸于一个主要表面之上，而其侧壁使其它主要表面暴露。
片剂内核包含至少一种助剂和药学活性成分。一般助剂包括粘合剂。适宜的粘合剂是已知的，包括阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、羟丙基甲基纤维素、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠和氢化植物油。
片剂内核优选包含释放速率控制添加剂。例如，药物可以保持在疏水性聚合物基质内以使其在与体液接触时缓慢地从基质中浸提出来。或者，药物可以保持在亲水基质中，其在存在体液的情况下缓慢溶解或膨胀。
适宜的释放速率控制聚合物包括聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚环氧乙烷、角叉菜胶、醋酸纤维素、甘油一硬脂酸酯、玉米蛋白等。
片剂内核可以包含其它常规制片成分，包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、湿润剂、助流剂、表面活性剂、释放助剂、着色剂、气体发生剂等。适宜的稀释剂包括乳糖、纤维素、磷酸二钙、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、硫酸钙、淀粉、碳酸钙、碳酸钠、右旋糖酐盐(Dextrate)、糊精，高岭土、乳糖醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精和麦芽糖。适宜的润滑剂包括硬脂酸镁和硬脂酰富马酸钠。适宜的助流剂包括胶体二氧化硅和滑石。适宜的润湿剂包括月桂基硫酸钠和多库脂钠。适宜的气体发生剂包括碳酸氢钠和柠檬酸。
药学活性成分可以选自宽范围的可以口服的物质。适宜的成分包括影响酸—消化和运动的药剂、缓泻药、止泻药、结肠直肠药、胰酶和胆酸、抗心律失常药、抗心绞痛药、利尿剂、抗高血压药、抗凝血药、抗血栓形成药、纤维蛋白分解剂、止血剂、低血脂药、抗贫血药和中性粒细胞减少药、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、止吐药、抗惊厥药、CNS兴奋剂、止痛剂、退热剂、抗偏头痛药、非甾类抗炎药、抗痛风药、肌肉松驰药、神经—肌肉药剂、类固醇、低血糖药、高血糖药、诊断试剂、抗生素、抗真菌药、抗疟药、抗病毒药、免疫抑制剂、营养剂、维生素、电解质、厌食药、食欲抑制剂、支气管扩张药、祛痰药、抗咳嗽药、粘液溶解剂、减充血剂、抗青光眼药、口服避孕药、诊断和肿瘤药。
将粉末材料静电应用于基体上是已知的。已在电子照相术和电描记术领域开发出方法，而适宜的方法的实例如以下文献所述：Electrophotography andDevelopment Physics(电子照相术和显影物理学)，修订第二版，L.B.Schein，Laplacian出版社出版，Morgan Hill California。将粉末材料静电应用于固体剂型是已知的，且所述技术如以下文献公开：GB9929946.3、WO92/14451、WO96/35413、WO96/35516和PCT/GB01/00425，以及英国专利申请9929946.3。
例如，WO92/14451描述了一种方法，其中药物片剂的片剂内核由泥土运输带运输，而带有静电荷的粉末沉积在片剂内核上以在片剂内核表面形成粉末包衣。
静电应用于基体上的粉末材料应该具有某些性能。例如，粉末材料的静电性能应该使粉末材料适于静电应用，而粉末材料的其它性能应该使材料在进行静电应用之时可以固定在基体上。
WO96/35413描述了一种特别适于静电应用于不良导电(非金属)基体如药物片剂上的粉末材料。由于难以找到能够提供具有所有目标性能的粉末材料的单一组分，所以粉末材料包含多种不同的组分，它们一起能够提供具有所有或至少尽可能多的目标性能的材料，这些组分共同加工形成“复合颗粒”。例如，粉末材料可以包括含有一种可熔融以在基体表面上形成连续薄膜的组分和另一种具有目标电性能的组分的复合颗粒。
但是，上述粉末材料的潜在缺点是它们不能容易地适应配方的变化。粉末材料的配方可能因为多种不同的原因而改变。例如，如果所述材料是有色材料，则可能存在着色剂的改变；或者如果所述材料为活性物质如生理活性物质，则可能存在活性物质类型或活性物质浓度的改变。因为粉末材料的所有组分是紧密混合的，所以组分的任何变化将改变材料的电性能，从而改变它在静电应用中的性能。因此不论何时存在配方改变，为了达到最佳性能必需调节组分的含量，以使材料适于静电应用，或者甚至可能使用不同的组分。
PCT/GB01/00425公开了一种将粉末材料静电应用于基体上的方法，其中至少某些材料颗粒包含一个内核和围绕该内核的外壳，所述内核和外壳具有不同的物理和/或化学性能。
如果粉末材料的颗粒包含一个内核和一个围绕该内核的外壳，则可以将可能改变的组分如着色剂放置在内核，并提供适于与不同内核组合物使用的更为通用的外壳组成，从而可以在基本上不影响粉末材料的总合适性的情况下改变组分；这样，外壳确保内核组成的改变不影响材料在静电应用中的性能。因此，可以在最小限度改变其它组分数量的情况下改变粉末材料中的一种组分。
一般地，粉末材料包括可熔融的组分，且所述组分可以存在于外壳或内核或者同时存在于外壳和内核。有利地，可熔融组分可以处理形成连续的薄膜包衣。适宜的组分的实例如下：聚丙烯酸酯，例如聚甲基丙烯酸酯；聚酯；聚氨酯；聚酰胺，例如尼龙；聚脲；聚砜；聚醚；聚苯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；可生物降解的聚合物，例如聚己内酯、聚酐类、聚交酯、聚乙醇酸交酯、聚羟基丁酸酯和聚羟基戊酸酯；糖，例如乳糖醇、山梨醇、木糖醇、半乳糖醇、麦芽糖醇、果糖、木糖和半乳糖；疏水蜡和油，例如植物油和氢化植物油(饱和及不饱和脂肪酸)如氢化蓖麻油、巴西棕榈蜡和蜂蜡；亲水蜡；聚烯烃和聚烯化氧；聚乙二醇。显然可以存在其它适宜的材料，而以上仅作为实例提供。可以存在一种或更多种可熔融材料。优选的可熔融材料一般用作粉末中其它组分的粘合剂。
一般地，粉末材料应该包含至少30重量％，通常至少35重量％，有利地为至少80重量％的可熔融材料，例如可熔融材料的组成可以至多为粉末重量的95％，例如至多为85％。如果存在的话，蜡的使用量通常不超过粉末材料重量的6％，特别是不超过3％，且具体数量为至少1％，例如1-6％，特别是1-3％。
在上述材料中，聚合物粘合剂(还称为树脂)应该特别提及。实例包括聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸酯聚合物，例如胺基—甲基丙烯酸酯共聚物，如根据名称Eudragit销售的共聚物。
通常树脂与作为任选的其它可熔融组分的蜡一起存在于内核；蜡的存在例如可能在通过接触系统如使用加热辊发生熔融或期望在熔融的薄膜中提供平滑外观的情况下是有用的。可熔融的组分可以包含在治疗期间例如通过用γ、紫外或放射频率谱带中的能量照射而固化的聚合物。例如内核可以包含在室温下为液体并在包敷于基体之后固化的热固化材料。
优选粉末材料包括具有电荷控制功能的材料。可以将官能团引入聚合物结构，如在上述的Eudragit树脂的情况下，和/或为了更快的充电速率，可以提供单独的电荷控制添加剂。具有电荷控制功能的材料可以存在于外壳或内核或同时存在于外壳和内核。适宜的电荷控制试剂的实例如下：水杨酸金属盐，例如水杨酸锌、水杨酸镁和水杨酸钙；季铵盐；苯扎氯铵；苄索氯铵；三甲基十四烷基溴化铵(溴化十六烷基三甲铵)；和环糊精以及它们的加合物。可以使用一种或多种电荷控制试剂。以粉末材料的总重计，电荷控制试剂的使用量例如可以至多为10重量％，特别是至少1重量％，例如1-2重量％。
粉末材料还可以包括流动助剂。所述的流动助剂减少材料颗粒之间的粘着和/或其它作用力，以改善粉末的流动性。适宜的流动助剂(还已知为“表面添加剂”)例如如下：胶体二氧化硅；金属氧化物如火成二氧化钛、氧化锌或氧化铝；硬脂酸金属盐如硬脂酸锌、硬脂酸镁或硬脂酸钙；滑石；功能性和非功能性蜡和聚合物珠如聚甲基丙烯酸甲酯珠、氟聚合物珠等等。此等材料还可以增强摩擦充电。应该特别提及流动助剂如二氧化硅和二氧化钛的混合物。例如粉末材料可以包含0-3重量％，适宜为至少0.1重量％如0.2-2.5重量％的表面添加剂流动助剂。
通常粉末材料包括着色剂和/或遮光剂。当粉末包含内核和外壳时，内核中优选存在这些组分。适宜的着色剂和遮光剂的实例如下：金属氧化物如二氧化钛、氧化铁；铝色淀，例如食用靛蓝、夕照黄和酒石黄；批准的食物染料；天然色素。如果需要的话可以使用这些材料的混合物。遮光剂优选组成不超过粉末材料重量的50％，特别是不超过40％，更特别是不超过30％，例如不超过10％，并且例如可以至少5％粉末重量的量使用。二氧化钛是一种特别有用的遮光剂，提供白颜色并具有良好的盖底力和染色力。与遮光剂一起存在的着色剂例如可以组成不超过粉末重量的10％，优选1-5％。如果不存在遮光剂，则着色剂可以例如为粉末重量的1-15％，如2-15％，特别是2-10％。为了得到最佳颜色，在某些情况下，例如如果使用无机色素如氧化铁的话，可能需要至多40重量％的着色剂。但是，粉末材料通常包含例如总共0-25重量％的着色剂和/或遮光剂。
粉末材料还可以包括分散剂，例如卵磷脂。分散剂优选与着色剂/遮光剂一起存在(即优选处在内核)，用于改善着色剂和遮光剂的分散性，特别是在使用二氧化钛时。分散组分优选为可以是阴离子、阳离或非离子的表面活性剂，但可以是另一种通常不称为“表面活性剂”但具有类似作用的化合物。分散组分可以是助溶剂。分散组分可以例如是月桂基硫酸钠、多库脂钠、Tweens(脱水山梨醇脂肪酸酯)、泊洛沙姆和鲸蜡硬脂醇中的一种或多种。以粉末材料的重量计，优选粉末材料包括至少0.5重量％，例如至少1重量％，例如2重量％-5重量％的分散组分。最经常的是，该组分的量约为着色剂和遮光剂重量的10％。
如果需要的话，粉末材料还可以包括增塑剂以提供适宜的流变性能。增塑剂可以存在于内核和/或外壳，但通常如果存在的话，增塑剂与用于内核的树脂包含在一起以提供适宜的流变性能，例如用于通过在熔化挤压机中挤压制备内核。适宜的增塑剂的实例包括聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯和甘油一硬脂酸酯。
可以与树脂一起使用的增塑剂的量例如至多为树脂和增塑剂总量的50重量％，所述用量取决于所用的特定增塑剂。所述粉末可以包含至多50重量％的增塑剂。
粉末包衣材料还可以包括一种或多种味觉改变剂，例如阿司帕坦、乙酰舒泛钾、环拉酸盐、糖精、糖和糖醇或调味剂。优选存在不超过粉末材料重量的5％，更优选不超过1％的调味剂，但更大或更小的量也可以是合适的，它取决于所用的特定味觉改变剂。
如果需要的话，粉末材料还可以包括填充剂或稀释剂。适宜的填充剂和稀释剂基本上为惰性和低成本材料，并一般对颜色或粉末的其它性能几乎没有影响。实例如下：海藻酸；膨润土；碳酸钙；高岭土；滑石；硅酸镁铝；和碳酸镁。
粉末材料的粒径对材料在静电应用中的表现具有重要的作用。虽然认识到小粒径的材料具有诸如由材料的粘结性引起的难以生产和操作的缺点，但这种材料对于静电应用具有特殊的优点，且所述优点大大超过了缺点。例如与惯性力相比，由小粒径提供的高表面与质量比率增加了对颗粒的静电作用力。
增大对颗粒的作用力具有增加导致其移动至与基体接触的作用力的优点，同时惯性的减小降低了加速颗粒所需的作用力，并减少到达该基体的颗粒由基体弹回的可能性。但是，如果包衣材料包含高比例的特定成分，例如高比例的活性物质，则非常小的粒径可能是不能实现的。
优选至少50体积％的材料颗粒的粒径不大于100μm。有利地，至少50体积％的材料颗粒的粒径范围为5μm-40μm。更有利地，至少50体积％的材料颗粒的粒径范围为10-25μm。
应该特别提及具有窄粒径范围的粉末。例如可以根据几何学标准偏差(″GSD″)比率d90/d50或d50/d10来引述粒径分布，其中d90意指90体积％的颗粒在此数字以下的粒径(和10％在此数字以上)，而d50代表平均粒径。有利地，平均值(d50)范围为5-40μm，例如10-25μm。优选d90/d50不超过1.5，特别是不超过1.35，更特别是不超过1.32，例如其范围为1.2-1.5，特别是1.25-1.35，更特别是1.27-1.32，所述粒径例如通过Coulter计数器测定。因此，例如粉末的d50＝10μm，d90＝13μm，d10＝7μm，因此d90/d50＝1.3，而d50/d10＝1.4。
粉末材料是可熔融的，因此它可以加工形成连续的薄膜包衣。
可以在不降解粉末中的任何活性物质和不降解片剂内核的情况下将粉末熔融或加工是重要的。对于某些材料，加工步骤可以涉及至多和高于250℃的温度。但是优选粉末材料在小于100lb/平方英寸的压力下，优选在大气压力下，在小于200℃，最常见小于150℃，经常至少80℃，例如范围为100-140℃的温度下是可熔融的。
粉末材料的熔融可以根据任何多种不同的熔融方法完成。如果需要的话，可以在单一步骤中完成外壳的破裂和材料的熔融。粉末材料优选通过改变粉末的温度而熔融，例如通过使用电磁辐射如红外照射或紫外照射或者传导或感应进行辐射熔融，或者通过闪熔。所需的热量可以通过给粉末材料加压，例如通过冷压熔融或热辊熔融而减少。
优选粉末材料的玻璃转化温度(Tg)的范围为40℃-120℃。有利地，所述材料的Tg范围为50℃-100℃。优选的最小Tg为55℃，而优选的最大Tg为70℃。因此，更为有利地，所述材料的Tg范围为55℃-70℃。一般地，粉末材料应该加热至高于其软化点的温度，然后冷却至低于其Tg的温度。
粉末材料一旦熔融便基本上不溶，优选在至多体温以下的温度下完全不溶于水介质。因此粉末材料包含大量的不溶性物质。优选的材料包含选自以下的聚合物树脂：聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇和酯、纤维素及其衍生物、纤维素醚和酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
可通过上述参照专利所公开的任何方法用粉末材料对片剂内核进行静电包衣。片剂内核的部分包衣可以通过使用面罩完成。但是，优选部分包衣根据上述专利所述的第一包衣阶段通过包被片剂内核的一面和一侧来实现。之后，将静电沉积粉末熔融形成具有覆盖一面或侧面并使其它面暴露的外壳的片剂内核。
附图说明
将通过以下实施例和附图说明本发明，其中：
图1和2代表根据本发明的不同固体剂型的示意图。
图3A显示如实施例1所述的包含地尔硫卓和混合的疏水/亲水聚合物的片剂内核的释放曲线。
图3B-3G显示如实施例1所述在片剂的两个主要端面之上含有地尔硫卓和混合的疏水/亲水聚合物的包衣片剂的释放曲线，其重量增加分别为0.5％、0.7％、1.4％、1.9％、2.3％和2.8％。
图4A和4B显示片剂内核和如实施例2所述的含有舒喘宁和疏水基质的包衣片的释放曲线。
图5A和5B显示亲水片剂内核和如实施例3所述的包衣片剂的释放曲线。
图6A和6B显示混合的亲水/疏水片剂内核和如实施例4所述的包衣片的释放曲线。
图7A和7B显示亲水片剂内核和如实施例5所述的包衣片的释放曲线。
图8A和8B显示疏水片剂内核和如实施例6所述的包衣片的释放曲线。
图9A和9B显示亲水片剂内核和如实施例7所述的包衣片的释放曲线。
具体实施方式
图1表明根据本发明的剂型包含形状为圆形并具有相对的主要的凸状端面(4，6)的片剂内核。端面(4，6)用不溶性包衣(8，10)包被，使侧壁(12)暴露。
参照图2，它例示了本发明的剂型的横截面，片剂内核(2)具有圆形横截面和相反的主要的凸表面(4，6)。不溶的壳体(8)延伸至主要表面(6)和侧面(10)之上，使主要表面(4)暴露。
在实施例中使用以下材料：
Eudragit RS30D  可从Rhom商购得到的甲基丙烯酸酯聚合物
Methocel 66LV   可从Dow Chemicals商购得到的羟丙基甲基纤维素
Methocel K4M    可从Dow Chemicals商购得到的羟丙基甲基纤维素
Methocel K15M   可从Dow Chemicals商购得到的羟丙基甲基纤维素
Methocel K100M  可从Dow Chemicals商购得到的羟丙基甲基纤维素
Eudragit RSPO   可从Rohm商购得到的甲基丙烯酸酯共聚物
Eudragit RLPO   可从Rohm商购得到的甲基丙烯酸酯共聚物
Eudragit NE30D  可从Rohm商购得到的甲基丙烯酸酯共聚物
在实施例中，除非另有说明，所有的份和百分率按重量计。
实施例1
包衣厚度的影响：在二个主要端面上包被不溶性包衣的混合聚合物
所述剂型的结构如图1所示。
通过混合以下物质制备片剂内核：
地尔硫卓HCl                   17.14％
Eudragit RS30D                5.00％(以30％水溶液的形式加入)
Methocel 66LV                 2.00％
微晶纤维素                    20.00％
DCPA(无水磷酸二氢钙)          44.86％
Eudragit RSPO                 10.00％
将混合物烘干至大约1％湿含量。将1.00％硬脂酸镁加到干燥的颗粒中，并将混合物压缩成10mm标准双凸面片剂。所述片剂内核的平均重量为大约350mg，其硬度为大约19kp。
制备用于此壳体的二个包衣配方。包衣配方I具有以下组成：
Eudragit RSPO             89.8％
聚乙二醇6000              2.7％
二氧化钛                  5.0％
食用靛蓝(蓝色)            2.5％
将包衣配方II与0.2％Aerosil 200混合，然后包敷。该包衣具有以下组成：
Eudragit RSPO             87.2％
柠檬酸三乙酯              5.37％
二氧化钛                  5.0％
夕照黄(橙色)              2.5％
为了制备包衣粉末，将上述成分称重，混合，然后挤压。将挤出物针磨，微粉化并在空气喷射碾磨机中分级得到大约10μm的中值粒径。
制备含有4.5％的包衣配方I和95.5％的硅酮包被的铁酸盐的混合物。使用包衣/载体混合物在由静电复印工业改装的常规的双组分递送装置中将片剂静电包衣，以将包衣配方(不含铁酸盐载体)包敷于片剂的一面或侧面，使侧面不包衣。包衣方法的细节公开在英国专利申请9929946.3中。在大约100℃下将包衣熔融到片剂上，以得到范围在10-60μm之间的包衣厚度。然后将片剂翻转，并通过相同的技术使用包衣配方II将第二包衣应用于片剂的另一侧面。
在900ml软化水中，在37℃下，使用如上所述的50rpm下的USP仪器II(桨式)评价具有各自包衣厚度(以％重量增加表示)的6种未包衣片剂和6种包衣片剂的释放速率，并通过UV分析地尔硫卓。结果如表1总结。
                                 表1
    样品   包衣厚度I(中央μm) 包衣厚度II(边缘μm) 释放指数(n)
％重量增加   侧面1     侧面2   侧面1     侧面2
 a0(内核)   0     0   0     0     0.37
 b0.5％   10     14   12     13     0.50
 c0.7％   43     ＜10   14     ＜10     0.45
 d1.4％   33     33   23     30     0.78
 e1.9％   26     28   22     26     0.80
 f2.3％   33     30   26     23     0.79
 g2.8％   39     64   30     44     0.82
图3A-3G显示了各种不同的片剂随时间变化的释放速率。
这些结果表明将薄包衣静电应用于释放曲线接近一级释放，即释放指数n＝0.30-0.65的片剂内核的选择的表面上得到释放曲线基本上接近零级，即n＝0.7-1.0的释放曲线的剂型。
已知对于改变释放的系统，常规的溶剂包衣导致的重量增加为至少5％、通常大于10％的基本上厚的包衣。本结果证明可以通过静电包衣使用非常薄的包衣实现零级释放，而且如果实现包衣区域的连续和完整的覆盖，即将多层包衣粉末沉积得到大约厚20μm的熔融包衣的话，则释放曲线对包衣厚度不敏感。
实施例2
在两个主要端面上包被不溶性包衣的疏水片剂内核
所述剂型的结构如图1所示。
通过混合以下物质制备片剂内核：
    2.74％              硫酸沙丁胺醇
    71.26％             无水DCPA
    25％                Eudragit RLPO
    1％                 硬脂酸镁
将混合物压缩成10mm标准双凸面片剂。片剂内核的平均重量为大约350mg，硬度为10kp。如实施例1所述用包衣配方III包被片剂的两个侧面，以得到20-50μm的壳体。包衣配方III包含：
    84.0％              Eudragit RSPO
    8.5％               聚乙二醇6000
    5.0％               二氧化钛
    2.5％               夕照黄色淀
在500ml软化水中，在37℃下，使用USP仪器II(桨式)，在50rpm下评价三种未包衣片剂和三种包衣片剂的释放速率，并在12小时内通过UV分析释放速率。随时间变化的释放速率如图4A和43所示。以下的动力学模型可以用于描述片剂内核和包衣片的释放特征(0-100％释放范围)：
内核：y＝22.3t0.59
包衣：y＝10.8t0.90
显然，薄包衣的静电应用基本上改变了包含疏水聚合物的片剂内核的释放曲线。
实施例3
在两个主要端面上包被不溶性包衣的包含不同活性成分的疏水片剂内核
所述剂型的结构如图1所示。
通过混合以下物质制备片剂内核：
    17.14％               盐酸地尔硫卓
    20.00％               微晶纤维素
    51.86％               无水DCPA
    10.00％               以30％水悬浮液形式加入的Eudragit RS30D
将混合物烘干至大约1％湿含量。将1％硬脂酸镁加到干燥的颗粒中，并将混合物压缩成10mm标准双凸面片剂。所述片剂内核的平均重量为大约350mg，其硬度为大约19kp。
制备含有10％如实施例2所述的包衣配方III和90％硅酮包被的铁酸锶载体的混合物。在片剂内核的两个主要端面上用实施例2所述的材料和方法包被片剂内核，但包衣在120℃下熔融。包衣的厚度范围为20-50μm。
在900ml软化水中，在37℃下，使用如上所述的50rpm下的USP仪器II(桨式)评价具有各自包衣厚度(以％重量增加表示)的6种内核和6种包衣片剂的释放速率，并通过HPLC分析释放速率。
地尔硫卓的随时间变化的释放分别如图5A和5B所示。以下的动力学模型可以用于描述内核和包衣片剂的特征(0-90％释放范围)：
内核：y＝52t0.43
包衣：y＝22t0.70
显然，在片剂的主要端面上静电应用薄包衣基本上改变了包含疏水聚合物的片剂内核的释放曲线。
实施例4
在二个主要端面包被不溶性包衣的混合的疏水/亲水片剂内核
所述剂型的结构如图1所示。
通过混合以下物质制备所述的片剂内核：
    17.14％               盐酸地尔硫卓
    20.00％               微晶纤维素
    50.86％               无水DCPA
    1％                   Methocell K15M
    10％(以固体计)        Eudragit NE30D(30％水悬浮液)
将混合物烘干至大约1％湿含量。将1％硬脂酸镁加到干燥的颗粒中，并将混合物压缩成10mm标准双凸面片剂。所述片剂内核的平均重量为大约350mg，其硬度为大约19kp。
用如实施例3所述的材料和方法包被片剂内核。释放速率如实施例3所述测定，结果分别如图6A和6B所示。以下的动力学模型可以用于描述片剂内核和包衣片的释放特征(0-80％释放范围)：
内核：y＝38.5t0.56
包衣：y＝10.5t0.35
显然，在片剂的主要端面上静电应用薄包衣基本上改变了包含混合的亲水/疏水聚合物的片剂内核的释放曲线。
实施例5
在片剂的两个端面上包衣的亲水片剂内核
所述剂型的结构如图1所示。
通过混合以下物质制备片剂内核：
    2.74％                    硫酸沙丁胺醇
    46.26％                   无水乳糖DC(可直接压缩)
    50.00％                   Methocel K4M
    1.00％                    硬脂酸镁
将混合物压缩成10mm标准双凸面片剂。所述片剂内核的平均重量为大约350mg，其硬度为大约19kp。如实施例2所述将包衣配方III包敷于片剂内核的主要的相对端面上，以得到范围为20-50μm的包衣厚度。
随时间变化的释放速率根据实施例2所述的方法测定，其结果分别如图7A和7B所示。以下的动力学模型可以用于描述片剂内核和包衣片的释放特征(0-80％)：
内核：y＝22.1t0.56
包衣：y＝11.0t0.80
显然，在片剂的主要端面上静电应用薄包衣基本上改变了包含亲水聚合物的片剂内核的释放曲线。
实施例6
在片剂的一个端面和侧面包衣的疏水片剂内核
所述剂型的结构如图2所示。
通过混合以下物质制备片剂内核：
    2.74％                     硫酸沙丁胺醇
    71.26％                    无水DCPA
    25.00％                    Eudragit RLPO
    1.00％                     硬脂酸镁
将混合物压缩成10mm标准双凸面片剂。所述片剂内核的平均重量为大约350mg，其硬度为大约11kp。将包衣配方III包敷于片剂内核的一个主要端面和侧面，包衣方法如实施例2所述，以得到20-50μm的包衣厚度。
释放速率如实施例2所述测定，结果分别如图8A和8B所示。以下的动力学模型可以用于描述内核和包衣片的释放特征(内核释放0-95％，而包衣片释放0-80％)：
内核：y＝70t0.47
包衣：y＝16.3t0.90
显然，在片剂的主要端面上静电应用薄包衣基本上改变了包含亲水聚合物的片剂内核的释放曲线。
实施例7：
在片剂的一个端面和侧面包衣的亲水片剂内核
所述剂型的结构如图2所示。
通过混合以下物质制备片剂内核：
    2.74％                    硫酸沙丁胺醇
    46.26％                   无水乳糖DC(可直接压缩)
    50.00％                   Methocel K100M
    1.00％                    硬脂酸镁
将混合物压缩成10mm标准双凸面片剂。所述片剂内核的平均重量为大约350mg，其硬度为大约15kp。如实施例2所述将包衣配方III包敷于片剂内核的一个端面和侧面，以得到范围为20-50μm的包衣厚度。
释放速率如实施例2所述测定，结果分别如图9A和9B所示。以下的动力学模型可以用于描述内核和包衣片的释放特征(0-70％)：
内核：y＝21.0t0.55
包衣：y＝10.9t0.78
显然，在片剂的一个端面和片剂的侧面上静电包敷薄包衣基本上改变了包含亲水聚合物的片剂内核的释放曲线。

Claims (17)

1.一种控释剂型，所述剂型包含：
(i)一个含有药学活性成分和一种或多种药学上可接受的基质形成聚合物的片剂内核，所述片剂内核释放活性成分，且其关于0到至少50重量％活性成分释放的活性成分释放曲线由以下方程定义：
y＝k*tn
其中y为已释放的活性成分的分数，
k为动力学常数，
t为时间，
n为释放指数，
而n的范围为0.30-0.65，
(ii)一个延伸到片剂内核上并覆盖25-99％的片剂内核表面积的基本上不溶的壳体，该壳体是通过将包含可熔颗粒的粉末静电沉积在片剂内核上并将颗粒熔融形成薄膜而得到，因此该静电包衣的片剂释放活性成分，且其关于0到至少50重量％活性成分释放的活性成分释放曲线由以下方程定义：
y＝k*tn
其中y为已释放的活性成分的分数，
k为动力学常数，
t为时间，
n为释放指数，
而n的范围为0.70-1.0。
2.如权利要求1所述的固体药物剂型，其中所述不溶的壳体覆盖65-95％的片剂内核表面积。
3.如权利要求1或2所述的固体药物剂型，其中所述片剂内核包含被侧壁分离的二个主要的相对表面，至少该主要表面被壳体覆盖。
4.如权利要求1或2所述的固体药物剂型，其中所述片剂内核包含被侧壁分离的二个主要的相对表面，一个主要表面和侧壁被壳体覆盖。
5.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述控释剂型具有这样的释放曲线：在0到至少70重量％的活性成分释放期间，n＝0.7-1.0。
6.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述的控释剂型的释放曲线要求至少4小时实现70重量％活性成分释放。
7.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述片剂内核包含选自以下的粘合剂：阿拉伯胶、海藻酸、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、葡萄糖、瓜尔胶、氢化植物油、羟丙基甲基纤维素、硅酸镁铝、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚环氧乙烷、聚维酮、海藻酸钠和氢化植物油。
8.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述片剂内核还包含选自以下的释放速率控制聚合物：聚甲基丙烯酸酯、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、丙烯酸聚合物、聚乙二醇、聚环氧乙烷、角叉菜胶、醋酸纤维素、甘油一硬脂酸酯和玉米蛋白。
9.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述片剂内核还包含选自以下稀释剂：乳糖、纤维素、磷酸二钙、蔗糖、右旋糖、果糖、木糖醇、甘露糖醇、山梨醇、硫酸钙、淀粉、碳酸钙、碳酸钠、右旋糖酐盐、糊精、高岭土、乳糖醇、碳酸镁、氧化镁、麦芽糖醇、麦芽糖糊精和麦芽糖。
10.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述片剂内核包含含有活性成分的疏水基质、含有活性成分的亲水基质或亲水和疏水材料的混合物。
11.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述的活性成分选自：影响酸—消化和运动的药剂、缓泻药、止泻药、结肠直肠药、胰酶和胆酸、抗心律失常药、抗心绞痛药、利尿剂、抗高血压药、抗凝血药、抗血栓形成药、纤维蛋白分解剂、止血剂、低血脂药、抗贫血药和中性粒细胞减少药、催眠药、抗焦虑药、抗精神病药、抗抑郁药、止吐药、抗惊厥药、CNS兴奋剂、止痛剂、抗发热药、抗偏头痛药、非甾类抗炎药、抗痛风药、肌肉松驰药、神经—肌肉药剂、类固醇、低血糖药、高血糖药、诊断试剂、抗生素、抗真菌药、抗疟药、抗病毒药、免疫抑制剂、营养剂、维生素、电解质、厌食药、食欲抑制剂、支气管扩张药、祛痰药、抗咳嗽药、粘液溶解药、减充血剂、抗青光眼药、口服避孕药、诊断和肿瘤药。
12.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述片剂内核包含在与含水液体接触时膨胀的聚合物材料，该可膨胀的聚合物材料选自交联羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、高分子量羟丙基纤维素、羧甲基酰胺、甲基丙烯酸钾二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、交联聚乙烯吡咯烷酮和高分子量聚乙烯醇。
13.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述壳体包含选自以下的聚合物树脂：聚甲基丙烯酸酯、纤维素和及其衍生物、纤维素醚和酯和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
14.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述壳体还包含一种或多种选自以下的助剂：遮光剂、着色剂、增塑剂、流动助剂和电荷控制材料。
15.如权利要求14所述的固体药物剂型，其中所述壳体包含选自以下的增塑剂：聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯，柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、癸二酸二丁酯和甘油一硬脂酸酯。
16.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述壳体的平均厚度为20-50μm。
17.如前述权利要求之任一项所述的固体药物剂型，其中所述壳体导致的重量增加小于片剂内核重量的4％。
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