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SISTEMA CONTROLADO DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTO, DE ORDEN CERO
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un sistema controlado de administración de medicamento que libera un material activo a una velocidad constante (es decir, de orden cero) en un fluido biológico, en particular, el fluido del tracto gastrointestinal . Las tabletas con frecuencia son el medio preferido de administración de medicina a pacientes. Una tableta convencional de liberación inmediata libera el medicamento activo en el cuerpo rápidamente alcanzando una concentración máxima y después disminuye con rapidez hasta la siguiente administración. Este método con frecuencia genera crestas o cantidades máximas y valles o cantidades mínimas de concentración de medicamento en la sangre y requiere la administración frecuente de las tabletas. En consecuencia, esto puede llevar a efectos colaterales peligroso exacerbados a concentraciones elevadas o efectos terapéuticos disminuidos a concentraciones bajas. Estos efectos se pueden agudizar con sustancias activas que presenten una vida media biológica relativamente breve. Para contrarrestar esto con frecuencia se han utilizado formas de dosificación de liberación controlada las cuales liberan las sustancias activas a una REF: 153048 - 2 - velocidad constante sobre un período de tiempo definido (liberación de orden cero) . Muchas tabletas de liberación controlada se preparan utilizando un sistema de matriz mediante la formación de redes poliméricas o bien utilizando un sistema de membrana tal como un recubrimiento de película. La cinética de disolución con respecto al tiempo cuando la mayor parte del medicamento se ha liberado se puede representar por la siguiente ecuación matemática: y = k*tn en donde y es la fracción liberada; k es la constante cinética; t es el tiempo; n es el exponente de liberación. El exponente de liberación n es característico del modo de liberación, si n = 0.5, domina la difusión de tipo Fickian es decir, el relajamiento estructural de la red polimérica es rápido y la etapa limitante de velocidad es la difusión propia de la sustancia activa del medicamento. Esto se denomina liberación de primer orden. Si n = 1, la liberación del principio activo es a una velocidad constante, es decir, una liberación de orden cero. La etapa limitante de velocidad es la velocidad de relajamiento del polímero. Existen muchos factores que afectan la velocidad de liberación de las sustancias reactivas, por ejemplo el peso - 3 - molecular, la temperatura de transición vitrea, el volumen de expansión, el potencial de gelificación del polxmero formador de red, etcétera. Por lo tanto, en la práctica la velocidad de liberación se puede controlar únicamente en un grado limitado por la matriz polimérica sola con el exponente de liberación n en un valor cercano a 0.5. El documento de E.U.A. 4,792,448 describe un dispositivo para la liberación controlada de una o más sustancias activas a un medio fluido, a una velocidad sustancialmente constante (es decir, de orden cero) el cual comprende a la sustancia dispersada homogéneamente en forma de una tableta cilindrica o bolo por medio de una pared esencialmente impermeable que cubre la totalidad o de un recubrimiento excepto de una o más tiras de pared removidas o un recubrimiento desde un lado del dispositivo. El documento EP0259113 reclama un dispositivo para la liberación controlada de una o más sustancias activas en un medio fluido el cual comprende a la sustancia depositada homogéneamente, con o sin uno o más diluyentes inertes, y que está contenida sustancialmente en forma de un cono truncado por medio de una pared impermeable o un recubrimiento sobre la base y un lado del cono truncado. El documento de E.U.A. 5,004,614 describe dispositivos de liberación controlada que tienen un núcleo que incluye un agente activo y un recubrimiento exterior el - 4 - cual es sustancialmente impermeable a la entrada de un fluido ambiental y es sustancialmente impermeable a la liberación del agente activo durante un período de administración que permite la liberación controlada del agente activo a través de un orificio en el recubrimiento exterior. El espesor del recubrimiento, la posición así como el número y tamaño de los orificios son las variables claves que alteran el perfil de liberación. El documento de E.U.A. 4,839,177 describe un sistema para la liberación de velocidad controlada de sustancias activas, que consiste de: (a) un núcleo de depósito que comprende la sustancia activa y que tiene una forma geométrica definida; (b) una plataforma o soporte aplicado al núcleo de depósito. El núcleo de depósito contiene, mezclado con la sustancia activa, un material polimérico que tiene un alto grado de expansión al contacto con agua o con líquidos acuosos, un material polimérico gelificable, los materiales poliméricos son sustituibles por un material polimérico único que tiene propiedades tanto de expansión como de gelificación. La plataforma o soporte consiste de un material polimérico insoluble en líquidos acuosos y que recubre parcialmente el núcleo de depósito. Sin embargo, estas tabletas tienen el inconveniente de que el soporte rígido puede resultar en fractura y algunas veces descamación antes de que la sustancia activa se haya liberado completamente. Esta patente es superseded por el documento de - 5 -
E.U.A. 5,422,123, la cual describe tabletas con velocidad de liberación controlada de orden cero de las sustancias activas, que consiste de un núcleo de forma geométrica definida que contiene la sustancia activa, sustancias poliméricas que se expanden al contacto con líquidos acuosos y sustancias poliméricas con propiedades gelificantes, y un soporte aplicado al núcleo o que cubren parcialmente su superficie, el soporte consiste de sustancias poliméricas las cuales son lentamente solubles o lentamente gelificables en líquidos acuosos, sustancias plastificantes y posibles sustancias con una función adyuvante. El documento de E.U.A. 6,033,585 proporciona una tableta para liberación controlada de un agente activo que consiste de: (a) una capa de matriz que comprende un agente activo incrustado en una matriz hidrofóbica que no se expande y que no gelifica; (b) una primera capa de barrera laminada en una sola cara de la capa de matriz; y (c) una segunda capa de barrera opcional laminada en la cara opuesta de la capa de matriz y colocada de manera opuesta a la primera capa de barrera.. El documento de E.U.A. 6,083,533 describe una tableta estratificada para liberación controlada de las sustancias activas en un medio líquido que comprende por lo menos una sustancia activa que contiene una matriz estratificada con superficies de contacto hacia el medio líquido las cuales se proporcionan por lo menos parcialmente - 6 - con una capa de cubierta que retrasa o que impide la liberación de la sustancia activa, que está caracterizada por el hecho de que la capa de cubierta es por lo menos una capa adicional que se coloca con gradientes de espesor sobre superficies de contacto de la matriz prefabricada y estratificada. El documento de E.U.A. 6,264,985 describe una tableta recubierta por compresión con un núcleo erosionable y una cubierta sustancialmente resistente a la erosión. La cubierta tiene por lo menos una abertura y un extremo del núcleo se extiende más allá de la abertura. El documento WO 921445 describe que la deposición electrostática se puede utilizar para aplicar un recubrimiento de espesor controlado y que se puede utilizar para un producto médico que contiene un medicamento que va a ser liberado instantáneamente cuando se administre o que se va a someter a liberación controlada o modulada, tal control de la modulación se obtiene a partir de la naturaleza del recubrimiento o a partir de la naturaleza del núcleo, o ambos . Cuando la forma deseada de liberación se va a obtener por características del recubrimiento, se puede preferir dejar una porción del producto sin recubrir o recubierto con un material diferente. En el caso de una tableta que tiene caras en extremos opuestos unidas por una pared lateral cilindrica, la porción que permanece sin recubrir o recubierta con un material diferente puede ser una de las caras de la tableta, una porción pequeña - 7 - de una de las caras o una pared lateral de las tabletas. Sin embargo, no existe descripción respecto a si se puede obtener un perfil de liberación de orden cero. Existe la necesidad de una forma de dosificación farmacéutica eficaz que tenga liberación controlada de un ingrediente activo a velocidad sustancialmente constante. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma de dosificación de liberación controlada que comprende : (i) un núcleo de tableta que comprende un ingrediente farmacéuticamente activo y uno o más polímeros formadores de matriz farmacéuticamente aceptables, el núcleo de tableta libera el ingrediente activo con un perfil de liberación de ingrediente activo para cero a por lo menos 50% en peso de liberación del ingrediente activo, definido por las ecuaciones : y = k*tn en la cual y es la fracción de ingrediente activo liberado; k es la constante cinética; t es el tiempo; n es el exponente de liberación; y n está en el intervalo de 0.30 a 0.65; (ii) una cubierta sustancialmente insoluble que se extiende sobre el núcleo de la tableta y que cubriendo entre 25 y 99% del área superficial del núcleo de tableta, la - 8 - cubierta se genera de la deposición electrostática de un polvo que comprende partículas fusibles sobre el núcleo de tableta y fusión de las partículas para formar una película delgada de manera que la tableta recubierta electrostáticamente libera al ingrediente activo con un perfil de liberación de ingrediente activo para 0 a por lo menos 50% en peso de liberación del ingrediente activo, definido por la ecuación: y = k*tn en la cual y es la fracción de ingrediente activo liberado; k es la constante cinética; t es el tiempo; n es el exponente de liberación; y n está en el intervalo de 0.7 y 1.0, es decir, un perfil de liberación de aproximadamente orden cero. Se ha encontrado sorprendentemente que una forma de dosificación farmacéutica que tiene liberación controlada de un ingrediente activo a una velocidad sustancialmente constante, es decir, una velocidad de liberación de. orden cero, se puede obtener por aplicación electrostática de una película delgada sobre la superficie seleccionada de una tableta. El perfil de liberación no requiere la aplicación de una película delgada ni se basa en el espesor controlado en la medida en que se obtenga una cubierta completa y uniforme dentro del área definida. Además, no hay necesidad de una - 9 - forma geométrica diseñada especial, la separación mecánica de una porción del recubrimiento de película en una posición definida con un área de superficie definida o la presencia de una matriz específica que forme polímeros. La invención proporciona un medio sencillo y eficaz para elaborar una forma de dosificación farmacéutica que tiene un perfil de liberación aproximadamente de orden cero para un agente activo farmacéutico. Un depósito de medicamento, en forma de un núcleo de tableta y que tiene un perfil de liberación de aproximadamente de primer orden, el cual se puede elaborar por técnicas convencionales, se proporciona con una cubierta insoluble que cubre de 25 a 99% del área superficial de la tableta. De esta manera, el área de la tableta expuesta a los fluidos corporales, por ejemplo jugos gástricos cuando se administra la forma de dosificación, se reduce y de esta manera disminuye la velocidad de hidratación del núcleo de la tableta así como la velocidad de liberación del medicamento de modo que la tableta resultante tiene un perfil de liberación aproximadamente de orden cero. La tableta · recubierta electrostáticamente preferiblemente tiene un perfil de liberación en el cual n = 0.7 a 1.0 sobre 0 a por lo menos 50% en peso de liberación de ingrediente activo, de manera más preferible de 0 a por lo menos 60% en peso de liberación del ingrediente activo, y de - 10 - manera más preferible de 0 a más de 70% de liberación del ingrediente activo. En las modalidades preferidas, el perfil de liberación requiere por lo menos 4 horas, de manera más preferible por lo menos 5 horas para obtener 70% en peso de liberación del ingrediente activo. El perfil de liberación de una sustancia activa farmacéutica se determina por el método estándar de la US Pharmacopoeia utilizando el elemento de agitación de paleta (aparato II) , el aparato de disolución Vankel1^ 7000 (aparato II) . El ensamblado consiste en lo siguiente: un recipiente cubierto elaborado de vidrio u otro material inerte y transparente; un motor; una paleta formada de un aspa y un vástago, el vástago se coloca de manera que su eje no mayor de 2 mm en cualquier punto con respecto al eje vertical del recipiente y gira uniformemente sin ondulaciones significativas. La línea central vertical del aspa pasa a través del eje del vástago de manera que la parte inferior del aspa se encuentra en el mismo plano que la parte inferior del vástago. Durante la prueba se mantiene una distancia de 25±2 mm entre la paleta y la parte inferior interior del recipiente. El recipiente se sumerge parcialmente en un baño maria adecuado que mantiene la temperatura dentro del recipiente a 37+0.5°C durante la prueba y mantiene el fluido del baño en movimiento uniforme y constante. El recipiente es cilindrico, con una parte inferior semiesférica . Los lados - 11 - están abocardados en la parte superior. Se puede utilizar una cubierta ajustada para evitar la evaporación. Se agrega al recipiente agua desmineralizada. Se permite que la unidad de dosificación (una tableta única) se sumerja hasta el fondo del recipiente antes de que se inicie la rotación del aspa. Se ajusta la velocidad de agitación a 50 rpm. El ingrediente activo liberado con respecto al tiempo se mide por cualquier medio adecuado, por ejemplo análisis de radiación UV, CLA , etcétera, y se expresa como porcentaje de liberación (p/p) del peso total del ingrediente activo. La cubierta que se extiende sobre el núcleo de tableta es el resultado de la deposición electrostática de un polvo que comprende partículas fusibles. Esta técnica permite la formación de una cubierta continua y delgada sobre el núcleo de tableta. Aunque el perfil de liberación no depende del espesor del recubrimiento, es de importancia que se aplique una cobertura continua y completa para minimizar la formación de poros. Típicamente esto requiere la deposición de varias capas de material pulverizado (los polvos tienen un diámetro medio de 10 µp?) para proporcionar un espesor de recubrimiento de por lo menos 20 µ?? después de la fusión. Generalmente, el espesor máximo de recubrimiento de las tabletas es no mayor de 75 µp?. Se prefiere un espesor de recubrimiento en el intervalo de 20 a 50 µ?t?. Generalmente, el recubrimiento resulta en una ganancia en peso menor de 5%, - 12 - con frecuencia menor de 4% y con frecuencia menor de 3% en peso del núcleo de tableta. En general, la cubierta cubrirá de 25 a 99% del área superficial del núcleo de la tableta, de manera general 50 a 99% y de manera preferible 65 a 95% del área superficial del núcleo de tableta, dejando el resto expuesto . La forma del núcleo de tableta no es crítica dado que la deposición electrostática del polvo se puede obtener con facilidad sobre cuerpos con diversas formas. El núcleo de tableta se conforma convenientemente por técnicas de tableteado convencionales, por ejemplo con presión de polvo o gránulos, aunque también se pueden utilizar otras técnicas de moldeado. Un núcleo de tableta conveniente tiene una sección transversal circular y dos superficies opuestas principales las cuales pueden ser, por ejemplo, planas, planas con un borde biselado, cóncavas, convexas, etcétera. La cubierta insoluble convenientemente se puede extender sobre una de las superficies principales y la pared lateral, dejando la otra superficie principal expuesta. El núcleo de tableta comprende por lo menos un adyuvante y un ingrediente farmacéuticamente activo. Generalmente, el adyuvante comprenderá un aglutinante. Los aglutinantes adecuados son bien conocidos e incluyen acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma - 13 - guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxipropilmetilcelulosa, maltodextriña, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, alginato de sodio y aceites vegetales hidrogenados . El núcleo de tableta comprende preferiblemente un aditivo para controlar la velocidad de liberación. Por ejemplo, el medicamento se puede mantener dentro de una matriz polimérica hidrofóbica de manera que sea lixiviado gradualmente fuera de la matriz al contacto con fluidos corporales. De manera alternativa, el medicamento se puede mantener dentro de una matriz hidrofílica la cual gradualmente se disuelve o se expande en presencia del fluido corporal . Los polímeros adecuados que controlan la velocidad de liberación incluyen polimetacrilatos, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbcximstilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polímero de ácido acrílico, polietilenglicol, óxido de polietileno, carragenina, acetato de celulosa, monoestearato de glicerilo, zeina, etcétera. El núcleo de tableta puede comprender otros ingredientes de tabletado convencionales que incluyen diluyentes, desintegrantes, lubricantes, agentes humectantes, fluidizantes, tensioactivos, auxiliares de liberación, colorantes, productores de gas, etcétera. Los diluyentes adecuados incluyen lactosa, celulosa, fosfato dicálcico, - 14 - sacarosa, dextrosa, fructosa, xilitol, manitol, sorbitol, sulfato de calcio, almidones, carbonato de calcio, carbonato de sodio, dextratos, dextrina, caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina y maltosa. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio y estéril fumarato de sodio. Los fluidizantes adecuados incluyen sílice coloidal y talco. Los agentes humectantes adecuados incluyen lauril sulfato de sodio y docusato de sodio. Los productores de gas adecuados incluyen bicarbonato de sodio y ácido cítrico. El ingrediente farmacéuticamente activo se puede seleccionar de una amplia gama de sustancias las cuales se pueden administrar oralmente. Los ingredientes adecuados incluyen agentes de ácido péptico y que influyen en la motilidad, laxantes, antidiarreicos , agentes colorrectales , enzimas pancreáticas y ácidos biliares, antiarrítmicos, antiangínicos, diuréticos, antihipertensi-vos, anticoagulantes, antitrombóticos, fibrinolíticos, hemostáticos, agentes Mpolipidemicos, agentes contra la anemia y neutropenia, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, antidepresivos, antieméticos, anticonvulsivos, estimulantes del SNC, analgésicos, antipiréticos, agentes contra la migraña, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes contra la gota, relajantes musculares, agentes - 15 - neuromusculares, esteroides, agentes hipoglucémicos , agentes hiperglucémicos, agente de diagnóstico, antibióticos, antimicóticos, antipalúdicos, antivirales, inmunosupresores , agentes nutricionales, vitaminas, electrolitos, agentes anoréxicos, supresores del apetito, broncodilatadores, expectorantes, antitusivos, mucolíticos, descongestivos, agentes contra el glaucoma, agentes anticonceptivos orales, agentes de diagnóstico y neoplásicos. Se conoce la aplicación electrostática de material pulverizado a un sustrato. Ya se han desarrollado métodos en los campos de electrofotografía y electrografía y se han descrito ejemplos de métodos adecuados, por ejemplo, el Electrophotography and Development Physics, segunda edición revisada por L.B. Schein, publicada por Laplacian Press, Morgan Hill California. Se conoce la aplicación electrostática de material pulverizado a una forma de dosificación sólida y se describen técnicas, por ejemplo, en las patentes GB 9929946.3, W092/14451, W096/35413, W096/35516 y PCT/GBOl/00425 , y la Solicitud de Patente Británica No. 9929946.3. Por ejemplo, el documento W092/14451 describe un procedimiento en el cual los núcleos de las tabletas farmacéuticas se transportan en una banda transportadora conectada a tierra y se deposita polvo cargado electrostáticamente sobre los núcleos para formar un recubrimiento de polvo sobre la superficie de los núcleos.
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Un material en polvo para aplicación electrostática a un sustrato debe tener ciertas propiedades. Por ejemplo, las propiedades eléctricas del material en polvo deben ser tales que vuelva al material pulverizado adecuado para aplicación electrostática y otras propiedades de material en polvo deben ser tales que el material se pueda fijar al sustrato una vez que se haya llevado a cabo la aplicación electrostática. El documento W096/35413 describe un material en polvo el cual es adecuado especialmente para aplicación electrostática a un sustrato escasamente conductor (no metálico) tal como una tableta farmacéutica. Debido a que puede ser difícil encontrar un componente único capaz de proporcionar un material en polvo con todas las propiedades que se desean, el material en polvo está constituido de varios componentes diferentes los cuales juntos son capaces de proporcionar al material con la totalidad o por lo menos la mayor parte posible de las propiedades que se desean, los componentes son coprocesados para formar "partículas compuestas". Por ejemplo, el material en polvo, puede comprender partículas compuestas que incluyen un componente el cual es fusible para formar una película continua en la superficie del sustrato y otro componente el cual tiene propiedades eléctricas deseables. No obstante, una desventaja potencial de los materiales en polvo mencionados antes es que no se pueden - 17 - adaptar fácilmente a los cambios en la formulación. La formulación de un material en polvo puede cambiar por muchas razones diferentes. Por ejemplo, si el material es un material con color, puede haber un cambio en el colorante o si el material es un material activo, por ejemplo un material fisiológicamente activo, puede haber un cambio en el tipo de material activo o en la concentración de dicho material activo. Debido a que todos los componentes del material en polvo se mezclan íntimamente, cualquier cambio en los componentes alterará las propiedades eléctricas del material y por lo tanto su desempeño en la aplicación electrostática. Siempre que exista un cambio en la formulación puede por lo tanto ser necesario, para un funcionamiento óptimo, ajustar el contenido de uno o varios de los componentes que vuelven al material adecuado para aplicación electrostática, o tal vez incluso para uso de un componente diferente. El documento PCT/GB01/00425 describe un método para aplicar electrostáticamente un material en polvo a un sustrato, en donde por lo menos algunas de las partículas del material comprenden un núcleo y un revestimiento que rodea al núcleo, el núcleo y el revestimiento tienen propiedades físicas y químicas diferentes. Cuando las partículas del material en polvo comprenden un núcleo, y un revestimiento que rodea al núcleo, es posible colocar aquellos componentes que probablemente - 18 - sean alterados, por ejemplo el colorante en el núcleo, y proporcionar una composición de revestimiento más universal la cual sea adecuada para uso con diversas composiciones del núcleo, de manera que se puedan realizar alteraciones a los componentes que están en el núcleo sin afectar sustancialmente lo adecuado en general del material en polvo; por lo tanto, el revestimiento asegura que el cambio en la composición del núcleo no afecte el desempeño del material en la aplicación electrostática. En consecuencia, se pueden realizar alteraciones a un componente del material en polvo con alteración mínima en las cantidades de otros componentes . Generalmente, el material en polvo incluye un componente que es fusible y dicho componente puede estar presente en el revestimiento o en el núcleo o tanto en el revestimiento como en el núcleo. Ventajosamente, el componente fusible es susceptible del tratamiento para formar un recubrimiento de película continua. Los ejemplos de componentes adecuados son los siguientes: poliacrilatos, por ejemplo polimetacrilatos ; poliésteres ; poliuretanos; poliamidas, por ejemplo nylons; poliureas; polisulfonas ; poliéteres; poliestireno; polivinilpirrolidona; polímeros biodegradables, por ejemplo policaprolactonas, polianhídridos, polilactidas, poliglicolidas, polihidroxibutiratos y polihidroxivaleratos; azúcares, por ejemplo lactitol, sorbitol xilitol, galactitol, maltitol, fructosa, xilosa y galactosa;
- 19 - ceras y aceites hidrofóbicos, por ejemplo aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados (ácidos grasos saturados e insaturados) por ejemplo aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba y cera de abejas, ceras hidrofílicas ,-polialguenos y óxidos de polialqueno; polietilenglicol . Claramente puede haber otros materiales adecuados y los indicados antes son sólo algunos ejemplos. Pueden estar presentes uno o más materiales fusibles. Los materiales fusibles posibles preferidos generalmente funcionan como un aglutinante para otros componentes en el polvo. En general, el material en polvo debe contener por lo menos 30%, habitualmente por lo menos 35%, ventajos mente por lo menos 80% en peso del material que sea fusible y, por ejemplo el material fusible puede constituir hasta 95%, por ejemplo hasta 85% en peso del polvo. Si está presente la cera, habitualmente está presente en una cantidad no mayor de 6%, especialmente no mayor de 3% en peso, y especialmente en una cantidad de por lo menos 1% en peso, por ejemplo, 1 a 6%, especialmente 1 a 3% en peso del material en polvo. De los materiales mencionados antes, se deben mencionar especialmente los aglutinantes polimáricos (también denominados como resinas) . Los ejemplos incluyen polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, ftalato de Mdroxipropiletilcelulosa, acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, y polímeros de metacrilato, por ejemplo copolímero de amonio-metacrilato, por ejemplo el - 20 - vendido bajo el nombre Eudragit . Con frecuencia la resina estará presente con una cera como un componente fusible adicional opcional en el núcleo; en presencia de una cera que, por ejemplo, pueda ser útil cuando la fusión se va a llevar a cabo por un sistema de contacto, por ejemplo utilizando un rodillo calentado, o cuando se desea proporcionar una ' apariencia brillante en la película fusionada. El componente fusible puede comprender un polímero que se cure durante el tratamiento, por ejemplo por irradiación con energía en la banda gamma, ultravioleta o de radio frecuencia. Por ejemplo, el núcleo puede comprender material termoendurecible el cual es líquido a temperatura ambiente y el cual se endurece después de su aplicación al sustrato. Preferiblemente, el material en polvo incluye un material que tiene una función de control de carga. Dicha funcionalidad se puede incorporar en una estructura polimérica, como en el caso de la resina Eudragit mencionada antes, o para una velocidad de cargado más rápida, se puede proporcionar por un aditivo separado de control de carg . El material que tiene una función de control de carga puede estar presente en el revestimiento o en el núcleo, o tanto en el revestimiento como en el núcleo. Los ejemplos de agentes de control de carga adecuados son los siguientes : salicilatos de metal, por ejemplo salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato de calcio; sales de amonio cuaternario;
- 21 - cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; bromuro de trimetiltetradecilamonio (cetrimida) ; y ciclodextrinas y sus aductos. Se pueden utilizar uno o más agentes de control de carga. El agente de control de carga puede estar presente, por ejemplo, en una cantidad de hasta 10% en peso, especialmente por lo menos 1% en peso, por ejemplo de 1 a 2% en peso, en base en el peso total del material en polvo. El material en polvo también puede incluir un auxiliar de flujo. El auxiliar de flujo reduce las fuerzas cohesivas u otras fuerzas entre las partículas del material para mejorar la capacidad de flujo del polvo. Los auxiliares de flujo adecuados (los cuales también se conocen como "aditivos de superficie") son, por ejemplo, los siguientes: sílice coloidal; óxidos metálicos, por ejemplo dióxido de titanio ahumado, óxido de zinc o alúmina; estearatos metálicos, por ejemplo estearato de zinc, magnesio o calcio,-talco; ceras funcionales o no funcionales y esferas poliméricas ; por ejemplo esferas de polimetacrilato de metilo, esferas de fluoropolímero y similares. . Tales materiales también pueden mejorar el cargado triboeléctrico . Se debe mencionar especialmente una mezcla de auxiliares de flujo, por ejemplo sílice y dióxido de titanio. El material en polvo puede contener, por ejemplo 0 a 3% en peso, ventajosamente por lo menos 0.1%, por ejemplo 0.2 a 2.5% del auxiliar de flujo de aditivo de superficie.
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Con frecuencia el material en polvo incluye un colorante o un opacificante . Cuando el polvo comprende un núcleo y un revestimiento, tales componentes preferiblemente están presentes en el núcleo. Los ejemplos de colorantes opacificantes adecuados son los siguientes: óxidos de metal, por ejemplo dióxido de titanio, óxidos de hierro; escamas de aluminio, por eemplo carmín Indigo, amarillo tartrazina; colorantes alimenticios aprobados; pigmentos naturales. Si se desea, se puede utilizar una mezcla de tales materiales. El opacificante preferiblemente constituye un máximo de 50%, especialmente un máximo de 40%, y de manera más especial un máximo de 30%, por ejemplo un máximo de 10% en peso del material pulverizado y se puede utilizar, por ejemplo, en una cantidad de por lo menos 5% en peso del polvo. El dióxido de titanio es un opacificante especialmente útil que proporciona color blanco y que tiene buen poder de fuerza tintórea. El colorante presente con opacificante puede constituir, por ejemplo, un máximo de 10%, preferiblemente de 1 a 5% en peso del polvo. Si no hay opacificante, el colorante puede ser, por ejemplo, de 1 a 15%, por ejemplo de 2 a 15%, de manera especial de 2 a 10% en peso del polvo. Para obtener un color óptimo, en algunos casos se pueden necesitar cantidades de hasta 40% en peso de colorante, por ejemplo si se utilizan pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxidos de hierro. Sin embargo, el material en polvo habitualmente contiene, por ejemplo, de 0 a 25% en peso en total del colorante u opacificante.
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El material en polvo también puede incluir un agente dispersante, por ejemplo una lecitina. El agente dispersante preferiblemente está presente con el colorante/opacificante (esto es, preferiblemente en el núcleo) , que sirve para mejorar la dispersión del colorante y opacificante, de manera más especial cuando se utiliza dióxido de titanio. El componente dispersante preferiblemente es un tensioactivo el cual puede ser aniónico, catiónico o no iónico, pero puede ser otro compuesto el cual habitualmente no se le denomine como un "tensioactivo" pero que tenga un efecto similar. El componente dispersante puede ser un cosolvente. El componente dispersante puede ser uno o más de, por ejemplo, lauril sulfato de sodio, docusato de sodio, Tween (esteres de ácido graso de sorbitano) , polioxámeros y alcohol cetoestearílico. Preferiblemente, el material en polvo incluye por lo menos 0.5%, por ejemplo por lo menos 1%, por ejemplo de 2% a 5% en peso de componente dispersante, en base en el peso del material en polvo. Con mayor frecuencia es de aproximadamente 10% en peso del colorante y contenido de opacificante .. El material en polvo también puede incluir un plastificante, si es necesario, para proporcionar propiedades biológicas apropiadas. Puede estar presente un plastificante en el núcleo o el revestimiento, pero habitualmente, en caso de que esté presente, se incluye un plastificante con resina utiliza para el núcleo con el fin de proporcionar propiedades - 24 - biológicas apropiadas, por ejemplo para preparación del núcleo con extrusión en un extrusor fundido. Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen polietilenglicoles , citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetil trietilo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dimetilo, sebacato de dibutilo y monoestearato de glicerilo. Se puede utilizar un plastificante con una resina en una cantidad, por ejemplo, de hasta 50% en peso del total de dicha resina y el plastificante, la cantidad depende, por ejemplo, de los plastificantes particulares utilizados. El polvo puede contener una cantidad de hasta 50% en peso de plastificante . El material de recubrimiento en polvo puede incluir además uno o más modificadores de sabor, por ejemplo aspartame, acesulfame K, ciclamatos, sacarina, azúcares y alcoholes de azúcar o saborizantes . Preferiblemente, existe un máximo de 5%, de manera más preferible un máximo de 1% de saborizante en base en el peso del material pulverizado, pero pueden ser apropiadas cantidades más grandes o menores, dependiendo del modificador de sabor particular utilizado. Si se desea, el material en polvo puede incluir además un relleno o diluyente. Los rellenos y diluyentes adecuados son esencialmente materiales inertes y de bajo costo generalmente con poco efecto en el color u otras - 25 - propiedades del polvo. Los ejemplos son los siguientes: ácido algínico, bentonita; carbonato de calcio; caolín; talco; silicato de magnesio y aluminio y carbonato de magnesio. El tamaño de partícula del material en polvo tiene un efecto importante sobre el comportamiento del material en aplicaciones electrostáticas. Aunque se reconoce que los materiales que tienen tamaño de partícula pequeño tienen desventajas tales como ser más difíciles de elaborar y manejar en virtud de la capacidad cohesiva de los materiales, tal material tiene beneficios especiales para la aplicación electrostática y los beneficios pueden ser mayores que las desventajas. Por ejemplo, la elevada proporción de superficie respecto a masa proporcionada por una partícula pequeña incrementan las fuerzas electrostáticas en la partícula, en comparación con las fuerzas de inercia. El incremento de la fuerza en una partícula tiene el beneficio de incrementar la fuerza que provoca que se mueva en contacto con el sustrato mientras que una reducción en la inercia reduce la fuerza que se necesita para acelerar una partícula y reduce la probabilidad de que una partícula que ha llegado al sustrato rebote del sustrato. Sin embargo, las partículas con tamaños muy pequeños pueden no ser asequibles cuando el material de recubrimiento comprende una proporción elevada de un ingrediente particular, por ejemplo, una proporción elevada de material activo.
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Preferiblemente, por lo menos 50% en volumen de las partículas del material tienen un tamaño de partícula no mayor de 100 ]im. De manera ventajosa, por lo menos 50% en volumen de las partículas del material tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 5 µta a 40 um. De manera más ventajosa, por lo menos 50% en volumen de las partículas del material tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 25 µ??. Se debe mencionar especialmente polvos que tienen un intervalo estrecho de tamaño de partícula. La distribución de tamaño de partícula se puede calificar, por ejemplo, en términos de las proporciones de desviación estándar geométrica ("GSD", por sus siglas en inglés) d9o/d50 o d5o/dio, en donde d90 indica el tamaño de partícula en la cual 90% en volumen de las partículas están por debajo de esta cantidad (y 10% están por encima) , di0 representa el tamaño de partícula en el cual 10% en volumen de las partículas está por debajo de esta cantidad (y 90% está por encima) , y d50 representa el tamaño de partícula media. Ventajosamente, la media (d50) está en el intervalo de 5 a 40 µp?, por ejemplo de 10 a 25 µp?. De manera preferible. d90/d5o es no mayor de 1.5, especialmente no mayor de 1.35, y de manera más especial no mayor de 1.32, por ejemplo, en el intervalo de 1.2 a 1.5, especialmente 1.25 a 1.35, y de manera más especial de 1.27 a 1.32, los tamaños de partícula se miden por ejemplo, con un - 27 - contador Coulter. De esta manera, por e emplo, el polvo puede tener una d50 = 10 µ??, d30 = 13 µ??, dx0 = 7 µp?, de manera que d90/dso = 1.3 y dso/dao = 1.4 El material en polvo se puede fundir de manera que es tratable para formar un recubrimiento de película continua. Es importante que el polvo se pueda fusionar o tratar sin degradación de algún material activo en el polvo y sin degradación del núcleo de tableta. Para algunos materiales es posible que la etapa de tratamiento involucre temperaturas de hasta y por encima de 250°C. De manera preferible, sin embargo, el material en polvo se puede fundir a una presión menor de 689.4 kPa (100 libras/pulgada cuadrada) , de manera preferible a presión atmosférica, a una temperatura menor de 200°C, y de manera más habitual a 150°C, y con frecuencia de por lo menos 80°C, por ejemplo en el intervalo de 100 a 140°C. La fusión del material pulverizado se puede llevar a cabo por cualquiera de muchos métodos de fusión diferentes. Si se desea, la ruptura del revestimiento y la fusipn del material se puede llevar a cabo en una etapa única. El material en polvo preferiblemente se fusiona al cambiar la temperatura del polvo, por ejemplo por fusión radiante utilizando radiación electromagnética, por ejemplo radiación infrarroja o radiación ultravioleta, o conducción o inducción o bien por fusión instantánea. La cantidad de calor requerida se puede - 28 - reducir al aplicar presión al material en polvo, por ejemplo por fusión a presión en frío o fusión de laminado en caliente. Preferiblemente, el material en polvo tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) en el intervalo de 40°C a 120°C. Ventajosamente, el material tiene una Tg en el intervalo de 50°C a 100°C. Una Tg mínima preferida es de 55°C y una Tg máxima preferida es de 70 °C. En consecuencia, de manera más ventajosa, el material tiene una Tg en el intervalo de 55°C a 70°C. Generalmente, el material en polvo debe calentarse a una temperatura superior a su punto de reblandecimiento y después se permite que se enfríe a una temperatura por debajo de su Tg. Una vez fusionado, el material en polvo es sustancialmente insoluble, de manera preferible completamente insoluble en medio acuoso a temperaturas hasta la temperatura corporal. De esta manera, el material en polvo comprenderá una cantidad significativa de un material insoluble. El material preferido comprende una resina de polímero que se selecciona de polimetracrilatos , alcoholes polivinílicos y ásteres, celulosa y sus derivados, éteres y ésteres de celulosa y acetato y ftalato de celulosa. El recubrimiento electrostático del núcleo de tableta por el material en polvo se puede llevar a cabo por cualquiera de los métodos descritos en la patentes a las que. se ha hecho referencia en lo anterior. El recubrimiento - 29 - parcial del núcleo de tableta se puede obtener mediante el uso de una máscara. Sin embargo, de manera preferible el recubrimiento parcial se obtiene al recubrir una cara y los lados del núcleo de tableta de acuerdo con la primera etapa de recubrimiento, como se describe en las patentes mencionadas antes. Posteriormente, el polvo depositado electrostáticamente se fusiona para formar un núcleo de tableta que tiene una cubierta que cubre una de las caras y los lados, dejando la otra cara expuesta. La invención se ilustrará por medio de los siguientes ejemplos y dibujos, en los cuales: Las figuras 1 y 2 representan diagramas de diferentes formas de dosificación de sólidos de acuerdo con la invención. La figura 3a muestra el perfil de liberación de un núcleo de tableta que contiene diltiazem y polímeros mezclados drofóbicos/hidrofílicos, como se describe en el ejemplo 1. La figura 3b a 3g muestra el perfil de liberación de la tableta recubierta que contiene diltiazem y polímeros mezclados hidrofóbicos/hidrofílieos en las dos caras principales de las tabletas con ganancias en peso de 0.5%, 0.7%, 1.4%, 1.9%, 2.3% y 2.8%, respectivamente como se describe en el ejemplo 1. Las figuras 4a y 4b muestran los perfiles de liberación de un núcleo de tableta y la tableta recubierta - 30 - que contiene salbutamol y una matriz hidrofóbica, como se describe en el ejemplo 2. Las figuras 5a y 5b muestran los perfiles de liberación de un núcleo de tableta hidrofílico y la tableta recubierta, como se describe en el ejemplo 3. Las figuras 6a y 6b muestran los perfiles de liberación de un núcleo de tableta mixto drofílico/hidrofóbico y la tableta recubierta, como se describe en el ej emplo 4. Las figuras 7a y 7b muestran los perfiles de liberación de un núcleo de tableta hidrofilica y la tableta recubierta, como se describe en el ejemplo 5. Las figuras 8a y 8b muestran los perfiles de liberación de un núcleo de tableta idrofóbica y la tableta recubierta, como se describe en el ejemplo 6. Las figuras 9a y 9b muestran los perfiles de liberación de un núcleo de tableta hidrofilica y la tableta recubierta, como se describe en el ejemplo 7. La figura 1 muestra una forma de dosificación de acuerdo con la invención que comprende un núcleo .(2) de tableta, el cual tiene una forma circular y tiene caras (4, 6) principales opuestas las cuales son convexas. Las caras (4, 6) están recubiertas con un recubrimiento (8,10) insoluble, dejando la pared lateral (12) expuesta. Con referencia a la figura 2, la cual ilustra una sección transversal a través de una forma de dosificación de - 31 - la invención, un núcleo (2) de tableta tiene una sección transversal circular y superficies (4, 6) convexas principales opuestas. La cubierta (8) insoluble se extiende sobre la superficie (6) principal y lateral (10) dejando la superficie (4) principal expuesta. En los ejemplos se utilizan los siguientes materiales : Eudragit S30D: un polímero de metacrilato disponible comercialmente de Rhom. Methocel 66LV: hidroxipropilmetilcelulosa disponible comercialmente de Dow Chemicals Methocel K4M: hidroxipropilmetilcelulosa disponible comercialmente de Dow Chemicals Methocel K15M: hidroxipropilmetilcelulosa disponible comercialmente de Dow Chemicals Methocel K100M: hidroxipropilmetilcelulosa disponible comercialmente de Dow Chemicals Eudragit RSPO: un copolímero de metacrilato disponible comercialmente de Rohm Eudragit RLPO: un copolímero de metacrilato disponible comercialmente de Rohm Eudragit NE30D: un copolímero de metacrilato disponible comercialmente de Rohm En los ejemplos, todas las partes y porcentajes están en peso, a menos que se indique de otra manera.
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EJEMPLO 1 Efecto del espesor de recubrimiento: polímero mixto recubierto sobre ambas caras principales con un recubrimiento insoluole En la figura 1 se muestra la construcción de la forma de dosificación. Los núcleos de tableta se formulan al mezclar: Clorhidrato de diltiazem 17.14% Eudragit RS30D 5.00% (agregado como solución acuosa 30%) Methocel 66LV 2.00% Celulosa microcristalina 20.00% DCPA (fosfato diácido de calcio anhidro) 44.86% Eudragit RSPO 10.00% La mezcla se seca al horno hasta aproximadamente 1% de humedad. Se agregan 1.00% de. estearato de magnesio a los gránulos secos y la mezcla se corrprime en tabletas biconvexas estándar de 10 rrm. Los núcleos de las tabletas tienen un peso promedio de aproximadamente 350 mg y una dureza de aproximadamente 19 kp. Se preparan 2 formulaciones de recubrimiento para la cubierta. La formulación de recubrimiento I tiene la siguiente composición: Eudragit RSPO 89.8% Polietilenglicol 6000 2.7% Dióxido de titanio 5.0% índigo carmín (azul) 2.5% - 33 -
La formulación de recubrimiento II se combina con Aerosil 200 0.2% antes de la aplicación y tiene la siguiente composición: Eudragit RSPO 87.2% Citrato de trietilo 5.37% Dióxido de titanio 5.0% Amarillo Sunset (naranja) 2.5% Para preparar el polvo de recubrimiento, los ingredientes anteriores se pesan combinan y después se extruyen. Los extruidos se muelen, se micronizan y clasifican en un molino de chorro de aire lo que proporciona una mediana de tamaño de partícula de aproximadamente 10 µp?. Se prepara una combinación que contiene 4.5% de formulación de recubrimiento 1 y 95.5% de una ferrita recubierta con silicona. Las tabletas se recubren electrostáticamente utilizando la combinación de recubrimiento/portador en un dispositivo de suministro de componente doble convencional adaptado para la industria electrofotográfica de manera que se aplica la formulación de recubrimiento I (sin portador de ferrita) a ambas caras de la tableta, lo que deja los lados sin recubrir. Los detalles del procedimiento de recubrimiento se describen en la Solicitud de Patente Británica No. 9929946.3. El recubrimiento se fusiona sobre las tabletas a aproximadamente 100 °C para proporcionar un intervalo de espesor de recubrimiento entre 10 y 60 pm. Después las tabletas se voltean al revés y se aplica el segundo recubrimiento en los - 34 - otros lados de las tabletas mediante la misma técnica utilizando la formulación de recubrimiento II. Se sometieron a la prueba para determinar liberación seis tabletas sin recubrimiento y seis tabletas recubiertas de cada uno los espesores de recubrimiento (expresados en % de ganancia de peso) para determinar la velocidad de liberación en 900 mi de agua desmineralizada a 37°C utilizando USP aparato II (paletas) a 50 rpm, como se describe en lo anterior y se analizó la cantidad de diltiazem por UV. En la tabla I se resumen los resultados. Tabla 1
La velocidad de liberación con el tiempo para cada tableta diferente se muestra en las figuras 3a a 3g. Estos resultados demuestran que la aplicación electrostática de un recubrimiento delgado sobre las superficie seleccionada de un núcleo de tableta, el cual tiene un perfil de liberación cercano a la liberación de - 35 - primer orden, es decir, un exponente de liberación n = 0.30 - 0.65, resulta en una forma de dosificación que tiene un perfil de liberación sustancialmente cercano al orden cero, es decir, n = 0.7 - 1.0. Se sabe que un recubrimiento de solvente convencional resulta en un recubrimiento sustancial grueso con una ganancia en peso de por lo menos 5%, o con frecuencia superior a 10% para sistemas de liberación modificados. Los resultados que se presentan aquí demuestran que se puede obtener liberación de orden cero con un recubrimiento muy delgado mediante recubrimiento electrostático y que los perfiles de liberación son insensibles al espesor de recubrimiento con la condición de que se proporcione una cobertura continua completa del área recubierta, es decir, la deposición de varias capas de polvo de recubrimiento proporcionan un recubrimiento fusionado de aproximadamente 20 µp? de espesor. EJEMPLO 2 Núcleo de tableta hidrofóbica recubierta en ambas superficies principales con un recubrimiento insoluble La construcción de la forma de dosificación es como se ilustra en la figura 1. Los núcleos de tableta se formulan al mezclar: sulfato de salbutamol 2.74% DCPA anhidro 71.26% Eudragit RLPO 25% estearato de magnesio 1% - 36 -
La mezcla se comprime en tabletas biconvexas estándar de 10 mm. Los núcleos de tableta tienen un peso promedio de aproximadamente 350 mg y una dureza de 10 kp. Se utiliza la formulación de recubrimiento III para recubrir ambos lados de las tabletas como se describe en el ejemplo 1 para proporcionar una cubierta de 20 a 50 um. La formulación de recubrimiento III comprende: Eudragit SPO 84.0% polietilenglicol 6000 8.5% dióxido de titanio 5.0% escamas de amarillo sunset 2.5% Se realizan las pruebas para determinar la velocidad de liberación en tres tabletas sin recubrimiento y tres tabletas recubiertas, en 500 mi de agua desmineralizada a 37°C utilizando USP aparato II (paletas) a 50 rpm y se analiza la velocidad de liberación por UV durante 12 horas. La velocidad de liberación con el tiempo se muestra en las figuras 4a y 4b. Se pueden utilizar los siguientes modelos cinéticos para describir las características de liberación a partir de los núcleos y las tabletas recubiertas (intervalo de liberación 0-100%) : Núcleo: y = 22.3t0-59 Recubierta: y = 10.8t0-90 Es evidente que la aplicación electrostática de un recubrimiento delgado modifica sustancialmente el perfil de - 37 - liberación de un núcleo de tableta que comprende polímeros hidrofóbicos . EJEMPLO 3 Núcleo de tableta hidrofóbico que comprende una sustancia activa diferente de cubierta en ambas caras principales con recubrimiento insoluble La construcción de la forma de dosificación es como se muestra en la figura 1. Los núcleos de tabletas se formulan al mezclar: clorhidrato de diltiazem 17.14% celulosa microcristalina 20.00% DCPA anhidra 51.86% Eudragit RS30D agregada como dispersión acuosa 30% 10.00% La mezcla se seca al horno hasta aproximadamente 1% de humedad. Se agrega estearato de magnesio 1% a los granulos secos y la mezcla se comprime en tabletas biconvexas estándar de 10 mm. Los núcleos de tableta tienen un peso promedio de aproximadamente 350 mg y una dureza de 19 kp. Se prepara una combinación que contiene 10% de la formulación de recubrimiento III como se describe en el ejemplo 2 y 90% de un portador de ferrita de estroncio recubierto con silicona. Los núcleos de tableta se recubren sobre ambas caras principales utilizando los materiales y métodos como se describen en el ejemplo 2 con la excepción de - 38 - que el recubrimiento se fusiona a 120°C. El espesor de recubrimiento está en el intervalo de 20 a 50 pm. Se utilizan para determinar la velocidad de liberación seis núcleos y seis tabletas recubiertas en 900 mi de agua desmineralizada a 37 °C utilizando USP aparato II (paletas) a 50 rpm y se analiza la velocidad de liberación por CLAR. La liberación de diltiazem con respecto al tiempo se muestra en la figura 5a y 5b, respectivamente. Se pueden utilizar los siguientes modelos cinéticos para describir las características de liberación de los núcleos y las tabletas recubiertas (intervalo de liberación de 0-90%) : Núcleo: y = 52t0'43 Recubierto: y = 22t0,70 Es evidente que la aplicación electrostática de un recubrimiento delgado sobre las caras principales de la tableta modifica sustancialmente el perfil de liberación de un núcleo de tableta que comprende polímeros hidrofóbicos . EJEMPLO 4 Núcleo de tableta hidrofóbico/hidrofílico mixto recubierto en ambas caras principales con un recubrimiento insoluble La construcción de la forma de dosificación es como se ilustra en la figura 1. Los núcleos de tableta se formulan al mezclar: - 39 -
Clorhidrato de diltiazem 17.14% celulosa microcristalina 20.00% DCPA anhidro 50.86% Methocell K15M 1% Eudragit NE30D (dispersión acuosa 30%) (como un sólido) 10% La mezcla se seca en horno hasta aproximadamente 1% de humedad, se agrega estearato de magnesio 1% a los gránulos secos y la mezcla se comprime en tabletas biconvexas estándar de 10 mm. Los núcleos de tableta tienen un peso promedio de aproximadamente 350 mg y una dureza de aproximadamente 19 kp. Se recubren núcleos de tableta utilizando los materiales y métodos como se describe en el ejemplo 3. Se determina la velocidad de liberación como se describe en el ejemplo 3 y los resultados se muestran en las figuras 6a y 6b. Se pueden utilizar los siguientes modelos cinéticos para describir las características de liberación de los núcleos y tabletas recubiertas (0 - 80% de liberación) : Núcleo: y = 38.5t0-56 Recubierta: y = 10.5t0-85 Es evidente que la aplicación electrostática de un recubrimiento delgado sobre las caras principales de las tabletas modifica sustancialmente el perfil de liberación de un núcleo de tableta que comprende polímeros mixtos hidrofílicos/hidrofóbicos .
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EJEMPLO 5 Núcleo de tableta hidrofílico recubierto en ambas caras de la tableta La construcción de la forma de dosificación se muestra en la figura 1. Se formulan núcleo de tableta al mezclar: Sulfato de salbutamol 2.74% lactosa anhidra DC (comprimible directamente) 46.26% Methocel K4M 50.00% estearato de magnesio 1.00% La mezcla se comprime en tabletas biconvexas estándar de 10 mm . Los núcleos de tableta tienen un peso promedio de 350 mg y una dureza de aproximadamente 19 kp . La formulación de recubrimiento III se aplica sobre las caras opuestas principales del núcleo de tableta como se describe en el ejemplo 2 para proporcionar un recubrimiento que tiene un espesor en el intervalo de 20 a 50 µp?. La velocidad de liberación con el tiempo se determina de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2 y los resultados se muestran en las figuras 7a y 7b, respectivamente. Se pueden utilizar los siguientes modelos cinéticos para describir las características de liberación de los núcleos y tabletas recubiertas (0 - 80%) : - 41 -
Núcleo: y = 22.1tü- 6 Recubierta: y = 11. Ot0-80 Es evidente que la aplicación electrostática de un recubrimiento delgado sobre las caras principales de las tabletas modifica sustancialmente el perfil de liberación de un núcleo de tableta que comprende polímeros hidrofílicos . EJEMPLO 6 Núcleo de tableta hidrofóbico recubierto sobre una cara y los lados de la tableta La construcción de la forma de dosificación se muestra en la figura 2. Se formulan núcleo de tableta al mezclar: Sulfato de salbutamol 2.74% DCPA anhidro 71.26% Eudragit RLPO 25.00% estearato de magnesio 1.00% La mezcla se comprime en tabletas biconvexas estándar de 10 mm. Los núcleos de tableta tienen un peso promedio de 350 mg y una dureza de aproximadamente 11. kp. Se aplica la formulación de recubrimiento III sobre una cara principal y los lados del núcleo de tableta y el método de recubrimiento se describe en el ejemplo 2 para proporcionar un recubrimiento que tiene un espesor en el intervalo de 20 a 50 µp?. La velocidad de liberación con el tiempo se determina de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2 y - 42 - los resultados se muestran en las figuras 8a y 8b, respectivamente . Se pueden utilizar los siguientes modelos cinéticos para describir las características de liberación de los núcleos y tabletas recubiertas (0 - 95% del núcleo y 0 - 80% para la tableta recubierta) : Núcleo: y = 70t0'47 Recubierta: y = 16.3t0-90 Es evidente que la aplicación electrostática de un recubrimiento delgado sobre las .caras principales de las tabletas modifica sustancialmente el perfil de liberación de un núcleo de tableta que comprende polímeros hidrofílicos . EJEMPLO 7 Núcleo de tableta hidrofílico recubierto sobre una cara y los lados de la tableta La construcción de la forma de dosificación se muestra en la figura 2. Se formulan núcleo de tableta al mezclar: Sulfato de salbutamol 2.74% lactosa anhidra DC (comprimible directamente) 46.26% Methocel K100M 50.00% estearato de magnesio 1.00% La mezcla se comprime en tabletas biconvexas estándar de 10 mm. Los núcleos de tableta tienen un peso - 43 - promedio de 350 mg y una dureza de aproximadamente 15 kp. La formulación de recubrimiento III se aplica sobre una cara y los lados del núcleo de tableta y el método de recubrimiento se describe en el ejemplo 2 para proporcionar un espesor de recubrimiento en el intervalo de 20 a 50 µp?. La velocidad de liberación con el tiempo se determina de acuerdo con el método descrito en el ejemplo 2 y los resultados se muestran en las figuras 9a y 9b, respectivamente. Se pueden utilizar los siguientes modelos cinéticos para describir las características de liberación de los núcleos y tabletas recubiertas (0 - 70%) : Núcleo: y = 21.0t0-55 Recubierta: y = 10.9t0-78 Es evidente que la aplicación electrostática de un recubrimiento delgado sobre la cara y los lados de la tableta modifica sustancialmente el perfil de liberación de un núcleo de tableta que comprende polímeros hidrofilicos . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.