JP2003522188A

JP2003522188A - 基体へ静電適用するための粉末材料及びその粉末材料の基体への静電適用

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Publication number: JP2003522188A
Application number: JP2001557967A
Authority: JP
Inventors: マーティン、トレヴォー、イアン; リーヴェス、リンダ、アン
Original assignee: フオカスリミテッド
Priority date: 2000-02-01
Filing date: 2001-02-01
Publication date: 2003-07-22
Also published as: GB0002305D0; WO2001057144A1; GB0217155D0; US7285303B2; EP1255793A1; GB2374302B; US20030113445A1; GB2374302A; HK1050024A1; AU2001228705A1; CA2397799A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、基体に静電適用するのに適した粉末材料及びその粉末材料を基体に静電適用する方法に関する。粉末材料を構成する粒子の少なくとも幾つかは、コアとそのコアを取り巻くシェルからなる。シェル及びコアは、一般に異なった組成を有し、異なった化学的及び／又は物理的性質を有する。変化させたい成分は、シェルの組成を維持しながらコア中に入れることができ、これにより静電適用の際の材料の性能を悪化させることなく、粉末材料の組成の変化を行うことができる。粉末材料は製薬固体投与形状物に静電適用するのに特に適している。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（技術分野）本発明は、基体に静電適用するのに適した粉末材料及び基体にその粉末材料を
静電適用する方法に関する。特に、ただしこれに限られる訳ではないが、本発明
は、粉末材料及びそれを固体投与形状物、例えば、錠剤、特に製薬固体投与形状
物の表面に適用することに関する。

【０００２】「投与形状物(dosage form)」は、個々の単位に配分することができるどのよ
うな材料からでも形成することができる。経口投与形状物でもよいが、必ずしも
そうである必要はない。製薬固体投与形状物の例には、製薬錠剤、医薬用ペッサ
リー、医薬用ブージー(bougie)、及び医薬用サポジトリー(suppository)が含ま
れる。用語「製薬錠剤」とは、プレスされた錠剤、ペレット、カプセル、及び丸
薬を含めた経口的に摂取することができる全ての製薬生成物を包含するものと解
釈すべきである。しかし、用語「固体投与形状物(solid dosage form)」は、１
回の投与量を与えるために多数用いられる小さなペレット又は粒子のような生成
物を含まず、例えば、投与するためカプセルシェル中に充填される小さなペレッ
ト及び食物又は飲み物にふりかけるか又は圧搾して錠剤を形成する顆粒は含まれ
ない。そのようなペレット又は顆粒は、それら自身が夫々固体投与形状物になっ
ているのではなく、むしろ一緒にして、例えばカプセル又は錠剤と組合せて固体
投与形状物とするものである。非製薬用固体投与形状物の例には、菓子製造用品
、洗浄洗剤錠剤、撥水剤、除草剤、殺虫剤、及び肥料の品目が含まれる。

【０００３】基体へ粉末材料を静電適用することはよく知られている。粉末材料を固体投与
形状物へ静電適用することも知られている。例えば、ＷＯ９２／１４４５１に
は、製薬錠剤のコアを接地したコンベヤーベルトの上に乗せて運び、静電気を帯
電させた粉末をコアに付着させて、コアの表面に粉末被覆を形成する方法が記載
されている。

【０００４】（背景技術）基体へ静電適用するための粉末材料は、ある特定の性質を持つべきである。例
えば、粉末材料の電気的性質は、その粉末材料を静電適用に適したものにするよ
うなものであるべきであり、粉末材料の他の性質は、静電適用が行われたならば
、その材料を基体に固定できるようなものであるべきである。

【０００５】ＷＯ９６／３５４１３には、製薬錠剤のような伝導性がよくない（非金属）
基体に静電適用するのに特に適した粉末材料が記載されている。希望の性質を全
て有する材料を与えることができる単一成分を見出すことは困難なので、粉末材
料は異なった多数の成分を含み、それらを一緒にして、希望の性質の全て又は少
なくとも出来るだけ多く有する材料を与えることができ、それらの成分を一緒に
処理して「複合体粒子」を形成することができるようにしている。例えば、粉末
材料は、基体の表面上に連続的フイルムを形成するように溶融することができる
一つの成分と、希望の電気的性質を有する別の成分を含む複合粒子からなってい
てもよい。

【０００６】ＷＯ９６／３５４１３には、基体の静電被覆のための被覆材料も記載されて
おり、この場合その被覆材料は活性物質を含有する。活性物質は、生理学的に活
性なものでもよく、被覆材料は、例えば、同じか又は異なる活性物質を含有する
錠剤のコアに適用するか、又は活性物質を含有しないコアに適用する。活性物質
を投与形状物の表面に静電適用することにより、正確に極めて少量の活性物質を
投与形状物へ適用し、投与量再現性を向上させることができることが判明してい
る。

【０００７】しかし、上述の粉末材料の欠点は、それらが組成の変化に容易に順応できない
ことである。粉末材料の組成は多数の異なった理由から変化する。例えば、もし
材料が着色された材料であるならば、着色剤を変えることがあり、或は材料が活
性物質であるならば、例えば、生理学的に活性な物質であるならば、活性物質の
種類を変化させることがあり、或はその活性物質の濃度を変化させることがある
。粉末材料の成分は全てよく混合されているので、それら成分の変化は材料の電
気的性質を変化させ、従って、静電適用の際のその性能を変化させるであろう。
従って、組成を変化させた場合には、いつも最適性能を得るために、その材料を
静電適用に適したものにする成分（一種又は多種）の含有量を調節することが必
要になり、或は恐らく異なった成分を使用することさえ必要になるであろう。

【０００８】従って、粉末材料を組成の変化に一層容易に順応できるようにした、基体に粉
末材料を静電適用する方法が要求されている。

【０００９】（発明の開示）本発明は、基体へ粉末材料を静電適用する方法において、前記材料の粒子の少
なくとも幾らかが、コアと、そのコアを取り巻くシェルからなり、然も、前記コ
ア及び前記シェルが異なった物理的及び／又は化学的性質を有する、粉末材料を
静電適用する方法を与える。通常、材料の粒子の大部分、一般に材料の実質的に
全て粒子がコア及びシェルを有する。

【００１０】一般に、シェル及びコアは、異なった組成を有する。コアの中に存在しない少
なくとも一種類の成分がシェル中に存在し、特にシェル中に存在しない少なくと
も一種類の成分がコア中に存在するか、又はシェル及びコアの両方が、夫々コア
又はシェルの中に存在しない成分（一種又は多種）を含有するのが有利である。
もし望むならば、シェルは一つ以上の層をもっていてもよい。

【００１１】本発明の粉末材料の粒子がコア及びそのコアを取り巻くシェルからなる場合、
変化させたい成分、例えば、着色剤及び活性物質をコア中に存在させ、用途に適
した一層普遍的なシェル組成物に種々のコア組成物を与え、その結果、粉末材料
の全適合性に実質的な影響を与えることなく、コア中に存在する成分を変化させ
ることができる。従って、コア組成が変化しても、シェルは、静電用途での材料
の性能に影響が及ばないことを確実に実現している。従って、粉末材料の一つ成
分の変更を、他の成分の量の変化を最少限にして行うことができる。

【００１２】従って、本発明は、特に製薬基剤に静電適用するための多数の異なった粉末材
料で、その粉末材料の各々の粒子がコアとそのコアを取り巻くシェルからなる粉
末材料を製造する方法において、各粉末材料について、所望のコア材料で、望ま
しくは結合剤重合体と、着色剤、不透明化剤、生物学的に活性な物質、及び充填
剤から選択された一種類以上の添加剤、場合により一種類以上の他の添加剤とを
含有するコア材料を、そのコア材料とは異なった物理的及び／又は化学的性質を
有し、望ましくは結合剤重合体を含有し、場合により一種類以上の他の添加剤を
含有するシェル材料でカプセル化することからなり、同じシェル材料を、製造さ
れる異なった粉末材料のために用いる粉末材料製造方法を与える。

【００１３】（本発明の詳細な記述）一般に、粉末材料は、溶融可能な成分を含み、その成分はシェル又はコア、或
はシェルとコアの両方に存在する。溶融可能な成分は連続的フイルム被覆を形成
するように処理することができるのが有利である。適当な成分の例は次の通りで
ある：ポリアクリレート、例えば、ポリメタクリレート；ポリエステル；ポリウ
レタン；ポリアミド、例えばナイロン；ポリ尿素；ポリスルホン；ポリエーテル
；ポリスチレン；ポリビニルピロリドン；生物分解性重合体、例えばポリカプロ
ラクトン、ポリアンヒドリド(polyanhydride)、ポリラクチド、ポリグリコリド
、ポリヒドロキシブチレート、及びポリヒドロキシバリレート；多糖類、例えば
セルロースエーテル及びセルロースエステル；糖アルコール、例えばラクチトー
ル、ソルビトール、キシリトール、ガラクチトール、及びマルチトール；砂糖、
例えばサクロース、デキストロース、フラクトース、キシロース、及びガラクト
ース；疎水性ワックス及び油、例えば植物油、及び水素化植物油（飽和及び不飽
和脂肪酸）、例えば水素化ひまし油、カルナウバワックス、及び密蝋；親水性ワ
ックス；ポリアルケン及びポリアルケンオキシド；ポリエチレングリコール。他
の適当な材料があってもよいことは明らかであり、上述のものは単に例として挙
げられている。一種類以上の溶融可能な材料が存在していてもよい。好ましい溶
融可能な材料は、一般に粉末中の他の成分のための結合剤としての機能を果たす
。

【００１４】一般に、粉末材料は溶融可能な材料を少なくとも３０重量％、通常少なくとも
３５重量％、有利には少なくとも８０重量％含有すべきであり、例えば、溶融可
能な材料は、粉末の９５重量％まで、例えば８５重量％までを構成する。ワック
スが存在する場合、それは通常粉末材料の６重量％以下、特に３重量％以下の量
で存在し、特に少なくとも１重量％の量、例えば１〜６重量％、特に１〜３重量
％の量で存在する。

【００１５】上で言及した材料の中で、重合体結合剤（樹脂としても言及する）を特に挙げ
るべきである。その例には、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートスクシネート、及びメタクリレート重合体、例えば、
アンモニオ−メタクリレート共重合体、例えば、オイドラジット(Eudragit)と言
う名で販売されているものが含まれる。重合体結合剤には、例えば、その重合体
結合剤が不溶性である場合、溶解を促進するため、キシリトール又は他の糖アル
コールを添加してもよい。

【００１６】コア及びシェルには屡々樹脂が存在し、ワックスはコア中のさらに別の任意的
溶融可能な成分として用いられる。例えば、溶融が接触装置により、例えば加熱
ローラーを用いて行われる場合、或は溶融フイルムに光沢のある外観を与えたい
場合には、ワックスの存在が有用であろう。糖アルコールを用いた場合、それは
コア及び／又はシェル中に存在するのが適切であろう。溶融可能な成分は、例え
ば、γ線、紫外線、又は無線周波帯域中のエネルギーで照射することにより処理
する間に硬化する重合体からなっていてもよい。例えば、コアは、室温で液体で
あるが、基体に適用した後に硬化される熱硬化性材料を含有していてもよい。

【００１７】好ましくは溶融可能な成分は、１００ｐｓｉ以下の圧力、より具体的には大気
圧で、２５０℃以下の温度、より具体的には１５０℃以下の温度で溶融すること
ができる。

【００１８】シェルとコアの両方が溶融可能な成分を含有する場合、これらの成分は同じで
も異なっていてもよい。コアとシェルは屡々異なる溶融可能な材料を含有する。
シェル材料は、例えば、その摩擦電気帯電性のために、及び／又は粒子に機械的
強度を与えるように選択する。他の材料は、例えばその良好な溶融性のために選
択される。使用する溶融可能な成分（一種又は多種）の選択は、最終用途によっ
ても影響を受ける。例えば、洗浄用洗剤錠剤のためには早く溶解する結合剤（一
種又は多種）を用いることが望ましい。異なった溶融可能な材料を用いた場合、
それらは一緒に溶融できるように相容性を持つのが好ましい。

【００１９】粉末材料は、電荷調節機能を有する材料を含有するのが好ましい。上で言及し
たオイドラジット樹脂の場合のように、重合体構造中にその機能性を組み込んで
もよく、及び／又は帯電速度を一層早くするため、別の帯電調節用添加剤により
その機能性を与えてもよい。帯電調節機能を有する材料は、シェル又はコア、或
はシェルとコアの両方中に存在させてもよい。適当な帯電調節剤の例は次の通り
である：金属サリチル酸塩、例えば、サリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム
、及びサリチル酸カルシウム；第四級アンモニウム塩；塩化ベンザルコニウム；
塩化ベンゼトニウム(benzethonium chloride)；臭化アンモニウムテトラデシル
トリメチル〔セトリミド(cetrimide)〕；及びシクロデキストリン及びそれらの
付加物。一種類以上の帯電調節剤を用いてもよい。帯電調節剤は、例えば、粉末
材料の全重量に基づき、１０重量％まで、特に少なくとも１重量％、例えば１〜
２重量％の量で存在する。コア中に帯電調節剤を存在させることに特に注目すべ
きである。或る場合には、コアだけの中にこの材料を存在させることで、カプセ
ル化しても効果的に基本的帯電レベルを達成することができる。

【００２０】粉末材料は、シェルの外側表面に存在する流動助剤を含有していてもよい。流
動助剤は、材料の粒子間の凝集力及び／又は他の力を減少させ、粉末の流動性を
改良する。その成分は、シェルの表面上に存在させてもよいが、更に幾らかをシ
ェルの表面内に埋め込んでもよい。適当な流動助剤（「表面添加剤」としても知
られている）は、例えば、次のようなものである：コロイドシリカ；金属酸化物
、例えば、ヒュームド二酸化チタン、酸化亜鉛、又はアルミナ；金属ステアリン
酸塩、例えば、亜鉛、マグネシウム、又はカルシウムのステアリン酸塩；タルク
；官能性及び非官能性ワックス、及び重合体ビーズ、例えば、ポリメチルメタク
リレートビーズ、フルオロポリマービーズ等。そのような材料は摩擦電気帯電性
も向上することがある。流動助剤の混合物、例えば、シリカと二酸化チタンを特
に挙げるべきであろう。粉末材料は、例えば、０〜３重量％、有利には少なくと
も０．１重量％、例えば０．２〜２．５重量％の表面添加剤流動助剤を含有する
。

【００２１】粉末材料は、屡々着色剤及び／又は不透明化剤を含有する。そのような成分は
コア中に存在するのが好ましいが、夫々二者択一的に又は付加的に、シェル中に
存在させてもよい。適当な着色剤及び不透明化剤の例は次の通りである：金属酸
化物、例えば、二酸化チタン、鉄酸化物；アルミニウムレーキ、例えば、インジ
ゴカルミン、サンセットイエロー(sunset yellow)及びタルトラジン；認可食用
色素；天然顔料。もし望むならば、そのような材料の混合物を用いてもよい。不
透明化剤は、粉末材料の重量で、好ましくは５０％以下、特に４０％以下、一層
特別には３０％以下、例えば、１０％以下を構成し、例えば、粉末の少なくとも
５重量％の量で用いることができる。二酸化チタンは特に有用な不透明化剤であ
り、良好な隠蔽力及び着色力を有する白色を与える。不透明化剤と共に存在する
着色剤は、例えば、粉末の重量で１０％以下、好ましくは１〜５％を占める。も
し不透明化剤が存在しないならば、着色剤は、例えば、粉末の重量で１〜１５％
、例えば、２〜１５％、特に２〜１０％にすることができる。最適着色を達成す
るためには、４０重量％までの量の着色剤が、或る場合には、例えば無機顔料、
例えば鉄酸化物が用いられた場合には必要になるであろう。しかし、粉末材料は
、通常着色剤及び／又は不透明化剤の合計で、例えば０〜２５重量％含有する。

【００２２】粉末材料は、分散剤、例えばレシチンを含有していてもよい。分散剤は着色剤
／不透明化剤と共に存在するのが好ましく（即ち、コア中に存在するのが好まし
く）、着色剤及び不透明化剤、特に二酸化チタンが用いられた場合のそれらの分
散性を改良する働きをする。分散用成分は、陰イオン性、陽イオン性、又は非イ
オン性の表面活性剤であるのが好ましいが、通常「表面活性剤」として言及され
ていないが、同様な効果を有する別の化合物でもよい。分散用成分は共溶媒でも
よい。分散用成分は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート(docusat
e)ナトリウム、トゥィーン(Tween)（ソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキサ
マー(polyoxamer)及びセトステアリル(cetostearyl)アルコールの一種類以上に
してもよい。粉末材料は、粉末材料の重量に基づき、好ましくは少なくとも０．
５重量％、例えば少なくとも１重量％、例えば２重量％〜５重量％の分散用成分
を含有する。それは、着色剤＋不透明化剤の含有量で約１０重量％である場合が
最も多い。

【００２３】「即時」放出性錠剤のための被覆材料が用いられた場合、その粉末被覆材料は、被覆を崩壊する分解剤(disintegrant)を含有するのが有利である。

【００２４】分解剤は、湿分と接触して迅速且つ広範囲に膨潤し、それにより被覆を崩壊す
るものであってもよい。或る分解剤は、数秒以内にその最初の体積の４０倍まで
になる程膨潤する。適当な分解剤の例には、澱粉グリコール酸ナトリウム（架橋
されている）及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（架橋されている）が
含まれる。

【００２５】別法として、又は付加的に、被覆を通って基体のコアへ湿分を透過させるが、
被覆を通って基体コアから湿分が戻って行くのを防ぎ、それにより被覆の崩壊を
起こす吸い込み型(wicking-type)の分解剤であってもよい。適当な吸い込み型分
解剤の例には、天然の澱粉及び架橋ポリビニルピロリドン〔クロスプロビドン(c
rosprovidone)〕が含まれる。

【００２６】分解剤はガス発生型、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、又はナ
トリウムグリシネートにしてもよい。

【００２７】分解剤を存在させるならば、それはシェル及び／又はコア、一層特別にはコア
中に存在させる。例えば、少なくとも０．５重量％の分解剤を存在させることが
できる。

【００２８】粉末被覆材料は、１０重量％以下の分解剤を含有するのが好ましい。好ましく
は、粉末は、５重量％以下、好ましくは２重量％以下、一層好ましくは１重量％
以下、最も好ましくは約０．５重量％以下の分解剤を含有する。

【００２９】粉末材料は、もし必要ならば、適当なレオロジー性を与えるため可塑剤を含有
させてもよい。可塑剤はコア及び／又はシェル中に存在させることができるが、
存在する場合、通常コアのために用いた樹脂と共に可塑剤を含有させ、例えば、
溶融押出し機中で押出すことによりコアを製造するための適切なレオロジー性を
与える。適当な可塑剤の例は、クエン酸エチル、及びポリエチレングリコール６
０００より小さな分子量を有するポリエチレングリコールである。

【００３０】可塑剤は、例えば、その樹脂及び可塑剤の合計で５０重量％までの量の樹脂と
共に用いることができ、その量は、就中、用いた特定の可塑剤に依存する。例え
ば、シェルは、シェル樹脂とシェル可塑剤の重量に基づいて計算して５０重量％
までの量の可塑剤を含有することができ、及び／又はコアは、コア樹脂とコア可
塑剤の重量に基づいて計算して、５０重量％までの量の可塑剤を含有することが
できるが、通常コアだけに何らかの可塑剤が存在してる。例えば、可塑剤は全粉
末材料の重量に基づき、少なくとも２重量％の量で存在する。

【００３１】粉末材料を経口投与のための服用形状物に適用したい場合には、粉末被覆材料
は、更に一種類以上の味覚変性剤、例えば、アスパルテーム、アセスルファーム
(acesulfame)ｋ、シクラメート、サッカリン、砂糖、及び糖アルコール、又は香
料を含有していてもよく、コア及び／又はシェル、特にコアの中に存在させても
よい。粉末材料の重量に基づき、好ましくは５％以下、一層好ましくは１％以下
の香料を存在させるが、用いられる特定の味覚変性剤により、一層多い又は一層
少ない量でも適切であろう。

【００３２】本発明の好ましい態様として、粉末材料は活性物質を含有し、好ましくはコア
の中に存在するが、そのような材料は、別法として又は付加的に、シェル中に存
在させてもよい。活性物質は、一種類以上の化合物からなっていてもよい。

【００３３】活性物質を含有する粉末材料は、例えば、同じか又は異なる活性物質を含有す
る固体投与形状物に適用してもよく、或は活性物質を含まない固体投与形状物に
適用してもよい。

【００３４】例えば、活性物質は、生物学的環境中での進行速度を増大したり、低下したり
する物質である生物学的に活性な物質でもよく、生物学的に活性な物質は、生理
学的に活性なものでもよい。従って、活性物質には、人又は動物の体に投与され
る活性物質が含まれ、例えば、病気の予防及び／又は処置のためのものの外、診
断又は他の検査に関連して投与されるものが含まれる。生物学的に活性な物質を
含有する被覆材料は、例えば、同じか又は異なる生物学的活性物質を含有する基
体コアに適用してもよく、活性物質を含まないコアに適用してもよい。

【００３５】例えば、活性物質は、酸消化及び運動に影響を与える薬、下剤、下痢止め剤、
結腸・直腸薬、膵酵素、及び胆汁酸、抗不整脈薬、抗狭心症薬、利尿薬、抗高血
圧薬、抗凝固剤、抗血栓症薬、線維素溶解剤、止血薬、低脂質剤、抗貧血薬及び
好中球減少症薬、催眠薬、抗不安薬、抗精神病薬、抗鬱薬、抗嘔吐薬、抗痙攣薬
、ＣＮＳ刺激剤、鎮痛剤、下熱剤、抗片頭痛薬、非ステロイド系消炎薬、及び他
の抗リュウマチ薬、抗痛風薬、筋弛緩剤、神経筋薬、ステロイド、血糖降下剤、
高血糖薬、抗生物質、抗結核薬、抗真菌薬、抗寄生虫薬、抗マラリア薬、抗ウイ
ルス薬、免疫抑制剤、免疫修飾剤、栄耀剤、ミネラル、ビタミン、電解質、抗肥
満薬、食欲低下剤、食欲抑制剤、食欲増進剤、抗アレルギー薬、例えば、抗ヒス
タミン剤、気管支拡張薬、去痰薬、鎮咳薬、粘液溶解剤、充血除去薬、抗緑内障
薬、抵抗避妊薬、診断薬、抗新生物薬、薬物依存症治療薬、自己免疫疾患症抑制
薬、抗ガン剤、抗コリン作動薬、不妊症治療薬、他の女性生殖器系治療薬、男性
性的障害治療薬、及び／又は失調症治療薬でもよい。

【００３６】洗浄用粉末錠剤の場合には、活性物質は、例えば洗剤、酵素、漂白剤及び／又
は柔軟化剤でもよい。

【００３７】農業で用いられる活性物質は、例えば、殺虫剤、除草剤、肥料、又は農薬、例
えば、殺なめくじ剤でもよい。他の活性物質は、例えば、防虫剤でもよい。

【００３８】未被覆投与形状物が活性物質を含有しない場合、各投与形状物に適用される被
覆材料中の活性物質の量は、通常活性成分の一回投与量に相当するか、又は１回
の標準投与量の単純な分率、例えば、活性物質標準一回投与量の1/2又は1/3に相
当するであろう。別法として、特定の活性物質の一連の投与が必要になる場合が
屡々あるので、場合により最低の標準投与量を含有する標準投与形状物に、異な
った量の活性物質を適用し、或る分量の投与形状物に一連の異なった投与量を付
与するようにしてもよい。どのような投与形状物でも、それに適用される活性物
質の絶対的量は、就中、使用される活性成分、及び例えば、製薬のために一緒に
用いられる固体投与形状物の数、即ち、患者が一回の投与で摂取する投与形状物
の数に依存することは分かるであろう。例えば、活性物質は、粉末材料の全重量
の５０重量％まで、例えば、３０又は４０重量％まで、例えば、少なくとも０．
５重量％、好ましくは少なくとも１重量％である。非常に活性な製薬材料の場合
、非常に少ない割合でも適切になることがある。

【００３９】もし望むならば、粉末材料は、更にコア及び／又はシェル中に存在する充填剤
又は希釈剤を含有していてもよい。適当な充填剤及び希釈剤は、粉末の色又は他
の性質に一般に殆ど影響を与えない本質的に不活性で低コストの材料である。例
には次のようなものがある：アルギン酸；ベントナイト；炭酸カルシウム；カオ
リン；タルク；珪酸アルミニウムマグネシウム；及び炭酸マグネシウム。充填剤
は、例えば、異なった活性物質含有量を有する一連の粉末材料を製造する時の活
性物質と互いに交換して用いることができる。例えば、一連の粉末のための基礎
として用いられる配合物に、活性物質、活性物質と充填剤、又は充填剤からなる
更に別の材料を一定量補充する。例えば、最終粉末材料の６０％を構成する基礎
配合物は、例えば、付加的活性物質４０％、活性物質３０％＋充填剤１０％、活
性物質２０％＋充填剤２０％、或は活性物質１０％＋充填剤３０％を含有してい
てもよく、それら％はいずれの場合でも最終粉末材料について計算するものとす
る。

【００４０】変化させるかもしれない成分は全てコアに含まれていることが好ましいが、そ
れは必ずしも可能なことではない。例えば、粉末材料は非常に大きな割合の活性
物質、例えば６０％までの活性物質を含有していてもよいが、それは、変化させ
るかもしれない他の成分を、コアが全て含有するようにした場合には、許容でき
ないくらい大きな粒子を与える結果になるであろう。従って、そのような場合に
は、例えばシェルが別の成分、例えば着色剤を含有する。

【００４１】粉末材料の諸成分を混合する割合は、その粉末材料を含有する材料及び被覆す
べき基体の性質に大きく依存する。粉末材料の希望の性質が得られるように割合
を調節する。粉末材料の適当な割合の例は次のようになるであろう：

【００４２】活性物質を含まない粉末材料：組成物１樹脂、８３重量％、ワックス、０〜３重量％、無機着色剤、１１〜１４重量％、帯電調節剤、１〜２重量％、流動助剤（外部添加剤）、１重量％。

【００４３】組成物２樹脂、９０重量％、ワックス、２重量％、着色剤、５重量％、帯電調節剤、２重量％、流動助剤（外部添加剤）、１重量％。

【００４４】組成物３帯電調節機能を有する樹脂、６０重量％、キシリトール、２０重量％、不透明化剤、１５重量％、着色剤、３．５重量％、分散剤、１．５重量％。

【００４５】組成物４樹脂、８３重量％、不透明化剤、１０重量％、着色剤、２重量％、分散剤、２重量％。帯電調節剤、２重量％、分解剤、０．５重量％、流動助剤（外部添加剤）、０．５重量％。

【００４６】活性物質を含有する粉末材料：組成物５樹脂（一種又は多種）、４０重量％、活性物質、５０重量％、ワックス、２重量％、着色剤、５重量％、帯電調節剤、２重量％、流動助剤（外部添加剤）、１重量％。

【００４７】組成物６帯電調節機能を有する溶融可能な成分、４５重量％、活性物質、４０重量％、充填剤、５重量％、不透明化剤、５重量％、着色剤、１重量％、分散剤、１．５重量％、帯電調節剤、１重量％、味覚変化剤、０．５重量％、流動助剤（外部添加剤）、１重量％。

【００４８】組成物７帯電調節機能を有する溶融可能な成分、４５重量％、活性物質、３０重量％、充填剤、１５重量％、不透明化剤、５重量％、着色剤、１重量％、分散剤、１．５重量％、帯電調節剤、１重量％、味覚変化剤、０．５重量％、流動助剤（外部添加剤）、１重量％。

【００４９】もし必要ならば、樹脂の５０重量％までを適当な可塑剤によって置き換えても
よい。

【００５０】実施例は、単に指針として与えるものであり、本発明の範囲を示す意味を持つ
ものではない。

【００５１】一つの態様として、コア中の材料含有量を最大にし、シェルは、粉末材料が適
切な機械的及び静電特性を確実に持つことができるように保護及び鎮静機能を有
することを損なわない最少厚さを有するのが有利である。例えば、コアは結合剤
を含有し、場合により他の溶融可能な材料、着色剤、不透明化剤、分散剤、帯電
調節剤、分解剤、ワックス、可塑剤、味覚変化剤、活性物質、及び充填剤から選
択された一種類以上の更に別の材料を含有し、シェルが結合剤を含有し、場合に
より他の溶融可能な材料、着色剤、分散剤、活性物質、及び帯電調節剤から選択
された一種類以上の更に別の材料を含有するようにしてもよい。シェルを形成す
るのに、例えば１０〜２０％、例えば１０％の粉末を用いることができる。一つ
の態様として、これは主に樹脂から構成する。

【００５２】従って、上に与えた例では、例えばワックス、着色剤／不透明化剤、分散剤、
分解剤、充填剤、及び味覚変化剤が通常適用可能なものとしてコア中に存在し、
樹脂及び活性物質が存在する場合には、それらの大部分も同様であろう。キシリ
トールは、例えば、溶解性が要求されるのに従って、コア及び／又はシェル中に
存在させることができる。帯電調節剤もシェル及び／又はコア中に存在させるこ
とができる。シェルは、例えば、樹脂からなっていてもよい。例えば、樹脂から
なるシェルは、粉末の１０％で、粉末の夫々７３％、８０％、４０％、７３％、
３０％、３５％、又は３５％を構成する残りの樹脂はコア中に存在するようにす
ることができる。

【００５３】粉末材料の粒径は、静電適用の際の材料の挙動に重要な影響を与える。小さな
粒径を有する材料は、一層製造しにくく、材料凝集性のため取扱いにくいと言っ
たような欠点を有するものとして認識されているが、そのような材料は静電適用
のためには特別な利点を有し、それらの利点が前記欠点を補って余りある場合が
ある。例えば、小さな粒子により与えられる大きな表面積対質量比は、慣性力に
比較して粒子の静電力を増大する。粒子に与える力を増大することは、それを基
体と接触させるように動かす力を増大する利点を有し、一方、慣性力の減少は粒
子を加速するのに必要な力を減少し、粒子が基体に到達してその基体から跳ね返
えされる傾向を減少する。しかし、被覆材料が大きな割合の粒状成分、例えば、
大きな割合の活性物質を含有する場合には、非常に小さな粒径は達成することが
できないことがある。

【００５４】材料の粒子の少なくとも５０体積％は、１００μｍ以下の粒径を有するのが好
ましい。材料の粒子の少なくとも５０体積％が、５μｍ〜４０μｍの範囲の粒径
を有するのが有利である。一層有利には、材料の粒子の少なくとも５０体積％が
、１０〜２５μｍの範囲の粒径を有する。

【００５５】特に、狭い粒径範囲を有する粉末を挙げるべきである。粒径分布は、例えば、
幾何学的標準偏差（ＧＳＤ）記号ｄ₉₀／ｄ₅₀、又はｄ₅₀／ｄ₁₀によって引用する
ことができ、この場合ｄ₉₀は粒子の９０体積％が指定の数字より小さい（１０％
が大きい）粒径を表し、ｄ₁₀は、粒子の１０体積％が指定の数字より小さく（９
０％が大きい）粒径を表し、ｄ₅₀は平均粒径を表す。平均（ｄ₅₀）は、５〜４０
μｍ、例えば、１０〜２５μｍの範囲にあるのが有利である。好ましくはｄ₉₀／
ｄ₅₀は１．５以下であり、特に１．３５以下であり、一層特別には１．３２以下
、例えば、１．２〜１．５、特に１．２５〜１．３５、一層特別には１．２７〜
１．３２の範囲にある。粒径は、例えば、コールター(Coulter)計数器により測
定する。このようにして、例えば、粉末は、ｄ₅₀＝１０μｍ、ｄ₉₀＝１３μｍ、
ｄ₁₀＝７μｍであると、ｄ₉₀／ｄ₅₀＝１．３及び、ｄ₅₀／ｄ₁₀＝１．４になる。

【００５６】特定の静電適用法にとって最適粒径が存在するであろう。従って、組成に変化
がある場合でも、できるだけ粒径の変動は回避すべきである。シェル及びコアの
相対的粒径を変えることにより、粒径を一定に保つことができる。例えば、コア
の活性物質の量を増大する（それによりコア体積を増大する）と、シェルの厚さ
はそれを相殺するように減少させることができる。

【００５７】シェルは、０．１μｍ〜５μｍの範囲の厚さを有するのが好ましい。シェルは
０．１μｍ〜１．５μｍの範囲の厚さを有するのが有利である。好ましい最小厚
さは、０．２μｍである。好ましい最大厚さは１μｍである。従って、シェルは
０．２μｍ〜１μｍの範囲の厚さを有するのが有利である。もしシェルを構成す
る幾つかの層が存在するならば、シェルの各層は、屡々上記厚さを有するが、一
層薄い層を使用することも可能である。例えば、シェルの厚さは図１に示した線
一つに相当してもよく、その図は全粉末に関し、シェルの異なった重量比率につ
いて、シェルの平均厚さと粒径との関係を示したグラフである。例えば、平均粒
径５μｍの粉末について、シェルの平均厚さを０．３〜０．５μｍ（これは柔ら
かい材料のコアに対し良好な機械的保護を与える）として、シェルは粉末の約３
０〜４５重量％を構成する。一層大きな平均粒径の粉末については、全粉末中の
シェルの割合を一層小さくして、同じシェルの厚さを得ることができる。例えば
、平均粒径が２０μｍの粉末の場合、約８〜１４％のシェルを用いて同じ平均シ
ェル厚さを得ることができる。１０％のシェルでは、平均粒径＞１５μｍで、０
．３μｍより大きなシェル厚さが得られる。シェルが２０％でシェルの厚さが０
．３μｍより大きい場合、平均粒径は７．５μｍより大きくなるであろう。

【００５８】粉末材料は溶融可能であるのが好ましい。粉末材料は連続的フイルム被覆を形
成するように処理することができるのが有利である。

【００５９】粉末中の活性物質を劣化することなく、また基体を劣化することなく、粉末を
溶融又は処理することができることが重要である。例えば、多くの製薬基剤は熱
に敏感であり、特に製薬錠剤コアは有機物質を含有することがある。従って、粉
末材料を処理することができる所望の温度は、その基剤を構成する材料に依存す
る。或る材料の場合、処理工程で２５０℃まで及びそれ以上の温度を生じさせる
ことは可能であろう。しかし、１００ｐｓｉより低い圧力で、好ましくは大気圧
で、２００℃より低い温度、最も一般的には１５０℃より低い温度、屡々少なく
とも８０℃、例えば、１２０〜１４０℃の範囲の温度で溶融できるのが好ましい
。

【００６０】一般に、シェルとコアの両方が溶融可能な材料を含有し、シェルとコアの両方
の中の溶融可能材料が、基体へ適用した時に溶融する。しかし、シェルが基体上
で溶融しない溶融温度の非常に高い重合体を含有するならば、シェルを破壊して
コア材料を放出するようにしなければならない。破壊は、圧力によりもたらされ
るか、及び／又は熱の作用の下でコアの膨張によりもたらすことができる。別法
として、溶融する溶融可能材料をコアが含有しない場合、シェルがそのコア材料
のための結合剤として働く溶融可能材料を含有すべきである。

【００６１】粉末材料の溶融は、多くの異なった溶融方法のいずれかにより行うことができ
る。もし望むならば、シェルの破壊及び材料の溶融は、一工程で行なってもよい
。粉末材料は、例えば、電磁波、例えば赤外線又は紫外線を用いた輻射線溶融、
又は伝導又は誘導、或はフラッシュ溶融により粉末の温度を変えることにより溶
融するのが好ましい。必要な熱量は、粉末材料に圧力を適用することにより、例
えば、冷間加圧溶融又は熱間圧延溶融により減少させることができる。粉末材料
は、シェルの溶解、例えば粉末を溶媒蒸気に曝す溶媒蒸気溶融により溶融しても
よい。

【００６２】粉末材料は、４０℃〜１２０℃の範囲のガラス転移温度（Ｔｇ）を有するのが
好ましい。材料は５０℃〜１００℃の範囲のＴｇを有するのが有利である。好ま
しい最低Ｔｇは５５℃であり、好ましい最高Ｔｇは７０℃である。従って、材料
が５５℃〜７０℃の範囲のＴｇを有するのが一層有利である。一般に粉末材料は
その軟化温度より高い温度まで加熱し、次にそのＴｇより低い温度まで冷却させ
るべきである。

【００６３】一度溶融した粉末材料は水性媒体に可溶性であるのが有利であり、通常これは
６０℃以下の温度で、例えば製薬を使用する場合の体温で行われる。例えば、そ
れは中性水性媒体に可溶性であってもよいが、選択されたｐＨ範囲だけで、例え
ばｐＨ３〜ｐＨ６、或はｐＨ８〜ｐＨ１４で可溶性になってもよい。これは、身
体の特別な領域を目標にした薬の場合の製薬用途にとって特に有用なことがある
。

【００６４】粉末が付着される基体は伝導性がよくないのが好ましい。特に、それは非金属
基体であり、一層特別には固体投与形状物、例えば錠剤である。基体は製薬固体
投与形状物であるのが有利であり、一層特別には経口製薬固体投与形状物、好ま
しくは錠剤である。

【００６５】製薬固体投与形状物は、人間用であるのが好ましい。

【００６６】粉末材料を製薬固体投与形状物に適用したい場合、その粉末材料は勿論製薬的
に許容可能であるべきである。

【００６７】しかし、本発明は、被覆した形状物がそれらの目的とする環境中で使用した時
に一定量の活性物質を放出する他の投与形状物の被覆に対しても適用性を有する
。

【００６８】粉末材料を静電的に基体へ適用するのにどのような適当な方法でも用いること
ができる。例えば、粉末は基体上に静電帯電した粉末材料を噴霧することにより
適用することができ、或は粉末材料を基体に吸引させるのに充分な基体に対する
電位差で粉末材料を保持することにより適用することができる。従って、基体を
接地してもよい。しかし、基体は、粉末材料の静電電荷とは反対の静電電荷を有
するのが好ましい。粉末材料は永久的又は一時的に正味の電荷を持っていてもよ
い。粉末材料を帯電させるのにどのような適当な方法を用いてもよい。粉末材料
の静電気は摩擦帯電（従来のフォトコピーで普通に行われているように）又はコ
ロナ帯電により適用するのが有利である。帯電調節剤を使用することにより、粒
子が特定の符号の電荷及び特定の電荷量に帯電するのを促進する。しかし、本発
明の方法は、特定の型の静電適用法又は装置を用いることに限定されるものでは
ない。適当な方法及び装置の例は、ＷＯ９６／３５５１６及び我々の係属中の
出願ＰＣＴ／ＵＳ００／３３９６２に記載されている。

【００６９】本発明は、本発明の粉末材料を静電適用工程を含む方法により適用した基体も
与える。

【００７０】本発明は、更に基体に静電適用するのに適した粉末材料を与え、この場合材料
の粒子の少なくとも幾らかはコアとそのコアを取り巻くシェルからなり、コア及
びシェルは異なった物理的及び／又は化学的性質を有する。

【００７１】本発明は、基体へ静電適用するのに適した粉末材料において、前記材料の粒子
の少なくとも幾らかが、コアと、そのコアを取り巻くシェルからなり、然も、前
記コアと前記シェルの材料が異なった物理的及び／又は化学的性質を有し、コア
中に存在する少なくとも一つの成分がシェル中に存在せず、シェル中に存在する
少なくとも一つの成分がコア中に存在せず、粉末材料が大気圧で１５０℃以下の
温度で溶融して連続的フイルム被覆を形成することができ、水性媒体に可溶性で
、帯電調節剤を含有するか、又は帯電調節機能を有する重合体を含有する、粉末
材料を与える。

【００７２】コア及びそのコアを取り巻くシェルを有する粒子を含む粉末材料は、種々の分
野で知られている。例えば、製薬の分野では、シェルはコア成分の味覚を隠蔽す
るか又はコア成分の放出を制御するために用いられている。

【００７３】コア及びそのコアを取り巻くシェルを有する粒子を含む粉末材料を形成する種
々の方法が知られている。例えば、アスピリンは、ゼラチン水溶液中に鉱油と共
にアスピリンを分散し、イソプロパノールの添加及び温度低下により相分離を誘
発させるゼラチン・コアセルベーションによりカプセル化されている。ホルムア
ルデヒド溶液を用いた硬化も行われている。

【００７４】そのような材料を製造する第一の工程は、コアの形成である。コアの成分を一
緒に混合し、次にその混合物を粒子へ転化することによりコアを形成することが
できる。コアの成分は、例えば、それら成分を溶融混合するか、又は水或はある
他の溶媒中に溶解又は分散させることにより一緒に混合することができる。次に
溶融混合物を押出し、破壊してチップにし、粉砕して適当な粒径のものにする。
溶液又は分散物は、例えば、湿式製粒、噴霧乾燥、噴霧固化、低温噴射、又は電
気分散により粒子に転化することができる。

【００７５】そのような材料を製造する第二の工程は、コアをシェル材料で被覆することに
よりシェルを形成することである。

【００７６】シェルは化学的方法、例えば、界面重合又は慣用的その場での重合、コアセル
ベーション、又は沈澱、溶液又は溶融物の噴霧乾燥、遠心押出し、又は真空蒸着
により形成してもよい。

【００７７】コアセルベーションでは、シェル成分の溶液を、コアセルベート剤、例えば、
ゼラチンを添加することによりコアセルベートさせ、次にそのコアセルベートを
、溶液中に分散したコアに付着させる。コアセルベートはコアの表面上で合体し
て被覆を形成する。被覆されたコアを、次に濾過により分離し、乾燥する。コア
セルベート剤の種類の例には、シェルのための混和性非溶媒、ｐＨ調節用溶液、
又はシェルを沈澱させるイオン性溶液が含まれる。

【００７８】界面重合では、例えば、コアのための一種類以上の単量体を含有するシェル成
分の溶液及び第一シェル単量体を乳化剤を添加することにより乳化し、水又はコ
ア用の非溶媒中に分散させた乳化液滴を形成し、水又はコア用の非溶媒に可溶性
のシェル単量体を添加する。界面重合によりシェルが形成された後、コア中の単
量体（一種又は多種）の遊離ラジカル重合を開始し、完了させることができる。
これに対し慣用的エマルジョン重合では、既に形成されたコア粒子の周りで単量
体を重合する。

【００７９】シェルを形成するのに物理的方法を用いることもできる。

【００８０】ナラ(Nara)ハイブリダイザー(hybridiser)を用いて、例えば、直径が０．３μ
までの小さな粒子を大きなコア粒子の表面に適用し、例えば、熱を加えて凝集さ
せ、フイルムを形成する。このやり方で、もし望むならば、単層シェル及び多層
シェルを形成することができる。例えば、コア中の、又はシェルの一つの層中の
酸素に敏感な材料を用いて、中間空気不透過性被覆層に、更に機械的強度の大き
な表面層を与えることが望ましいことがある。

【００８１】多層シェルは他の方法、例えば、コアセルベーションにより製造することもで
きる。

【００８２】異なった態様として、シェル重合体を、コア粒子の非溶媒であるシェル重合体
のための溶媒中に入れた、コア粒子の分散物又は懸濁物に添加する。次に混合噴
霧により乾燥し、シェル重合体をコア上に付着させる。

【００８３】シェルの外側表面のための表面添加剤成分を第三工程で、例えば、乾式粉砕又
は微粉圧搾により適用する。これは、例えば、ハイブリダイザー（適当なものは
ナラ・ハイブリダイザーである）中で、又はヘンシェル(Henschel)混合器中でバ
ッチ法で行なってもよく、又は例えば、磁気撹拌した衝撃被覆法により連続的方
法で行なってもよい。この方法は、粒子内に埋め込まれるようになるよりも、む
しろ粒子の外側に充分な表面添加剤が接着できるように操作すべきであることは
、当分野で理解されている通りである。例えば、ナラ・ハイブリダイザーの場合
、混合強度（回転速度)の日常的調節、混合時間、及び温度により、その方法を
最適にし、希望の結果を与えるようにする。

【００８４】本発明の粉末材料の粒径は、コアの大きさにより主に決定され、そのコア自身
は主にそのコアを製造するために選択された方法により決定される。従って、希
望の大きさのコアを生成する方法を選択すべきである。表面活性剤（適当な表面
活性剤はポリビニルアルコールである）を伴った化学的製造方法を用いた場合、
粒径は、表面活性剤の量及び撹拌の程度により影響を受けるであろう。別法とし
て、特定化されていない粒径のコアを製造し、次に一つ以上の篩いに通し、希望
の大きさのコアを分離してもよい。例えば、７μｍ及び１５μｍのメッシュサイ
ズの篩を用いて、これらの限界内に入る大きさの変動した粒子からなる粉末を得
ることができる。

【００８５】粉末材料の粒径に影響を与える更に別の因子は、シェル溶液の固体含有量であ
る。従って、シェルの固体含有量は、希望の粒径の粒子を生ずるように選択すべ
きである。

【００８６】次の例は本発明を例示しており、組成の％は重量による％であり、粒径％は体
積によるものである。

【００８７】

【実施例】

例１コアコア樹脂：ポリビニルピロリドン４０％着色剤：サンセット・イエロー５％不透明化剤：二酸化チタン１０％帯電調節剤：セトリミド１％微結晶質ワックス３％活性物質３０％シェルシェル樹脂：オイドラジットＥ１００１０％表面添加剤親水性ヒュームドシリカ０．５％ヒュームド二酸化チタン０．５％

【００８８】コアの製造コア材料をリトルフォード(Littleford)混合器又はＶ−混合器中で予め混合し
、均一な混合物が確実に形成されるようにし、次に二軸押出し器へ供給し、材料
を溶融混合し、成分を樹脂中に適切に分散させる。

【００８９】冷却した押出し物を大きな粒子（大きさ約８００μ）へ細断し、それを空気ジ
ェットミル（微粉砕機）への供給物として用いる。それらを噴射して平均体積粒
径を１０μにし、分類して１４μより大きな粒子及び６μより小さな粒子を本質
的に全て除去する。

【００９０】マイクロカプセルの製造コア粒子（１８ｇ）を、ブリンクマン(Brinkmann)均質化機又はカディー(Kady
)ミルのような高剪断分散装置を用いてヘキサン（８２ｍｌ）中へ分散する。ヘ
キサン中の粒子の濃度は固体１８％である。

【００９１】別の容器中で、イソプロパノール中に入れた１０％のオイドラジットＥ１００
溶液を形成する。オイドラジットＥ１００の溶液（２０ｍｌ）を、ヘキサン中に
入れたコア粒子の懸濁物へゆっくり滴下する。オイドラジット樹脂は溶液から分
離し、個々の粒子の周りの薄い（０．２μ）のシェルとして付着する。

【００９２】濾過により粒子を分離し、真空中４０℃で乾燥し、微量の溶媒（イソプロパノ
ール及びヘキサン）を除去する。

【００９３】表面処理コア・シェル構造を有するマイクロカプセル粒子を表面添加剤と共にワーリン
グ(Waring)混合器中に入れ、高速度で３０秒間混合し、続いて更に第２回目の３
０秒間の混合を行い、微粒子状添加剤がマイクロカプセルにしっかり付着すると
共によく分布するようにした。

【００９４】例２コアコア樹脂：ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート４０％可塑剤：クエン酸トリエチル２９．６％帯電調節剤：塩化ベンザルコニウム１％不透明化剤：二酸化チタン１０％着色剤：インジゴカルミン２．５％着色剤：サンセット・イエロー２．５％ワックス：カルナウバワックス（融点８６℃）４％シェルシェル樹脂：オイドラジット（高Ｔｇ）９％帯電調節剤：塩化ベンザルコニウム１％表面添加剤親水性ヒュームドシリカ０．４％

【００９５】コアの製造コア材料をリトルフォード混合器又はＶ−混合器中で予め混合し、均一な混合
物が確実に形成されるようにし、次に加熱した三軸ロールミルを用いて一緒に混
合し、材料を溶融混合し、成分を樹脂中に適切に分散させる。

【００９６】冷却した固体混合物を大きな粒子（大きさ約８００μ）へ細断し、それを空気
ジェットミル（微粉砕機）への供給物として用いる。それらを噴射して平均体積
粒径を１０μにし、分類して１４μより大きな粒子及び６μより小さな粒子を本
質的に全て除去する。

【００９７】マイクロカプセルの製造コア粒子（１８ｇ）を、ブリンクマン均質化機又はカディーミルのような高剪
断分散装置を用いてヘキサン（８２ｍｌ）中へ分散する。ヘキサン中の粒子の濃
度は固体１８％である。

【００９８】別の容器中で、イソプロパノール中に入れた１０％のオイドラジット（高Ｔｇ
級）溶液を形成する。

【００９９】オイドラジットの溶液（２０ｍｌ）を、ヘキサン中に入れたコア粒子の懸濁物
へゆっくり滴下する。オイドラジット樹脂は溶液から分離し、個々の粒子の周り
の薄い（０．２μ）のシェルとして付着する。

【０１００】濾過により粒子を分離し、真空中４０℃で乾燥し、微量の溶媒（イソプロパノ
ール及びヘキサン）を除去する。

【０１０１】表面処理コア・シェル構造を有するマイクロカプセル粒子を表面添加剤と共にワーリン
グ混合器中に入れ、高速度で３０秒間混合し、続いて更に第２回目の３０秒間の
混合を行い、微粒子状添加剤がマイクロカプセルの表面にしっかり付着すると共
によく分布するようにした。

【０１０２】例３コアコア樹脂：フタル酸酢酸セルロース２０％可塑剤：クエン酸トリエチル１５％不透明化剤：二酸化チタン１０％帯電調節剤／分散剤：レシチン１％着色剤：赤色食用色素４％活性物質２０％不活性充填剤：珪酸アルミニウムマグネシウム１５％シェルシェル樹脂：ポリビニルピロリドン１４．５％表面添加剤アルミナ０．２５％シリカ０．２５％

【０１０３】コアの製造コア材料をバンバリー(Banbury)混合器を用いて溶融混合し、その粗製溶融混
合物を、加熱した二軸ロールミルの混合領域中へその溶融物を滴下し、その材料
をローラーに沿って数回切断にかけ、混合領域へ再び供給することにより更に溶
融混合する。

【０１０４】コア成分のコア樹脂中への分散が達成された後、その材料を冷却し、フィッ(F
itz)ミル（ハンマーミル）中で粉砕し、粒径を約５００μへ減少する。

【０１０５】分別器を具えたアルパイン・ジェット(Alpine Jet)ミルへの供給物としてその
５００μ粉末を用い、コールター計数器により測定して、平均体積粒径（ｄ₅₀）
が８μで、粒径分布が１．３２（ｄ₈₄／ｄ₅₀）のコア粒子を生成させる。

【０１０６】マイクロカプセルの製造５０ｇのコア粒子を５００ｍｌの脱塩水中に分散することによりコア粒子の水
中分散物を調製する。

【０１０７】別の容器中で、水１００ｍｌ中に８．５ｇのポリビニルピロリドン〔コロイド
ン(Kollidon)Ｋ１５〕を入れた溶液を調製する。

【０１０８】ポリビニルピロリドンの溶液を、コア粒子の懸濁物へ添加し、直ちに６５℃で
噴霧乾燥し、ポリビニルピロリドンの薄いフイルム（〜０．３５μ）によりカプ
セル化されたコア粒子からなるマイクロカプセルを形成する。

【０１０９】表面処理コア・シェル構造を有するマイクロカプセル粒子を、ナラ・ハイブリダイザー
〔ナラ・マシナリー社(Nara Machinery Co.)〕の指定混合(Ordered Mixing)段階
を用いて表面添加剤と予め混合する。指定混合物をナラ・ハイブリダイザーの二
つの連続的高剪断混合サイクル（ハイブリダイザー段階）にかけ、添加剤粒子を
マイクロカプセルの表面に効果的に埋め込む。

【０１１０】基体への適用上記例からの粉末を、ＷＯ９６／３５５１６、ＷＯ９６／３５４１３、又
はＰＣＴ／ＵＳ００／３３９６２に記載された方法により製薬錠剤に被覆する。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、平均粒径５μの粉末について、シェルがその粉末の１０重量％〜４０
重量％を占める場合の平均シェル厚さと粒径との関係を示すグラフである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１４年２月１９日（２００２．２．１９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正の内容】

【００２０】場合により、少なくとも一つの成分が、シェルの外側表面上に存在していても
よい。例えば、粉末材料は、シェルの外側表面に存在する流動助剤を含有してい
てもよい。流動助剤は、材料の粒子間の凝集力及び／又は他の力を減少させ、粉
末の流動性を改良する。その成分は、シェルの表面上に存在させてもよいが、更
に幾らかをシェルの表面内に埋め込んでもよい。適当な流動助剤（「表面添加剤
」としても知られている）は、例えば、次のようなものである：コロイドシリカ
；金属酸化物、例えば、ヒュームド二酸化チタン、酸化亜鉛、又はアルミナ；金
属ステアリン酸塩、例えば、亜鉛、マグネシウム、又はカルシウムのステアリン
酸塩；タルク；官能性及び非官能性ワックス、及び重合体ビーズ、例えば、ポリ
メチルメタクリレートビーズ、フルオロポリマービーズ等。そのような材料は摩
擦電気帯電性も向上することがある。流動助剤の混合物、例えば、シリカと二酸
化チタンを特に挙げるべきであろう。粉末材料は、例えば、０〜３重量％、有利
には少なくとも０．１重量％、例えば０．２〜２．５重量％の表面添加剤流動助
剤を含有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】基体へ粉末材料を静電適用する方法において、前記材料の粒
子の少なくとも幾らかが、コアと、そのコアを取り巻くシェルからなり、然も、
前記コアと前記シェルの材料が異なった物理的及び／又は化学的性質を有する、
粉末材料を静電適用する方法。
【請求項２】コアが帯電調節剤を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】シェルが帯電調節剤を含有する、請求項１又は２に記載の方
法。
【請求項４】粉末材料が、１〜２重量％の帯電調節剤を含有する、請求項
２又は３に記載の方法。
【請求項５】シェルが、溶融可能な成分を含有する、請求項１〜４のいず
れか１項に記載の方法。
【請求項６】コアが、溶融可能な成分を含有する、請求項１〜５のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項７】溶融可能な成分（一種又は多種）が、１５０℃以下の温度、
１００ｐｓｉ以下の圧力で処理して連続的フイルム被覆を形成することができる
、請求項５又は６に記載の方法。
【請求項８】粉末材料が、少なくとも３５重量％の溶融可能な成分を含有
する、請求項５〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】粉末材料が、少なくとも８０重量％の溶融可能な成分を含有
する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】粉末材料が結合剤重合体を含有する、請求項５〜９のいず
れか１項に記載の方法。
【請求項１１】粉末材料が、メタクリレート又はポリビニルピロリドンを
含有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】粉末材料が帯電調節機能を有する結合剤重合体を含有する
、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】粉末材料がワックスを含有する、請求項５〜１２のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項１４】粉末材料が６重量％以下のワックスを含有する、請求項１
３に記載の方法。
【請求項１５】粉末材料が１〜６重量％のワックスを含有する、請求項１
４に記載の方法。
【請求項１６】粉末材料が１〜３重量％のワックスを含有する、請求項１
５に記載の方法。
【請求項１７】コアが着色剤及び／又は不透明化剤を含有する、請求項１
〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】シェルが着色剤及び／又は不透明化剤を含有する、請求項
１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】粉末材料が、着色剤及び不透明化剤を３０重量％以下含有
する、請求項１７又は１８に記載の方法。
【請求項２０】粉末材料が、着色剤及び不透明化剤を２５重量％以下含有
する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】粉末材料が二酸化チタンを含有する、請求項１７〜２０の
いずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】粉末材料が１〜１５重量％の着色剤を含有する、請求項１
７〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】粉末材料が２〜５重量％の着色剤を含有する、請求項２２
に記載の方法。
【請求項２４】コアが分散剤を含有する、請求項１〜２３のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項２５】粉末材料が、１〜５重量％の分散剤を含有する、請求項１
〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】コアが分解剤を含有する、請求項１〜２５のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項２７】粉末材料が、０．５〜１重量％の分解剤を含有する、請求
項１〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】粉末材料が味覚変化剤を含有する、請求項１〜２７のいず
れか１項に記載の方法。
【請求項２９】コアが可塑剤を含有する、請求項１〜２８のいずれか１項
に記載の方法。
【請求項３０】粉末材料が少なくとも２重量％の可塑剤を含有し、前記可
塑剤を、結合剤重合体と共に、その可塑剤及び前記結合剤重合体の合計重量の５
０重量％までの量で用いる、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】少なくとも一種類の成分が、シェルの外側表面上に存在す
る、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】シェルの表面上に流動助剤が存在する、請求項３１に記載
の方法。
【請求項３３】粉末材料が、０．２〜２．５重量％の流動助剤を含有する
、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】シリカ及び二酸化チタンが流動助剤として存在する、請求
項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】材料の粒子の少なくとも５０体積％が、５μｍ〜４０μｍ
の範囲の粒径を有する、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３６】材料の粒子の少なくとも５０体積％が、１０μｍ〜２５μ
ｍの範囲の粒径を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】粉末材料のｄ₉₀／ｄ₅₀比が、１．２〜１．５の範囲にある
、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】ｄ₉₀／ｄ₅₀が１．２５〜１．３５の範囲にある、請求項３
７に記載の方法。
【請求項３９】ｄ₉₀／ｄ₅₀が１．２７〜１．３２の範囲にある、請求項３
８に記載の方法。
【請求項４０】シェルが、０．１μｍ〜５μｍの範囲の厚さを有する、請
求項１〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】シェルが、０．１μｍ〜１．５μｍの範囲の厚さを有する
、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】シェルが、０．２μｍ〜１μｍの範囲の厚さを有する、請
求項４１に記載の方法。
【請求項４３】粉末材料が大気圧で１５０℃以下の温度で溶融して連続的
フイルム被覆を形成することができる、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の
方法。
【請求項４４】粉末材料が大気圧で１２０〜１４０℃の範囲の温度で溶融
することができる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】溶融した粉末材料が水性媒体に可溶性である、請求項４３
又は４４に記載の方法。
【請求項４６】粉末材料が、４０℃〜１２０℃の範囲のＴｇを有する、請
求項１〜４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】粉末材料が、５０℃〜１００℃の範囲のＴｇを有する、請
求項４６に記載の方法。
【請求項４８】粉末材料が、５５℃〜７０℃の範囲のＴｇを有する、請求
項４７に記載の方法。
【請求項４９】コア中に存在する少なくとも一種類の成分が、シェル中に
存在しない、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】シェル中に存在する少なくとも一種類の成分が、コア中に
存在しない、請求項１〜４９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】シェルが結合剤重合体を含有し、場合により他の溶融可能
な非結合剤材料、着色剤、分散剤、又は帯電調節剤、又はそのような成分の二種
類以上を含有する、請求項１〜５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】コアが結合剤重合体を含有し、場合により着色剤、不透明
化剤、分散剤、帯電調節剤、分解剤、ワックス、他の溶融可能な非結合剤材料、
可塑剤、味覚変化剤、又はそのような成分の二種類以上を含有する、請求項１〜
５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】粉末材料が、基体に適用する環境中で遊離する活性物質を
含有する、請求項１〜５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】粉末材料が生物学的に活性な物質を含有する、請求項５３
に記載の方法。
【請求項５５】活性物質がコア中に存在する、請求項５３又は５４に記載
の方法。
【請求項５６】コアが充填剤を含有する、請求項５５に記載の方法。
【請求項５７】粉末材料が５０重量％までの活性物質を含有する、請求項
５３〜５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】基体が、粉末材料とは異なった活性物質を含有する、請求
項５３〜５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】基体が粉末材料と同じ活性物質を含有する、請求項５３〜
５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】基体が活性物質を含有しない、請求項５３〜５７のいずれ
か１項に記載の方法。
【請求項６１】基体が製薬基剤であり、粉末材料が製薬上許容可能なもの
である、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】基体が固体投与形状物である、請求項１〜６１のいずれか
１項に記載の方法。
【請求項６３】基体が製薬固体投与形状物であり、粉末材料が製薬上許容
可能なものである、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】製薬固体投与形状物が人間用のものである、請求項６３に
記載の方法。
【請求項６５】製薬固体投与形状物が錠剤のコアである、請求項６４に記
載の方法。
【請求項６６】基体へ静電適用するのに適した粉末材料において、前記材
料の粒子の少なくとも幾らかが、コアと、そのコアを取り巻くシェルからなり、
然も、前記コアと前記シェルの材料が異なった物理的及び／又は化学的性質を有
する、粉末材料。
【請求項６７】製薬基剤に静電適用するのに適した製薬上許容可能な粉末
材料において、前記材料の粒子の少なくとも幾らかが、コアと、そのコアを取り
巻くシェルからなり、然も、前記コアと前記シェルの材料が異なった物理的及び
／又は化学的性質を有する、粉末材料。
【請求項６８】基体へ静電適用するのに適した粉末材料において、前記材
料の粒子の少なくとも幾らかが、コアと、そのコアを取り巻くシェルからなり、
然も、前記コアと前記シェルの材料が異なった物理的及び／又は化学的性質を有
し、生物学的に活性な物質を含有する、粉末材料。
【請求項６９】生理学的に活性な物質を含有する、請求項６７又は６８に
記載の粉末材料。
【請求項７０】請求項５５〜５７で規定した特徴の一つ以上を有する、請
求項６８又は６９に記載の粉末材料。
【請求項７１】請求項２〜５２のいずれか１項で規定した、請求項６６〜
７０のいずれか１項に記載の粉末材料。
【請求項７２】基体へ静電適用するのに適した粉末材料において、前記材
料の粒子の少なくとも幾らかが、コアと、そのコアを取り巻くシェルからなり、
然も、前記コアと前記シェルの材料が異なった物理的及び／又は化学的性質を有
し、前記コア中に存在する少なくとも一つの成分が前記シェル中に存在せず、前
記シェル中に存在する少なくとも一つの成分が前記コア中に存在せず、粉末材料
が大気圧、１５０℃以下の温度で溶融して連続的フイルム被覆を形成することが
でき、水性媒体に可溶性で、帯電調節剤を含有するか、又は電荷調節機能を有す
る重合体を含有する、粉末材料。
【請求項７３】請求項６６〜７２のいずれか１項に記載の粉末材料を適用
する方法において、静電適用工程を有する、粉末適用法。
【請求項７４】請求項１〜６５及び７３のいずれか１項に記載の方法によ
り粉末材料を静電適用した基体。
【請求項７５】粉末材料を溶融して連続的フイルム被覆を形成した、請求
項７４に記載の基体。
【請求項７６】製薬基剤へ静電適用するための一連の粉末材料を製造する
方法において、前記粉末材料の各々の粒子がコアと、そのコアを取り巻くシェル
からなり、各粉末材料について、結合剤重合体を含有し、着色剤、不透明化剤、
生物学的に活性な物質及び充填剤からなる群から選択された一種類以上の添加剤
、及び場合により一種類以上の他の添加剤を含有する所望のコア材料を、前記コ
ア材料とは異なった物理的及び／又は化学的性質を有し、結合剤重合体を含有し
、場合により一種類以上の他の添加剤を含有するシェル材料でカプセル化するこ
とを含み、然も同じシェル材料を、製造される前記一連の粉末材料のために用い
る、粉末材料製造方法。