DE60313296T2

DE60313296T2 - Pharmazeutische darreichungsformen, welche einen tablettenkern mit einer bruchfestigkeit unter 38n/qcm und einen überzug zum schutz des weichen kerns enthalten

Info

Publication number: DE60313296T2
Application number: DE60313296T
Authority: DE
Inventors: Wei Malesbury TIAN; John Manchester LANGRIDGE; Marshall Ditton WHITEMAN
Original assignee: Phoqus Ltd
Current assignee: Phoqus Ltd
Priority date: 2002-02-28
Filing date: 2003-02-28
Publication date: 2007-12-27
Anticipated expiration: 2023-03-01
Also published as: ATE359766T1; AU2003208461A1; EP1478350B1; GB0204772D0; ES2282604T3; ZA200406194B; DE60313296D1; EP1478350A1; WO2003072086A1; JP2005524654A; US20050142199A1; PT1478350E; CA2476171A1

Description

Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Darreichungsformen und insbesondere feste pharmazeutische Darreichungsformen, wie Tabletten, mit verbesserter struktureller Integrität.
Tabletten werden allgemein durch Pressen eines Pulvergemisches unter hohem Druck hergestellt, um eine Tablette mit der erforderlichen Druckfestigkeit für die Handhabung, die während des Verpackens und der Verteilung erforderlich ist, zu erzeugen. Das Pulvergemisch umfasst allgemein einen pharmazeutischen Wirkstoff und ein oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, z. B. Bindemittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Benetzungsmittel, Trennmittel, oberflächenaktives Mittel, Freisetzungshilfsmittel, farbgebenden Stoff usw.
Es gibt bestimmte Arten von pharmazeutischen Formulierungen, welche in Form einer Tablette zweckmäßig verabreicht werden könnten, aber keine herkömmlichen Tablettenherstellungsverfahren leicht zulassen. Zum Beispiel sollten Schnellauflösungs- oder -zerfallsformulierungen, welche sich innerhalb einiger Sekunden auflösen oder zerfallen sollen, idealerweise eine poröse Struktur niedriger Dichte aufweisen, welche mit Tablettenherstellungsverfahren unter hohem Druck nicht verträglich ist. Ähnlich konnten Kügelchen oder Mikrokapseln von Wirkstoff zweckmäßig in Form einer Tablette verabreicht werden, aber sie sind empfindlich gegen Beschädigung unter den hohen Drücken, die bei herkömmlichen Tablettenherstellungsverfahren erforderlich sind. Wenn Formulierungen unter Verwendung von verringerten Drücken zu Tabletten verarbeitet werden, kann es eine wesentliche Verringerung der Festigkeit der so erhaltenen Tablette geben, welches nachteilig ist und vollständig unannehmbar sein kann. Zum Beispiel können die Tabletten während der nachfolgenden Handhabung, Lagerung, des Transportes und des Verpackens zerfallen, besonders wenn sie sich lose in einem Behälter befinden. Die Tabletten können auch bei der Handhabung durch den Patienten zerfallen, z.B. wenn sie aus einer Blisterpackung oder dergleichen herausgeholt werden.
US-A-6,207,199 offenbart ein Verfahren zum Herstellen einer schnell auflösenden Darreichungsform, in welcher eine poröse teilchenförmige Pulvermatrix hergestellt wird, die mindestens zwei polymere Komponenten umfasst, welche als die Darreichungsformmatrix dienen. Die polymeren Komponenten weisen verschiedene Löslichkeiten auf. Eine pharmazeutische Verbindung wird mit dem Pulver kombiniert, und andere Zusatzstoffe können zugefügt werden, und das Gemisch wird zu einer Darreichungsform, z.B. eine Tablette durch milde Pressung, erzeugt. Wegen des porösen Wesens der Tablette neigt die Tablette dazu, ziemlich brüchig und zerbrechlich zu sein, und profitiert allgemein vom zugefügten Schutz, der durch eine Beschichtung geleistet wird. Die Beschichtung kann ein Polymer, wie ein Polyvinylalkohol oder ein Polyvinylpyrrolidon, umfassen, welches, wenn es aufgebracht wird, ein polymeres Netz auf und in den Tabletten erzeugt. Dieses Netz hält die Tablette intakt, inhibiert aber die Kapillaraufnahme der Tablette nicht, sobald sie in eine wässrige Umgebung gebracht wird. Das Polymer wird in Lösung, z. B. durch Tropfen, durch Sprühen oder durch Leiten der Tablette durch eine Umgebung, die mit dem Beschichtungsmittel gesättigt ist, auf die Tablette aufgebracht. In einer anderen Ausführungsform kann die Tablette durch ein Sinterverfahren erzeugt werden, in welchem ein oder mehrere Polyethylenglykole mit dem Arzneistoff, Trägermatrixgemisch gemischt wird. Nach dem Erzeugen der Tablette wird die Tablette kurz erwärmt, z. B. 10 Minuten lang auf 90°C. Das Polyethylenglykol in dem Gemisch schmilzt, wobei eine dünne Beschichtung auf der Tablette erzeugt wird.
WO01/10418 offenbart eine schnell zerfallbare Tablette, die mindestens einen Wirkstoff und ein Gemisch von Excipienten umfasst, welche mindestens ein Bindepolymer einschließen, die Tablette wird eine ausreichende Zeit lang und bei ausreichender Temperatur gesintert, um zu erlauben, dass das Bindepolymer den Zustand ändert oder schmilzt, und um zu erlauben, dass das Polymer wieder fest wird, wenn die Temperatur auf Umgebungstemperatur verringert wird, wodurch hervorragende Tabelettenbindeeigenschaften bereitgestellt werden. Das bevorzugte Bindepolymer ist Polyethylenglykol.
Membranbeschichtete Kügelchen oder Mikrokapseln werden häufig in harte Kapseln eingebracht, um sofortige oder regulierte Freisetzungsdarreichungsformen bereitzustellen. Die Tabletten, die diese Kügelchen oder Mikrokapseln enthalten, weisen mehrere Vorteile gegenüber Kapseln im Hinblick auf die Geschwindigkeit und Kosten der Herstellung und auch der Fähigkeit, eine hohe Menge Wirkstoffe einzubringen. Außerdem stützen sich die Kügelchen, die Tabletten enthalten, nicht auf die Verwendung von Gelatine, welche bei bestimmten Patientengruppen unzulässig ist. Jedoch kann die Verdichtung von Kügelchen in Tabletten wegen Kernbruch und Reißen der Beschichtung häufig problematisch sein, welches die vorzeitige Freisetzung des aktiven Materials aus der Darreichungsform zur Folge haben kann.
US-A-5,780,055 offenbart eine Tablette, die mit einem biologischen Wirkstoff beladene Kügelchen und Dämpfungskügelchen einbringt, die mikrokristalline Cellulose umfassen, wobei das Dämpfungskügelchen durch Extrusionskugelherstellung, gefolgt von Gefriertrocknen, hergestellt wird, und wobei das Dämpfungskügelchen einen Durchmesser von etwa 0,2 bis 2,0 mm aufweist. Diese Dämpfungskügelchen zeigen sowohl Sprödbruch als auch plastische Verformung. Sowohl der Sprödbruch als auch die plastische Verformung sind wünschenswert, weil, wenn die Dämpfungskügelchen, die mit biologisch beladenen Kügelchen gemischt sind, gepresst werden, Ausgangsfragmentierung in Primärteilchen nicht nur die Lücken zwischen den mit einem biologischen Wirkstoff beladenen Kügelchen füllt, sondern sie auch umgibt. Die plastische Verformung würde dann die Teilchen-Teilchen-Wechselwirkungen erhöhen, wodurch festere Tabletten hergestellt werden.
EP 0824344 und EP 1075838 umfassen ein Verfahren zur Beschichtung eines pharmazeutischen Substrats, besonders eines Tablettenkerns, wobei ein pharmazeutisch verträgliches Pulverbeschichtungsmaterial, das aktives Material umfasst, elektrostatisch auf eine Oberfläche des Substrats aufgebracht wird, wobei das überzogene Substrat eine Dosierungseinheit festsetzt; und ein Pulverbeschichtungsmaterial, das zur Verwendung in einer elektrostatischen Pulverbeschichtung eines pharmazeutischen Substrats geeignet ist, in welchem das Material pharmazeutisch verträglich ist, ist behandelbar, um eine Filmbeschichtung zu erzeugen, und schließt Verbundstoffteilchen ein, wobei die Verbundstoffteilchen zwei oder mehrere Komponenten mit verschiedenen physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften umfassen, wobei das Material aktives Material umfasst.
Es wird dargelegt, dass, wenn das Pulvermaterial zuerst auf dem Tablettenkern aufgetragen wird, es in den meisten Fällen nur schwach an der Oberfläche des Substrats haftet und leicht verdrängt wird. Die Behandlung zum Erzeugen einer Filmbeschichtung ist besonders vorteilhaft, wenn ein pharmazeutischer Tablettenkern beschichtet wird, weil es wahrscheinlich ist, dass der Kern selbst von geringer mechanischer Festigkeit ist und die Filmbeschichtung verwendet werden kann, um Festigkeit zu verleihen und die überzogenen Tabletten beständiger gegenüber nachfolgende Verarbeitung, wie Verpacken und Öffnen der Verpackungen, zu machen.
Es wird ferner dargelegt, dass in dem darin offenbarten Beschichtungsverfahren der Tablettenkern im gesamten Beschichtungsverfahren vorsichtig gehandhabt wird, so dass sogar ein zerbrechlicher Tablettenkern nicht beschädigt wird, und das Verfahren kann verwendet werden, um Tablettenkerne zu beschichten, die zu zerbrechlich sein würden, um herkömmlichen Tablettenbeschichtungsverfahren standzuhalten. Folglich ermöglicht das Verfahren, Tabletten von herkömmlicher Form aber eines breiteren Bereichs von Zusammensetzungen herzustellen; auch Tabletten von unkonventionellen Formen, zum Beispiel mit eher entgegengesetzten flachen Außenflächen als mit herkömmlichen gewölbten Außenflächen, können durch die Erfindung hergestellt werden. Derartige ebene Tabletten sind allgemein zu zerbrechlich, um mit herkömmlichen Verfahren beschichtet zu werden.
Die vorliegende Erfindung stellt ein alternatives Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Darreichungsform bereit, in welcher Tabletten mit guter struktureller Integrität aus einem Kern erhalten werden, welcher unter leichter Kompression erzeugt wird. Die strukturelle Integrität der Tabletten kann durch radiale Bruchfestigkeit gemessen werden. Dieses wird durch diametrale Kompressionsmessung bestimmt. Der Test kann unter Verwendung einer Schleuniger-Prüfvorrichtung, die auf dem Gegengewichtsprinzip beruht, durchgeführt werden. Die Tablette wird zwischen zwei Ambossen angeordnet, ein beweglicher Amboss, der durch einen geschwindigkeitsregulierten Elektromotor angetrieben wird, presst die Tablette gegen einen stationären Amboss. Die maximale Kraft, welche bewirkt, dass die Tablette bricht, wird dann aufgezeichnet und die radiale Bruchfestigkeit wird wie folgt berechnet: σ = 2F/Dtπwobei gilt:

σ: ist die Bruchfestigkeit
F: ist die maximale Kraft zum Bewirken eines Bruchs während der diametralen Kompression
D: Durchmesser
t: Dicke der Tablette

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung einer festen pharmazeutischen Darreichungsform bereitgestellt, umfassend die Schritte des:

(i) Erzeugens eines Tablettenkerns, umfassend einen pharmazeutischen Wirkstoff und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei der Tablettenkern eine Bruchfestigkeit von weniger als 38 N/cm² aufweist,
(ii) elektrostatischen Aufbringens eines Pulvers, umfassend schmelzbare Teilchen, auf mindestens 25% der Oberfläche des Tablettenkerns und
(iii) Erwärmens des aufgebrachten Pulvers, um die Teilchen zu schmelzen, um einen Beschichtungsfilm zu erzeugen, wodurch die Bruchfestigkeit der Darreichungsform erhöht wird, wobei der Tablettenkern zwei entgegengesetzte Hauptoberflächen umfasst, die durch eine Seitenwand/Seitenwände getrennt sind, und das Pulver auf mindestens den Hauptoberflächen aufgebracht ist und mindestens ein Teil der Seitenwand/Seitenwände nicht mit dem aufgebrachten Pulver bedeckt ist.

Die Erfindung stellt eine Vorrichtung zum Erhalten von Tabletten mit guter struktureller Integrität bereit, welche aus Kernen mit einer Bruchfestigkeit von weniger als 38 N/cm² (2,5 kP) erzeugt werden, d.h. Kernen, die so schwach sind, dass sie vorher als zu schwach für die praktische Verwendung angesehen worden wären. Die Kerne können eine Bruchfestigkeit von weniger als 30 N/cm² (2,0 kP) aufweisen, vorzugsweise weniger als 22 N/cm² (1,5 kP). Die Kerne können durch leichte Kompression erzeugt werden und ermöglichen überzogene Komponenten und zerbrechliche Komponenten, wie Kapseln, die innerhalb der Kompressionsmischung mit weniger oder keiner Beschädigung verwendet werden.
Während EP 0824344 und EP 1075838 offenbaren, dass die Robustheit von Tabletten durch elektrostatisches Aufbringen des Pulvers und Schmelzen verbessert werden kann, legen die Dokumente nicht nahe, dass derartige schwache Tablettenkerne, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, verwendet werden können, um durchführbare pharmazeutische Darreichungsformen zu erzeugen.
Die Erfindung stellt eine einfache wirksame Vorrichtung zum Verbessern der strukturellen Integrität der Tablettenkerne durch teilweises oder völliges Beschichten des Tablettenkerns mit einem schmelzbaren Pulver und Schmelzen des Pulvers bereit, um einen Film zu erzeugen. Zusätzlich zum Verbessern der Härte wird der Zerreibbarkeitsgewichtsverlust erheblich verbessert. Das Beschichtungsmaterial kann ausgewählt sein, leicht löslich, stufenweise löslich oder im Wesentlichen unlöslich in Körperflüssigkeiten, z.B. Magensäften, Speichel usw., zu sein, und folglich kann die Darreichungsform aufgebaut sein, um durch geeignete Auswahl von Beschichtungsmaterialien ein schnell zerfallendes Produkt oder ein Produkt zur verlängerten Freisetzung bereitzustellen.
Die Beschichtung, die sich über den Tablettenkern erstreckt, ergibt sich aus dem Aufbringen eines Pulvers, das schmelzbare Teilchen umfasst. Diese Technik erlaubt die Erzeugung eines dünnen, ununterbrochenen Films auf den Oberflächenbereichen des Tablettenkerns. Allgemein bedeckt der Film 25 bis 100%, vorzugsweise 50 bis 100% der Oberfläche des Tablettenkerns. Die so erhaltene Tablette weist vorzugsweise eine Bruchfestigkeit von mindestens 50 N/cm², von 60 N/cm² und am meisten bevorzugt von mindestens 70 N/cm² auf.
Die Form des Tablettenkerns ist nicht kritisch, weil das Aufbringen des Pulvers auf einer Vielzahl von geformten Körpern leicht erreicht werden kann. Der Tablettenkern kann durch Tablettenherstellungsverfahren, z.B. Kompression von Pulver und/oder Granulat unter leichter Kompression, erzeugt werden, obwohl andere Verfahren, wie Formen verwendet werden können. Ein einfacher Tablettenkern weist einen kreisförmigen Querschnitt und zwei entgegensetzte Hauptoberflächen auf, welche planar, z.B. planar mit abgeschrägtem Rand, konkav, konvex usw. sein können. Die Beschichtung kann sich zweckmäßig über die Hauptoberflächen erstrecken, wobei die Seitenwand/Seitenwände freigelegt bleiben. Gegebenenfalls kann die Seitenwand mit der Beschichtung teilweise bedeckt sein.
Der Tablettenkern umfasst einen Hilfsstoff und einen pharmazeutischen Wirkstoff. Der Tablettenkern weist eine Bruchfestigkeit von weniger als 38 N/cm², vorzugsweise weniger als 30 N/cm², stärker bevorzugt von weniger als 22 N/cm² auf.
Allgemein umfasst der Hilfsstoff ein Bindemittel. Geeignete Bindemittel sind bekannt und schließen Akaziengummi, Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, Glukose, Guarmehl, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polyethylenoxid, Povidon, Natriumalginat und hydrierte Pflanzenöle ein.
Der Tablettenkern kann einen die Freisetzungrate regulierenden Zusatzstoff umfassen. Zum Beispiel kann der Arzneistoff innerhalb einer hydrophoben Polymermatrix gehalten werden, so dass er bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten nach und nach aus der Matrix ausgewaschen wird. In einer anderen Ausführungsform kann der Arzneistoff innerhalb einer hydrophilen Matrix gehalten werden, welche sich in Gegenwart von Körperflüssigkeit nach und nach oder schnell löst. Der Tablettenkern kann zwei oder mehrere Schichten mit verschiedenen Freisetzungseigenschaften umfassen. Die Schichten können hydrophile, hydrophobe oder ein Gemisch aus hydrophilen und hydrophoben Schichten sein. Benachbarte Schichten in einem Mehrschichtentablettenkern können durch eine unlösliche Sperrschicht oder hydrophile Trennschicht getrennt werden. Eine unlösliche Sperrschicht kann aus Materialien erzeugt werden, die verwendet werden, um die unlösliche Hülle zu erzeugen. Eine hydrophile Trennschicht kann aus einem Material erzeugt werden, das löslicher ist als die anderen Schichten des Tablettenkerns, so dass, wenn sich die Trennschicht löst, die Trennmittelschichten des Tablettenkerns freigelegt werden.
Geeigneten die Freisetzungsrate regulierende Polymere schließen Polymethacrylate, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Acrylsäurepolymer, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Carrageenan, Celluloseacetat, Zein usw. ein.
Geeignete Materialien, welche bei Kontakt mit wässrigen Flüssigkeiten quellen, schließen polymere Materialien ein, die vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzte Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose hohen Molekulargewichts, Carboxymethylamid, methacryliertes Kaliumdivinylbenzolcopolymer, Polymethylmethacrylat, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohole hohen Molekulargewichts einschließen.
Der Tablettenkern kann andere herkömmliche Tablettenherstellungsbestandteile umfassen, die Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Gleitmittel, Benetzungsmittel, Trennmittel, oberflächenaktive Mittel, Freisetzungshilfsmittel, farbgebende Stoffe, Gasentwickler usw., einschließen.
Geeignete Verdünnungsmittel schließen Laktose, Cellulose, Dicalciumphosphat, Saccharose, Traubenzucker, Fruchtzucker, Xylit, Mannit, Sorbit, Calciumsulfat, Stärken, Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Celluloseacetat, Dextrate, Dextrin, Kaolin, Lactit, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltit, Maltodextrin und Maltose ein.
Geeignete Gleitmittel schließen Magnesiumstearat und Natriumstearylfumarat ein.
Geeignete Trennmittel schließen kolloidale Kieselsäure und Talkum ein.
Geeignete Benetzungsmittel schließen Natriumlaurylsulfat und Natriumdocusat ein.
Ein geeigneter Gasentwickler ist ein Gemisch aus Natriumbicarbonat und Zitronensäure.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann aus einem breiten Bereich von Stoffen ausgewählt sein, welche oral verabreicht werden können. Geeignete Bestandteile schließen säureverdauungsfördernde und motilitätbeeinflussende Mittel, Abführmittel, Antidiarrhoika, Kolorektalmittel, pankreatische Enzyme und Gallensäuren, Antiarrhythmika, antianginöse Mittel, Diuretika, Antihypertensiva, Antikoagulanzien, Antithrombotika, Fibrinolytika, Hämatostatika, Hypolipidämiemittel, Antianämiemittel und Neurotropika, Hypnotika, Anxiolytika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, ZNS-Stimulanzien, Analgetika, Antipyretika, Antimigränemittel, nichtsteroidale Antiphlogistika, Antigichtmittel, Muskelrelaxanzien, neuromuskuläre Mittel, Steroide, hypoglykämische Mittel, hyperglykämische Mittel, diagnostische Mittel, Antibiotika, Fungizide, Antimalariamittel, Viruzide, Immunsuppressiva, Nahrungsmittel, Vitamine, Elektrolyte, Anorektika, Appetitzügler, Bronchospasmolytika, Expektoranzien, Antitussiva, Mukolytika, abschwellende Mittel, Antiglaukommittel, orale Kontrazeptiva, diagnostische und neoplastische Mittel ein.
Der pharmazeutische Wirkstoff kann in Kügelchen, membranbeschichteten Kügelchen oder Mikrokapseln vorliegen. Die Membran kann eine verzögerte Freisetzungsfunktion bereitstellen, wenn sie in Kontakt mit physiologischer Flüssigkeit ist, welches die Maskierung von unerwünschtem Geschmack ermöglicht; verlängerte oder langsame Freisetzung von Wirkstoff; Schutz vor Magensaft; zielgerichtete Freisetzung der Wirkstoffe entlang des Gastrointestinaltrakts, wie Magen, Leerdarm, Zwölffingerdarm und Kolon. Die Membran kann aus allen pharmazeutisch verträglichen Materialien bestehen. Geeignete membranerzeugende Bestandteile können Akaziengummi, Albumin, modifizierte Cellulose, native und modifizierte Stärken, Zucker, Wachs, Acryl- und Methacrylpolymere einschließen.
Das Pulver, das die Beschichtung erzeugt, kann durch jedes geeignete Verfahren, z.B. Sprühen, Wirbelschicht, Fallstreichen (falling curtain) und elektrostatisches Sprühen aufgebracht werden. Eine elektrostatische Anwendung ist bevorzugt.
Die elektrostatische Aufbringung des Pulvermaterials auf ein Substrat ist bekannt. Verfahren sind bereits auf den Gebieten der Elektrofotografie und Elektrografie entwickelt worden, und Beispiele geeigneter Verfahren sind zum Beispiel in Electrophotography and Development Physics, überarbeitete 2. Auflage von L.B. Schein, herausgegeben von Laplacian Press, Morgan Hill California, beschrieben. Die elektrostatische Aufbringung des Pulvermaterials auf eine feste Darreichungsform ist bekannt, und Verfahren sind zum Beispiel in GB9929946.3 , WO92/14451, WO96/35413, WO96/35516 und PCT/GB01/00425 und Britische Patentanmeldung Nr. 9929946,3 offenbart.
Zum Beispiel beschreibt WO92/14451 ein Verfahren, in welchem die Kerne von pharmazeutischen Tabletten auf einem geerdeten Förderband zugeführt werden und elektrostatisch geladenes Pulver auf die Kerne aufgetragen wird, um eine Pulverbeschichtung auf der Oberfläche der Kerne zu erzeugen.
Ein Pulvermaterial zur elektrostatischen Aufbringung auf einem Substrat sollte bestimmte Eigenschaften aufweisen. Zum Beispiel sollten die elektrischen Eigenschaften des Pulvermaterials so sein, dass sie das Pulvermaterial für elektrostatische Aufbringung geeignet machen, und andere Eigenschaften des Pulvermaterials sollten so sein, dass das Material an dem Substrat befestigt werden kann, sobald die elektrostatische Aufbringung stattgefunden hat.
WO96/35413 beschreibt ein Pulvermaterial, welches zur elektrostatischen Aufbringung auf ein schlechtleitendes (Nichtmetall-) Substrat, wie einer pharmazeutischen Tablette, besonders geeignet ist. Weil es schwierig sein kann, eine einzelne Komponente zu finden, die in der Lage ist, das Material mit allen gewünschten Eigenschaften bereitzustellen, umfasst das Pulvermaterial mehrere verschiedene Komponenten, welche zusammen in der Lage sind, das Material mit allen oder mindestens so vielen wie möglichen der gewünschten Eigenschaften bereitzustellen, wobei die Komponenten zusammen verarbeitet werden, um „Verbundstoffteilchen" zu erzeugen. Zum Beispiel kann das Pulvermaterial Verbundstoffteilchen, die eine Komponente einschließen, welche schmelzbar ist, um einen ununterbrochenen Film auf der Oberfläche des Substrats zu erzeugen, und eine andere Komponente umfassen, welche wünschenswerte elektrische Eigenschaften aufweist.
Ein möglicher Nachteil der vorstehend erwähnten Pulvermaterialien ist jedoch, dass sie auf Änderungen in der Formulierung nicht leicht anpassungsfähig sind. Die Formulierung eines Pulvermaterials kann aus mehreren verschiedenen Gründen geändert werden. Zum Beispiel kann es, wenn das Material ein farbiges Material ist, eine Änderung des farbgebenden Stoffs geben, oder wenn das Material ein Wirkstoff ist, z.B. ein physiologischer Wirkstoff, kann es eine Änderung der Art des Wirkstoffs oder in der Konzentration dieses Wirkstoffs geben. Weil alle Komponenten des Pulvermaterials innig gemischt werden, ändert jede Änderung der Komponenten die elektrischen Eigenschaften des Materials und folglich seine Leistung bei der elektrostatischen Aufbringung. Wann immer es eine Änderung der Formulierung gibt, kann es deshalb für die optimale Leistung erforderlich sein, den Gehalt des/r Bestandteile/s, die das Material für elektrostatische Aufbringung geeignet macht/en, einzustellen, oder möglicherweise sogar eine andere Komponente zu verwenden.
PCT/GB01/00425 offenbart ein Verfahren zum elektrostatischen Aufbringen eines Pulvermaterials auf ein Substrat, wobei mindestens einige der Teilchen des Materials einen Kern und eine Hülle, die den Kern umgibt, umfassen, wobei der Kern und die Hülle verschiedene physikalische und/oder chemische Eigenschaften aufweisen.
Wenn die Teilchen des Pulvermaterials einen Kern und eine Hülle, die den Kern umgibt, umfassen, ist es möglich, solche Komponenten einzubringen, welche wahrscheinlich verändert werden, zum Beispiel ein farbgebender Stoff im Kern, und eine allgemeinere Hüllenzusammensetzung bereitzustellen, welche zur Verwendung mit verschiedenen Kernzusammensetzungen geeignet ist, so dass Änderungen an den Komponenten durchgeführt werden können, die sich im Kern befinden, ohne die gesamte Eignung des Pulvermaterials im Wesentlichen zu beeinflussen; folglich stellt die Hülle sicher, dass die Änderung der Zusammensetzung des Kernes die Leistung des Materials bei der elektrostatischen Aufbringung nicht beeinflusst. Demgemäß können Änderungen bei einer Komponente des Pulvermaterials mit minimaler Änderung der Mengen anderer Komponenten durchgeführt werden.
Allgemein schließt das Pulvermaterial eine Komponente ein, welche schmelzbar ist, und diese Komponente kann in der Hülle oder im Kern oder sowohl in der Hülle als auch im Kern vorliegen. Vorteilhafterweise ist die schmelzbare Komponente behandelbar, um eine ununterbrochene Filmbeschichtung zu erzeugen. Beispiele von geeigneten Komponenten sind, wie folgt: Polyacrylate, zum Beispiel Polymethacrylate; Polyester; Polyurethane; Polyamide, zum Beispiel Nylone; Polyharnstoffe; Polysulfone; Polyether; Polystyrol; Polyvinylpyrrolidon; biologisch abbaubare Polymere, zum Beispiel Polycaprolactone, Polyanhydride, Polylactide, Polyglycolide, Polyhydroxybutyrate und Polyhydroxyvalerate; Polyole, zum Beispiel Lactit, Sorbitxylit, Galactit und Maltit; Zucker, zum Beispiel Saccharose, Traubenzucker, Fruchtzucker, Xylose und Galaktose; hydrophobe Wachse und Öle, zum Beispiel Pflanzenöle und hydrierte Pflanzenöle (gesättigte und ungesättigte Fettsäuren) z.B. hydriertes Rizinusöl, Karnaubawachs und Bienenwachs; hydrophile Wachse; Polyalkene und Polyalkenoxide; Polyethylenglykol. Zweifellos kann es andere geeignete Materialien geben, und die vorstehenden sind bloß als Beispiele angegeben. Ein oder mehrere schmelzbare Materialien können vorliegen. Bevorzugte schmelzbare Materialien dienen allgemein als Bindemittel für andere Komponenten im Pulver.
Allgemein sollte das Pulvermaterial mindestens 30 Gew.-%, normalerweise mindestens 35 Gew.-%, vorteilhafterweise mindestens 80 Gew.-% Material enthalten, das schmelzbar ist, und zum Beispiel kann schmelzbares Material bis zu 95 Gew.-%, z.B. bis zu 85 Gew.-% des Pulvers ausmachen. Wachs liegt, wenn vorliegend, normalerweise in einer Menge von nicht mehr als 6 Gew.-%, besonders nicht mehr als 3 Gew.-% und besonders in einer Menge von mindestens 1 Gew.-%, zum Beispiel 1 bis 6 Gew.-%, besonders 1 bis 3 Gew.-% des Pulvermaterials vor.
Von den vorstehend erwähnten Materialien sollten Polymerbindemittel (auch als Harze bezeichnet) besonders erwähnt werden. Beispiele schließen Polyvinylpyrrolidon-, Hydroxypropylcellulose-, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat-, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat- und Methacrylatpolymere, zum Beispiel ein Ammonio-Methacrylat-Copolymer, zum Beispiel solche, die unter dem Namen Eudragit verkauft werden, ein.
Häufig liegt Harz mit einem Wachs als eine fakultative weitere schmelzbare Komponente im Kern vor; die Gegenwart eines Wachses kann zum Beispiel nützlich sein, wenn Schmelzen durch ein Kontaktsystem zum Beispiel unter Verwendung einer Heizwalze stattfindet, oder wenn es gewünscht ist, ein glänzendes Aussehen beim geschmolzenen Film bereitzustellen. Die schmelzbare Komponente kann ein Polymer umfassen, welches während der Behandlung gehärtet wird, zum Beispiel durch Bestrahlung mit Energie in den Gamma-, Ultraviolett- oder Radiofrequenzbändern. Zum Beispiel kann der Kern Duroplastmaterial umfassen, welches bei Raumtemperatur flüssig ist und welches nach Aufbringung auf das Substrat hart wird.
Vorzugsweise schließt das Pulvermaterial ein Material mit einer Ladungskontrollfunktion ein.
Diese Funktionalität kann in eine Polymerstruktur eingebracht werden, wie im Fall von dem vorstehend erwähnten Eudragit-Harz, und/oder für eine schnellere Geschwindigkeit des Ladens kann sie durch einen getrennten Ladungskontrollzusatzstoff bereitgestellt werden. Material mit einer Ladungskontrollfunktion kann in der Hülle oder im Kern oder sowohl in der Hülle als auch im Kern vorliegen. Beispiele von geeigneten Ladungskontrollmitteln sind, wie folgt: Metallsalizylat, z.B. Zinksalizylat, Magnesiumsalizylat und Calciumsalizylat; quaternäre Ammoniumsalze; Benzalkoniumchlorid; Benzethoniumchlorid; Trimethyltetradecylammoniumbromid (Cetrimid); und Cyclodextrine und ihre Addukte. Ein oder mehrere Ladungskontrollmittel können verwendet werden. Das Ladungskontrollmittel kann zum Beispiel in einer Menge von bis zu 10 Gew.-%, besonders mindestens 1 Gew.-%, zum Beispiel von 1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Pulvermaterials, vorliegen.
Das Pulvermaterial kann auch ein Fließhilfsmittel einschließen. Das Fließhilfsmittel verringert die Binde- und/oder andere Kräfte zwischen den Teilchen des Materials, um die Fließfähigkeit des Pulvers zu verbessern. Geeignete Fließhilfsmittel (welche auch als „Oberflächenzusatzstoffe" bekannt sind) sind zum Beispiel, wie folgt: kolloidale Kieselsäure; Metalloxide, z.B. pyrogenes Titandioxid, Zinkoxid oder Aluminiumoxid; Metallstearate, z.B. Zink-, Magnesium- oder Calciumstearat; Talkum; funktionelle und nichtfunktionelle Wachse und Polymerkügelchen, z.B. Polymethylmethacrylat-Kügelchen, Fluorpolymerkügelchen und dergleichen. Derartige Materialien können auch das Triboladen erhöhen. Ein Gemisch von Fließhilfsmittel, z.B. Kieselsäure und Titandioxid, sollte besonders erwähnt werden. Das Pulvermaterial kann zum Beispiel 0 bis 3 Gew.-%, vorteilhafterweise mindestens 0,1%, z.B. 0,2 bis 2,5% eines Oberflächenzusatzstofffließhilfsmittels enthalten.
Häufig schließt das Pulvermaterial einen farbgebenden Stoff und/oder ein Trübungsmittel ein. Wenn das Pulver einen Kern und eine Hülle umfasst, liegen derartige Komponenten vorzugsweise im Kern vor. Beispiele von geeigneten farbgebenden Stoffen und Trübungsmitteln sind, wie folgt: Metalloxide, z.B. Titandioxid, Eisenoxide; Aluminiumpigmente, z.B. Indigokarmesin, Sonnenunterganggelb (sunset yellow) und Tartrazin; anerkannte Nahrungsmittelfarbstoffe; natürliche Pigmente. Ein Gemisch derartiger Materialien kann verwendet werden, wenn gewünscht. Das Trübungsmittel macht vorzugsweise nicht mehr als 50 Gew.-%, besonders nicht mehr als 40 Gew.-%, ganz besonders nicht mehr als 30 Gew.-%, zum Beispiel nicht mehr als 10 Gew.-% des Pulvermaterials aus und kann zum Beispiel in einer Menge von mindestens 5 Gew.-% des Pulvers verwendet werden. Titandioxid ist ein besonders nützliches Trübungsmittel, das eine weiße Farbe bereitstellt und gute Deckkraft und Färbekraft aufweist.
Der farbgebende Stoff, der mit dem Trübungsmittel vorliegt, kann zum Beispiel nicht mehr als 10 Gew.-%, vorzugsweise 1 bis 5 Gew.-%, des Pulvers ausmachen. Wenn es kein Trübungsmittel gibt, kann der farbgebende Stoff zum Beispiel 1 bis 15 Gew.-%, z.B. 2 bis 15 Gew.-%, besonders 2 bis 10 Gew.-% des Pulvers betragen. Um optimale Farbe zu erreichen, können in einigen Fällen Mengen bis zu 40 Gew.-% farbgebender Stoff benötigt werden, zum Beispiel wenn anorganische Pigmente, z.B. Eisenoxide, verwendet werden. Jedoch enthält das Pulvermaterial gewöhnlich zum Beispiel 0 zu 25 Gew.-% farbgebenden Stoff und/oder Trübungsmittel in der Gesamtmenge.
Das Pulvermaterial kann auch ein Dispergiermittel, zum Beispiel ein Lecithin, einschließen. Das Dispergiermittel liegt vorzugsweise mit dem farbgebenden Stoff/Trübungsmittel (das heißt, vorzugsweise im Kern) vor, wobei es dazu dient, die Dispersion des farbgebenden Stoffs und des Trübungsmittels zu verbessern, insbesondere wenn Titandioxid verwendet wird. Die Dispergierkomponente ist vorzugsweise ein oberflächenaktives Mittel, welches anionisch, kationisch oder nichtionisch sein kann, kann aber eine andere Verbindung sein, welche gewöhnlich nicht als ein „oberflächenaktives Mittel" bezeichnet wird, aber eine ähnliche Wirkung aufweist. Die Dispergierkomponente kann ein Co-Lösungsmittel sein. Die Dispergierkomponente kann ein oder mehrere von zum Beispiel Natriumlaurylsulfat, Natriumdocusat, Tweens (Sorbitanfettsäureester), Polyoxameren und Cetostearylalkohol sein. Vorzugsweise schließt das Pulvermaterial mindestens 0,5 Gew.-%, z.B. mindestens 1 Gew.-%, zum Beispiel 2 Gew.-% bis 5 Gew.-% Dispergierkomponente, bezogen auf das Gewicht des Pulvermaterials, ein. Häufig beträgt sie etwa 10 Gew.-% des Gehalts an farbgebendem Stoff und Trübungsmittel.
Das Pulvermaterial kann gegebenenfalls auch ein Plastifiziermittel einschließen, um geeignete rheologische Eigenschaften bereitzustellen. Ein Plastifiziermittel kann im Kern und/oder der Hülle vorliegen, aber gewöhnlich, wenn vorliegend, wird ein Plastifiziermittel mit Harz eingeschlossen, das für den Kern verwendet wird, um geeignete rheologische Eigenschaften, zum Beispiel zur Herstellung des Kernes durch Extrusion in einem Schmelzextruder, bereitzustellen. Beispiele von geeigneten Plastifiziermitteln schließen Polyethylenglykole, Triethylzitrat, Acetyltributylzitrat, Acetyltriethylzitrat, Tributylzitrat, Diethylphthalat, Dibutylphthalat, Dimethylphthalat, Dibutylsebacinat und Glyzerinmonostearat ein.
Ein Plastifiziermittel kann mit einem Harz in einer Menge von zum Beispiel bis zu 50 Gew.-% der Gesamtmenge dieses Harzes und Plastifiziermittels verwendet werden, wobei die Menge unter anderem von den bestimmten verwendeten Plastifiziermitteln abhängig ist. Das Pulver kann eine Menge von bis zu 50 Gew.-% Plastifiziermittel enthalten.
Das Pulverbeschichtungsmaterial kann ferner ein oder mehrere Geschmacksmodifiziermittel, zum Beispiel Aspartam, Acesulfam K, Cyclamate, Saccharin, Zucker und Zuckeralkohole oder -aromen einschließen. Vorzugsweise gibt es nicht mehr als 5%, stärker bevorzugt nicht mehr als 1% Aroma, bezogen auf das Gewicht des Pulvermaterials, aber größere oder kleinere Mengen können in Abhängigkeit von dem bestimmten verwendeten Geschmacksmodifiziermittel geeignet sein.
Wenn gewünscht, kann das Pulvermaterial ferner einen Füllstoff oder ein Verdünnungsmittel einschließen. Geeignete Füllstoffe und Verdünnungsmittel sind im Wesentlichen inerte und preiswerte Materialien mit allgemein wenig Wirkung auf die Farbe oder andere Eigenschaften des Pulvers. Beispiele sind, wie folgt: Alginsäure; Bentonit; Calciumcarbonat; Kaolin; Talkum; Magnesiumaluminiumsilikat; und Magnesiumcarbonatqq.
Die Teilchengröße des Pulvermaterials weist eine wichtige Wirkung auf das Verhalten des Materials bei elektrostatischer Aufbringung auf. Obwohl erkannt wird, dass Materialien mit einer kleine Teilchengröße Nachteile aufweisen, wie aufgrund der Bindekraft des Materials schwieriger herzustellen und zu handhaben, weist derartiges Material spezielle Nutzen für die elektrostatische Aufbringung auf, und die Nutzen können die Nachteile mehr als aufwiegen. Zum Beispiel erhöht das hohe Oberfläche-zu-Masse-Verhältnis, das durch eine kleinen Teilchengröße bereitgestellt wird, die elektrostatischen Kräfte auf das Teilchen im Vergleich zu den Trägheitskräften. Die Erhöhung der Kraft auf ein Teilchen hat den Nutzen der Erhöhung der Kraft, die ein Bewegen in Kontakt mit dem Substrat bewirkt, während eine Verringerung der Trägheitskraft die Kraft verringert, die benötigt wird, um ein Teilchen zu beschleunigen, und verringert die Wahrscheinlichkeit eines Teilchens, das am Substrat ankommt, vom Substrat zurückzuprallen. Jedoch können sehr kleine Teilchengrößen möglicherweise nicht erreichbar sein, wenn das Beschichtungsmaterial einen hohen Anteil eines bestimmten Bestandteiles, z. B. einen hohen Anteil an Wirkstoff, umfasst.
Vorzugsweise weisen mindestens 50 Vol.-% der Teilchen des Materials eine Teilchengröße von nicht mehr als 100 μm auf. Vorteilhafterweise weisen mindestens 50 Vol.-% der Teilchen des Materials eine Teilchengröße im Bereich von 5 μm bis 40 μm auf. Stärker vorteilhaft weisen mindestens 50 Vol.-% der Teilchen des Materials eine Teilchengröße im Bereich von 10 bis 25 μm auf.
Pulver mit einem schmalen Bereich der Teilchengröße sollte besonders erwähnt werden. Die Teilchenkorngrößenverteilung kann zum Beispiel hinsichtlich der Verhältnisse der geometrischen Standardabweichung („GSD") d₉₀/d₅₀ oder d₅₀/d₁₀, wobei d₉₀ die Teilchengröße bedeutet, bei welcher 90 Vol.-% der Teilchen unterhalb dieser Zahl liegen (und 10% darüber liegen), d₁₀ die Teilchengröße darstellt, bei welcher 10 Vol.-% der Teilchen unterhalb dieser Zahl liegen (und 90% darüber liegen), und d₅₀ die mittlere Teilchengröße darstellt, veranschlagt werden. Vorteilhafterweise liegt das Mittel (d₅₀) im Bereich von 5 bis 40 μm zum Beispiel von 10 bis 25 μm. Vorzugsweise beträgt d₉₀/d₅₀ nicht mehr als 1,5, besonders nicht mehr als 1,35, ganz besonders nicht mehr als 1,32, zum Beispiel im Bereich von 1,2 bis 1,5, besonders 1,25 bis 1,35, ganz besonders 1,27 bis 1,32, wobei die Teilchengrößen zum Beispiel durch Coulter-Zähler oder einem Laserteilchengrößenanalysegerät gemessen werden. Folglich kann das Pulver zum Beispiel d₅₀ = 10 μm, d₉₀ = 13 μm, d₁₀ = 7 μm aufweisen, so dass d₉₀/d₅₀ = 1,3 und d₅₀/d₁₀ = 1,4 beträgt.
Das Pulvermaterial ist schmelzbar, so dass es behandelbar ist, um eine ununterbrochene Filmbeschichtung zu erzeugen.
Es ist wichtig, dass das Pulver ohne Zersetzung jedes Wirkstoffs im Pulver und ohne Zersetzung des Tablettenkerns geschmolzen oder behandelt werden kann. Für einige Materialien kann es für den Behandlungsschritt möglich sein, Temperaturen bis zu und über 250°C einzuschließen. Vorzugsweise jedoch ist das Pulvermaterial bei einem Druck von weniger als 100 Pfund/Quadratzoll schmelzbar, vorzugsweise bei atmosphärischem Druck, bei einer Temperatur von weniger als 200°C und am häufigsten unter 150°C und häufig bei mindestens 80°C, zum Beispiel im Bereich von 100 bis 140°C.
Das Schmelzen des Pulvermaterials kann durch eines von mehreren verschiedenen Schmelzverfahren durchgeführt werden. Das Pulvermaterial wird vorzugsweise durch Ändern der Temperatur des Pulvers, zum Beispiel durch Strahlungsschmelzen unter Verwendung elektromagnetischer Strahlung, zum Beispiel Infrarotstrahlung oder Ultraviolettstrahlung, oder Leitung oder Induktion oder durch Blitzschmelzen geschmolzen. Die erforderliche Wärmemenge kann durch das Anwenden von Druck auf das Pulvermaterial, zum Beispiel durch Kaltpressschmelzen oder Heißwalzenschmelzen, verringert werden.
Vorzugsweise weist das Pulvermaterial eine Glasübergangstemperatur (Tg) im Bereich von 40°C bis 120°C auf. Vorteilhafterweise weist das Material eine Tg im Bereich von 50°C bis 100°C auf. Eine bevorzugte Minimum-Tg ist 55°C, und eine bevorzugte Maximum-Tg ist 70°C. Demgemäß weist das Material vorteilhafter eine Tg im Bereich von 55°C bis 70°C auf. Allgemein sollte das Pulvermaterial auf eine Temperatur erwärmt werden, die höher als sein Erweichungspunkt ist, und dann auf eine Temperatur abkühlen gelassen werden, die unter seiner Tg liegt.
Wenn die Darreichungsform eine schnell zerfallende Tablette ist, muss der Film, der durch das Pulvermaterial erzeugt wird, in Wasser leicht löslich sein.
Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die dazugehörige Zeichnung beschrieben, wobei gilt: Die 2 und 3 stellen einen Querschnitt durch Tabletten dar, die gemäß der Erfindung hergestellt wurden,
4 stellt ein Diagramm von Gewichtsverlust gegen Umdrehung für Tablettenkerne und überzogene Tabletten dar, die in einer Zerreibbarkeitsprüfvorrichtung geprüft werden, und
5 stellt ein Diagramm von Gewichtsverlust gegen Zeit für Tablettenkerne und überzogene Tabletten dar, die auf einem Schüttler geprüft werden.
1 zeigt einen Tablettenkern 2 in Form einer kreisförmigen bikonvexen Tablette. Der Kern ist vollständig mit einem geschmolzenen Film 4 [Referenzbeispiel] überzogen.
2 veranschaulicht einen Tablettenkern 2 derselben Konfiguration wie die in 1. Die Beschichtung 4 wird auf die beiden Hauptoberflächen 6 aufgebracht, wobei die Seitenwand 8 unbedeckt bleibt. Die Beschichtung stellt den Hauptoberflächen vollständigen Schutz und den Rändern des Tablettenkerns beschränkten Schutz bereit.
3 zeigt eine zu 2 ähnliche Anordnung, wobei sich die Beschichtung 4 etwas entlang der Seitenwand 8 erstreckt, wobei diese Regionen 10 zusätzlichen Schutz für die Kanten der Tablette bereitstellen.
In den Ausführungsformen der 2 und 3 können verschiedene Beschichtungen auf die Hauptoberflächen des Tabellenkernes aufgebracht werden.
Die Erfindung wird nun mit Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben.
BEISPIEL 1
Ein Tablettenkern wurde durch Verteilung von 20 g einer 5% w/w wässrigen Zitronensäurelösung in einem Gemisch aus 360 g Mannit (Perlitol^TM) und 20 g Natriumstärkeglycollat (Explotab^TM) unter Verwendung eines Planetenmischers (Kenwood Magimix 4100) und Trocknen des so erhaltenen feuchten Pulvers in einem Umluftofen erzeugt. Das getrocknete Pulver wurde mit 4% vernetztem PVP (Polyvinylpyrrolidin), Plolyplasdone XL-10, 1% Magnesiumstearat, 0,5% Aspartam und 0,1% Zitronenaroma gemischt und unter Verwendung von Stempeln mit einem Durchmesser von 10 mm durch eine Manesty F3-Presse leicht gepresst, wobei bikonvexe Tabletten von ungefähr 230 mg erhalten wurden.
Eine Beschichtungsformulierung wurde durch Mischen von 68,6% PVP-VA-Copolymer, 10% Methacrylsäurecopolymer, 4,4% PEG3000, 4,5% Xylit, 10% Titandioxid und 2,5% Ponceau 4R-Pigment, Schmelzextrusion der Mischung unter Verwendung eines EuroLab-Extruders und Mikronisation des Extrudats hergestellt.
Die Beschichtung wurde durch elektrostatische Aufbringung auf jede Seite der Tablette, wie in 2, aufgebracht, und das aufgebrachte Pulver wurde unter Verwendung von Heißluft bei 160°C 90 Sekunden lang geschmolzen. Die geschmolzene Beschichtung war ungefähr 50 μm dick.
Die strukturelle Integrität der Tabletten kann durch die radiale Bruchfestigkeit gemessen werden. Dies wird durch diametrale Kompressionsmessung bestimmt. Der Test wurde unter Verwendung einer Schleuniger-Prüfvorrichtung, die auf dem Gegengewichtsprinzip beruht, durchgeführt. Die Tablette wird zwischen zwei Ambossen angeordnet, ein beweglicher Amboss, der durch einen geschwindigkeitsregulierten Elektromotor angetrieben wird, presst die Tablette gegen einen stationären Amboss. Die maximale Kraft, welche bewirkt, dass die Tablette bricht, wird dann aufgezeichnet und die radiale Bruchfestigkeit wird, wie vorher beschrieben, berechnet.
Die Tablettenzerreibbarkeit wurde gemäß dem Standard-US-Arzneibuchverfahren unter Verwendung einer Copley-Zerreibbarkeitsprüfvorrichtung bestimmt. Die Tabletten wurden gewogen (6,5 g), in eine Trommel mit einem Innendurchmesser zwischen 283 und 291 mm und einer Tiefe zwischen 36 und 40 mm gelegt. Eine Seite der Trommel ist entfernbar. Die Tabletten wurden bei jeder Umdrehung der Trommel durch einen gebogenen Vorsprung, der sich von der Mitte der Trommel zur äußeren Wand erstreckt, mit einem Innenradius zwischen 75,5 und 85,5 gewälzt. Die Trommel wird an der horizontalen Achse einer Vorrichtung angebracht, die sich mit 25 ± 1 U/min dreht. Bei jeder Umdrehung rollen oder gleiten die Tabletten und fallen auf die Trommelwand oder aufeinander. Nach 100 Umdrehungen, d.h. 4 Minuten, wurden die intakten Tabletten gesammelt, gewogen und der prozentuale Gewichtsverlust (Zerreibbarkeit) wurde dann berechnet.
Die Eigenschaften der Tablettenkerne und der überzogenen Tabletten waren, wie folgt:
Das Beispiel legt eine wesentliche Zunahme der Bruchfestigkeit nach der Aufbringung der schmelzbaren Beschichtung dar.
Während der Tablettenherstellung und des Verpackens kann die Oberfläche der Tabletten erodiert werden, wenn sie entlang die Fertigungsstraße gleitet. Dieses Problem kann akut werden, wenn die Tabletten zerbrechlich und weich sind. Ein modifizierter Zerreibbarkeitstest wurde durch Neigen der Zerreibbarkeitsprüfvorrichtung um 30° zur Horizontalen durchgeführt, wobei ein Zeichen von Tablettenerosion erhalten wurde. Gewichtsverlust nach bis zu 1000 Umdrehungen wurde sowohl bei überzogenen als auch nicht überzogenen Tabletten bestimmt, und die Ergebnisse sind in 4 gezeigt.
Es ist aus 4 offensichtlich, dass die nicht überzogenen Tabletten (Tablettenkerne) erodieren, wenn der Test abläuft, während die überzogenen Tabletten an Gewicht leicht zunehmen, weil sie atmosphärische Feuchtigkeit aufnehmen.
In einem anderen Test für Robustheit wurden Tabletten in einen Polypropylenbehälter gelegt und auf dem Träger eines Fritsch Siebschüttlers geschüttelt. Dieser Test soll das Schütteln simulieren, das Tabletten erfahren könnten, wenn sie in einer Flasche oder in einem ähnlichen Behälter gelagert werden. Der Gewichtsverlust der Tabletten wurde in 10 Minutenabständen gemessen, und die Ergebnisse sind in 5 gezeigt. Die Ergebnisse legen erneut die verbesserte Robustheit der Tabletten dieser Erfindung dar.
Beispiel 2 [Referenzbeispiel]
Tablettenkerne wurden durch feuchte Granulation von Mannit Perlitol^TM (612 g), mikrokristalliner Cellulose Vivapur^TM (200 g), Maisstärke Aci-di-sol^TM (50 g), Natriumcroscarmellose Explotab^TM (50 g), Natriumstärkeglycollat (50 g), Natriumlaurylsulfat (2 g) mit einer wässrigen Lösung von Zitronensäure (30 g) hergestellt, und die so erhaltene feuchte Masse wurde getrocknet und durch ein 1 mm-Sieb passiert. Magnesiumstearat (5 g) und kolloidales Siliziumdioxid (1 g) wurden in das gesiebte Granulat gemischt, und dann wurde diese Mischung (194 g) mit Talkum (6 g) weiter gemischt. Die so erhaltene Mischung wurde auf einer Manesty F3-Maschine, die mit konkaven 10 mm-Werkzeugen ausgerüstet wurde, leicht gepresst.
Zwei Beschichtungsformulierungen wurden wie folgt vorbereitet.
Beschichtungsformulierung A wurde durch Mischen von 64,5% PVP-VA-Copolymer, 20% Methacrylsäurecopolymer, 3% PEG3000, 10% Titandioxid und 2,5% Ponceau 4R-Pigment, Schmelzextrusion der Mischung und Mikronisation des Extrudats hergestellt.
Beschichtungsformulierung B wurde durch Mischen von 58,5% PVP-VA-Copolymer, 20% Methacrylsäurecopolymer, 9% PEG3000, 10% Titandioxid und 2,5% Ponceau 4R-Pigment, Schmelzextrusion der Mischung und Mikronisation des Extrudats hergestellt.
Die Tabletten wurden wie in 1 durch elektrostatische Aufbringung von Schicht A auf eine Seite der Tablette und 180 Sekunden langes Schmelzen mit Luft bei 175°C, gefolgt von elektrostatischer Aufbringung von Schicht B auf die zweite Seite der Tablette und 270 Sekunden langes Schmelzen mit Luft bei 135°C beschichtet. Die Schichten waren ungefähr 50 μm dick.
Die Eigenschaften der Tablettenkerne und der überzogenen Tabletten waren, wie folgt:
Beispiel 3

Eine weiche Tablette wurde durch Kombinieren von zwei vorher hergestellten Granulaten mit anderen Nebenbestandteilen in einem Y-Kegelmischer hergestellt, dann auf einer Manesty F3-Maschine mit runden konkaven 10 mm-Werkzeugen gepresst. Die Tablettenformulierung ist, wie folgt:

Granulat A:	1114,5 g
Granulat B:	360,0 g
Aspartam:	7,5 g
Zitronengeschmack:	3,0 g
Magnesiumstearat	15,0 g
Die Formulierung für Granulat A ist:
Mannit (Perlitol TM)	2730 g
Natriumstärkeglycollat (Explotab ^TM)	120,0 g
Zitronensäure	75,0 g
Lactit	75,0 g

Zitronensäure und Lactit wurden in demineralisiertem Wasser gelöst, um eine Granulationslösung herzustellen, welche dann verwendet wurde, um Mannit und Natriumstärkeglycollat in einem Diosna-Mischer zu granulieren. Die feuchte Masse wurde dann in einem Niro-Wirbelschichttrockner bei 60°C getrocknet.
Die Formulierung für Granulat B ist:

pulverisiertes Mannit 600,0 g

Zitronensäure 5,0 g

Lactit 75,0 g

Crospovidon (Polyplasdone^TM) 250,0 g
Zitronensäure und Lactit wurden in demineralisiertem Wasser gelöst, um eine Granulationslösung herzustellen. Pulverisiertes Mannit und Crospovidon wurden in einem Planetenmischer granuliert und in einem Umluftofen bei 60°C getrocknet.
Eine Beschichtungsformulierung wurde durch Mischen von 68,6% PVP-VA, 10% Eudragit^TM (Methacrylsäurecopolymer), 4,4% PEG, 10% Titandioxid, 4,5% Xylit und 2,5% Ponceau 4R-Pigment, Schmelzextrusion der Mischung und Mikronisation des Extrudats hergestellt.
Die Beschichtung wurde auf den Kern durch elektrostatische Aufbringung der Beschichtung auf die Oberseite und Unterseite der Tablette aufgebracht, wie in 2 gezeigt. Unterschiedliches Gewicht der Beschichtung wurde auf den Kern aufgebracht.
Die Eigenschaften der Tabletten waren, wie folgt:
Beispiel 4
Dieselben Kern- und Beschichtungsformulierungen wie in Beispiel 3 wurden verwendet, um überzogene Tabletten herzustellen, außer dass die Tablettenkerne unter Verwendung der Manesty F3-Tablettenpresse bei geringerer Härte hergestellt wurden. Die Beschichtung wurde auf die Oberseite und die Unterseite des Tablettenkerns durch elektrostatisches Beschichten aufgebracht und gefolgt vom Schmelzen unter Verwendung von Heißluft bei 150°C 90 Sekunden lang. Die Beschichtungsdicke betrug ungefähr 50 μm. Die Verbesserung in der Integrität der Tabletten dieser Erfindung wird durch die Zunahmen der Bruchfestigkeit dargelegt, wie nachstehend gezeigt:
Beispiel 5
Dieselben Kernformulierungen wie in den Beispielen 3 und 4 wurden verwendet, außer dass Beschichtungen von Xylit (Xylitab^TM) auf die Oberseite und die Unterseite des Tablettenkerns durch Pressen der Beschichtung unter Verwendung einer Manesty F3-Tablettenpresse aufgebracht wurden. Die aufgebrachten Beschichtungen wurden 90 Sekunden lang auf jeder Seite mit Heißluft bei 120°C geschmolzen. Die Verbesserung in der Integrität der Tabletten dieser Erfindung wird durch die wesentliche Zunahme der Bruchfestigkeit dargelegt, wie nachstehend gezeigt:

Claims

Verfahren zum Herstellen einer festen pharmazeutischen Darreichungsform, umfassend die Schritte des: (i) Erzeugens eines Tablettenkerns, umfassend einen pharmazeutischen Wirkstoff und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei der Tablettenkern eine Bruchfestigkeit von weniger als 38 N/cm² aufweist, (ii) elektrostatischen Aufbringens eines Pulvers, umfassend schmelzbare Teilchen, auf mindestens 25% der Oberfläche des Tablettenkerns und (iii) Erwärmens des aufgebrachten Pulvers, um die Teilchen zu schmelzen, um einen Beschichtungsfilm zu erzeugen, wodurch die Bruchfestigkeit der Darreichungsform erhöht wird, wobei der Tablettenkern zwei entgegengesetzte Hauptoberflächen umfasst, die durch eine Seitenwand/Seitenwände getrennt sind, und das Pulver auf mindestens den Hauptoberflächen aufgebracht ist und mindestens ein Teil der Seitenwand/Seitenwände nicht mit dem aufgebrachten Pulver bedeckt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Tablettenkern durch Zusammenpressen der Pulverbestandteile erzeugt wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Bruchfestigkeit des Tablettenkerns vor dem Aufbringen und Erwärmen des Pulvers weniger als 22 N/cm² beträgt.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die pharmazeutische Darreichungsform eine Bruchfestigkeit von mindestens 60 N/cm² aufweist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Tablettenkern einen kreisförmigen Querschnitt aufweist und die beiden entgegengesetzten Hauptoberflächen konvex sind.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Tablettenkern ein Bindemittel umfasst, ausgewählt aus Akaziengummi, Alginsäure, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Dextrin, Ethylcellulose, Gelatine, Glukose, Guarmehl, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesiumaluminiumsilikat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polyethylenoxid, Povidon, Natriumalginat und hydrierten Pflanzenölen.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Tablettenkern zusätzlich ein die Freisetzungsrate regulierendes Polymer umfasst, ausgewählt aus Polymethacrylaten, Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Calciumcarboxymethylcellulose, Acrylsäurepolymer, Polyethylenglykol, Polyethylenoxid, Carrageenan, Celluloseacetat, Glycerylmonostearat und Zein.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Tablettenkern eine hydrophobe Matrix, die einen Wirkstoff enthält, oder eine hydrophile Matrix, die einen Wirkstoff enthält, umfasst.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Tablettenkern schnell löslich oder schnell zerfallbar ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus säureverdauungsfördernden und motilitätbeeinflussenden Mitteln, Abführmitteln, Antidiarrhoika, Kolorektalmitteln, pankreatischen Enzymen und Gallensäuren, Antiarrhythmika, antiangiösen Mitteln, Diuretika, Antihypertensiva, Antikoagulanzien, Antithrombotika, Fibrinolytika, Hämatostatika, Hypolipidämiemitteln, Antianämiemitteln und Neurotropika, Hypnotika, Anxiolytika, Neuroleptika, Antidepressiva, Antiemetika, Antikonvulsiva, ZNS-Stimulanzien, Analgetika, Antipyretika, Antimigränemitteln, nichtsteroidalen Antiphlogistika, Antigichtmitteln, Muskelrelaxanzien, neuromuskulären Mitteln, Steroiden, hypoglykämischen Mitteln, hyperglykämischen Mitteln, diagnostischen Mitteln, Antibiotika, Fungiziden, Antimalariamitteln, Viruziden, Immunsuppressiva, Nahrungsmitteln, Vitaminen, Elektrolyten, Anorektika, Appetitzügler, Bronchospasmolytika, Expektoranzien, Antitussiva, Mukolytika, abschwellenden Mitteln, Antiglaukommitteln, oralen Kontrazeptiva, diagnostischen und neoplastischen Mitteln.
Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Kügelchen, membranbeschichteten Kügelchen oder Mikrokapseln eine Teilchengröße im Bereich von 50 bis 1500 μm aufweisen.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Membran eine Funktion aufweist, ausgewählt aus geschmackmaskierender Funktion, Darmschutzfunktion, Funktion verlängerter Freisetzung, um die Freisetzung eines Wirkstoffs aus der Darreichungsform über einen verlängerten Zeitraum zu erlauben, und Funktion regulierter Freisetzung, um die Freisetzung eines Wirkstoffs an der zielgerichteten Stelle entlang des Gastrointestinaltrakts zu erlauben.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Tablettenkern ein polymeres Material umfasst, welches bei Kontakt mit wässriger Flüssigkeit quellt, ausgewählt aus vernetzter Natriumcarboxymethylcellulose, vernetzter Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose hohen Molekulargewichts, Carboxymethylamid, methacryliertes Kaliumdivinylbenzolcopolymer, Polymethylmethacrylat, vernetztem Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylalkohole hohen Molekulargewichts.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Beschichtung in Wasser schnell löslich ist.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Beschichtung ein Polymerharz umfasst, ausgewählt aus Polymethacrylaten, Cellulose und ihren Derivaten, Celluloseethern und -estern und Celluloseacetatphthalat.