MXPA04000544A - Sistemas controlados de administracion de medicamentos que proporcionan velocidades de liberacion variables. - Google Patents

Abstract

Se proporciona una forma de dosificacion de liberacion controlada con velocidades de liberacion variables que comprende: 1) un nucleo de tableta de dos capas o de capas multiples en el cual por lo menos una de las capas contiene uno o mas ingredientes farmaceuticamente activos y por lo menos una de las capas contiene uno o mas polimeros controladores de velocidad; 2) una cubierta sustancialmente insoluble que se extiende sobre el nucleo de tableta que abarca la mayor parte de la superficie de la tableta pero que deja una porcion de una capa del nucleo de la tableta expuesto (capa expuesta), la cubierta se obtiene a partir de la deposicion electrostatica de un polvo que comprende particulas fusibles sobre el nucleo de tableta y fusion de las particulas para formar una pelicula delgada.

Description

SISTEMAS CONTROLADOS DE ADMINISTRACIÓN DE MEDICAMENTOS QUE PROPORCIONAN VELOCIDADES DE LIBERACIÓN VARIABLES DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un sistema de administración de medicamento que libera uno o más materiales activos a velocidades controladas y variables en un fluido biológico, en particular, el fluido del tracto gastrointestinal . Las tabletas con frecuencia son el medio preferido para administrar medicinas a un paciente . Una tableta de liberación inmediata convencional libera el medicamento activo en el cuerpo, alcanzando con rapidez una concentración máxima y después disminuyendo rápidamente hasta la siguiente administración. Este método con frecuencia lleva a picos (cantidades máximas) y valles (cantidades mínimas) de concentración de medicamento en la sangre y requiere administración frecuente de tabletas. En consecuencia, esto puede llevar a efectos colaterales peligrosos exacerbados a concentraciones elevadas o efectos terapéuticos disminuidos a concentraciones bajas. Estos efectos se pueden volver agudos con sustancias activas de vida media biológica relativamente breve. Otra desventaja de la forma de dosificación de liberación inmediata es que se requiere un régimen de dosificación frecuente, y de esta manera se provocan REF:153047 problemas de cumplimiento por parte del paciente. Para • contrarrestar esto, se han utilizado frecuentemente formas de dosificación de liberación controlada que liberan sustancias activas a una velocidad constante sobre un período de tiempo definido (liberación de orden cero) . Se utiliza un intervalo de polímeros naturales y sintéticos formadores de matriz para prolongar la liberación del medicamento, por ejemplo, goma de xantano, polímeros de galactomanano, alginato, derivados de celulosa (metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, etc.), copolímeros acrílicos y metacrílicos y combinaciones de los mismos. Esta gama diversa de polímeros permite a quienes elaboran las formulaciones obtener el perfil de liberación que se desea de los medicamentos activos pese a las amplias diferencias en las propiedades fisicoquímicas de estas sustancias activas. Más recientemente, los papeles de los ritmos circadianos en algunas funciones fisiológicas han adquirido reconocimiento cada vez mayor. Se sabe que muchos síntomas e inicios de enfermedades se presentan durante períodos de tiempo específicos en el día, por ejemplo la gota, la colesistopatía y la úlcera péptica atacan con mayor frecuencia en la noche; la angina .de pecho, el paro cardíaco súbito, la arritmia ventricular, y la apoplejía se presentan con mayor frecuencia en la mañana (Smolensky, M. H. (2001), CNS Spectrum, Volumen 16, páginas 467-482) . Este conocimiento ha llevado al desarrollo de cronoterapéutica que requiere una liberación del medicamento más "programable" en el cuerpo humano para mejorar el efecto terapéutico y minimizar los efectos adversos del medicamento. El documento GB2241485 reclama un dispositivo de liberación por pulsos para liberar el contenido de una cápsula en un medio acuoso que comprende una cápsula impermeable al agua que tiene por lo menos un orificio el cual está caracterizado porque el orificio se cierra con un tapón hidrosoluble o dispersable en agua. El documento de US6303144 describe una preparación de liberación controlada que contiene por lo menos una clase de un ingrediente farmacéuticamente activo, una pieza macho y una pieza hembra, las piezas se colocan unidas para encerrar a la sustancia activa en los mismos, en donde la pieza macho está constituida de un material que gelifica en el jugo intestinal. El documento de US64633 reclama una tableta farmacéutica para administración oral adecuada para liberación de la sustancia activa después de un período de tiempo definido, que consiste esencialmente de: un núcleo que contiene la sustancia activa y una sustancia polimérica la cual se expande o gelifica o se erosiona al contacto con agua; una capa aplicada externamente al núcleo por un proceso de compresión con un espesor de 0.2-4.5 mm que permite la liberación de la sustancia activa después de 2-3 horas.

El documento US 6183778 reclama una forma de dosificación oral en forma de una tableta, capaz de proporcionar una o más sustancias farmacéuticamente activas en dos o más liberaciones diferentes, la forma de dosificación comprende por lo menos tres capas de forma geométrica específica, en donde la forma de dosificación comprende: a) una primera capa desde la cual se produce una primera liberación de por lo menos una sustancia farmacéuticamente activa, en donde la liberación está caracterizada como una liberación inmediata o una liberación controlada, la capa comprende sustancias las cuales se expanden o se solubilizan cuando se ponen en contacto con líquidos acuosos; b) una segunda capa desde la cual se produce una segunda liberación de por lo menos una sustancia f rmacéuticamente activa, en donde por lo menos una sustancia farmacéuticamente activa es la misma o es diferente de por lo menos una sustancia farmacéuticamente activa liberada desde la primera capa en la primera liberación, en donde la segunda liberación está caracterizada como liberación controlada, la segunda capa comprende sustancias que se expanden o erosionan o son gelificables cuando se ponen en contacto con un líquido acuoso; y c) una tercera capa que recubre por lo menos parcialmente una o más superficies libres de la segunda capa, la tercera capa comprende sustancias que se expanden, erosionan o son gelificables cuando se ponen en contacto con el líquido acuoso.

El documento US5681583 describe una composición farmacéutica sólida de liberación controlada multiestratificada en forma de tableta adecuada para administración oral que comprende por lo menos dos capas que contienen material activo en asociación con excipientes y aditivos . Una capa de la tableta libera una porción del medicamento rápidamente mientras que la otra capa y las capas opcionales adicionales liberan porciones del medicamento más gradualmente. El documento US 5213808 describe un artículo para suministro controlado de una sustancia activa en una fase acuosa que tiene una primera capa que contiene una sustancia activa y una segunda capa de una matriz polimérica cristalina y un agente tensioactivo no iónico, la segunda capa también contiene la sustancia activa igual o diferente, dispersada de manera sustancialmente homogénea en la misma. El artículo permite la liberación de un medicamento activo a un nivel de meseta constante seguido por un pulso de medicamento después de un tiempo predeterminado. El documento US5004614 describe dispositivos de liberación controlada que tienen un núcleo que incluye un agente activo y un recubrimiento exterior el cual es sustancialmente impermeable a la entrada de un fluido ambiental y sustancialmente inpermeable a la liberación del agente activo durante el período de suministro que permite la liberación controlada del agente activo a través de un orificio en el recubrimiento exterior. El espesor del recubrimiento, la posición, número y los tamaños de los orificios son variables clave que alteran el perfil de liberación. El documento WO 921445 describe que se puede utilizar deposición electrostática para aplicar un recubrimiento de espesor controlado y que se. puede utilizar para un producto medicinal que contiene un medicamento que se va a liberar instantáneamente cuando se administra o que se va a someter para liberación controlada o modulada, tal control de modulación se obtiene a partir de la naturaleza del recubrimiento o de la naturaleza del núcleo. Cuando la forma de liberación deseada se va a obtener por características del recubrimiento, se puede preferir dejar una porción del producto sin recubrir o recubierta con un material diferente. En el caso de una tableta que tiene caras en extremos opuestos unidas por una pared lateral cilindrica, la porción que está sin recubrir o recubierta con un material diferente puede ser una de las caras de la tableta, una porción pequeña de una de las caras o una pared lateral de las tabletas. No obstante, no existe una descripción respecto a la manera en que se pueden obtener un perfil de velocidades de liberación variable. De acuerdo con la presente invención, se proporciona una forma de dosificación de liberación controlada con velocidades de liberación variables, que comprende: 1) un núcleo de tableta de dos capas o de capas múltiples en el cual por lo menos una de las capas contiene uno o más ingredientes farmacéuticamente activos y una o más de las etapas contienen uno o más polímeros para controlar la velocidad; 2) una cubierta sustancialmente insoluble que se extiende sobre el núcleo de tabletas que cubre la mayor parte de la superficie de la tableta pero que deja una porción de una capa del núcleo de tableta expuesto, la cubierta es el resultado de la deposición electrostática de un polvo que comprende partículas fusibles sobre el núcleo de tableta y fusión de las partículas para formar una película delgada. La invención proporciona un medio sencillo y eficaz para producir una forma de dosificación farmacéutica que tiene perfiles de velocidad de liberación variable para uno o más agentes farmacéuticos activos. Sorprendentemente se ha encontrado que una forma de dosificación farmacéutica que tiene liberación controlada de un ingrediente activo a velocidades variables se puede obtener por aplicación electrostática de una película delgada sobre la superficie seleccionada de una tableta de capa doble o de capas múltiples. Además, no hay necesidad de una forma geométrica diseñada especialmente, la separación mecánica de una porción de un recubrimiento de película en una posición definida con un área superficial definida, o la presencia de. polímeros específicos formadores de matriz.

El perfil de liberación de un ingrediente activo a partir de las tabletas recubiertas electrostáticamente no requiere la aplicación de una película delgada ni se basa en el espesor controlado en la medida en que se obtenga un recubrimiento completo y uniforme dentro del área definida. El perfil de liberación de -una sustancia farmacéutica activa se puede determinar por el método estándar de la US P armacopeia ya sea como un elemento de agitación de tipo canasta (aparato I) o un elemento de agitación de paleta (aparato II) . Para la presente invención se utiliza el aparato de disolución Vankel1^ 7000 (aparato II) . El montaje consiste de lo siguiente: un recipiente cubierto elaborado de vidrio u otro material transparente e inerte; un motor; una paleta formada de un aspa y un vástago. El vástago se coloca de manera que su eje es no mayor de 2 mm en cualquier punto del eje vertical del recipiente y gira uniformemente sin oscilación significativa. La línea central vertical del aspa pasa a través del eje del vástago de manera que la parte inferior del aspa está en el mismo plano .con la parte inferior del vástago. Durante la prueba se mantiene una distancia de 25 + 2 mm entre la paleta y la parte inferior interior del recipiente . El recipiente se sumerge parcialmente en un baño maría el cual mantiene la temperatura dentro del recipiente a 37 + 0.5°C durante la prueba y mantiene al fluido del baño en movimiento uniforme y constante. El recipiente es cilindrico, con una parte inferior semiesferic . Sus lados están biselados en la parte superior. Se puede utilizar una cubierta ajustada para retardar la evaporación. Se agrega al recipiente agua desmineral zada. Se permite que la unidad de dosificación (una tableta única) se hunda hasta el fondo del recipiente antes de que se inicie la rotación de las aspas . Se ajusta la velocidad de rotación a 50 rpm. El ingrediente activo liberado con respecto al tiempo se mide por algún medio adecuado, por ejemplo análisis de radiación UV, CLAR, etc. y se expresa como porcentaje de liberación (p/p) del peso total del ingrediente activo. En una modalidad de acuerdo con la presente invención, la forma de dosificación farmacéutica tiene velocidades de liberación aumentadas sobre un período de tiempo definido, en donde la capa expuesta contiene una cantidad menor de material activo o tiene una velocidad de liberación más lenta en comparación con la capa encerrada. La forma de dosificación farmacéutica puede liberar su ingrediente activo sobre un período de tiempo prolongado. Preferiblemente, se obtiene una liberación sustancialmente completa (es decir, 70%) del ingrediente farmacéutico activo después de por lo menos 4 horas. De manera más preferible, se obtiene una liberación sustancialmente completa (es decir, 70%) de la sustancia farmacéutica activa después de 6 horas.

La forma de dosificación farmacéutica libera al ingrediente activo sobre un primer período a una velocidad menor en comparación con un segundo período subsecuente. Preferiblemente, la velocidad de liberación durante el segundo período es de por lo menos 50% mayor que el primer período; de manera más preferible, la velocidad de liberación durante el segundo período es de por lo menos 75% mayor que la del primer período. Preferiblemente, el primer período se extiende a por lo menos una hora; de manera más preferible el primer período se extiende a por lo menos 2 horas. En una modalidad adicional de la invención, la forma de dosificación farmacéutica tiene un perfil de liberación retrasado sobre un período de tiempo definido, en donde la capa expuesta no contiene material activo, pero contiene uno o más polímeros controladores de velocidad. De manera preferible, sustancialmente no hay ingrediente activo, por ejemplo menos de 10% del ingrediente activo, liberado después de por lo menos 1 hora; de manera más preferible menos de 10% del ingrediente activo se libera después. de por lo menos 2 horas. En una modalidad adicional de la invención, la forma de dosificación farmacéutica inicialmente libera un primer agente farmacéuticamente activo a una velocidad de liberación rápida (fase rápida) , seguida por la liberación del segundo agente farmacéuticamente activo a una velocidad - li ¬ mas lenta, en donde la capa expuesta contiene uno o más ingredientes activos, los cuales pueden ser iguales o diferentes a uno o varios de los ingredientes activos presentes en la capa encerrada, y están presentes en la capa encerrada uno o más polímeros controladores de velocidad, pero están ausentes en la capa expuesta. Preferiblemente, la liberación del primer ingrediente o de la fase de liberación rápida se completa sustancialmente en el siguiente 40% del período de disolución completo; de manera más preferible, la liberación del primer ingrediente o la fase de liberación rápida se completa sustancialmente en los siguientes 30% del período de disolución completo. La cubierta que se extiende sobre el núcleo de tableta resulta de la deposición electrostática de un polvo que comprende partículas fusibles. Esta técnica permite la formación de una cubierta continua y delgada sobre el núcleo de tableta. Aunque el perfil de liberación no depende del espesor de recubrimiento, es de importancia que se aplique una cobertura continua y completa con el fin de minimizar la formación de poros. Habitualmente esto requiere la deposición de varias capas de material pulverizado (los polvos tienen un diámetro medio de 10 pm) para proporcionar un espesor de recubrimiento de por lo menos 20 µ?a después de la fusión. Generalmente, el espesor promedio de la cubierta está en el intervalo de 20 a 50 µp?. En general, la cubierta cubrirá de 0 a 99% del área superficial de la capa expuesta. Generalmente, el recubrimiento resulta en una ganancia en peso de menos de 5%, con frecuencia menos de 4%, y más frecuentemente menor de 3% en peso del núcleo de tableta. La forma del núcleo de tableta no es crítico puesto que se puede obtener deposición electrostática del polvo sobre diversos cuerpos conformados . El núcleo de tableta se forma convenientemente por técnicas de tableteado convencionales, por ejemplo compresión de polvo o gránulos, aunque se pueden utilizar otras técnicas de moldeado. Un núcleo de tableta conveniente tiene una sección transversal circular y dos superficies opuestas principales las cuales pueden ser, por ejemplo, planas, planas con un borde biselado, cóncavas, convexas, etc. La cubierta insoluble convenientemente se puede extender sobre una de las superficies principales y la pared lateral deja expuesta la otra superficie principal. El núcleo de tableta comprende por lo menos un adyuvante y un ingrediente farmacéuticamente activo. Generalmente el adyuvante comprenderá un aglutinante. Los aglutinantes adecuados son bien conocidos e incluyen goma acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, aceite vegetal hidrogenado, hidroxipropilmetilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, alginato de sodio y aceites vegetales hidrogenados. El núcleo de tableta preferiblemente comprende un aditivo que controla la velocidad de liberación. Por ejemplo, el medicamento se puede mantener dentro de una matriz polimérica hidrofóbica de manera que sea lixiviado gradualmente de la matriz al contacto con los fluidos corporales. De manera alternativa, el medicamento se puede mantener dentro de una matriz hidrofílica la cual se disuelve gradualmente en presencia de fluido corporal . La velocidad de liberación adecuada para controlar polímeros incluye polimetacrilatos, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polímero de ácido acrílico, polietilenglicol , óxido de polietileno, carragenina, acetato de celulosa, zeina, etc. El núcleo de tableta puede comprender otros ingredientes de tableteado convencionales que incluyen diluyentes, desintegrantes, lubricantes, agentes humectantes, fluidizantes, tensioactivos, auxiliares de liberación, colorantes, productores de gas, etc. Los diluyentes adecuados incluyen lactosa, celulosa, fosfato dicálcico, sacarosa, dextrosa, fructosa, xilitol, manitol, sorbitol, sulfato de calcio, almidones, carbonato de calcio, carbonato de sodio, dextratos, dextrina, caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina y maltosa. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio y estearilfumarato de sodio. Los fluidizantes adecuados incluyen sílice coloidal y talco. Los agentes humectantes adecuados incluyen laurilsulfato de sodio y docusato de sodio. .Los productores de gas adecuados incluyen bicarbonato de sodio y ácido cítrico . El ingrediente farmacéuticamente activo se puede seleccionar de una amplia gama de sustancias que se pueden administrar oralmente. Los ingredientes adecuados incluyen agentes de ácido péptico y que alteran la motilidad, laxantes, antidiarréicos, agentes colorrectales, enzimas pancreáticas y ácidos biliares, antiarrítmicos, sustancias contra angina, diuréticos, antihipertensivos, anticoagulantes, antitrombóticos, fibrinolíticos, hemostáticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la anemia y neutropenia, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, antidepresivos , antiheméticos , anticonvulsivos, estimulantes del SNC, analgésicos, antipiréticos, agentes contra la migraña, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes contra la gota, relajantes musculares, agentes neuromusculares , esteroides, agentes hipoglucémicos , agentes hiperglucémicos , agentes de diagnóstico, antibióticos, antimicóticos, antipalúdicos, antivirales, inmunosupresores, agentes nutricionales, vitaminas, electrólitos, agentes anoréxicos, supresores del apetito, broncodilatadores , expectorantes, antitusivos, mucolíticos, descongestivos, agentes contra el glaucoma, agentes anticonceptivos orales, agentes de diagnóstico y neoplásicos. Se conoce la aplicación electrostática de material en polvo a un sustrato. Ya se han desarrollado métodos en los campos de electrofotografla y electrografía y se han descrito e emplos de métodos adecuados, por ejemplo, en Electrophotography and Development Physics, Segunda Edición revisada por L.B. Schein, publicada por Laplacian Press, Morgan Hill California. La aplicación electrostática de material en polvo a una forma de dosificación sólida es un proceso conocido y se describen técnicas, por ejemplo, en GB9929946.3, W092/14451, W096/35413, W096/35516 y PCT/GB01/00425 y patente británica No. 9929946.3. Por ejemplo, W092/14451 describe un procedimiento en el cual los núcleos de las tabletas farmacéuticas se transportan en una banda transportadora con conexión a tierra y se deposita polvo cargado electrostáticamente sobre los núcleos para formar un recubrimiento en polvo sobre la superficie de los núcleos . El material en polvo para aplicación electrostática a un sustrato debe tener ciertas propiedades. Por ejemplo, las propiedades eléctricas del material en polvo deben ser tales que vuelvan al material en polvo adecuado para aplicación electrostática y otras propiedades del material en polvo deben ser tales que el material se pueda fijar al sustrato una vez que se haya llevado a cabo la aplicación electrostática . El documento W096/35413 describe un material en polvo el cual es adecuado especialmente para aplicación electrostática a un sustrato poco conductor (no metal) tal como una tableta farmacéutica. Debido a que puede ser difícil encontrar un componente único capaz de proporcionar el material en polvo con todas las propiedades deseadas, el material en polvo comprende varios componentes diferentes los cuales juntos son capaces de suministrar al material con la totalidad o por lo menos la mayor cantidad posible de las propiedades deseadas, los componentes se coprocesan para formar "partículas compuestas" . Por ejemplo, el material en polvo puede comprender partículas compuestas que incluyen un componente el cual es fusible para formar una película continua sobre la superficie de sustrato, y el otro componente el cual tenga las propiedades eléctricas deseables. No obstante, una desventaja potencial de los materiales en polvo mencionados antes es que no se adaptan fácilmente a los cambios en la formulación. La formulación de un material en polvo puede cambiarse por muchas razones diferentes. Por ejemplo, si el material es un material con color, este puede presentar un cambio en el colorante o si el material es un material activo, por ejemplo, un material fisiológicamente activo, puede haber un cambio en el tipo de material activo o en la concentración del material activo. Debido a que todos los componentes del material en polvo se mezclan de manera intima, cualquier cambio en los componentes alterará las propiedades eléctricas del material y por lo tanto su desempeño en aplicaciones electrostáticas. Cuando existe un cambio en la formulación, puede ser necesario, por lo tanto, para un desempeño óptimo ajustar el contenido de uno o varios de los componentes para volver al material adecuado para aplicación electrostática o tal vez incluso para uso de un componente diferente . El documento PCT/GBOl/00425 describe un método para aplicar electrostáticamente un material en polvo a un sustrato, en donde por lo menos parte de las partículas del material comprenden un núcleo y una cubierta que rodea al núcleo, el núcleo y la cubierta tienen propiedades físicas y químicas diferentes. Cuando las partidas del material en . polvo comprenden un núcleo y una cubierta que rodea al núcleo, es posible colocar estos componentes los cuales probablemente van a ser alterados, por ejemplo, colorante en el núcleo y proporcionar una composición de cubierta más universal el cual sería adecuado para uso con diversas composiciones de núcleo, de manera que se puedan realizar alteraciones a los componentes que estén en el núcleo sin que por esto se altere sustancialmente la condición adecuada general del material en polvo; de este modo, la cubierta asegura que el cambio en la composición del núcleo no afecte el funcionamiento del material en la aplicación electrostática. En consecuencia, se pueden realizar alteraciones a un componente del material en polvo con alteración mínima en las cantidades de otros componentes. De manera general , el material en polvo incluye un componente el cual es fusible y este componente puede estar presente en el revestimiento o en el núcleo o tanto en el revestimiento como en el núcleo. Ventajosamente, el componente fusible es tratable para formar un recubrimiento de película continua. Los ejemplos de componentes adecuados son los siguientes: poliacrilatos, por ejemplo, polimetacrilatos ; poliésteres; poliuretanos ; poliamidas; por ejemplo, nylon; poliureas; polisulfonas ; poliéteres; poliestireno; polivinilpirrolidona; polímeros biodegradables, por ejemplo policaprolactonas , polianhídridos, polilactidas, poliglicolidas, polihidroxibutiratos y polihidroxivaleratos; azúcares por ejemplo lactitol, sorbitol, xilitol, galactitol, maltitol, sacarosa, dextrosa, fructosa, xilosa y galactosa; ceras y aceites hidrofóbicos, por ejemplo aceites vegetales y aceites vegetales hidrogenados (ácidos grasos saturados e insaturados) por ejemplo aceite de ricino hidrogenado, cera de carnauba y cera de abeja; ceras hidrofílicas ; polialquenos y óxidos de polialqueno ; polietilenglicol . Claramente, puede haber otros materiales adecuados y los anteriores se proporcionan únicamente como ejemplos. Pueden estar presentes uno o más materiales fusibles. Los materiales fusibles preferidos generalmente funcionan como un aglutinante para otros componentes en el polvo. En general, el material en polvo debe contener por lo menos 30%, habitualmente por lo menos 35%, y de manera ventajosa por lo menos 80% en peso del material que es fusible y, por ejemplo, el material fusible puede constituir hasta 95%, por ejemplo hasta 85% en peso del polvo. La cera, si está presente, habitualmente está presente en una cantidad no mayor de 6%, especialmente no mayor de 3% en peso, y especialmente en una cantidad de por lo menos 1% en peso, por ejemplo' 1 a 6%, especialmente 1 a 3% en peso del material en polvo. De los materiales mencionados en lo anterior, se pueden mencionar especialmente- los aglutinantes de polímero (también denominados como resinas) . Los ejemplos incluyen polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa, ftalado de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato y succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y polímeros de metacrilato, por ejemplo, un copolímero de amonio-metacrilato, por ejemplo, aquellos vendidos bajo el nombre Eudragit . Con frecuencia la resina estará presente con una cera como un componente fusible adicional opcional en el núcleo; la presencia de una cera puede ser útil, por ejemplo, cuando se va a llevar a cabo la fusión por un sistema de contacto, por ejemplo utilizando un rodillo calentado o cuando se desea proporcionar una apariencia brillante en la película fusionada. El componente fusible puede comprender un polímero el cual se cura durante el tratamiento, por ejemplo, por irradiación con energía en las bandas de gamma, ultravioleta o de radiofrecuencia. Por ejemplo, el núcleo puede comprender material termoendurecible el cual es líquido a temperatura ambiente y el cual endurece después de su aplicación al sustrato. Preferiblemente, el material en polvo incluye un material que tiene una función de control de carga. Dicha funcionalidad se puede incorporar en una estructura polimérica, como en el caso de la resina Eudragit mencionada antes, o para una velocidad más rápida de cargado, se puede proporcionar por un aditivo de control de carga separado. El material que tenga la función de control de carga puede estar presente en el revestimiento o en el núcleo o tanto, en el revestimiento, como en el núcleo. Los ejemplos adecuados de agentes de control de carga son los siguientes: salicilatos de metal, por ejemplo salicilato de zinc, salicilato de magnesio y salicilato de calcio; sales de amonio cuaternario; cloruro de benzalconio; cloruro de bencetonio; bromuro de trimetiltetradecilamonio (cetrimida) ; y ciclodextrinas y sus aductos. Se pueden utilizar uno o más agentes de control de carga. El agente de control de carga puede estar presente, por ejemplo, en una cantidad de hasta 10% en peso, especialmente por lo menos 1% en peso, por ejemplo de 1 a 2% en peso en base en el peso total del material en polvo. El material en polvo también puede incluir un auxiliar de flujo. El auxiliar de flujo reduce las fuerzas cohesivas u otras fuerzas entre las partículas del material para mejorar la fluidez del polvo. Los auxiliares de flujo adecuados (los cuales también son conocidos como "aditivos de superficie") son, por ejemplo, los siguientes: sílice coloidal; óxidos metálicos, por ejemplo dióxido de titanio ahumado, óxido de zinc o alúmina; estearatos metálicos, por e emplo, estearato de zinc, de magnesio o de calcio; talco; ceras funcionales y no funcionales y esferas polimericas, por ejemplo, esferas de metacrilato de polimetilo, esferas de fluoropolímero y similares. Tales materiales también pueden mejorar el cargado triboeléctrico . Se puede mencionar especialmente una mezcla de auxiliares de flujo, por ejemplo sílice y dióxido de titanio. El material en polvo puede contener, por ejemplo, 0 a 3% en peso, ventajosamente por lo menos 0.1%, por ejemplo 0.2 a 2.5% de un auxiliar de flujo aditivo de superficie. Con frecuencia, el material en polvo incluye un colorante o un opacificante . Cuando el polvo comprende un núcleo y un revestimiento, tales componentes preferiblemente están presentes en el núcleo. Los ejemplos de colorantes y opacificantes adecuados son los siguientes: óxidos metálicos, por ejemplo dióxido de titanio, óxidos de hierro; escamas de aluminio, por ejemplo, índigo carmín, amarillo sunset y tartrazina; colorantes alimenticios aprobados; pigmentos naturales. Se puede utilizar si se desea, una mezcla de tales materiales. El opacificante preferiblemente constituye un máximo de 50%, de manera especial un máximo de 40%, de manera más especial un máximo de 30%, por ejemplo, un máximo de 10% en peso del material en polvo y se puede utilizar, por ejemplo, en una cantidad de por lo menos 5% en peso del polvo. El dióxido de titanio es un opacificante especialmente útil que proporciona color blanco y que tiene una buena capacidad de ocultamiento y fuerza tintórea. El colorante presente con el opacificante puede constituir, por ejemplo, un máximo de 10%, de manera preferible de 1 a 5% en peso del polvo. Si no hay opacificante, el colorante puede ser, por ejemplo, 1 a 15%, por ejemplo 2 a 15%, de manera especial 2 a 10% en peso del polvo. Para obtener un color óptimo, pueden ser necesarios en algunos casos cantidades de hasta 40% en peso del colorante, por ejemplo, si se utilizan pigmentos inorgánicos, por ejemplo óxidos de hierro. No obstante, el material en polvo habitualmente contiene, por ejemplo, de 0 a 25% en peso, en total, del colorante u opacificante .

El material en polvo también puede incluir un agente dispersante, por ejemplo, una lecitina. El agente dispersante preferiblemente está presente en el colorante/opacificante (es decir, preferiblemente en el núcleo) , y sirve para mejorar la dispersión del colorante y opacificante, de manera más especial cuando se utiliza dióxido de titanio. El componente dispersante preferiblemente es un tensioactivo el cual puede ser aniónico, catiónico o no iónico, pero puede ser otro compuesto el cual habitualmente 'no se le denomina como un "tensioactivo" pero que tiene un efecto similar. El componente de dispersión puede ser un cosolvente. El componente de dispersión puede ser uno o más, por ejemplo, de laurilsulfato de sodio, docusato de sodio, Twin (esteres de ácido graso de sorbitano) , polioxámeros y alcohol cetoestearílico . Preferiblemente, el material en polvo incluye por lo menos 0.5%, por ejemplo por lo menos 1%, por ejemplo de 2% a 5% en peso del componente de dispersión, en base en el peso del material en polvo. Con mayor frecuencia es de aproximadamente 10% en peso del contenido de colorante y opacificante . El material en polvo también puede incluir un plastificante, si es necesario, para proporcionar propiedades rehológicas apropiadas. Un plastificante puede estar presente en el núcleo o en el revestimiento, pero habitualmente, si está presente, se incluye un plastificante con la resina utilizada para el núcleo con el fin de proporcionar las propiedades rehológicas apropiadas, por ejemplo para la preparación del núcleo por extrusión en un extrusor de fundido. Los ejemplos de plastificantes adecuados incluyen polietilenglicoles, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dimetilo, cebacato de dibutilo y monoestearato de glicerilo. Se puede utilizar un plastificante con una resina en una cantidad, por ejemplo, de hasta 50% en peso del total de dicha resina y plasticiante, la cantidad depende, por ejemplo, de los plastificantes particulares utilizados. El polvo puede contener una cantidad de hasta 50% en peso de plastificante . El material de recubrimiento en polvo puede incluir además uno o más modificadores de sabor, por ejemplo aspartame, acesulf me K, ciclamatos, sacarina, azúcares y alcoholes de azúcar o saborizantes . Preferiblemente, existe un máximo de 5%, de manera más preferible un máximo de 1% de saborizante en base en el peso del material en polvQ, pero pueden ser apropiadas cantidades mayores o menores, en base en el modificador particular de sabor que se utilice. Si se desea, el material en polvo puede incluir además un relleno o diluyente. Los rellenos y diluyentes adecuados son materiales esencialmente inertes y de bajo costo generalmente con poco efecto en el color u otras propiedades del polvo. Los ejemplos son los siguientes: ácido algínico; bentonit ; carbonato de calcio; caolín; talco; silicato de magnesio y aluminio y carbonato de magnesio. El tamaño de partícula del material en polvo tiene un efecto importante sobre el comportamiento del material en aplicaciones electrostáticas. Aunque se ha .reconocido que materiales que tienen un tamaño de partícula pequeño presentan desventajas por ejemplo de ser más difíciles de producir y manejar en virtud de la cohesivadad del material, tales materiales tienen beneficios especiales para aplicación electrostática y los beneficios pueden ser mayores y contrarrestar a las desventajas. Por ejemplo, la proporción elevada de superficie respecto a masa proporcionada por una partícula pequeña incrementa las fuerzas electrostáticas sobre la partícula en comparación con las fuerzas de inercia. El incremento de la fuerza en una partícula tiene el beneficio de incrementar la fuerza que provoca que se mueva en contacto con el sustrato, mientras que una reducción en la inercia reduce la fuerza necesaria para acelerar una partícula y reduce la probabilidad de que una partícula llegue al sustrato rebotando del sustrato. No obstante, los tamaños de partícula muy pequeños pueden no ser asequibles cuando el material de recubrimiento comprende una proporción elevada de un ingrediente particular, por ejemplo una proporción elevada de material activo.

Preferiblemente, por lo menos 50% en volumen de las partículas del material tienen un tamaño de partícula no mayor de 100 µ?. Ventajosamente, por lo menos 50% en volumen de las partículas del material tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 5 µ?? a 40 m. De manera más ventajosa, por lo menos 50% en volumen de las partículas del .material tienen un tamaño de partícula en el intervalo de 10 a 25 pm. Debe mencionarse especialmente polvo que tiene un intervalo de tamaño de partícula estrecho. La distribución de tamaño de partícula se puede calificar, por ejemplo, en términos de las proporciones de desviación estándar geométrica ("GSD", por sus siglas en inglés) d9o/d5o o dso/dio, en donde d90 indica el tamaño de partícula en el cual 90% en volumen de las partículas se encuentran por debajo de esta cantidad (y 10% están por encima) , d10 representa el tamaño de partícula en el cual 10% en volumen de las partículas están por debajo de esta cantidad (y 90% están por encima) , y d50 representa el tamaño de partícula medio. Ventajosamente, la media (d50) es el intervalo de 5 a 40 µp?, por ejemplo, de 10 a 25 um. De manera preferible, d9o/d5o es no mayor de 1.5, de manera especial no mayor de 1.35 y de manera mucho más especial no mayor de 1.32, por ejemplo, en el intervalo de 1.2 a 1.5, especialmente 1.25 a 1.35, y de manera más especial de 1.27 a 1.32, los tamaños de partícula se miden, por ejemplo, con un contador Coulter. De este modo, por ejemplo, el polvo puede tener d50 = 10 µ?t?, d90 = 13 µ?t?, di0 = 7 µp?, de manera que d9o/d5o = 1.3 y d50/di0 = 1.4. El material en polvo es fusible de manera que es tratable para formar un recubrimiento de película continua. Es importante que el polvo se pueda fusionar o tratar sin degradación de algún material activo en el polvo y sin degradación del núcleo de tableta. Para algunos materiales es posible que la etapa de tratamiento involucre temperaturas de hasta y superiores a 250 °C. No obstante, preferiblemente el material en polvo es fusible a una presión menor de 100 libras/pulgada cuadrada, preferiblemente a presión atmosférica, a una temperatura menor de 200°C, y de manera más común inferior a 150 °C y con frecuencia por lo menos 80°C, por ejemplo, en el intervalo de 100 a 140°C. La fusión del material en polvo se puede llevar a cabo por cualquier de numerosos métodos de fusión diferentes. Si se desea, la ruptura del revestimiento y la fusión del material se puede llevar a cabo en una sola etapa. El material en polvo preferiblemente se utiliza al cambiar la temperatura del polvo, por ejemplo, por fusión radiante utilizando radiación electromagnética, por ejemplo radiación infrarroja o radiación ultravioleta, o conducción o inducción, o por fusión instantánea. La cantidad de calor necesario se puede reducir al aplicar presión al material en polvo, por ejemplo por fusión con presión en frío o por fusión con laminado caliente.

Preferiblemente, el material en polvo tiene una temperatura de transición vitrea (Tg) en el intervalo de 40°C a 120 °C. Ventajosamente, el material tiene una Tg en el intervalo de 50°C a 100°C. Una Tg mínima preferida es 55°C y una Tg máxima preferida es 70 °C. En consecuencia, de manera más ventajosa, el material tiene una Tg en el intervalo de 55CC a 70°C. Generalmente, el material en polvo debe ser calentado a una temperatura por encima de su punto de reblandecimiento y después se permite que se enfríe a una temperatura por debajo de su Tg. El material en polvo, una vez fusionado, es sustancialmente insoluble, de manera preferible completamente insoluble en medio acuoso a temperaturas hasta la temperatura corporal. De esta manera, el material en polvo comprenderá una cantidad significativa de un material insoluble. El material preferido comprende una resina polimérica que se selecciona de polimetacrilatos , alcoholes polivinílicos y esteres, celulosa y sus derivados, éteres y ésteres de celulosa y acetato y ftalato de celulosa. El recubrimiento electrostático del núcleo de tableta por el material en polvo se puede llevar a cabo por cualquiera de los métodos descritos en las patentes a las que se ha hecho referencia antes . El recubrimiento parcial del núcleo de tableta se puede obtener mediante el uso de una máscara. Sin embargo, de manera preferible el recubrimiento parcial se obtiene al recubrir una cara y los lados de un núcleo de tableta de acuerdo con la primera etapa de recubrimiento como se describe en las patentes mencionadas antes . Posteriormente el polvo depositado electrostáticamente se fusiona para formar un núcleo de tableta que tiene una cubierta que cubre una caray los lados, dejando la otra cara - expuesta . La invención se ilustrará por los siguientes ejemplos y dibujos, en los cuales: Las figuras la-lc muestran la construcción de las formas de dosificación de acuerdo con esta invención. Las figuras 2-4 muestran el perfil de liberación de una tableta de dos capas recubierta que proporciona una velocidad de liberación aumentada. La figura 5 muestra el perfil de liberación de la tableta de dos capas que proporciona liberación retrasada de salbutamol . La figura 6 muestra el perfil de liberación de una tableta de dos capas recubierta que proporciona una descarga inicial seguida por liberación sostenida de salbutamol.. Las figuras la a c representan secciones transversales a través de las formas de dosificación de liberación controlada de acuerdo con la invención. Las formas de dosificación comprenden una capa (2) encerrada y una capa (4) expuesta así como una cubierta (6) insoluble. En la figura la, una superficie principal de la capa (4) expuesta está en contacto con la capa (2) encerrada y los lados y una porción de la otra superficie principal está cubierta por la cubierta (6) dejan una porción de la superficie principal expuesta. En la figura Ib la totalidad del área superficial de una superficie principal de la capa (4) expuesta está libre de cubierta (6) y se encuentra expuesta. En la figura le, la totalidad de la superficie principal de la capa expuesta y un área del lado está libre de la cubierta (6) y está expuesta. En todas estas modalidades, la capa (2) encerrada está rodeada por la cubierta (6) y la capa (4) expuesta. En los ejemplos se utilizan los siguientes materiales : Methocel K4 hidroxipropimetilcelulosa disponible comercialmente de Dow Chemicals Methocel K15M hidropropilmetilcelulosa disponible comercialmente de Dow Chemicals Eudragit RSPO un copolímero de metacrilato disopnible comercialmente de Rohm Kollidone S630 povidona de International Spegiality Products Ejemplo 1: Tableta de dos capas que tiene una velocidad de liberación aumentada de sulfato salbutamol En la figura Ib se muestra la construcción de la forma de dosificación. Los núcleos de tabletas de dos capas se formulan como sigue: Formulación de la capa expuesta: Sulfato de salbutamol 0.69% Methocel K4M 15.00% Lactosa anhidra DC 83.30% Estearato de magnesio - 1.00% Formulación de capa encerrada : Sulfato de salbutamol 4.82% Eudragit RSPO 10.00% Lactosa anhidra DC 84.15% Estearato de magnesio 1.00% Aproximadamente 175 mg de la formulación de capa encerrada se agregan a un troquel de 10 mm de una prensa para tabletas Manesty F3 y se compacta ligeramente con un punzón cóncavo normal de 10 mm. Se agregan al troquel 175 mg de la formulación de la capa expuesta y las dos capas se comprimen para formar tabletas biconvexas normales de 10 mm con una dureza aproximadamente de 20 kp. La formulación de recubrimiento para la cubierta es como sigue: Eudragit RSPO 84.0% Polietilenglicol 6000 8.5% Dióxido de titanio 5.0% Escamas de amarillo sunset 2.5% Para preparar el polvo de recubrimiento, los ingredientes anteriores se pesan, se combinan y después se extruyen. Los extruidos después se muelen, se micronizan y clasifican en un molino de chorro de aire para proporcionar una mediana de tamaño de partícula de aproximadamente 10 µ??. Se prepara una combinación que contiene 4.5% de una formulación de recubrimiento y 95.5% de ferrita recubierta con silicona. Las tabletas se recubren electrostáticamente utilizando la combinación de recubrimiento/portador en un dispositivo de administración de componente doble convencional adaptado de la industria electrofotográfica de manera que la formulación de recubrimiento (sin portador de ferrita) se aplica a una cara y los lados de la tableta dejando la cara de la capa expuesta sin recubrir. Los detalles del procedimiento de recubrimiento se describen en la solicitud de patente británica No. 9929946.3. El recubrimiento se fusiona sobre las tabletas a aproximadamente 100 °C para proporcionar un intervalo de espesor de recubrimiento entre 20 y 50 micrómetros. Se utilizan para la determinación de velocidad de liberación seis tabletas, en 500 mi de agua desmineralizada a 37 °C utilizando USP aparato II (paletas) a 50 rpm y el salbutamol disuelto se analiza utilizando CLAR de fase inversa con un detector a 276 nrn. En la figura 2 se muestra la velocidad de liberación respecto al tiempo, lo que evidentemente demuestra un perfil de velocidad de liberación aumentado.

Es de interés hacer notar que la liberación de salbutamol sigue principalmente un compotamiento bifásico, es decir, una velocidad inicial lenta a aproximadamente 3.6% por hora, seguido por una fase de liberación rápida a 10.0% por hora lo que representa un incremento de 178% en la velocidad de liberación. La fase de liberación lenta inicial se extiende a aproximadamente 2 horas . Ejemplo 2 Tableta de dos capas que tiene velocidad de liberación aumentada de sulfato de salbutamol La construcción de la forma de dosificación es como se muestra en la figura Ib. Los núcleos de tabletas de dos capas se formulan como sigue : Formulación de la capa expuesta: Sulfato de salbutamol 1.38% ethocel K15M 15.00% Lactosa anhidra DC 82.65% Estearato de magnesio 1.00%. Formulación de capa encerrada: Sulfato de salbutamol 4.13% Methocel K15M 10.00% Lactosa anhidra DC 84.85% Estearato de magnesio 1.00% Aproximadamente 175 mg de la formulación de capa encerrada se agregan a un troquel de 10 tnm de una prensa para tabletas Manesty F3 y se compacta ligeramente con un punzón cóncavo normal de 10 mm. Se agregan al troquel 175 mg de la formulación de la capa expuesta y las dos capas se comprimen para formar tabletas biconvexas normales de .10 mm con una dureza aproximadamente de 20 kp . Los núcleos de tableta se recubren utilizando los materiales y métodos que se describen en el Ejemplo 1. La velocidad de liberación con tiempo se determina para las tabletas recubiertas utilizando el método que se describe en el Ejemplo 1 y que se muestra en la figura 3. Es evidente que la tableta de dos capas recubierta electrostática muestra una velocidad de liberación aumentada durante la disolución. La velocidad de liberación en la fase inicial es de aproximadamente 4.5% por hora y 9.0% por hora en la fase posterior que representa un incremento de 100% en la velocidad de liberación. La fase de liberación inicial se extiende a aproximadamente 3.5 horas. Ejemplo 3 Tableta de dos capas que tiene velocidad de liberación aumentada de sulfato de salbutamol La construcción de la forma de dosificación es como se muestra en la figura Ib. Los núcleos de tableta de dos capas se formulan como sigue: Formulación de capa expuesta: Sulfato de salbutamol 0.54% Koloidona S630 30.00% Fosfato de calcio diácido anhidro (DCPA) 61.86% Cloruro de potasio 5.00% Estearato de magnesio 2.00% Dióxido de silicio 0.50% Colorante índigo 0.10% Formulación de capa encerrada: Sulfato de salbutamol 3.75% Koloidona S630 10.00% DCPA 78.75% Cloruro de potasio 5.00% Estearato de magnesio 2.00% Dióxido de silicio 0.50% Dos gránulos separados para la formulación de capa expuesta y la formulación de capa encerrada se preparan por separado. El sulfato de salbutamol, el cloruro de potasio y. DCPA se tamizan a través de un tamiz de 710 um, el cual después se combina con sulfato de salbutamol y povidona S630. La combinación después se granula con agua utilizando un procesador Kenwood agimix Food Processor. Los gránulos húmedos se secan en un horno con corriente de aire a 60 °C hasta un contenido de materia seca menor de 2.0%. Los gránulos se criban a través de un tamiz a 710 pm y se combinan con colorante y estearato de magnesio. Los núcleos de tableta de dos capas se elaboran con una prensa de dos capas Riva utilizando una herramienta cóncava normal de 10 mm. Estos núcleos de tableta se recubren utilizando los materiales y métodos que se describen en el Ejemplo 1. La velocidad de liberación con el tiempo se determina para las tabletas recubiertas utilizando el método que se describe en el Ejemplo 1 y se muestra en la figura 4. Es evidente que la tableta de dos capas recubierta electrostáticamente muestra una velocidad aumentada de liberación durante la disolución. La velocidad de liberación en la fase inicial es de aproximadamente 4.6% por hora y 8.8% por hora en la fase posterior, lo que representa un incremento de 91% en la velocidad de liberación. La fase de liberación inicial se extiende a aproximadamente 4 horas . Ejemplo 4 Tableta de dos capas que tiene liberación retrasada de sulfato de salbutamol La construcción de la forma de dosificación es como se muestra en la figura Ib. Los núcleos de tableta de dos capas se formulan como sigue : Formulación de capa expuesta: Sulfato de salbutamol 0.00% Koloidona S630 20.00% DCPA 72.40% Cloruro de potasio 5.00% Estearato de magnesio 2.00% Dióxido de silicio 0.50% Colorante índigo 0.10% Formulación de capa encerrada: Sulfato de salbutamol . 4.28% Koloidona S630 20.00% DCPA 68.22% Cloruro de potasio 5.00% Estearato de magnesio 2.00% Dióxido de silicio 0.50% Se preparan dos granulos separados para la formulación de capa expuesta y para la formulación de capa encerrada por el mismo método como se describe en el Ejemplo 3. Los núcleos de tableta de dos capas se elaboran con una prensa de dos capas i a utilizando una herramienta cóncava normal de 10 mm. Estos núcleos de tableta se recubren utilizando los materiales y métodos que se describen en el Ejemplo 1. La velocidad de liberación con el tiempo se determina para las tabletas recubiertas utilizando el método que se describe en el Ejemplo 1 y se muestra en la figura 5. Es evidente que la tableta de dos capas recubierta electrostáticamente muestra una liberación retrasada de salbutamol con un tiempo de retraso de aproximadamente 3 horas. La cinética de liberación después de 3 horas se puede describir por la siguiente ecuación (hasta 82% de liberación) : % de liberación = 10.0* (t - 2.75)0·95 En donde t representa el tiempo de disolución Por lo tanto, la liberación subsecuente de salbutamol sigue un perfil de liberación aproximadamente de orden cero (cuando el exponente de liberación = 1.0). Ejemplo 5 Tableta de dos capas que tiene una descarga inicial seguida por un perfil de liberación constante La construcción de la forma de dosificación es como se muestra en la figura Ib. Los núcleos de tableta de dos capas se formulan como sigue : Formulación de capa expuesta: Sulfato de salbutamol 2.14% DCPA 42.36% Celulosa microcristalina 10.00% Lactosa DC 37.00 PVP C15 2.00% Cloruro de potasio 5.00% Estearato de magnesio 1.00% Dióxido de silicio 0.50% Formulación de capa encerrada: Sulfato de salbutamol 2.14% oloidona S630 10.00% DCPA 60.26% Cloruro de potasio 5.00% Estearato de magnesio 2.00% Dióxido de silicio 0.50% Escamas de carmín índigo 0.10% Se preparan dos gránulos separados para la formulación de capa expuesta y para la formulación de capa encerrada por el mismo método como se describe en el Ejemplo 3. Los núcleos de tableta de dos capas se elaboran con una prensa de dos capas Riva utilizando una herramienta cóncava normal de 10 mm. Estos núcleos de tableta se recubren utilizando los materiales y métodos que se describen en el Ejemplo 1. La velocidad de liberación con el tiempo se determina para las tabletas recubiertas utilizando el método que se describe en el Ejemplo 1 y que se muestra en la figura 5. Es evidente que el perfil de liberación de la tableta de dos capas muestra una descarga inicial seguida por liberación sostenida. La cinética de liberación se puede describir por las siguientes ecuaciones : % de liberación = 26.7t0'58 (dentro de un intervalo de liberación de 0-50%) % de liberación = 50.5 + 8.75 (t - 3)0·35 (dentro de un intervalo de liberación de 50-85%) Es evidente que la liberación inicial sigue una velocidad de liberación de primer oden (cuando el exponente es aproximadamente 0.5) y la segunda fase de liberación es de aproximadamente de orden cero (es decir, el exponente se aproxima a 1) . La fase de liberación inicial se extiende a 25% de la totalidad del período de liberación (en donde se obtiene 100% de liberación) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (23)

1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una forma de dosificación de liberación controlada con velocidades de liberación variables, caracterizada porque comprende: 1) un núcleo de tableta de dos capas o de capas múltiples en el cual por lo menos una de las capas contiene uno o más ingredientes farmacéuticamente activos y por lo menos una de las capas contiene uno o más polímeros controladores de velocidad; 2) una cubierta sustancialmente insoluble que se extiende sobre el núcleo de tableta que cubre la mayor parte de la superficie de tableta pero que deja una porción de una capa del núcleo de tableta expuesto (capa expuesta) , la cubierta resulta de la deposición electrostática de un polvo que comprende partículas fusibles sobre el núcleo de tableta y fusión de las partículas para formar una película delgada.
2. 2. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene velocidades de liberación aumentadas con respecto a un período de tiempo definido, en el cual la capa expuesta contiene una cantidad menor de material activo o tiene una velocidad de liberación más lenta en comparación con la otra capa (encerrada) .
3. 3. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque libera al ingrediente activo sobre un primer período a una velocidad menor en comparación con un segundo periodo subsecuente.
4. 4. La forma de dosificación . de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 3 , caracterizada porque la velocidad de liberación durante el segundo período es por lo menos 50% mayor que el primer período.
5. 5. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada porque de manera más preferible la velocidad de liberación durante el segundo período es de por lo menos 75% mayor que la del primer período.
6. 6. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 a 5 caracterizada porque el primer período se extiende a por lo menos 2 horas .
7. 7. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene un perfil de liberación retrasado con respecto a un período de tiempo definido, en donde la capa expuesta no contiene material activo y contiene uno o más polímeros controladores de velocidad.
8. 8. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque se liberará menos de 10% del ingrediente activo en un primer periodo de por lo menos 1 hora.
9. 9. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque inicialmente libera un primer agente farmacéuticamente activo a una liberación rápida (fase rápida) seguida por la liberación del mismo agente o de un segundo agente farmacéuticamente activo a una velocidad más lenta en la cual la capa expuesta está libre de polímero controlador de velocidad y contiene uno o más ingredientes activos los cuales pueden ser iguales o diferentes de uno o varios de los ingredientes activos presentes en ' la capa encerrada y están presentes en la capa encerrada uno o más polímeros controladores de velocidad.
10. 10. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la fase rápida se completa dentro .de 40% del período de disolución total de la forma de dosificación.
11. 11. La forma de dosificación de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque por lo menos 70% de por lo menos un ingrediente activo se obtiene después de un período de 6 horas.
12. 12. La forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cubierta insoluble cubre de 65 a 95% del área superficial del núcleo de tableta.
13. 13. La forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el núcleo de tableta se forma de dos capas y comprende dos superficies opuestas principales separada por una o varias paredes laterales por lo menos una superficie principal y una o varias de las paredes laterales están cubiertas por la cubierta.
14. 14. La forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque por lo menos una capa del núcleo de tableta comprende un aglutinante que se selecciona de goma acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa, hddroxietilcelulosa, Mdroxipropilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa, goma guar, aceite . vegetal hidrogenado, Mdroxipropilmetilcelulosa, silicato de magnesio y aluminio, maltodextrina, metilcelulosa, óxido de polietileno, povidona, alginato de sodio y aceites vegetales hidrogenados.
15. 15. La forma de dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque por lo menos una capa de núcleo de tableta comprende adicionalmente un polímero controlador de velocidad de liberación que se selecciona de polimetacrilatos, etilcelulosa, droxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, Mdroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, polímero de ácido acrílico, polietlienglicol, óxido .de polietileno, carragenina, acetato de celulosa y zeína.
16. 16. La dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porgue por lo menos una capa del núcleo de tableta comprende adicionalmente un diluyente que se selecciona de lactosa, celulosa, fosfato dicálcico, sacarosa, dextrosa, fructosa, xilitol, manitol, sorbitol, sulfato de calcio, almidones, carbonato de calcio, carbonato de sodio, dextratos, dextrina, caolín, lactitol, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, maltitol, maltodextrina y maltosa.
17. 17. La dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de. las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque por lo menos una capa del núcleo de tableta comprende una matriz hidrofóbica, una matriz hidrofílica o una mezcla de materiales hidrofílícos e hidrofóbicos .
18. 18. La dosificación farmacéutica de liberación. controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque el ingrediente activo se selecciona de ácido péptico y agentes que influyen en la motilidad, laxantes, antidiarreicos , agentes colorrectales , enzimas pancreáticas y ácidos biliares, antiarrítmicos, antianginicos, diuréticos, antihipertensivos, anticoagulantes, antitrombóticos, fibrinolxticos, hemostáticos, agentes hipolipidémicos, agentes contra la anemia y neutropenia, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, antidepresivos, antiheméticos, anticonvulsivos, estimulantes del SNC, analgésicos, antipiréticos, agentes contra la migraña, agentes antiinflamatorios no esteroideos, agentes contra la gota, relajantes musculares, agentes neuromusculares , esteroides, agentes hipoglucémicos , agentes hiperglucémicos, agentes de diagnóstico, antibióticos, antimicóticos , antipalúdicos, antivirales, inmunosupresores, agentes nutricionales, vitaminas, electrolitos, agentes anoréxicos, supresores del apetito, broncodilatadores, expectorantes, antitusivos, mucolíticos, descongestivos, agentes contra el glaucoma, agentes anticonceptivos orales, y agentes de diagnóstico y neoplásicos.
19. 19. La dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cubierta comprende una resina polimerica que se selecciona de polimetacrilatos, celulosa y sus derivados, éteres y ásteres de celulosa y acetato y ftalato de celulosa.
20. 20. La dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cubierta comprende adicionalmente uno o más adyuvantes que se seleccionan de opacificantes , colorantes, plastificantes , auxiliares de flujo y materiales de control de. carga.
21. 21. La dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cubierta comprende un plastificante que se selecciona de polietilenglicoles, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, citrato de tributilo, ftalato de dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dimetilo, cebacato de dibutilo y monoestearato de glicerilo.
22. 22. La dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cubierta tiene un espesor promedio de 20 a 50 um.
23. 23. La dosificación farmacéutica de liberación controlada de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque la cubierta resulta en una ganancia en peso de menos de 5% en peso del núcleo de tableta.