JP2012500283A - （ｒ）−プラミペキソールを使用した組成物並びにその方法 - Google Patents

（ｒ）−プラミペキソールを使用した組成物並びにその方法 Download PDF

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Abstract

【解決手段】 （Ｒ）−プラミペキソール、及び例えばドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ阻害剤、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、新経営用因子、抗酸化剤、抗炎症剤、免疫調節物質、抗グルタミン酸作動物質、イオンチャネル阻害剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アゴニスト、熱ショックタンパク質誘導物質／タンパク質解離物質、及びダウンレギュレーター、モノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＯＡＢ）阻害剤、複数標的剤、キナーゼ阻害剤、Ｂｃｌ誘導物質、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）媒介物質、グリア調節物質、ミトコンドリアエネルギー促進物質、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせ、或いはミトコンドリア機能障害又は増加した酸化ストレスに関連するものなどの１若しくはそれ以上の第２の治療物質を含む薬学的組成物が開示される。
【選択図】 なし

Description

本出願は、「（Ｒ）−プラミペキソールを用いた方法及び組成物」を表題とした２００８年８月１９日付出願の米国仮特許出願第６０／０９０，０９４号、「（Ｒ）−プラミペキソールを用いた方法及び組成物」を表題とした２００８年１１月１２日出願の仮特許出願第６１／１１３，６８０号に対して優先権を主張するものであり、前記出願は本参照により組み込まれるものである。
本発明の種々の実施形態は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの治療的有効量を含む第１の成分と、１若しくはそれ以上の第２の治療薬の治療的有効量を含む第２の成分とを有する多成分治療を対象とするものである。一部の実施形態において、前記第２の成分は、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ阻害剤、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、神経成長因子、抗酸化剤、抗炎症剤、免疫調節物質、抗グルタミン作用剤、イオンチャネル遮断剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、熱ショックタンパク質誘導剤／タンパク質分解剤、及びダウンレギュレーター、モノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＯＡＢ）阻害剤、マルチターゲット剤、キナーゼ阻害剤、Ｂｃ１タンパク質誘導因子、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）メディエーター、グリア調整剤、ミトコンドリアエネルギー促進剤、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤及びそれらの組み合わせである。
本願の他の実施形態は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの治療的有効量を含む第１の成分を患者に投与する工程と、１若しくはそれ以上の第２の治療薬の治療的有効量を含む第２の成分を患者に併用して投与する工程とを含む神経変性疾患を治療する方法を対象とする。一部の実施形態において、前記第２の成分は、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ阻害剤、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、神経成長因子、抗酸化剤、抗炎症剤、免疫調節物質、抗グルタミン作用剤、イオンチャネル遮断剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、熱ショックタンパク質誘導剤／タンパク質分解剤、及びダウンレギュレーター、モノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＯＡＢ）阻害剤、マルチターゲット剤、キナーゼ阻害剤、Ｂｃ１タンパク質誘導因子、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）メディエーター、グリア調整剤、ミトコンドリアエネルギー促進剤、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤及びそれらの組み合わせから選択されるものである。別の実施形態において、神経変性疾患は、ハンチントン舞踏病、代謝的誘導神経障害、アルツハイマー型老年性認知症、加齢性認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、神経変性認知症、神経変性運動障害、運動失調、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、痙攣性疾患、運動神経疾患、炎症性脱髄性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、慢性脳炎から選択されるものである。
添付の図面と関連して以下の詳細な説明を参照することにより、本発明の特徴及び有利な点を完全に理解される。
図１は、５０ｍｇ、１５０ｍｇ、及び３００ｍｇ投与量を絶食下の健常人ボランティアに単回経口投与した後の（Ｒ）−プラミペキソールの平均血漿濃度を示す。 図２は、絶食及び摂食下における健常人ボランティアに１５０ｍｇ用量を単回経口投与した後の（Ｒ）−プラミペキソールの血漿平均濃度を示す。 図３は、絶食下の健常人ボランティアに対して、１日目に５０ｍｇ及び１００ｍｇ投与量を経口投与し、Ｑ１２Ｈを３日〜６日目にわたり投与し、７日目に単回投与した場合の、１日目及び７日目の（Ｒ）−プラミペキソール平均血漿濃度の平均を示す 図４は、雌雄ラット及びヒト（男女）における、暴露（ＡＵＣ）に対する投与量（ｍｇ／ｍ２）を示した図である。 図５は、雌雄ラット及びヒト（男女）における、平均暴露（ＡＵＣ）に対する投与量（ｍｇ／ｍ２）を示した図である。
本願明細書において本願の組成物及び方法を説明する前に、本願発明は記載した特定の工程、組成物、又は方法に限定されることはなく、それらは変化し得るものであることが理解される。また、本説明にて使用した用語は、特定の解釈又は実施形態のみを説明する目的のものであって、本願発明の範囲を限定することを意図するものでなく、それらは添付の請求項によってのみ限定されるものである。本願明細書において述べたすべての公開物は本参照により、本願発明を指示する範囲で本願明細書に組み込まれるものである。
本願明細書及び添付の請求項において使用される単数形の「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、明らかに他を指示していない限り複数形を含む。本願明細書において使用される技術用語及び科学用語は、他を指示していない限り、当業者に理解される一般的な意味と同様の意味を有する。本願明細書において記載されるものと同様の方法が本願発明の実施形態における実施又は試験に使用され得るが、好ましい方法がここに記載される。本願明細書に記載されたすべての公開物及び参考文献はこの参照により本願明細書に組み込まれる。本願明細書に記載されたいかなるものも、本願発明が先行発明の開示より先行した権利を有しないということを認め得るものとして解釈されるものではない。
本願明細書において使用した場合、「約」の用語は、そこに使用された数値のプラス又はマイナス１０％を意味する。従って、約５０％とは、４５％〜５５％の範囲を意味する。
「選択」又は「選択的」とは、その後に続いて記載された構造、事象、又は環境が生じる可能性もあり、生じない可能性もあるという意味であり、事象が起こる場合と起こらない場合の例を含むものである。
「投与」とは、治療と共に使用される場合、治療物を直接目的の組織中または組織上に投与することを意味しており、或いは治療物を確実に目的とする組織に影響を与えるように患者に投与することを意味する。組成物を「投与」するとは、経口投与、注射、注入、吸収によって、或いは他の周知の技術と組み合わせた方法によって達成され得るものである。そのような組み合わせた技術は、加熱、放射、及び超音波を含む。
本願明細書にて使用される「目的」の用語は、所望の機能又は状態を不活性、破裂、分裂、破壊、保存、維持、回復、又は改善する物体を指す。例えば、所望の細胞、病原体、又は感染性物質は疾患対照物において望ましくない物体として考慮され、治療対象とされる。
概して言うと、「組織」の用語は、特定の機能の性能を一体化させた同様に特定化された細胞のあらゆる集合体を指す。
「改善」の用語は、本願発明が、提供、適用或いは投与された組織の外観、形状、特性、及び／又は物理的性状のいずれかを変化させることをもたらすために使用される。「改善」は活性化物質が投与された個人の包括的な物理的状態を指す。例えば、神経変性疾患の１若しくはそれ以上の症状が活性化物質を投与したことにより軽減した場合に、個人の包括的な物理的状態が「改善」される可能性がある。
本願明細書において使用される「治療（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」の用語は、患者の不要な症状又は疾患を治療、防止、改善、又は予防することを意味する。
本願明細書において使用される「治療的有効量」「治療的投与量」の用語は、研究者、獣医、医者、又は他の臨床医によって求められた組織、システム、動物、個人、又はヒトにおける生物学的又は医薬的反応を導き出す活性化物質或いは薬学化合物又は組成物の量を指す。生物学的又は医学的反応は、例えば、（１）疾患、症状、又は障害の要因となるがその疾患、症状、又は障害の病状又は症状をまだ経験或いは示していない個人における疾患、症状、又は障害を防ぐこと、（２）疾患、症状、又は障害の病状または症状を経験又は示す個人の疾患、症状、又は障害を抑制すること、或いは疾患、症状、又は障害の病状及び／又は症状の更に発症するのを抑制すること、（３）疾患、症状、又は障害の病状又は症状を経験或いは示す個人の疾患、症状、又は障害を改善すること、或いは個人が経験又は示す病状及び／又は症状を後退させることの１若しくはそれ以上を含む。
本願明細書において使用される「単位投与量ｎ」は、活性化合物を所定量含む治療組成物の個別の量を示す。
活性化成分の量は、一般的に、１日あたり１回投与される活性成分の用量と同じである（例えば、単位用量は望ましい１日用量を分配したものである）。この単位用量はまた、１日当たりの用量の全体を示すものであっても良く、この場合１日あたり１回投与されるか、或いはそのような用量を都合よく分配したものとして投与されるものであっても良い（例えば、単位用量は用量の半分又は３分の１のなど、分配した量であってもよい）。
本願明細書において使用される「神経保護剤」は、ニューロン分解の進行及び／又はニューロン細胞の死滅を阻止、改善或いは緩和するあらゆる物質を指す。
「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」の用語は、特定の疾患、病気、又は状態を予防すること、特定の疾患、病気、又は症状に関連した症状を改善すること、特定の疾患、病気、又は状態に関連した症状を阻止することを意味する。
「患者」の用語は、一般的に、本願明細書にて記載した化合物を投与された生きた生物体を指し、これらに限らないが、非ヒト哺乳動物、霊長類、又はヒトを含む。そのような「患者」は、特定の疾患状態の兆候、症状又は病状を示す場合もあれば、示さない場合もある。
本願明細書において使用される「エナンチオマー」、「立体異性体」及び「光学異性体」の用語は互いに入れ替え可能であり、非対称であるか又はキラル中心を含み、互いに鏡像である分子を指す。さらに、「エナンチオマー」「立体異性体」又は「光学異性体」の用語は、鏡像の上に重ねることができない立体配置をとる分子である。
本願明細書において使用される「光学的純粋」または「鏡像異性的に純粋」の用語は、化合物の１つの光学異性体を少なくとも９９．９５％含む組成物を指す。「鏡像異性的に豊富な」の用語は、組成物の少なくとも５１％が１つの光学異性体又はエナンチオマーであることを示す。本願明細書において使用される「鏡像異性的に豊富な」の用語はもう一方と比べて片方のエナンチオマーの量が増加していることを指す。「ラセミ」混合物とは、キラル分子の（６Ｒ）及び（６Ｓ）エナンチオマーが等量で含まれる混合物である。
本開示全体に渡って、「プラミペキソール」又は「（Ｓ）−プラミペキソール」の語は、別のものを特定していない限り、２−アミノー４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの（６Ｓ）エナンチオマーを指し、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは「（Ｒ）−プラミペキソール」、又は「ＲＰＰＸ」を指す。
Figure 2012500283
「薬学的組成物」の用語は、少なくとも１つの活性成分を含む組成物を意味しており、この組成物は哺乳類（例えば、これに限定されないがヒト）において特定された有効な結果に関する調査に従うものである。当業者であれば、当業者の必要性に基づいて活性成分が所望の有効な結果を有するか否かを決定するために適切な技術を理解及び予想するであろう。薬学的組成物は、例えば、活性成分としてプラミペキソール又はプラミペキソールの薬学的許容可能な塩を含む。或いは、薬学的組成物は、活性成分として、（Ｒ）−プラミペキソール又は（Ｒ）−プラミペキソールの薬学的許容可能な塩を含む。
本開示の目的のために、「塩」は、あらゆる酸付加塩、好ましくは薬学的許容可能な酸付加塩をふくみ、それらはこれらに限定されるものではないが、例えば臭化水素酸、塩化水素酸、フッ化水素酸、及びヨウ化水素酸の塩などのハロゲン酸付加塩、例えば硝酸、過塩素酸、硫酸、及びリン酸の塩などの無機酸塩、例えばスルホン酸塩（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、マレイン酸の塩、並びにアスパラギン酸、グルタミン酸の塩などのアミノ酸塩を含む。前記酸付加塩は、一酸付加塩、又は、例えばジハロゲン化水素塩、二硫酸塩、二リン酸塩、又は二有機酸塩などの二酸付加塩である。すべての場合において、酸付加塩は、あらゆる予想される又は周知の、本開示の生成物の特定の光学異性体アキラル物質として使用される。
「薬学的許容可能な塩」とは、第２医学的判断の範囲内のものの塩を示しており、毒性、炎症、アレルギー反応を経験することなく患者の組織に接触させることに使用され、適切な利点／リスク比の釣り合いが取れたものである。薬学的許容可能な塩は周知であり、例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ ６．１−１９に詳細に説明されている。
本願明細書にて使用される「相対的結合親和性の比」の用語は、（Ｓ）−プラミペキソールのＤ２又はＤ３ドーパミン受容体（ＩＣ５０値）における結合親和性で除した（Ｒ）−プラミペキソールのＤ２又はＤ３ドーパミン受容体（ＩＣ５０値）における結合親和性を指す。一部の実施形態において、相対的結合親和性は、Ｄ２受容体におけるＩＣ５０値の比を指す。一部の実施形態において、相対的結合親和性は、Ｄ３受容体におけるＩＣ５０値の比を指す。
本願明細書にて使用される「相対的な比」とは、１）Ｄ２又はＤ３受容体における（Ｒ）−プラミペキソールの（Ｓ）−プラミペキソールに対するＩＣ５０値の比、２）（Ｒ）−プラミペキソールの（Ｓ）−プラミペキソールに対するＭＴＤ量の比、３）（Ｒ）−プラミペキソールの（Ｓ）−プラミペキソール対するＮＯＡＥＬ投与量の比のいずれか１つを指す。
本願明細書にて使用される「１日投与量」の用語は、患者に投与される１日当たりのプラミペキソールの量を指す。この量は、複数の単位用量又は単回の単位用量で投与することが可能であり、１日１回、或いは複数回投与することが可能である。
本願明細書にて使用される「ドーパミン活性当量（ＤＡＥ）」の用語は、ドーパミン受容体における１ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールの活性と同等のドーパミン受容体における活性度合いを指す。
本願明細書で使用される「投与量（ｄｏｓｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、一般に、１日当たり１回投与される活性成分の用量、或いは１日当たり複数回投与される用量（例えば、所望の１日あたりの用量を分配した単位用量）と等しいものである。例えば、（Ｓ）−プラミペキソールの０．５ｍｇ／日の非効果的用量は、０．５ｍｇを１回の投与として、０．２５ｍｇを２回の投与として、或いは０．１２５ｍｇを４回の投与として投与することが可能である。本願明細書で使用される「単位用量（ｕｎｉｔ ｄｏｓｅ）」は、活性化合物の所定量を含む治療組成物の個別にした量を示したものである。活性成分の量は、一般に１日当たり１回投与される、或いは１日当たり複数回投与される（例えば１日あたりの所望の用量を分配した単位用量）活性成分の投薬量と等しい。単位用量は、１日当たりの全用量を示しており、１日１回或いはそのような用量を都合良く分配して投与される（例えばこの単位用量は、投薬量の２分の１、３分の１など、分配した増加量で与えられても良い）。
本願明細書にて使用される「エナンチオマー」、「立体異性体」、及び「光学異性体」の用語は、互いに相互変換可能であり、非対称又はキラル中心を有し、及び互いに重ね合わせることができない鏡像体の分子を指す。本願明細書において使用される「キラル的に純粋」又は「鏡像異性的に純粋」の用語は、１つの光学異性体を少なくとも９９．９５％を含む化合物を指す。「鏡像異性的に豊富な」の用語は、数字が示されていない限り、１つの鏡像体が少なくとも５１％である物質を指す。本願明細書において使用される「鏡像異性的に豊富な」の用語は、１つの鏡像体がもう一方の鏡像体と比べて量が多いということを指す。「ラセミ」混合物は、キラル分子の（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体が同等量の混合物である。
本願明細書に記載された「キット」は、１若しくはそれ以上の薬学的組成物、及び１若しくはそれ以上の組成物の投与又は処方に関する使用説明書を指す。使用説明書は、製品折り込み、１若しくはそれ以上の薬学的組成物のパッケージに関する使用説明書、又はその他の使用説明書から成るものである。
本願明細書にて使用される「Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）」は、化学名（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール ジヒドロクロライド一水和物である、（Ｓ）−プラミペキソールジヒドロクロライドを含む錠剤を指す。
本願明細書で使用される「投薬を受けていない患者（ｎａｉｖｅ ｐａｔｉｅｎｔ）」とは、以前にプラミペキソール治療（（Ｒ）−プラミペキソール又は（Ｓ）−プラミペキソールのいずれか）を受けていない患者、又はプラミペキソールの漸増療法に曝されていない患者を指す。この量は、複数の単位用量で投与されるものであるか、或いは単回の単位用量で投与されるものであり、１日の中で１回又は１日の中で複数回投与されるものである。
本願明細書で使用される「開始１日用量」とは、以前にプラミペキソールの漸増療法を受けていない、プラミペキソール治療を開始する患者に対して投与或いは処方する１日あたりのプラミペキソールの量を指す。
「補助的投与」又は「併用して」とは、同じ投与形態の１若しくはそれ以上の化合物を同時に投与すること、異なる投与形態のものを同時に投与すること、及び１若しくはそれ以上の化合物を別々に投与することを意味する。例えば、ドーパミンアゴニスト及び／又は抗酸化剤などの第２の薬学的組成物は（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与され、この場合、（Ｒ）−プラミペキソール、ドーパミンアゴニスト、及び抗酸化剤はすべて、例えば３つの別々の錠剤などのように異なる投与形態において別々に投与されるか、或いはドーパミンアゴニスト及び／又は抗酸化剤は（Ｒ）−プラミペキソールと共に例えば１つの錠剤として１つの投与形態で併用投与される。そのような場合、各薬学的組成物はそれぞれ更に１若しくはそれ以上の薬学的許容可能な賦形剤又は担体を含む。
「粉末化（ｔｒｉｔｕｒａｔｉｏｎ）」の用語は、化学化合物を固体化する方法を示す。粉末化は攪拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）、かき混ぜる（ｂｅａｔｉｎｇ）、又は同様の方法によって、化学化合物が結晶又は沈殿を形成するまで混合する工程を含む。この個体は、溶液中、溶液から沈殿又は結晶をもたらす残余化学化合物の種として働くものである。
（Ｒ）−プラミペキソールは、承認パーキンソン病（ＰＤ）及び下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）治療用Ｍｉｒａｐｅｘ（プラミペキソール；（Ｓ）−プラミペキソール）の活性薬学成分の鏡像異性体である。Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）は、ヒト及びげっ歯類の組み換えドーパミンＤ２及びＤ３受容体における高親和性（低ｎＭ ＩＣ５０）アゴニストであり、その特性は前記疾患に対する効果の薬理学的基礎となっている。（Ｒ）及び（Ｓ）エナンチオマーは、ドーパミン受容体親和性には依存しない神経保護特性を有することが前臨床的に示されている。
（Ｓ）−プラミペキソールの神経保護特性は、神経変性疾患の治療に対する潜在的に有用であると認識されているが、例えばＰＤなどのドーパミン欠乏疾患の治療に対して当該薬剤を用いた臨床試験では、最大許容投与量（ＭＴＤ）に関する投薬が、長い用量漸増が必要性であり、ドーパミンアゴニストが関与する副作用のため、一時的及び全体的の両方に制限されることが示されている。このように投薬が制限されることは、この種類のドーパミン受容体アゴニストでは一般的である。
Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）の最大許容単回開始投与量は０．１２５ｍｇであり、１日あたり３回投与（ｔ．ｉ．ｄ．）され、Ｍｉｒａｐｅｘの最大許容用量は１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）１．５ｍｇであり、７〜８週間の漸増後、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）４．５ｍｇの１日最大用量が与えられる。
このようなＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）の投薬濃度はＰＤ及びＲＬＳの兆候及び症状の治療に有用であるが、神経保護アッセイにおける（Ｓ）−プラミペキソールの神経保護としての効能はドーパミンアゴニストとしての効能よりおよそ１０００倍低いものである。これは、治療的に有用な神経保護的用量が、当該鏡像異性体を使用するということにまで到達し得ないことを示唆している。
（Ｒ）−プラミペキソールは同様の神経保護効能を有しているが、ドーパミン受容体に対する親和性は低い。従って、神経変性疾患の治療に対して効能的により有効な化合物として優れている。しかしながら、以前に報告されているように、（Ｓ）−プラミペキソールとは異なる（Ｒ）−プラミペキソールのドーパミン受容体親和性は、臨床的に重要な用量制限が強要されるものであり、またドーパミンが関与する副作用を避けるために用量漸増及び用量制限が必要とされる。筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）及び致命的な急性進行性神経変性疾患に（Ｒ）−プラミペキソールを用いた以前の報告によれば、（Ｒ）−プラミペキソールの投与は制限されており、動物実験においては顕著な用量漸増を要求するものであることが示唆された。用量漸増法においては、具体的に、非常に低い用量で開始し、７〜８週間に渡って最終治療有効量濃度まで増加させることが必要であることが推測されており、これは、（Ｒ）−プラミペキソールの鏡像異性体の神経保護能に対する有用性を限定するものである。更に、推定ＭＴＤは（Ｒ）−プラミペキソール鏡像異性体の神経保護能の時宜を得た開発を非常に限定するものである。
本願明細書において示した本発明の種々の実施形態は、（Ｒ）−プラミペキソール及び１若しくはそれ以上の第２の物質を含む多成分システム、（Ｒ）−プラミペキソール及び１若しくはそれ以上の第２の物質を含む薬学的組成物、及び（Ｒ）−プラミペキソール及び１若しくはそれ以上の第２の物質を投与する工程を含む対象における疾患の治療方法を対象とするものである。前記多成分システムの成分は、別々に又は１回の投与形態の中に混ぜ合わせて投与することが可能である。従って、本願発明の幾つかの実施形態は、（Ｒ）−プラミペキソール、１若しくはそれ以上の第２の物質、及び薬学的許容可能な媒体又は担体を含む薬学的組成物、並びにその様な薬学的組成物を用いた方法に関する。
実施形態における第２の物質は、（Ｒ）−プラミペキソールと混合した場合に有利な効果をもたらすあらゆる物質である。例えば、一部の実施形態において、前記第２の物質は、１若しくはそれ以上のドーパミンアゴニスト、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミンオキシダーゼ（ＭＯＡ）阻害剤、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、及びそれらの組み合わせである。他の実施形態において、前記第２の物質は、成長因子、神経栄養因子、抗酸化剤、抗炎症剤、免疫調節物質、抗グルタミン酸作動剤、イオンチャネルブロッカー、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アゴニスト、熱ショックタンパク質誘導体／タンパク質非凝集剤、及びダウンレギュレータ−、モノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＯＡＢ）阻害剤、複数標的物質、キナーゼ阻害剤、Ｂ−細胞リンパ腫（Ｂｃｌ）誘導剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、グリア変調基、ミトコンドリアエネルギー促進剤、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤及びそれらの組み合わせを含むものである。本発明の実施形態は、上述の物質の分類に包含される特定の物質に限れるものではなく、それらのカテゴリーの範囲内のあらゆる物質が本願発明の実施形態に使用することができる。そのような物質の限定されない実施形態が明確に提供される。
例えば、一部の実施形態において、ドーパミンアゴニストの例は、これらに限られるものではないが、アポモルフィン、カルビドパ／レボドパ、ブロモクリプチン、リスリド、カベルゴリン、及びプリベデルを含むものであり、特定の実施形態において、ドーパミンアゴニストは、例えばこれらに限られるものではないが、プラミペキソール（（（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン）（例えばＭｉｒａｐｅｘ（登録商標））、ロピニロール（例えばＲｅｑｕｉｐ（登録商標）、カルビドーパ、レボドーパ、エンタカポン（例えばＣＯＭｔａｎ（登録商標））、カルビドーパ／レボドパ（例えばＤｉｅｎｅｍｅｔ（登録商標））、カルビドーパ／レボドパ／エンタカポン（例えばＳｔａｌｅｖｏ（登録商標））、セレギリン（例えばＥｌｄｐｒｙｙｌ（登録商標））、ロチゴチン（例えばＮｅｕｏｒｏ（登録商標））、ラサガリン（例えばＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標））、アポモルフィン（例えばＡｐｏｋｙｎ（登録商標））、ブロモシプチン（例えばＰａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、アマンタジン（例えばＳｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））、パリロデン、キサリプロデンロデン、タランパネル、及びそれらの組み合わせなどのＤ２／Ｄ３アゴニストである。理論にしばれれることはないが、そのような実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールは、Ｄ２／Ｄ３アゴニストはドーパミン受容体を活性化している間に、神経保護効果を示す。更にある実施形態において、ドーパミンアゴニストの例は、これらに限定されるものではないが、ロピニロール、ロチゴチン、ペルゴリド、アマンタジンを含む。他の実施形態において、ＣＯＭＴ阻害剤の例は、これらに限られるものではないが、エンタカポン及びタルコポンである。更に他の実施形態において、ＭＯＡ阻害剤の例は、これらに限られるものではないが、セレギリン、ラサギリン、モクロベミド、イソカルボキサジド、フェネリジン、トラニルシプロミン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロコロジド、トロキサトン、リンゾリド、デキストロアンフェタミン、ＥＶＴ３０２（得簿テック、インク）、Ｒｏ１９−６４９１（ホフマン−Ｌａロッシュ、インク）、Ｒｏ１９−６３２７（ホフマン−Ｌａロッシュ、インク）デプレニルパラギリン及びラドスチギル（ＴＶ−３３２６）を含むものであり、また他の実施形態において、興奮性アミノ酸アンタゴニストは、これに限らないがタランパネルである。
他の実施形態において、成長因子及び神経栄養因子の例は、これらに限られないが、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、ＩＧＦ−１ ＡＡＶ、ＩＰＬＥＸ、グリア細胞下部誘導神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ヘパトサイト成長因子（ＨＧＦ）及び顆粒コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）を含む。一部の実施形態において、抗酸化剤、抗炎症剤、及び免疫調節物質の例は、これらに限らないが、ＡＥＯＬ、１０１５０、セフリアキソン、セラストール、補酵素Ｑ１０、コパキソン、ｃｏｘ−２阻害剤（ニメスルフィドを含む）、シクロスポリン、エボセレン、エドラボン（ラジカット）、プロメタジン、タモキシフェン、サリドマイド、ビタミンＥ及びＶＰ０２５を含むものであり、他の実施形態において、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの例は、これらに限らないが、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−７−スルフォンアミド（ＮＢＱＸ）及びタランパネルを含む。他の実施形態において、熱ショックタンパク質誘導体／タンパク質分解剤及びダウンレギュレーターの例は、これに限られないが、アリモクロモールＩＳＩＳ３３３６１１、リチウム、異常な折り畳み構造の（ｍｉｓｆｏｌｄｅｄ）ＳＯＤ−１抗体、ｒｈＨＳＰ７０、ＴＤＰ−４３アンタゴニスト及び取れはロースを含み、更に他の実施形態において、ＭＯＡＢ阻害剤の例は、これらに限られないが、ラサギリン［Ｒ（＋）Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン］を含む。
特定の実施形態において、多成分標的物質は、これらに限られないが、４−［２（アミノメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６ジｔｅｒｔ」−ブチルフェノール、及び一部の実施形態において、キナーゼ阻害剤は、これらに限らないが、オロモウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎｅ）、キノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体、ロスコビクチン、タモキシフェン及びそれらの組み合わせを含む。別の実施形態において、Ｂｃ１誘導体は、これらに限られないが、ジンセノイドＲｂ１及びＲｇ１、Ｇ３１３９，オブリメルセン及びそれらの組み合わせを含み、更なる実施形態において、ＨＤＡＣメディエーターは、これらに限らないが、フェニルブチレート、スクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）、バロプロイック酸（ｖａｌｐｒｏｉｃ ａｃｉｄ）及びそれらの組み合わせを含む。更に他の実施形態において、グリア調節物質（ｇｌｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）は、これらに限らないが、ＯＮＯ−２５０６を含み、又別の実施形態では、ミトコンドリアエネルギー促進剤の例は、これらに限られないが、レズベラトロル、クレアチン、エリスロポイエチン、コレステ−４−エン−３−オン、及びオキシム（ＴＲＯ−１９６２２）を含む。更なる実施形態において、ミオスタチン阻害剤は、これらに限らないが、ＡＣＥ−０３１、ＭＹＯ−０２９及びこれらの組み合わせを含み、特定の実施形態においてカスパーゼ阻害剤の例は、これらに限らないがＥＳＰＡ−１００２、ＩＤＮ−６５５６、プラルナカサン（ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ）及びそれらの組み合わせを含む。
上述の如何なる第２の物質であっても、本発明の実施形態において有用である。しかしながら、特定の実施形態において、前記第２の物質は、ドーパミンアゴニストである。例えば、一実施形態において、ドーパミンアゴニストは、ロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））であり、別の実施形態においてドーパミンアゴニストは、カルビドーパ／レボドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））である。別の特定の実施形態において、前記第２の物質は、抗グルタミン酸作動性である。例えば、一実施形態において、前記第２の物質は、リルゾール（ｒｉｌｕｚｏｌｅ（登録商標））である。例えば、別の特定の実施形態において、前記第２の物質は興奮性アミノ酸である。例えば、一実施形態において、前記第２の物質は、タランパネル（ｔａｌａｍｐａｎｅｌ）である。さらに別の特定の実施形態において、前記第２の物質は、成長因子である。例えば、一実施形態において、前記第２の物質はＩＰＬＥＸである。更に特定の実施形態において、前記第２の物質はカスパーゼ阻害剤である。
上述のあらゆる実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの有効量、及び上述の１若しくはそれ以上の第２の物質の有効量は、別の薬学組成物或いは、（Ｒ）−プラミペキソール及び１若しくはそれ以上の第２の物質が混合された単回投与薬学的組成物によって併用的に提供されるものである。そのような実施形態において、各別々になった薬学組成物或いは単回投与薬学組成物は、更に、薬学的に許容される賦形剤又は担体を含む。
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール化合物は、２つの鏡像異性体を有する合成アミノベンゾチアゾール誘導体である。（Ｓ）エナンチオマーは、ドーパミン受容体のＤ２ファミリーの潜在的なアゴニストであり、これはＤ３受容体に対して特定の親和性を有する。ドーパミンアゴニストとして、（Ｓ）−プラミペキソールはドーパミン受容体を活性化し、これにより神経伝達ドーパミンの効果を模倣する。（Ｓ）−プラミペキソール立体異性体は、ドーパミンの強力なアゴニストであり、わずかな１日投与量のみを必要とし、患者が我慢できるものである。鏡像異性体の両方がドーパミンアゴニスト活性とは関係なく、おそらく脂質過酸化の抑制、ミトコンドリア機能の正常化、及び／又は酸素ラジカルの解毒作用を介して、脳、脊髄、及びミトコンドリアに蓄積されることにより神経保護作用を有すると考えられている。そのような場合、これらの化合物は、神経変性疾患において観察される細胞死カスケード及び細胞生存性の喪失の阻害剤として有用である。
特定の受容体又は他の薬理学的に効果的なタンパク質から得られる明確な表現型活性を有する分子の投与量は、たとえその活性が未知の標的に対する親和性から得られるものであっても、その活性が特定の所望の治療効果に対して陽性（標的における活性（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ活性））か又は陰性（標的外活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ活性）に寄与しているか否かという点によって操作的に定義される。あらゆる任意の分子に対して、標的外活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ活性）の数は理論的に同一であるが、標的における活性（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ活性）は所望の治療効果に対して制限されている。これらの活性が測定及び定量される範囲まで、或いは周知の標準物質を用いて比較が行われるまで、各カテゴリーに対して活性指標が作成され（「活性当量」或いはＡＥ）、更に標的外活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ活性）に対して標的における活性（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ活性）を比較することによって１若しくはそれ以上の割合が生成され、分子間における潜在的なリスク−有利性の比を比較するために使用される。理論に縛られることなく、神経変性疾患（パーキンソン病を除く）における（Ｒ）−プラミペキソールの標的外活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ活性）は、ＰＤ及び下肢静止不能症候群を治療するために使用されるその鏡像異性体である（Ｓ）−プラミペキソールの標的における活性（ｏｎ−ｔａｒｇｅｔ活性）となる。
（Ｒ）−プラミペキソールの場合、本文では２つの活性が定義される。第１のものは、ヒトドーパミン受容体のサブセットにおけるそのアゴニスト活性であって、結果として行動／毒性表現型が得られ、殆どの神経変性疾患に対して標的外活性（ｏｆｆ−ｔａｒｇｅｔ活性）である。この活性は、ドーパミン受容体アゴニスト活性のために用量が限定アｓれるという副作用をもたらし、現在の議論を目的として、ドーパミン活性当量又はＤＡＥとして定義される。本出願を通して、用語「ドーパミン活性当量（ＤＡＥ）」は、ドーパミン受容体における１ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールの活性と同等の、ドーパミン受容体において測定される活性を意味する。例えば、０．０１のＤＡＥを有する（Ｒ）−プラミペキソールの用量は、０．０１ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールの活性と同等のドーパミン受容体における活性を有する。ＤＡＥは、最大許容用量（ＭＴＤ）、副作用が観察されない濃度（ＮＯＡＥＬ）、及び非有効投与量を含む様々な薬学用語と関連している。例えば、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ投与量は、最も好ましくは０．０５ｍｇ以下である。これは、次に、０．０５以下のＤＡＥに相当する。０．０１のＤＡＥを有する（Ｒ）プラミペキソールの投与量は、従って、最も好ましい（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ投与量０．０５ｍｇに対するＤＡＥ以下である。一部の実施形態において、ＤＡＥは、Ｄ２及びＤ３における結合親和性（ＩＣ５０）又は活性（ＥＣ５０）を、１ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールの同様のパラメータと比較して測定することにより決定される。例えば、特定の実施形態において、ＤＡＥは例えば、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．Ｓ．Ｍｉｅｒａｕ，Ｊ．，"Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｓ：Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ２，６−Ｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ ａｎｄ ａｎ Ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ Ａｎａｌｏｇｕｅ ｏｆ Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ"（１９８７），Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：４９４−４９８、またはＷｏｎｇ，Ｓ．Ｋ．−Ｆ．，Ｓｈｒｉｋｈａｎｄｅ，Ａ．Ｖ．，Ｓ．Ｋ．−Ｆ．Ｗｏｎｇ，"Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ Ｓｉｇｎａｌ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ Ｋｉｎａｓｅ ｂｙ Ｄｏｐａｍｉｎｅ Ｄ２ ａｎｄ Ｄ３ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，"（２００３）Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓに記載されているように、Ｄ２又はＤ３に対するＩＣ５０結合親和性アッセイなどの適切なインビトロアッセイによって測定されても良い。
我々の研究によれば、（Ｒ）−プラミペキソールのＤＡＥは今までに予期されていたものよりはるかに低いことを示唆している。例えば、我々の研究では、（Ｒ）−プラミペキソールのＤ２及びＤ３ドーパミン受容体に対する結合親和性は、高いキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを用いた場合、それぞれ（Ｓ）−プラミペキソールよりも約２９０及び６４９倍低い。それと比較して、文献は、（Ｒ）−プラミペキソールのＤ３ドーパミン受容体に対する結合親和性は（Ｓ）−プラミペキソールよりも約５０倍低いものであるが、（Ｒ）−プラミペキソールのＤ２ドーパミン受容体に対する結合親和性は、（Ｓ）−プラミペキソールより約９〜２１倍低いことが報告されている。
（Ｒ）−プラミペキソール及び（Ｓ）−プラミペキソールの他の活性は神経保護作用である。神経保護は、独立した機序の現象であり、活性のカテゴリーとしてみなされる。（Ｒ）−プラミペキソール及び（Ｓ）−プラミペキソールの神経保護活性は測定可能であり、両方の鏡像異性体で殆ど同等である。更に、神経保護活性は神経保護活性当量（ＮＡＥ）として相対的な用語で定義される。神経保護活性当量（ＮＡＥ）は、１ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールに内在する神経保護活性を指す。ＮＡＥは例えば、１ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールの活性と比較した標準インビトロ神経保護活性において測定される神経保護活性などによって測定される。一部の実施形態において、神経保護活性は、ドーパミン作動性及び／又はドーパミン非作動性細胞におけるＭＰＰ＋及び／又はロテノンの存在下の細胞死を測定することによって決定される（非限定的な例として、Ｍ．Ｇｕ，Ｊｐｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９１：１０７５−１０８１（２００４）におけるアッセイを参照）。
ＤＡＥとは異なり、ＮＡＥは、数多くのインビトロ試験において両方の鏡像異性体において同等性を示していた。しかしながら、プラミペキソール鏡像異性体の高い投与量は、インビトロにて神経保護活性を引き起こす為に必要であり、（Ｓ）−プラミペキソールの投与量が（Ｓ）鏡像異性体のドーパミン作動活性によって限定されていることから、「副作用が観察されない濃度」（ＮＯＡＥＬ用量）以上の投与量で副作用をもたらし、ＮＡＥは治療的有効性の潜在性の単位測定として見られているのに対して、神経保護作用について説明する場合、潜在的な副作用のユニット測定として見られる。ＮＯＡＥＬ用量は、本願明細書において、暴露した数とその適切な制御との間の副作用の頻度又は重症度が統計学的又は生物学的に顕著に増加する、活性化合物又は薬学的物質の量を指し、幾つかの効果はこの濃度でもたらされるが、副作用又は副作用の前駆体としては考慮されない。
（Ｓ）−プラミペキソールに関する副作用の例は、めまい、幻覚、吐き気、低血圧、傾眠、便秘、頭痛、震動、背痛、体位性高血圧症、高血圧腹痛、鬱病、腹痛、不安症、消化不良、鼓腸、下痢、発疹、運動失調症、口渇、錐体外路症候群、脚の痙攣、単収縮、咽頭炎、静脈洞炎、発汗、鼻炎、尿路感染症、血管拡張、インフルエンザ症候群、唾液の増加、歯科疾患、呼吸困難、咳の増加、歩行異常、頻尿、嘔吐、アレルギー反応、高血圧症、ｐｒｕｒｉｔｉｓ、運動低下、神経過敏、Ｄｒｅａｍ Ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ、胸の痛み、首の痛み、知覚異常、頻脈、眩暈、音声変性、結膜炎、麻痺、耳鳴り、催涙、散瞳、複視である。例えば、１．５ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールの投与は、ヒト対象において、傾眠を引き起こすことが知られている（１日あたり３回投与される薬剤として指定されているＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）を導入しているベーリンガーインゲルハイムの医薬品評価を行う欧州機関からは、睡眠が突然始まることがＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）に関する公式見解でのべられている）。更に、イヌを用いて行われた研究では、本願明細書おいて示したように（実施例及びＴａｂｌｅ１１を参照）、ＮＯＡＥＬ用量が０．００１２５ｍｇ／ｋｇと低くても良く、これは７０ｋｇのヒト１人あたり０．０００７ｍｇ／ｋｇ又は０．０５ｍｇに相当する。従って、（Ｓ）−プラミペキソールに関して、ＮＯＡＥＬ用量は、１．５ｍｇより低く、０．５ｍｇより低いか、より好ましくは０．０５ｍｇより低い。ＤＡＥに関しては、本願明細書において定義したように、ＮＯＡＥＬ容量は１．５のＤＡＥ、０．５より低いか、より好ましくは０．０５より低い。
概して、非効果的な（Ｓ）−プラミペキソールの投与量は、ドーパミンアゴニスト活性によって緩和される疾患を治療する治療的有効量を有することが必要である。しかしながら、この量は、神経保護作用を求める場合には望ましいものでなく、記載した副作用をもたらす可能性がある。「非効果的投与量」は、本願明細書において用いられる場合、研究者、獣医、医者又は臨床医によって治療された組織、システム、動物、個々、又はヒトにおいて観察した場合、プラセボの生物学的又は医薬的反応と同等の生物学的又は医薬的な反応をもたらす活性化合物又は薬学的物質の量を指す。従って「非効果的投与量」では、研究者、獣医、医者又は臨床医によって治療された組織、システム、動物、個々、又はヒトにおいて観察した場合、好ましい効果が、プラセボと識別可能な相違がみられない。そのような場合、「非効果的投与量」は、（１）例えば、疾患、症状、障害に罹患し易くなっていがその疾患の病状又は徴候をまだ経験或いは示していない個人における疾患、症状又は障害を予防するといったような、疾患を予防すること、（２）例えば、疾患、症状又は障害の病状又は徴候を経験又は示す個人における疾患、症状または障害を抑制するといったような、疾患を抑制すること（すなわち、病状及び／又は徴候の更なる進展を抑える又は緩和する）、或いは（３）例えば、疾患、症状又は障害の病状又は徴候を経験又は示す個人における疾患、症状、又は障害を改善するといったような、疾患を改善すること（すなわち、病状及び／又は徴候を後退させる又は低下させる）を期待するものではない。
１日当たりのＤＡＥを有する。
投薬を受けていない患者における副作用のため、（Ｓ）−プラミペキソールは数週間にわたり、副作用による投与量の制限をうけない投与量に達するまで漸増させなければならない（例えば、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）のベーリンガーインゲルハイム製品折り込みの書類など）。例えば、下肢静止不能症については、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）の推奨開始１日投与量は０．１２５ｍｇであり、就寝２〜３時間前に毎日１回である。更に他の症状を緩和することが必要な患者に対する１日投与量は、４〜７日間にわたり０．２５ｍｇまで増加させ、さらに４〜７日間０．５ｍｇまで増加させる。パーキンソン病の治療に対しては、包装折り込みは、以下に示すＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）の漸増スケジュールを推奨している。
Figure 2012500283
患者に投与される（Ｓ）−プラミペキソール量の限界を鑑みて、本発明の実施形態における使用は、新たな神経保護治療を発展させるための臨床的に重要な代替を示すものである。本文献によれば、Ｄ２受容体における（Ｒ）−プラミペキソールの結合親和性は、（Ｓ）−プラミペキソールのおよそ９〜２１倍少なく、Ｄ３受容体における（Ｒ）−プラミペキソールの結合親和性は、（Ｓ）−プラミペキソールよりもおよそ５０倍少ないものであったことが以前に報告されている（表１０）。相対的な結合親和性比を導き出したこれらの文献は、（Ｒ）−プラミペキソールが少なくとも（Ｓ）−プラミペキソールよりも高い投与量で投与されることを示唆している。（Ｓ）−プラミペキソールの耐性投与量が本文献より大きく、比較結合親和性の比が組織、システム、動物、及びヒト対象のドーパミンアゴニズム効果に対する優れた感度により、２つの鏡像異性体の相対的な結合親和性の比を導き出した文献よりも大きな因子により、（Ｒ）−プラミペキソールが、（Ｓ）−プラミペキソールの耐性投与量を上回る投与量における使用を妨げるため、このような制限が起こる。
（Ｒ）−プラミペキソールのより高い投与量を見かけ上避けることは、理論的な５０ｍｇタブレットを参照することにより示される。結合親和性に関して９倍の違いがあると仮定すると、９９．９５％純粋な５０ｍｇ錠剤はおよそ５．５７５ＤＡＥを有する（（Ｒ）プラミペキソールの５．５５ＤＡＥ及び（Ｓ）−プラミペキソールの０．０２５ＤＡＥ）。同様に、２５ｍｇの錠剤は、２．７９のＤＡＥを示すことが予想される（（Ｒ）−プラミペキソールで２．７８、及び（Ｓ）−プラミペキソールで０．０１２５のＤＡＥ）。７週間漸増後の（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤは１日あたり４．５ｍｇまたは１．５ｍｇ３回であり、これは１日当たり４．５ＤＡＥまたは１回投与量あたり１．５ＤＡＥと同等である。更に、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ投与量は１．５ｍｇであり、好ましくは０．５ｍｇより少ない、より好ましくは０．０５ｍｇより少なく、これらはそれぞれ１．５ＤＡＥ、０．５ＤＡＥ、及び０．０５ＤＡＥと同等である。（Ｓ）−プラミペキソールの単回投与ＭＴＤが１．５ＤＡＥであり、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬが約１．５ＤＡＥより少ないのであれば、５．５５のＤＡＥを用いた場合の５０ｍｇの単回投与量、及び２．７９のＤＡＥを用いた場合の２５ｍｇの単回投与量は、本文献にて誘導される相対的な結合親和性の比のみを参照した場合、避けられる。さらに、これらの理論的投与量を用いて９９．９５％という高いキラル純度を用いた場合、単一投与量を上回り、１．５ｍｇのＭＴＤ、ＤＡＥ、をもたらし、さらに０．５ＤＡＥ及び０．０５ＤＡＥの好ましいＮＯＡＥＬを上回る受け入れがたい高い５．５５及び２．７９のＤＡＥをもたらす。
これとは反対に、一部の実施形態において、本発明の一観点は、達成した予想外に高いキラル純度を含む。この純度は、本文献が導いた相対的な結合親和性に基づいて以前に予期されたものより高い（Ｒ）−プラミペキソールのＭＴＤ又はＮＯＡＥＬをもたらす。一部の実施形態において、高いキラル純度を有する（Ｒ）−プラミペキソールを含む薬学的組成物、初期投与量、治療方法、及びキットはが提供される。上述の議論に従って、同様のキラル純度９９．９５％を有する２５ｍｇの投与量は、（Ｓ）−プラミペキソールのＭＴＤ又はＮＯＡＥＬを上回り、これにより、副作用が観察されることが予想される。しかしながら、イヌにおける研究によれば、（Ｒ）−プラミペキソールの高いキラル純度は、予期されていたものとはことなるＮＯＡＥＬ投与量をもたらす（表１）。例えば、検出可能な量の（Ｓ）−プラミペキソール（０．０５％限界検出）を含まない（Ｒ）−プラミペキソールの２５ｍｇ／ｋｇの当量は、イヌにおいて観察される影響はなく、本文献の結合親和性データに基づくと予想されないものであった。
さらに、イヌにおける研究では、（Ｒ）鏡像異性体と比較してプラミペキソールの高い（完全に近い）キラル純度を示している。（Ｒ）−プラミペキソールは、本願明細書において開示された研究では、高い投与濃度で投与され（１，０００ｍｇ〜３，０００ｍｇのヒト投与量と同等。実施例を参照）、より少量の（Ｓ）−プラミペキソールは、観察されるＮＯＡＥＬ及びＭＴＤに寄与している。例えば、イヌにおいて得られるデータに基づいて同等のヒトへの投与量に関し、（Ｒ）−鏡像異性体に対するＭＴＤは、７０ｋｇのヒト対象に対して約３，０００ｍｇと同等であることを示しており、一方（Ｓ）−鏡像異性体の同等のＭＴＤは同じ対象に対してわずか０．３０ｍｇである（表１Ａ）。これは、１０，０００倍異なる。（Ｒ）−鏡像異性体のＮＯＡＥＬ投与量は、（Ｓ）−鏡像異性体よりも２０，０００倍高い（表１Ａ）。従って、これらの研究で使用した（Ｓ）−プラミペキソール組成物は、観察される副作用が（Ｓ）−鏡像異性体の混入のみに起因している場合、少なくとも９９．９９％の純度でなければなない。一方、これらのデータは、安全に投与されるプラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体の高い投与量を示している。このデータは、本願発明の様々な実施形態におけるプラミペキソールの（Ｒ）−鏡像異性体の高いキラル純度の有用性を強調するものである。
本願発明の様々な実施形態は、従って、より高い濃度で高いキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを含む多成分システム、薬学的組成物、及び方法を対象とするものであり、これは、副作用を誘導することなく（Ｓ）−プラミペキソールを用いることなく達成される。キラル純度及びインビトロ相対結合親和性比、臨床ＮＯＡＥＬ投与量比、又は臨床ＭＴＤ投与量（本願明細書では「相対比」）に基づくと、（Ｒ）−プラミペキソールの任意の投与量に対するＤＡＥを予想することが可能である。表１は、相対比及びキラル純度の機能として（Ｒ）−プラミペキソールの２５ｍｇ投与量に対するＤＡＥを示している。これらのデータは、より低いＤＡＥは、相対比を導き出した文献と比較した場合に、本願明細書において記載される相対比が、以前に予期されていたものより低いことは、（Ｒ）−プラミペキソールの２５ｍｇの投与量から予想外に得られるものであることを示す。
Figure 2012500283
表１は、２５ｍｇの単回経口投与において、純度と親和性の両方が重要であることを示したものである。ドーパミン受容体における（Ｒ）―プラミペキソールのドーパミン作動活性に関する予測では、一見したところ高い純度（１００％純度であっても）の２５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソール錠剤を一見したところ排除するものである。本発明の開示に基づけば、要点を実証するために、すぐに多くの錠剤を予想することができる。以下の表１Ａ及び１Ｂは、（Ｓ）−プラミペキソールによる組成物への混入がより少ないものでさえ、影響があることを示すことにより、（Ｒ）−プラミペキソールの単回経口投与形態に対する純度の重要性を説明するものである。
Figure 2012500283
Figure 2012500283
結合親和性の相対比、ＮＯＡＥＬ及びＭＴＤの値に基づくと、投与可能な（Ｒ）−プラミペキソールの量を予想することが可能である。表２は、（Ｒ）−プラミペキソールの投与量の機能としてのＤＡＥ（左カラム）、及び比較比（上部カラム）を示している。表２に関して、単位投与量は、（Ｓ）−プラミペキソールの非効果的な量と同等のＤＡＥを有する（Ｒ）−プラミペキソールの量を可能にするものを選択すること可能であるものが選択される。実際、二重ＤＡＥ／ＮＡＥ効果が望ましくなければ、薬学的組成物において、ＤＡＥは避けられるか、或いは最小に抑えられる。従って、２５ｍｇより多いあらゆる単一投与量は、的外れの活性を避けるために予想され、更に、当業者であれば明らかに避けることができる。このようなことは、本願発明において相対比が２００を超える場合には真実である。これは、表２によって良く説明される。
Figure 2012500283
Figure 2012500283
同様に、副作用が観察されない（Ｓ）−プラミペキソールの投与量と同等の投与される（Ｒ）−プラミペキソールの量を確認することが可能である。表３は、（Ｒ）−プラミペキソールの投与量の機能としてのＤＡＥ（左カラム）及び相対比（上部カラム）を示している。表３に関して、（Ｓ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ投与量と同等のＤＡＥを有する（Ｒ）−プラミペキソールの量を可能にするように単位投与量が選択される。０．１２５が不必要な効果を避ける一方で、０．０５より服ないとＮＯＡＥＬが避けられる。報告されている文献及び実際の結果におけるこれらの違いは、表２においてより顕著である。
Figure 2012500283
Figure 2012500283
表４は、（Ｒ）−プラミペキソール（左カラム）の投与量の機能としてのＤＡＥ及び相対比（上部）を示した。表４に関し、単回投与量は、特定のＤＡＥを有する（Ｒ）−プラミペキソールの投与量を可能にするものが選択される。
Figure 2012500283
Figure 2012500283
本願明細書に記載されたより高い相対比は、更に、（Ｒ）−プラミペキソールの任意の投与量が、許容可能なＤＡＥを超える前の（Ｓ）−プラミペキソールの純度の特定量を含むことを示唆している。例えば、表３は、イヌの研究において（Ｓ）−プラミペキソールに対する（Ｒ）−プラミペキソールのＮＯＡＥＬ比に示唆されていたように、（Ｒ）−プラミペキソールの２５ｍｇ投与量により０．００１２５ＤＡＥをもたらすことを示している。理論的に、さらに（Ｓ）−プラミペキソールの単回投与ＭＴＤをＤＡＥが上回る前に、１．４ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールが加えられるが、さらに（Ｓ）−プラミペキソールの好ましいＮＯＡＥＬ投与量を上回る前に、０．０４５ｍｇの（Ｓ）−プラミペキソールを加えることも可能である。これらの組成物は、純度９６％、及び純度９９．８％である。それと比較して、純度１００％の（Ｒ）−プラミペキソールにより、文献に示された相対的結合親和性を用いた場合、２．７８のＤＡＥがもたらされ、これは、純度１００％であっても副作用を十分に避けることはできないことを示唆している。従って、本願発明は、更に、（Ｓ）−プラミペキソールの予想外に許容的少量の（Ｒ）−プラミペキソールの特定の投与量を提供するものである。
理論に縛られることなく、本願組成物の神経保護効果は、少なくとも部分的に、（Ｒ）−プラミペキソールからもたらされるものであり、以下の３つの作用機序、すなわち（１）（Ｒ）−プラミペキソールが、障害のあるミトコンドリアエネルギー生成を有する細胞における反応性酸素種の形成を抑制する、（２）（Ｒ）−プラミペキソールが部分的に、パーキンソン病に関連する減少したミトコンドリア膜電位を回復させる、（３）（Ｒ）−プラミペキソールがアルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、及びミトコンドリア欠陥の薬理学的モデルによって生成される細胞死の経路を阻害する、の３つのうち少なくとも１つの機序により神経細胞死を防ぐことができる。
本願明細書に記載したものと同じ或いは同等のあらゆる方法及び物質が、本願発明の実施形態の実施及び試験において使用される。
薬学的組成物
本願発明の様々な実施形態は、（Ｒ）−プラミペキソールの有効量及び１若しくはそれ以上の第２の物質を含む薬学的組成物を含む。そのような実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの有効量及び１若しくはそれ以上の第２の物質の有効量は、別の薬学的組成物或いは単回投与薬学的組成物中に、併用的に提供されても良い。各組成物は、更に、薬学的許容可能な賦形剤又は担体を含む。
そのようなものとして、本願発明の特定の実施形態は、（Ｒ）−プラミペキソールを含む組成物を提供する。本願発明の組成物は、９６％より高いキラル純度を有する（Ｒ）―プラミペキソールを含む。例えば、キラル純度は、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９５％、又は好ましくは、９９．９９％である。一部の実施形態において、当該組成物は、９９．９０％の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度を有し、その他の実施形態において、当該組成物は９９．９５％の（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度を有する。更に他の実施形態において、当該組成物は、９９．９９％のキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを含み、特定の実施形態においては、１００％のキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを含む。
本願明細書において使用される高いキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールは、様々な個人及び１日投与量の範囲を有する治療的組成物を可能にするものである。例えば、一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。別の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７ｍｇ／ｋｇ／日である。更に他の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。また更に別の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約ｍｇ／ｋｇ／日である。更なる実施形態において、前記投与量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日である。組成物中における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、好ましくは約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇであり、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。また更なる実施形態において、組成物中における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。この投与量は、単回１日投与量として投与されるか、或いは、１日の間で数回にわたり投与量を分配して投与され、例えば、１日当たり１〜５回、好ましくは１日当たり２〜３回である。別の実施形態において、（Ｒ）−ペキソールの量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。別の実施形態において、（Ｒ）−ペキソールの量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。別の実施形態において、（Ｒ）−ペキソールの量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。別の実施形態において、（Ｒ）−ペキソールの量は、５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一部の実施形態において、本組成物は経口投与に適したものである。一部の実施形態において、本組成物は固体経口投与形態である。
一部の実施形態において、１若しくはそれ以上の第２の治療物質は、例えばドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ阻害剤、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、神経成長因子、抗酸化物、抗炎症剤、免疫調節物質、抗グルタミン酸作動性物質、イオン交換チャネル阻害剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロパン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、熱ショックタンパク質誘導因子／タンパク質分解及びダウンレギュレーター、モノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＯＡＢ）阻害剤、多成分標的剤、キナーゼ阻害剤、Ｂｃｌ誘導因子、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）媒介物質、グリア調節物質、ミトコンドリアエネルギー促進物質、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせは、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与しても良い。
ドーパミンアゴニストの例は、これらに限られないが、アポモルフィン、カルビドーパ／レボドパ、ブロモクリプチン、リスライド、カルバゴリン、及びピリベデルを含む。ドーパミン作動性アゴニストは、これらに限られないが、ロピニロール、ロチゴチン、ペルゴライド、アマンタジンを含む。ＣＯＭＴ阻害剤は、これらに限られないが、エンタコポン、及びトルコポンを含む。ＭＯＡ阻害剤の例は、これに限られないが、セレギリン、ラサギリン、モクロベマイド、イソカルボキサジド、フェネリジン、トラニルシプロマイン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトンリンゾリド、デキサトロアンフェタミン、ＥＶＴ３０２（Ｅｖｏｔｅｃ，Ｉｎｃ．）、Ｒｏ１９−６４９１（Ｈｏｆｆｍａｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．）、Ｒｏ１９−６３２７（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．）、Ｒｏ１９−６４９１（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．）、ＲＯ−６３２７（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｃ．）、デプレニル、パラギリン、及びラドスチギル（ＴＶ−３２２６）を含む。興奮性アミノ酸アンタゴニストの例は、これらに限られないが、タランパネルを含む。
特定の実施形態において、１若しくはそれ以上の例えばＤ２／Ｄ３アゴニストなどのドーパミンアゴニストの第２の物質は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。そのような実施形態において、Ｄ２／Ｄ３アゴニストがドーパミン受容体を活性化している間、（Ｒ）−プラミペキソールは神経保護作用を発揮する。本願発明は特定のドーパミンアゴニストに限られるものではなく、あらゆるドーパミンアゴニスト又は当業者に周知のドーパミンアゴニストのあらゆる組み合わせが、本願発明の実施形態においては、（Ｒ）−プラミペキソールと併用して使用される。例えば、Ｄ２／Ｄ３アゴニストの有用性は、これらに限られないが、（（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン）（例えば、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標））、ロピニロール（例えば、Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））、カルビドーパ、レボドパ、エンタコポン（例えば、ＣＯＭｔａｎ（登録商標））、カルビドーパ／レボドパ（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））、カルビドーパ／レボドパ／エンタカポン（例えば、Ｓｔａｌｅｖｏ（登録商標））、セレギリン（例えば、Ｅｌｄｐｒｙｙｌ（登録商標））、ロチゴチン（例えば、Ｎｅｕｐｒｏ（登録商標））、ラサガリン（例えばＡｚｉｌｅｃｔ（登録商標））、アポモリフィン（例えば、Ａｐｏｋｙｎ（登録商標））、ブロモクリプチン（例えば、Ｐａｒｌｏｄｅｌ（登録商標））、アモンタジン（例えば、Ｓｙｍｍｅｔｒｅｌ（登録商標））、パリロデン、キサリプロデン、タランパネル、及びそれらの組み合わせを含む。そのような実施形態において、第２の物質は、（Ｒ）−プラミペキソールより実質的に大きなＤＡＥを有する。従って、（Ｒ）−プラミペキソールと１若しくはそれ以上のドーパミンアゴニストの組み合わせにより、高いＮＡＥとＤＡＥを提供し、さらに優れた神経保護作用と改善されたドーパミン活性の両方を発揮する多成分システム又は薬学的組成物がもたらされる。
例えば、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与されるドーパミンアゴニストの１日投与量は、治療的有効量であり、例えば、約２ｍｇ〜約６ｍｇのアポモルフィン、約１０００ｍｇ以下のレボドパ、約１０００ｍｇ以下のレボドパとカルビドーパの組み合わせであり、カルビドパ／レボドパの比は１：４又は１：１０であり、約２ｍｇ〜約２４ｍｇのロピノロール、約２ｍｇ〜約６ｍｇのロチゴチン、約０．０５ｍｇ〜約５ｍｇのぺルゴリド、約１００〜約４００ｍｇのアマンタジン、約２００ｍｇ〜約１６００ｍｇのエンタコポン、約３００ｍｇ〜約６００ｍｇのトルカポン、約１０ｍｇのセレギリン、約０．５ｍｇ〜約１ｍｇのロサギリンである。
実施形態において、ドーパミンアゴニストは、治療的有効量の適切なあらゆる投与量において投与される。例えば、（Ｓ）−プラミペキソールは、約１．０ｍｇを超過しない量で投与される。別の場合においては、（Ｓ）−プラミペキソールの非有効量は、約０．７５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、約０．１２５ｍｇを超過しない量である。一部の実施形態において、（Ｓ）−プラミペキソールの非有効量は、約０．１２５ｍｇ未満である。
種々の実施形態において、例えば、これらに限られないが、インシュリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、ＩＧＦ−１アデノウイルス関連ウイルス（ＩＧＦ−ＡＡＶ）、ｍｅｃａｓｅｒｍｉｎ ｒｉｎｆａｂａｔｅ （ＩＰＬＥＸ）、グリア細胞株由来神経成長因子（ＧＤＮＦ）、幹細胞成長因子（ＨＧＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）またはそれらの組み合わせなどの１若しくはそれ以上の成長因子及び／又は神経栄養因子を、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与しても良い。例えば、一部の実施形態においては、有効量の（Ｒ）−プラミペキソールと、有効量のＩＧＦ−１とを含む薬学的組成物を含む。そのような実施形態において、有効量の（Ｒ）−プラミペキソールの及び有効量のＩＧＦ-１は、別の薬学的組成物において、或いは単回投与薬学的組成物において併用的に提供されても良く、この場合各組成物は更に、薬学的に許容可能な媒体又は担体を含むものであっても良い。
ＩＧＦ−１系は、３つの構造的に関連したリガンドを含み（ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−２、及びインシュリン）、それらは反応性受容体であり、少なくとも６つのＩＧＦ−１結合タンパク質（ＩＧＦＢＰ）及びＩＧＦ−１は、末梢及び中枢神経系内において複数の作用を示す。循環するＩＧＦ−１はＩＧＦＢＰｓと結合して分離され、これによって様々な組織内において、ＩＧＦ−１の寿命が半分長くなり、その分配が制限され、更に生物学的活性が制御されることになる。ＩＧＦ−１の機能は、リガンド結合部位を有する２つの細胞外α−サブユニットと、リガンド結合上にチロシンキナーゼ活性を有する２つの膜貫通β−サブユニットと、β−サブユニットの細胞内ドメイン上にチロシン残基である自己リン酸化触媒とを有するヘテロ四量体であるＩＧＦ−１Ｒを媒介する。受容体の自己リン酸化により、アダプター分子インシュリン受容体基質１及び２（ＩＲＳ１及びＩＲＳ２）の漸加が引き起こされる。一旦リン酸化が始まると、ＩＲＳタンパク質は、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔを含むシグナル経路及びｐ４４／４２ＭＡＰ経路のシグナルが活性化される。
ＩＧＦ−１シグナルに結合した更なる経路は、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＰＫ，及びｍＴＯＲシグナル経路を含む。ＩＧＦ−１によって活性化されたシグナル経路は、細胞増殖、分化及びアポトーシス阻害を含む様々な細胞効果をもたらす。ＩＧＦ−１の神経保護特性は、多くの神経変性モデルにおいて見られてきた。例えば、Ｓａｋｏｗｓｋｉらは、Ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ Ｌａｔｅｒａｌ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，１−１１（２００８）において、ヒト神経芽細胞、後根神経節細胞及び運動ニューロンを含む神経細胞型におけるＩＧＦ−１の有利な効果を示している。更に、細胞株及び動物モデルの研究により、ＩＧＦ−１のＡＬＳの治療剤としての可能性への洞察を提供しており、さらにインビトロ研究では、ＩＧＦ−１がＡＬＳモデルにおいて神経保護特性を有する可能があることを示している。例えば、そのようなシステムの１つには、ＩＧＦ−ＩＲを発現し、外因性ＩＧＦ−１治療に応答する初期胚のラット脊髄運動ニューロンがある。初期運動ニューロン培養物を用いた研究では、ＩＧＦがグルタミン酸塩誘導カスパーゼ−３開裂、ＤＮＡフラグメント及び細胞死を阻止することを示している。これらの研究においてＩＧＦ−１の保護効果を示すのは、グルタミン酸塩が暴露された直後であって、ＩＧＦ−１の効果が細胞死を活性化する初期変化に影響を与える可能性がある。これらの研究では、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ及びｐ４４／４２ ＭＡＰＫシグナル経路の活性化が、規定された使用経路特異的な小分子阻害剤として、ＩＧＦ−１の保護効果に関与している可能性を示唆している。
これらの研究に関連したシグナル経路はまた、ＡＬＳの変性の影響を受ける出産後皮質脊髄運動ニューロン（ＣＳＭＮ）における軸索伸長にも関連している。これらの研究により、ＩＧＦ−１は、ＣＳＭＮにおけるＰＵ３Ｋ／Ａｋｔ及びｐ４４／４２ ＭＡＰＫシグナル経路の活性化をもたらすことを裏付けるものであり、これらの経路を封鎖することにより、軸索伸長の欠損をもたらす。ＳＨ−ＳＹ５Ｙ及び初期運動ニューロンにおけるＩＧＦ−１のアデノウイルス関連ウイルス（ＡＡＶ）を媒介した発現は、グルタミン酸塩誘導毒性に対して顕著な保護効果をもたらす。隣接したＡＡＶ−ＩＧＦ−１発現を有さないニューロンもまた、グルタミン酸塩誘導毒性に対して保護され、このような送達方法は、トランスふぇくと細胞から放出される生物学的に活性なＩＧＦ−１を生産する。これらを纏めると、このデータは、ＩＧＦ−１が運動ニューロンを保護し、細胞生存に関連するシグナル経路を活性化し、軸索伸長を促進することを示している。
ＩＰＬＥＸは、ヒトインシュリン様成長因子−１（ｒｈＩＧＦ−１）と、ヒトインシュリン様成長因子結合タンパク質−３（ｒｈＩＧＦＢＰ−３）とのハイブリッドタンパク質複合体であり、重度に初期ＩＧＦ−１を欠損した子供にける成長障害を治療し、例えばＡＬＳ及び筋ジストロフィーなどの神経変性疾患の治療をもたらす可能性がある。グリア細胞株由来神経成長因子（ＧＤＮＦ）は、ドーパミン作動性運動ニューロンの生存及び分化を強力に促進する、小分子タンパク質である。肝細胞増殖因子は、パラクリン細胞成長、運動、及び形態発生因子であり、間葉細胞から分泌され、主に上皮及び内皮細胞を標的としてこれら細胞上で作用する。ＨＧＦは、成人内臓生殖器官及び創傷治癒において、プロトオンコジーンｃ−Ｍｅｔ受容体に結合した後、チロシンキナーゼシグナルカスケードを活性化することにより細胞成長、細胞運動性、及び形態形成を制御し、胚の内臓発達において主要な役割を有する。有糸分裂誘発、細胞運動性及びマトリックス侵入を刺激するこの能力は、血管生成及び組織再生において中心的役割を有するＨＧＦをもたらす。顆粒コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）は、神経成長因子であり、培養運動ニューロンのアポトーシスを防ぎ、運動ニューロンの生存を増大させ、ＡＬＳマウスにおける筋肉の脱神経萎縮を減少させる。Ｇ−ＣＳＦは臨床的に許容であり、損傷を受けていない血液脳関門を通過する。
様々な実施形態において、これらに限られないが、例えばＡＥＯＬ１０１５０、セフリアキソン（ｃｅｆｒｉａｘｏｎｅ）、セラストロール、補酵素Ｑ−１０、ｃｏｘ−２阻害剤（ニメスリドを含む）、シクロスポリン、エブセレン、エダラボン（ｅｄａｒａｖｏｎｅ）（ラジカット）、プロメタジン、タモキシフェン、サリドマイド、ビタミンＥ、ＶＰ０２５、又はそれらの組み合わせなどの、１若しくはそれ以上の抗酸化物の有効量、抗炎症剤、及び免疫調節物質は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。理論に縛られることはないが、実質的な証拠において、炎症及び酸化損傷のいずれもが、ＡＬＳにおける運動ニューロン変性の原因に寄与していることが示唆される。従って、（Ｒ）−プラミペキソールと、１若しくはそれ以上の抗酸化剤、抗炎症剤、及び免疫調節物質との組み合わせにより、（Ｒ）−プラミペキソール単独よりも改善若しくは相乗的な神経保護活性が提供される。
スーパーオキシドジスムターゼの触媒部位に類似した小分子抗酸化類似体であるＡＥＯＬ−１０１５０は、ＡＬＳ、脳卒中、脊髄損傷、胚炎症、及び粘膜炎に対する強力な治療剤であり、安全であり、単回及び反復投与のいずれにも十分許容である。セフトリアキソンは、バクテリア合成経路を阻害するベータラクタム抗生物質であり、グルタミン酸受容体（ＧＬＴ１）の強力な刺激剤であることを示しており、神経系における主な興奮性神経伝達物質であり、その活性はグルタミン酸輸送体（ＧＬＴ１）によって操作される。セフトリックスは、脳におけるＧＬＴ１の発現を増大させて、生化学的及び機能的なＧＬＴ１の活性を上方制御し、神経細胞及び筋肉強度の喪失を遅延させ、ＡＬＳマウスモデルにおける生存率を増加させる。グルタミンは正常な興奮シナプス伝達に重要であるが、その機能障害はＡＬＳ、脳卒中、脳腫瘍、てんかんを含む急性及び慢性神経障害において重要である。セラストロール（Ｃｅｌａｓｔｒｏｌ）は、ＡＬＳのモデルマウスにおいて、体重減少、運動能力及び発病の遅延を顕著に改善する強力な抗炎症化合物である。補酵素Ｑ１０（ＣｏＱ１０）は、ミトコンドリア補助因子であり、強力な抗酸化剤であり、パーキンソン病、心疾患、及び癌を含む多くの疾病において低濃度で自然に蓄積されることが示されている。ＣｏＱ１０は、ＡＬＳなどの重症神経変性疾患のマウスモデルにおいて、生存率を延ばすことが報告されている。
ＡＬＳの炎症工程は、脳及び脊髄において、Ｔ細胞の侵入、並びに運動ニューロン損傷と共に共存して局在化した抗原提示細胞の活性が関与しているようである。Ｔ細胞応答性は神経保護作用を示し、神経変性を促進する。従って、Ｔ細胞が誘導されることにより、運動ニューロンの破壊が遅延され、ＡＬＳにおける修復が促進される。コパクソン（ガラティラメル酢酸塩）は、ＣＤ８Ｔ細胞応答を誘導する免疫調節物質であり、動物モデルにおいてＡＬＳ治療をもたらす。
例えばニメスリドなどのＣｏｘ−２阻害剤は、直接ｃｏｘ−２を標的とする非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）であり、ＡＬＳ型神経変性の動物モデル及び細胞培養モデルの実験研究及びＡＬＳ脳の検視研究におけるＡＬＳ治療に対する潜在的な治療法と関連した対炎症及び疼痛に関与した酵素である。例えば、ニメスリドを用いた予防的食事補給により、運動障害の発症の顕著な遅延と、頸髄におけるｃｏｘ−２を介在した炎症前プロスタグランジンの誘導が正常レベルまで減少することがもたらされ、これは、ＡＬＳにおけるｃｏｘ−２阻害剤を使用することが治療効果をもたらすことの証拠を提供するものである。
シクロスポリンは、ミトコンドリア透過性細孔の阻害剤であり、ＡＬＳの動物もであるに置いて生存率を増大させた抗抗炎症剤／免疫抑制剤である。エブセレンは、ＮＭＤＡ酸化還元部位を介在したＮＭＤＡ機能の調整、及びＡＰ−１などの特定の転写因子に対する結合を阻害するｐ３８ＭＡＰＫ及びＪＮＫを含む幾つかのキナーゼの阻害を含む多数の経路に影響を与えるようである。エドラボンは、脳虚血の治療におけるフリーラジカル補足剤であり、ＡＬＳモデルマウスにおいて症状の進展及び運動ニューロンの変性を遅延させる。プロメタジンはＨ１受容体アンタゴニスト抗ヒスタミン及び制吐剤でありＡＬＳマウスにおいて発病の遅延を示している。タモキシフェンは、抗グルタミン酸塩活性を有するタンパク質キナーゼＣ阻害剤として関与しており、ＡＬＳの運動ニューロンにおける過剰なグルタミン酸塩の毒性効果を減少させる。サリドマイドは、小分子薬物であり、ＴＮＦ−アルファタンパク質合成を阻害し、容易に脳関門を通過し、炎症を抑制する。ＴＮＦ−アルファは中枢神経系の神経炎症媒介性細胞死において重要役割を示し、サリドマイドは、様々な刺激に応答して、脳在住マクロファージ（ミクログリア細胞）によって分泌されるＴＮＦアルファに関連した神経炎症を減少させる。ＶＰ０２５は神経の炎症を抑制し、サイトカインを調節する免疫細胞と相互作用してＡＬＳの進行を遅延させるように見える。抗酸化剤であるビタミンＥ（α−トコフェロール）は、家族性ＡＬＳの特定の形態で見いだされるスーパーオキサイドジスムターゼ遺伝子の突然変異を示すトランスジェニックマウスにおいて、麻痺の発症及び進行を遅延させる効果が見られた。
一部の実施形態において、例えば、これらに限られないが、ＦＰ−００１１、メマンチン、Ｎ−アセチル化結合酸ジペプチダーゼ（Ｎ−ａｃｅｔｙｌａｔｅｄ−ａ−ｌｉｎｋｅｄ ａｃｉｄｉｃ ｄｉｐｅｐｔｉｄｅａｓｅ：ＮＡＡＬＤａｓｅ）阻害剤、ニモジピン、リルゾール、又はそれらの組み合わせなどの１若しくはそれ以上の抗グルタミン酸作動性のイオンチャネル阻害剤の効果的な量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。過剰なグルタミン酸濃度は、ニューロンに対して毒性を示し、その証拠に、ＡＬＳなどの疾患におけるグルタミン酸塩の毒性は直接的及び間接的に、運動ニューロン変性の病因に寄与していることが示唆されている。
ＦＰ００１１は、抗グルタミン酸作動性化合物であり、シナプス前グルタミン酸塩濃度を減少させて、強力な神経保護特性を示す。メマンチンは、非拮抗性Ｎ−メチル−ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニストであり、インビトロ及び神経変性疾患動物モデルにおいてＮＭＤＡ又はグルタミン酸塩誘導性毒性に対して神経保護作用を示している。Ｎ−アセチル化−α−結合酸性ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）は、ニューロンの損傷が起きている間、Ｎ−アセチル−アスパルチル−グルタミン酸塩をグルタミン酸塩に変換するため、これは、神経変性疾患の治療において、正常な脳の機能に干渉することなく過剰なグルタミン酸塩の放出を阻害する新たなアプローチを示す可能性がある。ニモジピンは、興奮性アミノ酸受容体活性を拮抗して損傷を受けたニューロンにカルシウムが侵入するのを抑制するジヒドロピリジンカルシウムチャネル阻害剤であり、ＡＬＳが遅延又は後退するのを助ける可能性がある。リルゾールは、抗痙攣剤であり、特に不活性化した状態のナトリウムチャネルを阻害する神経保護剤である。リルゾールは、全体の集団の中の延髄発症群における生存率を顕著に引き延ばすことが示されている。
別の実施形態において、例えばこれらに限られないが、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−ベンゾ［ｆ］キノキサリンー７−スルホンアミド（ＮＢＱＸ）、タランパネル、又はそれらの組み合わせなどの１若しくはそれ以上のＡＭＰＡ受容体アンタゴニストの有効量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。ＡＭＰＡアンタゴニストは、ＡＬＳのマウスモデルにおいて、生存率の延長、運動機能の維持又は改善を含む明確に有利な効果を示している。
１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−７−スルホンアミド（ＮＢＱＸ）は、ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストであり、ＡＬＳにおける選択的運動ニューロンの損失に関連される興奮性を減少させる。タランパネルは、運動ニューロン死を誘発するグルタミン酸塩興奮毒性を阻止する選択的ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストである。タランパネルはＡＬＳを患ったヒト対象の小グループにおいて研究されており、プラセボを用いたグループと比べて、ＡＬＳのＦｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｒａｔｉｎｇ Ｓｃａｌｅにおいて陽性傾向を示した。
更に別の実施形態において、例えばこれらに限られないが、アリモクロモール、ＩＳＩＳ３３３６１１、リチウム、異常な折り畳み構造をしたＳＯＤ−１後退、ｒｈＨＳＰ７０、ＴＤＰ−４３アンタゴニスト、及びトレハロース又はそれらの組み合わせなど、１若しくはそれ以上の熱ショックタンパク質誘導物質、タンパク質分散物質、又はタンパク質を下方制御する物質の有効量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与されても良い。
アリモクロモル（ａｒｉｍｏｃｌｏｍｏｌ）は、身体外傷を受けた運動神経を保護し、「分子シャペロン」タンパク質を増幅することにより動物における以前に損傷を受けた神経の再生を促進し、損傷を受け異常な折り畳み構造となったタンパク質を修復する細胞自体が本来持つ能力を促進する。従って、アリモクロモルは、多くの神経変性疾患を引き起こすことで知られる異常な折り畳み構造と毒性を有するタンパク質から細胞を保護し、例えばＡＬＳを含む種々の神経変性疾患における幅広い応用プロファイルを有する。ＩＳＩＳ３３３６１１は、ＡＬＳの形態の家族性と関連するＣｕ／Ｚｎスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ１）分子を阻害し、ＩＳＩＳ３３６１１を脳脊髄液に直接輸送し、ニューロンにおける突然変異タンパク質の生成を減少させ、ＡＬＳの特徴を見せるラットの生涯を引き延ばす。リチウムは、例えば、脳虚血及び開ナイト毒性などの種々の疾患モデルにおいて神経保護作用を有することを示しており、イノシトール１−モノフォスファターゼの抑制を介した自食作用を促進する能力を有しているようである。ＡＬＳの疾患モデルにおいて、リチウムは疾患の発症を遅延させ、自食作用活性を介して生存期間を長くし、運動ニューロンにおけるミトコンドリアの数を増加させ、反応性アストログリオーシスを抑制する。
ＳＯＤ１の異常な折り畳み構造は、突然変異ＳＯＤ１遺伝子を保持するＡＬＳを患った個人における運動ニューロンの変性に内在する機構として現れる。二量体界面（ＳＥＤＩ）抗体に曝されたＳＯＤ１は、本来の二量体が分裂或いは異常に折り畳まれたＳＯＤ１の構造のみを認識し、特に異常に折り畳まれたタンパク質に結合することにより、ＳＥＤＩは細胞質における突然変異タンパク質の沈着を改善し、寿命を延長させる。
ストレス条件下にて生存する最も一般的な細胞機構は、遺伝子サブセットの転写を増加させることで特徴づけられる熱ショック応答であり、熱ショックタンパク質の生産をもたらし、ＨＳＰ７０が十分に利用できないことがＡＬＳマウスの運動神経死に金している可能性がある。ＨＳＰ７０の発現により神経保護効果が得られることが示されており、組み換えヒトＨＳＰ７０（ｒｈＨＳＰ７０）を外来的に輸送することにより、ＡＬＳマウスモデルにおいて、寿命の延長、発症の遅延、運動機能維持、及び運動ニューロンの生存が延長されることが見られた。
これらの証拠は、ユビキチン化ＴＡＲ ＤＮＡ結合タンパク質（ＴＤＰ−４３）とＡＬＳとの間に病態生理学的な繋がりがあり、ＴＤＰ−４３が含まれることが、ＡＬＳの原因に重要な役割を果たしていることを示唆している。従って、ＴＤＰ−４３アンタゴニストが神経変性疾患に治療的効果を有する可能性がある。トレハロースは、２つのα−グルコース単位の間でα、α−１、１−グルコシド結合によって形成されるα結合天然二糖類であり、インビトロにおいてポリグルタミン誘導タンパク質凝集を阻害し、インビボにおいてハンチントン病モデルを抑制する。
また更に別の実施形態において、例えばこれらに限られないが、Ｒ（＋）Ｎ−プロパルギルー１−アミノインダン（ロサギリン）などのＭＯＡＢ阻害剤は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。ロサギリンは、ＭＯＡＢの不可逆的阻害剤であり、神経変性疾患の前臨床及び臨床の両方において、運動機能と生存率に対して顕著に用量依存的な治療効果を有することが示されている。
さらなる実施形態において、例えばこれらに限られないが４−［２（アミノメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６− ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（ＢＮ８２４５１）などの１若しくはそれ以上の複数標的物質の有効量が（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。ＢＮ８２４５１は、複数標的或いはハイブリッド分子として設計された小分子のファミリーに属しており、経口的に活性であり、Ｎａ＋チャネル阻害、抗酸化特性、及びミトコンドリア保護活性のために中枢神経系に浸透し、強力なニューロン保護作用を誘導し、シクロオキシゲナーゼを阻害するため、公園長特性を示す。
更なる実施形態において、例えばこれらに限られないが、オロモウシン、キノリン２（１Ｈ）−オン誘導体、ロスコビチン、タモキシフェン及びそれらの組み合わせなど、１若しくはそれ以上のキナーゼ阻害剤の有効量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。異常に折り畳まれたＳＯＤ１は、ＡＬＳの動物モデル、及びヒト突発性及び家族性筋萎縮性側索硬化症患者おいて観察され、マウスにおいて初期に測定可能な事象の１つであるタンパク質凝集をもたらす。タンパク質の凝集は、プロテアソームの機能と細胞のタンパク質分解機構を弱めるか或いは変化させ、これにより、例えば、細胞の分裂周期を制御するサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ２）などの重要な細胞周期制御タンパク質の半減期を変化させる。実際、ヒトＡＬＳ患者の検死では、ニューロンにけるＣＤＫ４とＣＤＫ６の濃度の増加しており、星状細胞においてＣＤＫ２濃度の増加がみられる。更に、ヒトとマウスモデルの星状細胞及ミクログリアが活性化及び増殖することにより、全身性の非特異的炎症と増殖因子の放出が直接引き起こされて、ＣＤＫ２濃度の増加により、異常な細胞周期に再度突入しニューロンのアポトーシスが引き起こされる可能性が高まる。従って、例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、及びＣＤＫ６などのキナーゼを阻害することにより細胞周期の再突入を阻止することにより、ニューロンをアポトーシスしないようにし、星状細胞とミクログリア増殖に対して保護する。オロモウシンは、細胞周期にける遅発性Ｇ１とＧ２Ｍ転移（前記／中期）の両方の細胞を補足するＣＤＫ２及びＣＤＫ５の阻害剤として知られる。キノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体は、例えばアルツハイマー病、ＡＬＳ、及び虚血性脳梗塞などの多くの神経変性疾患に関わるサイクリン依存性キナーゼ５（ＣＤＫ５）を選択的に阻害する。ロスコビチンは、Ｃ型ニーマンピック病（致命的な神経変性疾患）の神経病理を媒介するＣＤＫ１、ＣＤＫ２、及びＣＤＫ５の強力な阻害剤である。タモキシフェンは乳癌治療において選択的エストロゲン受容体調整剤として幅広く使用されており、グルタミン酸活性を有するタンパク質キナーゼ阻害剤として関与しているというタモキシフェンの新たな作用機序が発見されている。過剰なグルタミン酸は、運動ニューロンにおける毒性作用のためにＡＬＳにおいて重要な役割を担うと信じられている。
更に別の実施形態において、例えばこれらに限られないが、ジンセノシドＲｂ１、ジンセノシドＲｇ１、Ｇ３１３９、オブリメルセン、及びそれらの組み合わせなど、１若しくはそれ以上のＢｃｌ誘導体の有効量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。ジンセノシドＲｂ１及びジンセノシドＲｇ１は、朝鮮人参の根から抽出され、脊髄ニューロンをグルタミン酸及びカイニン酸により誘導される興奮毒性と、Ｂｃ１発現の刺激による参加ストレスから守る。Ｇ３１３９（オブリメルセン）は１８−ｍｅｒホスホロチオエートオリゴデオキシリボヌクレオチドアンチセンス分子であり、Ｂｃｌ−２ ｍＲＮＡの開始コドン領域を標的とし、Ｂｃｌ−２転写を効果的に阻害する。Ｂｃｌ−２は主に、ミトコンドリア膜、小胞体、又は核膜の外部にて見いだされる内在性膜たんぱく質であり、人口膜のイオンチャネルを形成し、少なくとも部分的に、ミトコンドリア膜を隔てたＡＴＰ／ＡＤＰ交換における欠損を修復することによりシトクロムｃをサイトゾル内に放出する。シトクロムｃは、ＡＴＰ、Ａぱｆ−１、及びプロ−カスパーゼ９と共に「アポトソーム」複合体を形成し、後部を活性ペプチドに開裂させる。
一部の実施形態において、例えばこれらに限られないがフェニルブチレート、スクリプタイド、バルプロ酸、及びそれらの組み合わせなどの、１若しくはそれ以上のヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤の有効量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。転写の異常調節はＡＬＳの原因において重要な役割を担っている可能性がある。ＨＤＡＣ阻害剤はゲノムを「ｄｅｓｉｌｅｎｃｅ」することができ、正常状態の遺伝子発現が発現しないようにし、この異常調節を反転させる。フェニルブチル酸ナトリウムは、運動ニューロン疾患のマウスモデルにおいて転写及び転写後経路を改善し、細胞生存を促進するＨＤＡＣ阻害剤である。スクリプタイドは、ダイナクチン複合体によりタンパク質凝集の認識及び結合に関与するタンパク質因子の発現特性を変化させるＨＤＡＣ阻害剤である。バルプロ酸ナトリウムは、ミクログリア細胞の多活動性と炎症メディエーターの産生を抑制することを示すＨＤＡＣ阻害剤であり、ＡＬＳモデルマウスにおいてスーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）に対する保護効果を有し、幹細胞活性を刺激し、損傷した運動ニューロンの再生を可能にする。
別の実施形態において、例えばこれらに限られないが、ＯＮＯ−２５０６などの１若しくはそれ以上のグリア調節剤の有効量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用される。ＯＮＯ−２５０６は星状細胞の機能を調節することにより、脳梗塞の進展を抑制するとみられている。初期の研究では、ＯＮＯ−２５０６は、脳のニューロンに対する不可逆的損傷を防ぐことにより神経保護作用を示す可能性がある。
更に別の実施形態において、例えばこれらに限られないが、レスベラトロール、クレアチン、エリスロポイエチン、コレスト−４−エン−３−オン、オキシム（ＴＲＯ−１９６２２）、及びそれらの組み合わせなどの若しくはそれ以上のミトコンドリアエネルギーの有効量は（Ｒ）−プラミペキソールと併用される。ラスベラトロールは、赤ブドウの皮に見られる強力な抗酸化剤であり、カルシウムがグルタミン酸塩誘導細胞毒性に関連する細胞に流入するのを防ぐことが見出されている。クレアチニンはＡＴＰの形成を助けるものであり、体内の主な細胞エネルギー源であり、細胞膜と、ミトコンドリア機能を改善することにより運動ニューロン死を抑制するミトコンドリアエネルギー変換複合体を安定化させることにより、神経変性疾患を保護する機構を提供する。クレアチニンは酸化ストレスを抑制し、グルタミン酸塩の取り込みを増加させ、ＡＬＳ患者における筋力損失を削減することを助ける可能性がある。エリスロポエチン（ＥＰＯ）は、エリスロポエシス、すなわち血球細胞産生を制御する糖タンパク質ホルモンであり、近年、例えば炎症の抑制、シグナル生存性の亢進、及びニューロン細胞死の阻止など、様々な神経保護作用を有するサイトカインとして同定されている。コレスト−４−エン−３−オン、オキシム（ＴＲＯ−１９６２２）は、ミトコンドリア透過性転移孔のタンパク質成分と相互作用することにより、運動ニューロン生存と成長を促進する低分子化合物であり、インビボにおけるアキソノミー誘導細胞死から運動ニューロン細胞本体を守る可能性がある。
更なる別の実施形態において、例えばこれらに限られないが、ＡＣＥ−０３１、ＭＹＯ０２９及びそれらの組み合わせなどの１若しくはそれ以上のミオスタチン阻害剤の有効量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。ミオスタチンは筋肉量に関する負の調節因子であり、ミオスタチンを阻害することにより身体は自由に筋肉組織を再構築することができる。ミオスタチンを阻止してジストロフィー筋の機能を改善させることは、例えばＤＭＤ及びＡＬＳなどの筋肉消耗に関連する疾患治療に対する新規な薬理学的方法を提供するものである。ＡＣＥ−０３１はミオスタチン阻害剤であり、筋ジストロフィー、ＡＬＳ、及び癌関連筋肉損失などを含む疾患において、筋肉量、筋力、及び筋肉の機能の損失に関連する疾患を治療するために開発された。ＭＹＯ−０２９は、ミオスタチンに結合し、ミオスタチンの活性を阻害する組み換えヒト抗体である。
特定の実施形態において、例えばこれらに限られないが、ＥＳＰＡ−１００２、ＩＤＮ−６５５６、プラルナカサン及びそれらの組み合わせなど１若しくはそれ以上のカスパーゼ阻害剤の有効量は、（Ｒ）−プラミペキソールと併用投与される。カスパーゼは、ＡＬＳを上方制御する哺乳類細胞死エフェクタータンパク質である。アポトーシスは、プログラム化された細胞死であり、急性障害及びＡＬＳなどの慢性神経変性疾患の両方の後、ＣＮＳにおいて起こり、カスパーゼ阻害により過剰なアポトーシスを緩和する治療的効果が見られる。従って、目的とするカスパーゼの阻害は、神経変性疾患の治療に対する強力な治療的選択肢を示す可能性がある。ＥＳＰＡ−１００２は、カスパーゼ−８及びカスパーゼ９の特異的な阻害剤である。ＩＤＮ−６５５６は、ＡＬＳの進行を遅延させるカスパーゼ阻害剤である。プラルナカサンは、炎症カスパーゼインターロイキン−１変換酵素（ＩＣＥ）の阻害剤であり、ＡＬＳの症状の進行を顕著に遅延を示す。
本願発明の様々な実施形態は、例えば、各薬学的組成物を別々に治療することが必要な患者に対しては、（Ｒ）−プラミペキソールと、上述した１若しくはそれ以上の第２の治療物質とを別の単位用量として提供する多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物を対象とするものである。様々な他の実施形態は、単一の薬学的組成物による治療を必要とする患者に投与される、単一用量形態において（Ｒ）−プラミペキソールと、上述したような１若しくはそれ以上の第２の治療物質とを含む多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物を対象とする。そのような実施形態において、別々になった個別の薬学的組成物と、（Ｒ）−プラミペキソールと１若しくはそれ以上の第２の物質との両方を含む単一の薬学的組成物は、１若しくはそれ以上の薬学的許容可能なアジュバント、担体、又は賦形剤を含む。
多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、タイプ、第２の治療物質、及び上述のあらゆる第２物質によって限定されることはなく、本願の実施形態において使用可能である。しかしながら、特定の実施形態において、第２の物質はドーパミンアゴニストである。例えば、一実施形態においてドーパミンアゴニストは、ロピニロール（Ｒｅｑｕｉｐ（登録商標））であっても良く、別の実施形態においてドーパミンアゴニスト、カルビドーパ／レバドーパ（Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））であっても良い。別の特定の実施形態において、第２の物質は抗グルタミン酸作動性である。例えば、一実施形態において、第２の物質はリルゾール（Ｒｉｌｕｔｅｋ（登録商標））である。更に別の特定の実施形態において、第２の物質は興奮性アミノ酸である。例えば、一実施形態において第２物質は、タランパネルである。更に別の特定の実施形態において、第２物質は成長因子である。例えば、一実施形態において、第２の物質はＩＰＬＥＸである。更に特定の実施形態において、第２の物質はカスパーゼ阻害剤である。
一部の実施形態における多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、一般に神経保護剤として使用されるか、或いは当該組成物が投与される患者において神経保護作用を提供する。別の実施形態において、多成分治療剤、多成分システム、薬学的組成物は、神経変性又は神経細胞死に関連した疾患の治療において使用されるものであり、或いは神経保護作用によってそのような疾患の症状を軽減する。更に別の実施形態において、本願の多成分治療剤、多成分システム、及び薬学低組成物は、更に、患者における神経、網膜、及び筋肉機能の回復又は改善に利用され、神経変性疾患、或いはミトコンドリア機能障害又は酸化的ストレスの亢進に関連する疾患を治療し、特定の実施形態においては、多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、患者における神経変性認知症、神経変性行動障害、運動失調、発作性疾患、運動神経障害又は疾患、及び炎症性脱髄障害を治療するために使用される。
本願の実施形態は、特定の作用機序に限定されない。例えば一部の実施形態において、本願の多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、酸化的ストレス又は脂質過酸化の阻害剤として有効であり、酸化ラジカルの解毒及びミトコンドリア機能の正常化に使用され、これは種々の疾患の治療に有用である。例えば、反応性酸化種及び他のフリーラジカルの増加は、ＡＬＳと関連付けされており、少なくとも一部の場合においてはスーパーオキシドラジカルを破滅させるＳＯＤ−１遺伝子の突然変異によりもたらされる。実際、ＳＯＤ−１酵素は、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）の病因と進行に重要な役割を担っており、ＡＬＳ患者の約１０％が家族性の症例であり、２０％がＳＯＤ−１遺伝子の突然変異を有する。更に、近年の研究では、ＡＬＳに関連する未成熟なニューロン死を、ミトコンドリアにおけるエネルギー生成経路の機能における異常性をもたらす突然変異ミトコンドリア遺伝子と関連付けている。別の実施形態においては、多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、例えば、ＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋肉変性などの様々な変性疾患及び神経変性疾患と関連する心臓病、横紋筋、及び網膜組織などの運動機能障害の治療剤として有効である。例えば特定の実施形態において、本願の多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、加齢に関連した筋肉変性の治療において使用される。そのような実施形態において、全身投与、網膜投与、又は眼に対する局所投与に適した多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物が調剤される。従って、（Ｒ）−プラミペキソールと上述の第２の物質とを含む多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、ＡＬＳ、アルツハイマー病、及び筋肉変性の治療に十分適している。本願明細書の議論において提供したあらゆる疾患又は障害は例示する目的のものであり、あらゆる方法を限定するものではない。従って、本願の組成物は多くの述べていない疾患の治療にも有用である。
更なる本願の実施形態は、（Ｒ）−プラミペキソールと、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ阻害剤、興奮性アミノ酸アゴニスト、成長因子、神経栄養因子、抗酸化剤、抗炎症剤、免疫調節物質、抗グルタミン酸作動剤、イオン交換阻害剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、熱ショックタンパク質誘導剤／タンパク質非凝集剤、及び下方制御剤、Ｂ型モノアミンオキシダーゼ（ＭＯＡＢ）阻害剤、多標的物質、キナーゼ阻害剤、Ｂｃｌタンパク質誘導剤、ヒストン脱アセチル化（ＨＤＡＣ）メディエーター、グリア調節物質、ミトコンドリアエネルギー促進剤、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせなどの第２の物質とを投与することにより、例えばＡＬＳ、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋肉変性などの変性及び神経変性疾患に関連する症状を軽減する方法を対象とする。例えば、一部の実施形態において、例えばパーキンソン病、及び／又はＡＬＳなどの神経変性疾患に関連した細胞死の割合は、上述した種々の実施形態における多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物を投与することにより抑制される。
種々の実施形態の薬学的組成物は経口投与に適しており、一部の実施形態においては、例えば錠剤又はカプセルなどの固体の経口投与形態である。
一部の実施形態において、本願の多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は、少なくとも約２５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールと、約１．５未満のドーパミン作動性活性当量（ＤＡＥ）とを含む。表１は、特定のキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールの機能として、２５ｍｇの投与量の（Ｒ）−プラミペキソールに対するＤＡＥと、相対結合親和性の比を示す。簡潔化するために本願明細書において記載した多成分治療剤、多成分系、及び薬学的組成物における（Ｒ）−プラミペキソールの量、ＤＡＥ、キラル純度、及び投与形態の実施形態は、あらゆる好ましい組み合わせによって一緒にされても良い。
本願の種々の実施形態における多成分治療剤、多成分システム系、及び薬学的組成物における（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９５％、又は特定の実施形態において少なくとも９９．９９％である。特定の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は、測定した場合に１００％又は１００％に近似した値であってもよい。一部の実施形態において、当該組成物は、９９．９％よりも高いキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを有する。別の実施形態において、当該組成物は、９９．９５％のキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを有する。更に別の実施形態において、当該組成物は、９９．９９％またはそれより高いのキラル純度の（Ｒ）−プラミペキソールを有する。
一部の実施形態において、本願発明の多成分治療剤、多成分システム、薬学的組成物は、約０．５より小さいドーパミン活性当量（ＤＡＥ）を有する物であっても良い。別の実施形態において、本願発明の多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、約０．０５より小さいＤＡＥを含む。これらのＤＡＥの値は、上述した（Ｒ）−プラミペキソールの副作用が観察されない濃度からもたらされるものである。一部の実施形態において、本願発明の多成分治療剤、多成分システム、及び多成分組成物は、（Ｓ）−プラミペキソールの最大許容投与量（ＭＴＤ）又は非効果的な投与量から産出されるＤＡＥよりも少ないＤＡＥを有する。非効果的投与量の（Ｓ）−プラミペキソールに関して、一部の実施形態において、ＤＡＥは、約１．０、約０．７５、約０．５、約０．２５、又は約０．１２５を超過しない。ＭＴＤの量に関して当該組成物は、１．５以下、０．３以下、又は０．２以下のＤＡＥを有する。
一部の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は、少なくとも５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。別の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも７５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。更に別の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも１２５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。更に又別の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも１５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。更に越の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも２００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。別の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも３００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。更なる別の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも７５ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも４００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。別の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも５００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。更に別の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも６００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。更に別の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも７５０ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。一部の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は少なくとも１０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールを含む。
特定の実施形態において、本願の多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物を用いた治療経過にわたる患者１キログラムあたりの（Ｒ）−プラミペキソール（ｍｇ）の投与量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約１００ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日〜約３，０００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約３００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，５００ｍｇ／ｋｇ／日、約５００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、組成物中における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、組成物中の（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇである、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又は約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの量は約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日投与量は全治療にわたって投与される（Ｒ）−プラミペキソールの１日投与量と同じである。例えば、５０００ｍｇが（Ｒ）−プラミペキソールの１日投与量の場合、開始１日投与量もまた５０００ｍｇであり、この１日投与量は全治療にわたって維持される。別の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日投与量は、５０００ｍｇ、５００ｍｇ、或いは１００ｍｇ未満であって、例えば５０００ｍｇに達するなど、必要な１日投与量となるまで毎日、１日おき、或いは１週間毎に増加されるように、（Ｒ）−プラミペキソールを漸増させても良い。そのような実施形態において、開始用量は変化するものである。例えば、一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約２５ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約５０ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約７５ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約１２５ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約１５０ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約２００ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約３００ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約４００ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約５００ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約６００ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約７５０ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は少なくとも（Ｒ）−プラミペキソール約１０００ｍｇである。一部の実施形態において、開始１日投与量は（Ｒ）−プラミペキソール約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。更に別の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの１日開始用量は全治療にわたって投与される（Ｒ）−プラミペキソールの１日投与量よりも多いものである。例えば、一部の実施形態において、１日開始用量は約５０００ｍｇであり、この１日投与量は、例えば５００又は１００ｍｇに達するまでなど、必要な１日投与量まで毎日、１日おき、或いは１週間おきに、減少させる。
組成物中における（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日投与量は、好ましくは約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、組成物中における（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日投与量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、又は４５０〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。この投与量は１回投与量として投与されるか、或いは、例えば１日あたり１〜５回、好ましくは１日あたり２〜３回などのように、１日にわたって複数回に分けて投与される。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
そのような実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，５００ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日〜６００ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明の薬学組成物中における１若しくはそれ以上の第２の物質のそれぞれの第２の物質の量は、例えば使用される第２の物質によって変化する。一部の実施形態において、薬学組成物中における１若しくはそれ以上の第２の物質の量は、１日投与量、開始１日用量、或いは１日あたりの患者体重１キログラムあたりの投与量である。例えば、様々な実施形態の組成物中における１若しくはそれ以上の第２の物質のそれぞれの第２の物質は、約２ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３０ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、そのような組成物における１若しくはそれ以上の第２の物質のそれぞれの第２の物質は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３，００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、１若しくはそれ以上の第２の物質におけるそれぞれの第２の物質は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、１若しくはそれ以上の第２の物質のそれぞれの第２物質の量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、１若しくはそれ以上の第２の物質のそれぞれの第２の物質の量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、１若しくはそれ以上の第２の物質のそれぞれの第２の物質の量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、１若しくはそれ以上の第２の物質のそれぞれの第２の物質の量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
一部の実施形態において、本発明の様々な実施形態における多成分治療剤、多成分システム、薬学的組成物は、例えば微結晶セルロース、マンにトール、クロスカルメルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせを含む。例えば、本発明の特定の実施形態は、（Ｒ）−プラミペキソールを含む薬学的組成物を含み、さらに一部の実施形態においては、１若しくはそれ以上の第２の物質は、約２０重量％〜約５０重量％の１若しくはそれ以上の微結晶セルロース、約１０重量％〜約３０重量％のマンニトール、約２％〜約６％のクロスポビドン、及び約０．０１％〜約２％のステアリン酸マグネシウムを含む。一部の実施形態において、薬学的組成物は、組成物に対して約２０重量％〜約５０重量％の量の希釈剤を含み、特定の実施形態において、前記組成物は、更に約１０重量％〜約３０重量％の第２の希釈剤を含む。更に別の実施形態において、当該組成物は、約２％〜約６％の崩壊剤を含み、更に別の実施形態においては、約０．０１％〜約２％の潤滑剤を含む。一部の実施形態において、上述したような多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は経口投与に適しており、特定の実施形態において、多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は固体経口投与形態である。
そのような製剤において、（Ｒ）−プラミペキソールは、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％或いは９９．９９％のキラル純度を有する。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は、約１００％である。一部の実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールのそのような製剤は９９．９５％又は９９．９９％或いはそれ以上のキラル純度を有する。
そのような製剤における（Ｒ）−プラミペキソールの量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、組成物中における（Ｒ）−プラミペキソールの開始１日投与量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００、ｇ〜約１，０００ｍｇ、又は４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の当該組成物に関する実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールは約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、本願の多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、約２５の神経保護活性当量であって１．５未満のドーパミン活性当量の（Ｒ）−プラミペキソールを含む。別の実施形態において、本願の多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物は、約０．５ドーパミン活性当量又は０．０５未満のドーパミン活性当量を有する。
一部の実施形態において、多成分治療剤、多成分システム、薬学的組成物は数なくとも約５０、少なくとも約７５、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約７５０、又は少なくとも約１００の神経保護活性当量を有する。一部の実施形態において、多成分治療物質、多成分システム、及び薬学的組成物は、約５０〜約５０００、約１００〜約３，０００、約３００〜約１，５００、約５００〜約１，０００、約２５〜約５，０００、約１００〜約５，０００、約２００〜約５，０００、約２５０〜約５，０００、約３００〜約５，０００、約４００〜約５，０００、約４５０〜約５，０００、約２００〜約３，０００、約２５０〜約３，０００、約３００〜約３，０００、約４００〜約３，０００、４５０〜約３，０００、約１００〜約１，０００、約２００〜約１，０００、約２５０〜約１，０００、約３００〜約１，０００、約４００〜約１，０００、約６００〜約１，０００、４５０〜約１，０００、又は約６００〜約９００の神経保護活性当量を有する。
本願明細書において簡潔にするために分けて記載した本発明の多成分治療剤、多成分システム、及び薬学的組成物の神経保護活性当量、ドーパミン活性当量、及び投与形態に対する実施形態は、好ましい組み合わせで混合しても良い。
治療法、用法、及び使用組成と化合物
本発明の実施形態は、さらに治療上有効量の（Ｒ）−プラミペキソール及び１つ或いはそれ以上の治療有効量の二次治療薬を投与することによって、神経変性疾患を治療する方法を提供する。それ自体、いくつかの実施形態で、（Ｒ）−プラミペキソールプラミペキソール及びいくつかの実施形態では、１つ或いはそれ以上の二次治療薬とを、１つ或いはそれ以上の薬学的に許容される担体と組み合わせることにより、医薬品や治療用組成物として製剤してもよい。実施形態は、経口、好ましくは固体経口投与として、より好ましくはカプセル或いは錠剤であっても良い固体経口投薬として投与できる医薬品や治療用組成物を含む。好ましい実施形態では、前記医薬品や治療用組成物は、経口投与経路で使用するために、錠剤或いはカプセル形態で製剤することができる。係る製剤中の非有効成分の組成及び量は、前記有効成分の量及び錠剤或いはカプセルの大きさや形状に依存する可能性がある。係るパラメータは、当業者によって容易に評価及び理解することができる。治療上有効量の（Ｒ）−プラミペキソールは、酸化ストレスの阻害剤、脂質過酸化の阻害剤として、或いは酸素ラジカルの解毒に有効である可能性がある。種々の実施形態の本方法を使用して治療できる代表的な神経変性疾患には、例えば、パーキンソン病やその症状及びＡＬＳ或いはその症状が含まれる。一実施形態では、パーキンソン病及び／或いはその症状は、（Ｒ）−プラミペキソールと、１つ或いはそれ以上の二次治療薬との組み合わせを用いて治療し、その場合、前記（Ｒ）−プラミペキソールと１つ或いはそれ以上の二次治療薬は、単一或いは複数の製剤で投与することができる。
例えば、種々の実施形態では、毎日の（Ｒ）−プラミペキソールは、１つ或いはそれ以上の二次治療薬と組み合わせて投与することができる。例えば、（Ｒ）−プラミペキソールは、１つ或いはそれ以上の二次治療薬と同時に治療を必要とする患者に投与することができる。係る実施形態では、前記（Ｒ）−プラミペキソールと、前記１つ或いはそれ以上の二次治療薬とを、一単位剤形に組み合わせることができるし、別々の単位投与量で（Ｒ）−プラミペキソールと１つ或いはそれ以上の二次治療薬とを、同時に、或いは比較的短時間以内に投与することができる。他の実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールは、単位投与量で単独投与し、１つ或いはそれ以上の二次治療薬を別の時間に別の単位投与量で投与できる。例えば、（Ｒ）−プラミペキソールを治療を必要とする患者に投与し、（Ｒ）−プラミペキソール− の投与から、一時間後或いはいはそれ以後に１つ或いはそれ以上の二次治療薬を投与することができる。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールは、治療の同一経過中に１つ或いはそれ以上の二次治療薬単独と組み合わせて投与することができる。例えば、特定の実施形態では、単位投与量の（Ｒ）−プラミペキソールを１つ或いはそれ以上の二次治療薬と組合せて投与することができるし、また、２４時間中種々の別のタイミングで、個々の単位投与量の（Ｒ）−プラミペキソール、或いは１つ或いはそれ以上の二次治療薬を別々に投与することができる。係る実施形態では、毎日の有効投与量の（Ｒ）−プラミペキソール及び／或いは１つ或いはそれ以上の二次治療薬を、複数或いは数回に分けた投与量で投与するのに必要な治療スケジュール受け入れることができる。
本発明の種々の実施形態の方法は、一連の治療を構成し、任意の長さの時間実施できる。例えば、いくつかの実施形態では、一連の治療は、（Ｒ）−プラミペキソール及び／或いは１つ或いはそれ以上の二次治療薬を、２４時間以内に１回或いはそれ以上、例えば、５日間或いはそれ以上、投与する投与スケジュールを含むことが出来る。他の実施形態では、一連の治療は、（Ｒ）−プラミペキソール及び／或いは１つ或いはそれ以上の二次治療薬を、２４時間内に１回或はそれ以上、例えば５日間から１年或はそれ以上繰り返し投与することを含むことができる。さらに他の実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソール及び／或は１つ或いはそれ以上の二次治療薬の投与を繰り返すことを含む一連の治療を無期限に、或いはこの一連の治療を受けている患者の存命中行うことができる。
特定の実施形態では、一連の治療に次いで、他の一連の治療を続けてもよい。例えば、いくつかの実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールを第１の治療上有効量で投与し、１つ或いはそれ以上の二次治療薬を治療上有効量で投与する第１一連の治療を一定期間、例えば、５日間から１か月間或いはそれ以上、或いは１年間或いはそれ以上実施することができる。第１一連の治療の終了後、第２一連の治療を実施しても良く、当該第２一連の治療は、第１治療上有効量とは異なる第２の治療上有効量の（Ｒ）−プラミペキソール、第１一連の治療で投与した治療上有効量とは異なる治療上有効量の１つ或いはそれ以上の二次治療薬、第１一連の治療で投与した１つ或いはそれ以上の二次治療薬とは異なる１つ或いはそれ以上の二次治療薬、或いはこれらの組み合わせを含むことが出来る。第１及び第２一連の治療の違いは、一連の治療が実施されている被験者によって異なり、例えば、治療の結果として被験者が示した治療に対する被験者の反応や、或いは症状或いは症状の重症度の変化による。当業者は、係る変動を観察し、当該一連の治療を各被験者個人に適切なように変更することができる。
本発明のさらなる実施形態は、例えば、パーキンソン病及び／或いはＡＬＳのような神経変性疾患や或いは神経変性疾患に伴う症状の治療方法を含み、さらにこれられに関連する症状を、本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を用い、（Ｒ）−プラミペキソールと１つ或いはそれ以上の二次治療薬を投与することで改善する方法を含み、当該二次治療薬は、例えばドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＯＡ阻害薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、神経栄養因子、抗酸化剤、抗炎症剤、免疫調節薬、抗グルタミン酸薬、イオンチャンネル遮断薬、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾロプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体拮抗薬、熱ショック蛋白質誘導剤／蛋白質脱凝集剤及び下方制御剤、モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＯＡＢ）阻害剤、多標的薬剤、キナーゼ阻害剤、ＢＣｌ誘導剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）メディエーター、グリア修飾薬、ミトコンドリア・エネルギー促進剤、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤及びこれらの組み合わせである方法である。
本発明のさらなる実施形態は、本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を用い、（Ｒ）−プラミペキソールと１つ或いはそれ以上の二次治療薬とを投与することで、パーキンソン病及び／或いはＡＬＳのような神経変性疾患に伴う細胞死亡率を減少させる方法に関連し、前記二次治療薬は、例えばドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＯＡ阻害薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、神経栄養因子、抗酸化剤、抗炎症剤、免疫調節薬、抗グルタミン酸薬、イオンチャンネル遮断薬、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾロプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体拮抗薬、熱ショック蛋白質誘導剤／蛋白質脱凝集剤及び下方制御剤、モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＯＡＢ）阻害剤、多標的薬剤、キナーゼ阻害剤、ＢＣｌ誘導剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）メディエーター、グリア修飾薬、ミトコンドリア・エネルギー促進剤、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤及びこれらの組み合わせである方法である。
係る実施形態の前記（Ｒ）−プラミペキソールは、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９５％、更に少なくとも９９．９９％のキラル純度を有し、ある特定の実施形態において（Ｒ）−プラミペキソールは、約１００％のキラル純度を有する可能性がある。
いくつかの実施形態において、治療を実施するのに、治療上有効量の（Ｒ）−プラミペキソールを投与することができるが、係る治療上有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、或いは、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療上有効量は約３ ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日でもよい。いくつかの実施例では、（Ｒ）−プラミペキソールの治療上有効量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。いくつかの実施例では、（Ｒ）−プラミペキソールの治療上有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。いくつかの実施例では、前記投与量は、約１０ｍｇ／日〜１５００ｍｇ／日、更に好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソール治療上有効量は、約５０ ｍｇ〜約５，０００ｍｇ， 約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ，好ましくは約３００ ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、或いはより好ましくは約５００ ｍｇ〜約１，０００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療上有効量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの治療上有効量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。この投与量は、１日１回の投与として投与してもよいし、一日を通して数回投与に分けてもよく、例えば、一日あたり１〜５回投与量、好ましくは一日あたり２〜３回投与量を投与することができる。
いくつかの実施形態で、係る方法において（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ ／ｋｇ／日、約１，０００ ｍｇ ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ ／ｋｇ、或いは約１ ｍｇ ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ ／ｋｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態で、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態で、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態で、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約３ ｍｇ ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ ／ｋｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態で、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約１０ ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，５００ｍｇ／ｋｇ／日であり、より好ましくは約１００ ｍｇ／ｋｇ／日〜約６００ｍｇ／ｋｇ／日であってもよい。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約５０ ｍｇ〜約５，０００ｍｇ， 約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ，約３００ ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、或いは約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、或いは約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇであってもよい。いくつかの実施形態において一日量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールであってもよい。いくつかの実施形態では、一日量は、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールであってもよい。いくつかの実施形態では、一日量は約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールであってもよい。いくつかの実施形態では、一日量は、約３００ｍｇ〜約１，５００ ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールであってもよい。いくつかの実施形態では、一日量は、約５００ｍｇ〜約１，０００ ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールであってもよい。この投与量、１日１回の投与として投与しても良く、或いは一日を通して投与数回に分けてもよい、例えば、一日あたり１〜５回、好ましくは一日あたり２〜３回投与することができる。
いくつかの実施形態では、一日量は、さらに目立った悪影響が出ない程度の（Ｓ）−プラミペキソールの量を含んでいても良い。係る実施形態では目立った影響のない、（Ｓ）−プラミペキソールの投与量は、１日あたり１．５ ｍｇ未満、０．５ ｍｇ未満、或いは０．０５ ｍｇ未満でよい。他の実施形態では、１日あたりの量は、さらに（Ｓ）−プラミペキソールの影響の出ない投与量を含むことができる。係る実施形態では、（Ｓ）−プラミペキソールの影響の出ない量は一日あたり１．０ ｍｇを超えない量としてもよい。他の実施形態では、（Ｓ）−プラミペキソールの影響の出ない量は、０．７５ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、或いは０．１２５ｍｇ／日を超過しない量であってもよい。
本発明の方法のいくつかの実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇであってもよく、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は約９９．９５％或いはそれ以上であってもよい。他の実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇであってもよく、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は約９９．９５％或いはそれ以上であってもよい。さらに他の実施形態では（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇであってもよく、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は約９９．９５％或いはそれ以上であってもよい。さらなる他の実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであってもよく、（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は約９９．９５％或いはそれ以上であってもよい。
前記方法のさらなる実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約１００ｍｇ〜約３，０００ ｍｇであってもよく、一日量は約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約２００ｍｇ〜約３，０００ ｍｇであってもよく、一日量は約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含んでいてもよい。他の実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約３００ｍｇ〜約１，５００ ｍｇであってもよく、一日量は約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含んでいてもよい。さらに他の実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールの一日量は、約５００ｍｇ〜約１，０００ ｍｇであってもよく、一日量は約０．０５ｍｇ未満の（Ｓ）−プラミペキソールを含んでいてもよい。
本発明の方法に適した病状、患者のタイプ（未投薬対既投薬）、一日量、目立った悪影響が出ない程度の投与量、非効果的な投与量、及びキラル純度の実施形態は、簡潔にするため、別々に本明細書に記載されているが、任意に適切な組み合わせにまとめることができる。
キット
本発明のいくつかの実施形態は、本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び（Ｒ）−プラミペキソールと１つ或いはそれ以上の二次治療薬とを含む医薬組成物であって、前記二次治療薬は、例えばドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害薬、ＭＯＡ阻害薬、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、神経栄養因子、抗酸化剤、抗炎症剤、免疫調節薬、抗グルタミン酸薬、イオンチャンネル遮断薬、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾロプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体拮抗薬、熱ショック蛋白質誘導剤／蛋白質脱凝集剤及び下方制御剤、モノアミンオキシダーゼＢ型（ＭＯＡＢ）阻害剤、多標的薬剤、キナーゼ阻害剤、ＢＣｌ誘導剤、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）メディエーター、グリア修飾薬、ミトコンドリア・エネルギー促進剤、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤及びこれらの組み合わせである、組成物並びに前記１つ或いはそれ以上の医薬組成物を投与或いは処方するための説明書を含むことができるキット含むものである。係る実施形態は、患者に本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を、少なくとも約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソール及び１つ或いはそれ以上の治療上有効量の二次治療薬の開始日の１日投与量で投与或いは処方する用法が含むことができる。さらに、いくつかの実施形態では、キットは、本明細書記載組成物のいずれかの実施形態に記載されているような１つ或いはそれ以上の医薬組成物或いはその組み合わせ、及び例えば前記１つ或いはそれ以上の医薬組成物或いは其の組み合わせを投与或いは処方する為の用法のような、前記１つ或いはそれ以上の医薬組成物を患者に投与或いは処方するための説明書を含むことができる。
本発明の前キットに使用するための（Ｒ）−プラミペキソールは、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．６％、少なくとも９９．７％、少なくとも９９．８％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９５％、更に少なくとも９９．９９％のキラル純度を有することが出来る。ある特定の実施形態において（Ｒ）−プラミペキソールのキラル純度は、約１００％である可能性がある。他の実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールは、９９．９％或いはそれ以上、９９．９５パーセント或いはそれ以上、或いは９９．９９％或いはそれ以上のキラル純度を有する可能性がある。
いくつかの実施形態では、前記説明書は、治療を必要とする患者に本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を、上記実施形態に従って、（Ｒ）−プラミペキソール開始日１日投与量を約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、或いは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日／で投与或いは処方する説明書を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記説明書は、患者に本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を（Ｒ）−プラミペキソール開始日１日投与量を約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日或いは約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日／で投与或いは処方する説明書を含むことができる。他の実施形態では、前記説明書は、患者に本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を（Ｒ）−プラミペキソール開始日１日投与量を約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１００ｍｇ／ｋｇ／日〜約３，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約３００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，５００ｍｇ／ｋｇ／日、或いは約５００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日／で投与或いは処方する説明書を含むことができる。いくつかの実施形態では、前記説明書は、患者に本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を、（Ｒ）−プラミペキソール開始日１日投与量を約２５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５，０００ｍｇ／ｋｇ／日／、約１００ｍｇ／ｋｇ／日〜約５，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇで投与或いは処方する説明書を含むことができる。いくつかの実施形態では、（Ｒ）−プラミペキソールは、プラミペキソールの開始日投与量は約６００ｍｇ〜約９００ｍｇであってもよい。上記の投与量は１日１回の投与としてもよく、或いは例えば、一日を通して一日あたり１〜５回投与量、好ましくは一日あたり２〜３回投与量に分割してもよく、亦、種々の実施形態の説明書で係る分割投与を説明できる。
いくつかの実施形態において、前記説明書は、開始１日投与量が（Ｒ）−プラミペキソール約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇとなるのに十分な量で患者に前記本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を投与或いは処方する用法を含むことができる。いくつかの実施形態において、説明書は、開始１日投与量が（Ｒ）−プラミペキソール約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇとなるのに十分な量で患者に前記本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を投与或いは処方する用法を含むことができる。いくつかの実施形態において、説明書は、開始１日投与量が（Ｒ）−プラミペキソール約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇとなるのに十分な量で患者に前記本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を投与或いは処方する用法を含む。いくつかの実施形態において、説明書は、開始１日投与量が（Ｒ）−プラミペキソール約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇとなるのに十分な量で患者に前記本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物を投与或いは処方する用法を含む。
本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物は、単一単位投与量として或いは複数投与量として、調製し、パッケージし、バルクで販売することができる。前記多成分治療、多成分系及び本発明の医薬組成物に関連する種々の組成物は、経口、眼科、静脈内、、筋肉内、動脈内，骨髄内、髄腔内、心室内、経皮、皮下、腹腔内、膀胱内、鼻腔内、腸内、局所的、舌下、或いは直腸に投与するように製剤化することができる。本発明の種々の組成物は、好ましくは固形の経口剤として、さらに好ましくはカプセル或いは錠剤でも良い固形経口剤として経口投与できる。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は経口投与用の錠剤として製剤できる。
本発明の多成分治療薬、多成分システム、及び医薬組成物は、従来の方法により、有効な任意の経路で投与することができる。投与は、全身、局所、経口投与が可能である。例えば、投与は、非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経口、口腔内、眼内、膣内、膀胱内、吸入、蓄積注射、或いは埋め込みによる投与が可能であるが、これらに限定されない。従って、本発明の化合物（単独或いは他の医薬品との組み合わせで）の投与様式は、舌下、注射（短時間作用、蓄積、埋め込み、及びペレット形態の皮下或いは筋内注射を含む）、或いは膣クリーム、坐薬、ペッサリー、膣リング、直腸坐薬、子宮内デバイス、及びパッチ及びクリームなどの経皮型の使用が可能であるがこれらに限定されない。
本発明の多成分治療、多成分系、及び医薬組成物において、それらを必要とする患者に投与することができる（Ｒ）−プラミペキソール及び１つ或いはそれ以上の二次治療薬の投与量は、一日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよい。当該投与量は１日１回の投与量で投与してもよく、或いは１日中数回の投与量に分けて、たとえば１日当たり１〜５回、或いは２〜３回の投与量で投与しても良い。投与経路は、経口、舌下、経皮、直腸、或いは任意の使用出来る非経口経路を含むことができる。当業者は投薬を必要とする患者に投与すべき投与量及び投与時期を理解し評価するであろう。投与量及び治療期間は異なる場合があり、神経及び非神経組織の改善のモニタリング及び測定に基づき、当業者による評価に基づいて決めることができる。この評価は、筋肉制御の向上など外観上の身体の改善徴候、或いは体内生理学的徴候或いはマーカーに基づいて行うことができる。当該投与量は治療中の状態或いは疾病、治療中の状態或いは疾病の程度、及びさらに患者の年齢及び体重にも依存する。
特定の投与様式は適応症によって決まる。最適の臨床反応を得るために、特定の投与経路及び投与計画の選択或いは投与過程は、臨床医に既知の方法に従い、臨床医が調節或いは漸増できる。投与する化合物の量は治療的に有効な量であってもよい。投与量は、投与対象者、例えば特定の治療動物或いはヒト対象者の形質、年齢、体重、健康状態、若し併用治療があれば、そのタイプ、及び治療回数に依存し得るが、当業者（例えば臨床医）によって容易に決定出来る。
本発明の種々の化合物及び適切な担体を含有する医薬製剤は、本発明のポリマー或いはコポリマーの有効量を含有する如何なる固形剤であってもよく、錠剤、カプセル、カシェ剤、ペレット剤、ピル、粉末剤、及び顆粒を含むが、これらに限定されなく、局所製剤であってもよく、溶液、、粉末、乳液、懸濁液、半固形剤、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル、ゼリー、及び泡沫型を含むがこれらに限定されなく、非経口剤であってもよく、溶液、懸濁液、エマルジョン及び乾燥粉末を含むがこれらに限定されない。前記有効成分は、薬学的に許容できる希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、界面活性剤、疎水性賦形剤、水溶賦形剤、乳化剤、緩衝剤、保湿剤、可溶化剤、防腐剤などと共に係る製剤に含有可能であることも当技術分野では既知である。投与手段及び方法は当技術分野では既知であり、当業者は指針として種々のな薬学関係参考文献を参照できる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ&Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）及びＧｏｏｄｍａｎ&Ｇｉｌｍａｎ'ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ Ｅｄ．，ＭａｃＭｉｌｌａｎ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８０）を参照できる。
特定の実施形態では、本発明の組成物の投与経路は経口であってもよいが、より好ましい経路は、錠剤、カプセル、トローチ剤などの形である。係る実施形態では、本発明の組成物は、経口投与用錠剤として製剤することができる。錠剤は、圧縮或いは成形によって、選択的には１つ或いはそれ以上の補助成分と共に形成できる。圧縮錠剤は、粉末或いは顆粒を選択的には結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、平滑剤、表面活性或いは分散剤と混合して、適切な機械で易流動性形態の有効成分を圧縮することにより調製できる。成形錠剤は適切な機械により、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を成形して形成できる。
前記錠剤はコーティングしないか、或いは公知の技術でコーティングして、選択的に消化管における崩壊及び吸収を遅らせ、それによって長時間に亘って持続的な作用を提供させることができる。前記コーティングは所定のパターンで活性化合物を放出するように適合させることができるし（例えば放出コントロール製剤を達成するために）、或いは胃の通過後までは活性化合物を放出しないように適合させることができる（腸溶性コーティング）。前記コーティングは糖衣、フィルムコーティング（例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレート共重合体、ポリエチレングリコール、及び／或いはポリビニルピロリドンに基づいた）、或いは腸溶性コーティング（例えばメタクリル酸共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラック、及び／或いはエチルセルロースなどに基づいた）である。さらに、例えばモノステアリン酸グリセリル或いはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延剤を用いても良い。前記固形錠剤組成物は、当該組成物を好ましくない化学変化（例えば活性薬物の放出以前の化学的変性など）から保護するのに適したコーティングを含むことができる。
経口投与用に、前記化合物は、これらの化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容できる担体と組み合わせてせることにより容易に製剤することができる。係る担体によって、本発明の化合物は、治療すべき患者の経口摂取用に、錠剤、ピル、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、及び懸濁液などに製剤可能になる。経口投与用の薬剤は、固形賦形剤を加え、出来た混合物を選択的に粉砕し、顆粒の該混合物を処理し、必要ならば適切な助剤を追加してから、錠剤または糖衣錠コアとすることによって取得することができる。適切な賦形剤は、ラクトース、蔗糖、マンニトール、及びソルビトールを含むがこれらに限定されない糖類のような充填剤、及びトウモロコシでんぷん、小麦でんぷん、米でんぷん、ジャガイモでんぷん、ゼラチン、トラガカントごむ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース・ナトリウム塩、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のようであるが、これらに限定されないセルロース調製物を含むが、これらに限定されない。必要ならば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸、或いはアルギン酸ナトリウムのようなその塩であって、これらに限定されない崩壊剤を加えることが出来る。
糖衣錠コアには適切なコーティングを付与することができる。この目的で濃縮糖溶液を使用することが出来るが、この溶液は選択的にアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール及び／或いは二酸化チタン、ラッカー溶液、及び適切な有機溶媒或いは溶媒混合物を含有させることが出来る。識別或いは活性化合物投与量の異なった組合せをマークするのに、錠剤或いは糖衣錠のコーティングに染料或いは顔料を添加できる。
経口使用できる薬剤は、ゼラチン製押し込み型カプセル並びにゼラチンとグリセロール或いはソルビトールのような可塑剤で出来た軟質密封カプセルを含むが、これらに限定されない。押し込み型カプセルは、有効成分をラクトースのような充填剤、でんぷんのような結合剤、及び／或いはタルク或いはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、及び選択的に安定剤と混合して含有させることができる。軟質カプセルでは前記活性化合物は、脂肪油、流動パラフィン、或いは液体ポリエチレングリコールのような適切な液体に溶解または懸濁することできる。さらに安定剤を加えることもできる。経口投与製剤はすべて係る投与に適した剤形でなければならない。
口腔または舌下投与用に、前記組成物は任意の従来の方法で製剤された錠剤、フラッシュメルト（速融解型）、或いはトローチの形態をとることができる。
本発明の化合物は、例えばボーラス注射或いは連続注入による、非経口注射投与用として製剤することができる。前記化合物は約１５分〜約２４時間にわたる連続注入で投与することができる。注射用製剤は、単位投与形態、例えば保存剤入のアンプル或いは複数投与量容器で提供することが出来る。前記組成物は、油性または水性賦形剤の懸濁液、溶液、またはエマルジョンのような形態をとることが出来、さらに懸濁化剤、安定剤、及び／或いは分散剤のような製剤化剤を含有できる。
本発明に基づいて使用する化合物は、吸入投与用に、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフロオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素、或いは他の適切なガスなどを用いた加圧パック或いは噴霧吸入器（ネブライザー）からのエアロゾルスプレー方式の形態で支障なく提供できる。加圧エアロゾルの場合、投与単位量は、計量された量の放出用弁を準備することで測定できる。吸入器（インヘラー）或いは注入器（インサフレーター）で使用する、例えばゼラチン製カプセル及びカートリッジは、前記化合物の粉末混合物及びラクトース或いはでんぷんのような適切な粉末基剤を含有するよう製剤できる。
本発明の化合物は、例えばココアバター或いは他のグリセリドのような従来の座薬基剤を含有する坐薬や保持浣腸などの直腸組成物に製剤することもできる。
前記製剤に加えて、本発明の化合物はデポ薬剤として製剤することもできる。係る長時間作用型製剤は埋め込み（例えば、皮下或いは筋肉内）或いは筋肉内注射により投与できる。デポ注射は約１〜約６か月或いはそれ以上の間隔で投与することができる。従って前記化合物は、例えば適切な高分子材料或いは疎水性物質（例えば許容できる油中のエマルジョンとして）或いはイオン交換樹脂と共に製剤、或いは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として製剤できる。
経皮投与では、本発明の化合物は、例えば湿布薬に適用するか、或いは経皮治療システムにより適用し、次いで該生体に補給することができる。
前記化合物の医薬及び治療組成物は、適切な固形或いはゲル相担体或いは賦形剤を含むこともできる。係る担体或いは賦形剤の例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類、でんぷん、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコールのようなポリマーを含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、また本明細書に記載された方法の目的とする効果を達成する上で、他の有効成分との組み合わせが有利であると見なされる場合、例えば補助薬、プロテアーゼ阻害剤、或いは他の適合する薬剤または化合物のような他の有効成分と組み合わせて投与することもできる。
（Ｒ）−及び（Ｓ）−プラミペキソールの調製
プラミペキソールの調製プロセスは、Ｃｒｉｓｓ等の米国特許第４，８４３，０８６号明細書及び米国特許第４，８８６，８１２号明細書に記載されており、各々その全体を参照として組み入れる。本発明の（Ｒ）−プラミペキソールは、２００７年３月１４日付けで出願された、同時係属の表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ Ｒ（＋）ａｎｄ（Ｓ）−ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」の米国仮特許出願第６０／８９４，８２９号及び表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」の米国仮特許出願第６０／８９４，８１４号において開示された方法により合成及び／或いは精製でき、これら全体を本明細書中に参照として組み入れる。特に、Ｒ（＋）鏡像異性体としてキラル的に純粋なプラミペキソールの調製は二分子求核置換（ＳＮ２）反応を用いて行うことができる。ジアミンである、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールをワンポット合成法で、極性溶媒中スルホン酸プロピル（ｐｒｏｐｙｌ ｓｕｌｆｏｎａｔｅ）或いはハロゲン化プロピルと反応させ、不溶性プラミペキソール塩を生成する。当該プラミペキソール塩反応生成物は反応物を超える高い化学純度及び高い光学純度を示すが、これは反応混合物の極性溶媒中プラミペキソールの溶解度が限られているためである可能性がある。従って、前記反応混合物から最終プラミペキソール反応生成物を精製するには、沈殿したプラミペキソール塩をアルコール類或いはヘプタンのような揮発性溶媒中で単に摩砕、洗浄し次いで真空乾燥することである。
Figure 2012500283
幾つかの実施形態において、前記（Ｒ）−プラミペキソールは、化学式２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのジアミンを有機溶媒に溶解し、該ジアミンを、プラミペキソール塩を生成、沈殿させるのに充分な条件下で、スルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルと反応させ、該プラミペキソール塩を回収することによって調製する。好ましい実施形態において、前記スルホン酸プロピルはトシル酸プロピル（ｐｒｏｐｙｌ ｔｏｓｙｌａｔｅ）であってもよい。さらなる実施形態では、前記ハロゲン化プロピルは臭化プロピルであってもよい。このプロセスのプラミペキソール塩反応生成物は、反応物を超える高い化学純度及び高い光学純度を示す。理論に拘束される意図はないが、このより高い光学純度は、反応混合物の極性溶媒中プラミペキソール塩反応生成物の溶解度が限られているためである可能性がある。従って、前記反応混合物から最終プラミペキソール反応生成物を精製するには、沈殿したプラミペキソール塩をアルコール類或いはヘプタンのような揮発性溶媒中単に摩砕、洗浄し次いで真空乾燥することである。
前記プロセスの実施形態において、前記ジアミンはＲ（＋）ジアミン、或いはＲ（＋）とＳジアミンとの混合物である。前記最終プラミペキソール塩の化学純度は約９７％或いはそれ以上、好ましくは９８％或いはそれ以上、さらに好ましくは９９％或いはそれ以上である。このプロセスを用いて生成したプラミペキソール塩のＲ（＋）鏡像異性体は、光学純度が少なくとも５５％、好ましくは７０％、さらに好ましくは９０％以上である出発ジアミンから生成される。最終プラミペキソール生成物は、光学純度が９９．６％或いはそれ以上、９９．７％或いはそれ以上、好ましくは９９．８％或いはそれ以上、さらに好ましくは９９．９％或いはそれ以上、９９．９５％或いはそれ以上、９９．９９％或いはそれ以上となるように高めることができる。いくつかの実施形態ではその光学純度は１００％である可能性がある。
前記プロセスの実施形態において、前記有機溶媒はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、或いはヘキサメチルリン酸トリアミドのような極性非プロトン性溶媒であってもよい。前記有機溶媒は亦エタノール、１−プロパノール、或いはｎ−ブタノールのような低分子量アルコールでもよい。さらに、前記有機溶媒は極性非プロトン溶媒と低分子量アルコール類との如何なる組合せでもよい。前記有機溶媒は水分量が約０〜１０重量％でもよい。好ましくは、本発明を実行するのに用いた溶媒は標準ＡＣＳ（アメリカ化学会）級の溶媒である。さらに、前記スルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルは、前記ジアミンの約１．０〜２．０モル当量添加することができる。
本プロセスのさらなる実施形態において、プラミペキソールを生成し、沈殿させるのに十分な条件は、前記溶解ジアミンを高温度に加熱し、ジ−イソプロピルエチルアミン及び有機溶媒に溶解させても良いスルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルを添加し、混合物を形成し、該混合物を約４時間撹拌することを含むことができる。代わりに、前記ジ−イソプロピルエチルアミンを前記ジアミンと共に前記反応混合物に加え、スルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルを有機溶媒に溶解して混合液を形成し、それを約４時間の間撹拌しながら該反応混合物に加えることができる。
この実施形態において、当該反応の前記高温度は反応混合物の沸点未満であり、特に当該反応混合液の有機溶媒の沸点未満であってもよい。この高温度は約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約９５℃以下でもよい。反応に必要な時間は反応物と溶媒系の特性及び選択し温度によって異なる可能性がある。
代わりの実施形態において、プラミペキソール塩を生成し、沈殿させるのに十分な条件は、有機溶媒としてジメチルホルムアミドを使用し、当該溶解ジアミンを高温度で加熱し、ジメチルホルムアミドに溶解した前記スルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルを添加して混合物を形成し、該混合物を約４時間撹拌することを含む。該反応の高温度は反応混合物の沸点未満であり、特に該反応混合液の有機溶媒の沸点未満でもよい。該高温度は約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約７５℃以下でもよい。反応に必要な時間は反応混合物と溶媒系の内容、及び選択し温度によって異なる可能性がある。
好ましい代わりの実施形態において、プラミペキソール塩を生成し、沈殿させるのに十分な条件は、ジメチルホルムアミドを有機溶媒として使用し、溶解ジアミンを高温度で加熱することを含む。好ましくは１０倍容のジメチルホルムアミドに溶解させ、好ましくは１．２５モル当量のスルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルと好ましくは１．２５モル当量のジ−イソプロピルエチルアミンとの混合物を、前記加熱したジアミンに撹拌しながら約４時間でゆっくりと添加する。代わりに、前記ジ−イソプロピルエチルアミンをジアミンとの反応混合物に添加し、スルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルをジメチルホルムアミドに溶解させて混合物を形成し、それを約４時間にわたって撹拌しつつ前記反応混合物に加えることができる。当該反応の高温度は反応混合物の沸点未満であり、特に当該反応混合液の有機溶媒の沸点未満であってもよい。当該高温度は約１２５℃未満、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約６５℃以下でもよい。反応に必要な時間は反応物と溶媒系の特性、及び選択した温度によって異なる可能性がある。
当該プロセスの実施形態はさらに、同反応混合物を約室温、約２５℃の温度に冷却し、次いで該反応混合物を約２時間撹拌することを含む。前記プロセスは、さらに該反応混合物を濾過して固形沈殿物を遊離し、該沈殿物をアルコールで洗浄し、次いで沈殿物を真空下で乾燥することを含む。このプロセスのプラミペキソール塩反応生成物は反応物を超える高い光学純度を示す可能性がある。
代わりに、プラミペキソールのスルホン酸塩或いはハロゲン化塩をアルコールのような有機溶媒中、約０〜５℃で濃ＨＣｌと反応させることができる。メチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のような有機溶媒を加え、反応混合物をさらに１時間撹拌することができる。当該二塩酸（Ｒ）−プラミペキソール生成物は、該反応混合物から、濾過し、アルコールで洗浄、及び真空乾燥して回収することができる。
表７及び実施例で条件Ａと呼ぶ前記プロセスの実施形態において、プラミペキソール生成物を生成するのに十分な反応条件は、化学式ＩＩの溶解ジアミンを継続的に撹拌しながら高温度に加熱すること含む。高温度は好ましくは選択した有機溶媒の沸点未満であり、約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約９５℃である。ジ−イソプロピルエチルアミン及び有機溶媒に溶解して形成したスルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルの混合物を数時間の間ゆっくりと添加する。次にこの反応混合液を前記温度［約９５℃］で、さらに、例えば約４時間、撹拌することができる。この反応に必要な時間は反応物と溶媒系の特性及び選択した温度によって異なる可能性があり、当業者は判るであろう。
代わりの実施形態において、前記ジ−イソプロピルエチルアミンを前記ジアミンとの反応混合物に添加し、スルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルを有機溶媒に溶解して形成した混合液を数時間かけて撹拌しつつ本反応混合物に加えることができる。次にこの反応混合液を前記温度で、さらに例えば少なくとも約４時間、撹拌することができる。この反応を完了させるのに必要な時間は、反応物と溶媒系の特性及び選択した温度によって異なる可能性があり、当業者は判るであろう。
表７で条件Ｂと呼ぶ、当該プロセスの代わりの実施形態において、プラミペキソール生成物の生成に十分な反応条件は、有機溶媒としてジメチルホルムアミドを使用すること及び溶解した化学式ＩＩのジアミンを継続的に撹拌しつつ高温度に加熱する事を含むことができる。当該高温度は好ましくは選択した有機溶媒の沸点未満であり、約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約７５℃である。ジメチルホルムアミドに溶解したスルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルの溶液を数時間ゆっくり添加することができる。次にこの反応混合液を、前記温度［約７５℃］でさらに例えば約４時間、撹拌することができる。この反応を完了させるのに必要な時間は、反応物と溶媒系の特性及び選択した温度によって異なる可能性があり、当業者には判るであろう。
表７で条件Ｃと呼ぶ、当該プロセスの好ましい代わりの実施形態において、当該反応は前記ジアミンを溶解するのに、有機溶媒としてジメチルホルムアミドを使用することを含む。次に化学式ＩＩのジアミンを継続的に撹拌しつつ高温度に加熱することができる。当該高温度は、好ましくは選択した有機溶媒の沸点未満であり、約１２５℃未満であり、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約６５℃である。好ましくは約１．２５モル当量のスルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピル溶液を、好ましくは約１０倍容のジメチルホルムアミドと、好ましくは約１．２５モル当量のジ−イソプロピルエチルアミンとに溶解し、混合液が形成できる。この混合液を加熱したジアミンにゆっくりと数時間で添加することができる。次にこの反応混合液を、前記温度［約６５℃］で例えばさらに約４時間撹拌することができる。代わりに、前記ジ−イソプロピルエチルアミンをジアミンと共に該反応混合物に加え、スルホン酸プロピル或いはハロゲン化プロピルをジメチルホルムアミドに溶解して混合液を作成し、それを数時間撹拌しつつ反応混合物に加えることができる。次にこの反応混合液を、例えばさらに約４時間、前記温度で撹拌することができる。この反応を完了させるのに必要な時間は、反応物と溶媒系の特性及び選択した温度によって異なる可能性があり、当業者には判るであろう。
最終プラミペキソール生成物の精製は、上記反応物を温度約２５℃に冷却し、該反応混合物を例えば約２時間撹拌することを含むことができる。この精製はさらに、同反応混合物を濾過して固形沈殿物を遊離し、該沈殿物をアルコールで洗浄し、次いで沈殿物を真空乾燥することを含むことができる。化学的及びキラル純度を決めるのに、最終反応生成物を高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）で分析できる。
さらに、生成物プラミペキソールの構造を確認するのに、１Ｈ ＮＭＲ及び１３Ｃ ＮＭＲを用いることができる。本開示の実施形態である各種条件を用いた代表例の合成の結果を表７に列挙する。この開示の条件Ａ及びＣを用いた幾つかのプラミペキソール代表例の合成を実施例５〜７に詳述する。
プラミペキソールのスルホン酸塩或いはハロゲン化塩は、濃ＨＣｌエタノール溶液を用いてＨＣｌ塩に変換出来る。ｐ−ＴＳＡプラミペキソール塩をエタノールのようなアルコールに再溶解し、同混合液を継続的に撹拌しながら約０〜５℃に冷却できる。その後濃縮ＨＣｌを添加し、メチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）のような溶媒を次いで加え、混合物を約０〜約５℃で１時間撹拌出来る。その後反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ／アルコール溶液で洗浄し、真空乾燥することができえる。最終生成物は二塩酸プラミペキソールである。この合成の詳細な例は実施例８に見ることができる。
プラミペキソールのスルホン酸塩或いはハロゲン化塩をプラミペキソールのＨＣｌ塩に変換する代わりの方法には、濃ＨＣｌ溶液及び酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）の使用を含む。プラミペキソールのスルホン酸塩或いはハロゲン化塩をＩＰＡＣに溶解し、１５℃に冷却できる。ＨＣｌ（ガス）を約１時間の間当該スラリー中に気泡注入し、次いで、該混合物を濾過し、ＩＰＡＣで洗浄し、室温で真空乾燥し、二塩酸プラミペキソールを取得することができる。この合成の詳細な例は実施例９に見ることができる。
プラミペキソールのスルホン酸塩或いはハロゲン化塩はその代わりとしてプラミペキソールの遊離塩基型に変換することができる。ｐ−ＴＳＡプラミペキソール塩はジクロロメタン（ＤＣＭ）及び水に溶解できる。生じた溶液を次にＮａＯＨを用いてｐＨを約１１〜１２にすることができる。２相を生成できるが、その水相をＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）上で乾燥させ、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ(r)）でろ過し、濃縮できる。濃縮残留物をＭＴＢＥに再び溶解し、スラリーとして数時間撹拌することができる。次いで該固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、温度約３５℃で真空乾燥できる。該最終生成物はプラミペキソール遊離塩基である。この合成の詳細例は実施例１０に見ることができる。
或いは、プラミペキソールのスルホン酸塩或いはハロゲン化塩はその代わりとして第２プロセスでプラミペキソールの遊離塩基型に変換できる。この第２プロセスでは、プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩を水に溶解し、温度約１０℃に冷却する。このスラリーにＮａＯＨを加えてアルカリ性にし、塩水で希釈し、ＤＣＭで数回抽出する。次いで、集めた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥する。この合成の詳細な例は実施例１１に見ることができる。プラミペキソールの遊離塩基型は、冷却したプラミペキソール遊離塩基のＩＰＡＣ溶液中にＨＣｌガスを気泡注入させることで二塩酸プラミペキソールに変換できる。代わりに、プラミペキソールの遊離塩基型を、一晩室温で濃ＨＣｌと混合することにより二塩酸プラミペキソールに変換できる。上記の合成手順の詳しい例は実施例１２及び１３で見ることができる。或いは、プラミペキソールの遊離塩基型は、２モル当量のフマル酸を加えることによフマル酸プラミペキソールに変換できる。
Figure 2012500283
（Ｒ）−プラミペキソールと（Ｓ）−プラミペキソールとの混合物から鏡像異性的に純粋なプラミペキソールを調製する代わりのプロセスは、酸を添加し、得られたアキラル塩溶液に鏡像異性体（Ｒ（＋）及びＳ（−））が不溶であることに基づき、鏡像異性的に純粋なプラミペキソールを摩砕（沈殿）することを要する。このプロセスの実施形態において、鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールは、得られたアキラル塩試薬に当該鏡像異性体が不溶であることに基づいて、酸添加溶液から摩砕されるのである。この実施形態は鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールを調製するプロセスであって、鏡像異性体的に濃縮されたプラミペキソールを有機溶媒に高温度で溶解し、選択した酸を添加し、反応混合物を室温に冷却し、冷却した反応混合物を室温で長時間撹拌し、次いで、鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−プラミペキソールを回収する工程を含む。好ましい実施形態においては、前記選択した酸を、鏡像異性体的に濃縮したプラミペキソールの約１〜約２モル当量添加することができる。
該プロセスの実施形態において、前記選択した酸はｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）であって、前記有機溶媒はエタノールである。当該プロセスの別の実施形態において、前記高温度は約６５〜約８５℃であってもよく、前記冷却は毎時約２５℃の速度で行われる。前記高温度は亦１２５℃未満であり、好ましくは１００℃未満、さらに好ましくは約７５℃であってもよい。該反応に必要な時間は反応物と溶媒系の特性及び選択した温度によって異なる可能性があり、当業者には容易に判るであろう。さらに当該プロセスの別の実施形態において、鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールを回収することは、反応物を約２５℃に冷却し、該反応混合物を少なくとも約２時間撹拌することを含む。この回収はさらに、該反応混合物を濾過して固形沈殿を遊離し、沈殿をアルコール類で洗浄し、該沈殿を真空乾燥することを含むことができる。
前記プロセスの種々の実施形態において、前記有機溶媒はアセトニトリル、アセトン、エタノール、エチルアセテート、メチル第３ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、及びイソプロピルアルコールを含むことができるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、前記有機溶媒はエタノールである。前記酸は、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、及びヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、及びリン酸のような無機酸、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、或いはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、蓚酸、マレイン酸のような有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸のようなアミノ酸を含むことができるが、これらに限定されない。前記酸は一酸或いは二ヒドロハロゲン酸、二硫酸、二リン酸、二有機酸のような二酸であってもよい。全ての場合において、当該酸は、アキラル試薬として用いるのであって、この開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用或いはその沈殿に関するどんな予想或いは既知の優先傾向に基づいて選択するものでもない。好ましい実施形態において、前記選択した酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
前記プロセスの実施形態において、プラミペキソール塩Ｒ（＋）鏡像異性体の最終キラル純度は９９％より高い可能性があるが、それは、出発混合物にＲ（＋）鏡像異性体の光学純度が少なくとも５５％、Ｒ（＋）鏡像異性体の光学純度が好ましくは８０％、Ｒ（＋）鏡像異性体の光学純度が好ましくは８５％、さらに好ましくはＲ（＋）鏡像異性体の光学純度が９０％、Ｒ（＋）鏡像異性体の光学純度が最も好ましくは９５％のプラミペキソールが含まれている場合である。プラミペキソール塩Ｓ（−）鏡像異性体の最終キラル純度は９９％より高い可能性があるが、それは、出発混合体にＳ（−）鏡像異性体の光学純度が少なくとも５５％、好ましくはＳ（−）鏡像異性体の光学純度が８０％、好ましくはＳ（−）鏡像異性体の光学純度が８５％、さらに好ましくはＳ（−）鏡像異性体の光学純度が９０％、Ｓ（−）鏡像異性体の光学純度が最も好ましくは９５％のプラミペキソールが含まれている場合である。最終プラミペキソール塩のキラル純度は、好ましくは９９．６％或いはそれ以上、９９．７％或いはそれ以上、好ましくは９９．８％或いはそれ以上、より好ましくは９９．９％或いはそれ以上である可能性がある。幾つかの実施形態において、最終プラミペキソール塩のキラル純度は１００％である可能性がある。
実施形態において、前記鏡像異性的に濃縮したプラミペキソールを高温度で有機溶媒に溶解し、前記酸を加えた後で、その反応混合物を約２５℃／時の速度で室温に冷却できる。次いで前記反応混合物を少なくとも約２時間撹拌、前記反応混合物を濾過、固形沈殿を分離し、当該沈殿をアルコールで洗浄し、さらに該沈殿を真空乾燥することで前記鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールを当該反応液から回収できる。冷却速度及びさらに撹拌するのに要する時間は選択した有機溶媒及び酸によって異なり、当業者には容易に判るであろう。さらに、光学的精製の程度及び最終プラミペキソール生成物の総合総収量は前記反応量で決まる可能性がある。これらの量は当業者には判り、評価されるであろう。本発明の実行を可能にする特定の時間、温度、及び量の例は実施例に示してある。
実施形態において、Ｒ（＋）鏡像異性体としての当該プラミペキソール塩生成物のキラル純度は、９９％以上である可能性があるが、それは該Ｒ（＋）鏡像異性体用出発プラミペキソール混合体のキラル純度が５５％以上、好ましくは７０％以上、さらに好ましくは９０％以上の場合である。最終プラミペキソール塩のキラル純度は、好ましくは９９．６％或いはそれ以上、９９．７％或いはそれ以上、９９．８％或いはそれ以上、より好ましくは９９．９％或いはそれ以上、より好ましくは９９．９５％或いはそれ以上、さらにより好ましくは９９．９９％或いはそれ以上である可能性がある。幾つかの実施形態において、最終プラミペキソール塩のキラル純度は１００％である可能性がある。
キラル的に純粋なプラミペキソールは、亦当該鏡像異性体が得られたアキラル塩溶液に不溶であることに基づいて、酸の添加によるＲ（＋）及び（Ｓ）−プラミペキソール混合体からの単一プラミペキソール鏡像異性体の摩砕プロセスによっても調製できる。前記プロセスは、鏡像異性的に濃縮したプラミペキソールを高温度で有機溶媒に溶解し、選択した酸を約１．０５モル当量〜２．０５モル当量添加し、反応混合物を室温に冷却し、冷却した該反応混合物を室温で長時間撹拌し、さらに鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールを回収する工程を含む。
実施形態において、反応混合物の当該高温度は当該反応混合物の沸点未満、特に当該反応混合物の有機溶媒の沸点未満であってもよい。前記高温度は約１２５℃未満、好ましくは約１００℃未満、より好ましくは約７５℃であってもよい。前記反応に要する時間は反応物と溶媒系の特性及び選択した温度によって異なり、当業者には判るであろう。
実施形態において、前記有機溶媒はアセトニトリル、アセトン、エタノール、エチルアセテート、メチル第３ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、及びイソプロピルアルコールを含むことができるが、これらに限定されるものではない。好ましい実施形態において、前記有機溶媒はエタノールである。この実施形態において、前記酸は臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸のような無機酸、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、或いはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、マレイン酸のような有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸のようなアミノ酸を含むことができるが、これらに限定されるものではない。前記酸は一酸或いは二ヒドロハロゲン酸、二硫酸、二リン酸、二有機酸のような二酸である。すべての場合に、当該酸は、アキラル試薬として用いるのであって、この開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用或いはその沈殿に関するどんな予想或いは既知の優先傾向に基づいて選択するものでもない。好ましい実施形態において、選択した酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
さらなる実施形態において、前記鏡像異性的に濃縮したプラミペキソールを高温度で有機溶媒に溶解し、前記酸を加え、前記反応混合物を約２５℃／時の速度で室温に冷却できる。次いで前記反応混合物を少なくとも約２時間撹拌、前記反応混合物を濾過、固形沈殿を分離し、当該沈殿をアルコールで洗浄し、さらに該沈殿を真空乾燥することで前記鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールを当該反応液から回収できる。冷却速度及びさらに撹拌するのに要する時間は選択した有機溶媒及び酸によって異なり、当業者には容易に判るであろう。さらに、光学的精製の程度及び最終プラミペキソール生成物の総合総収量は前記反応量で決まる可能性がある。これらの量は当業者には分かり、評価されるであろう。本発明の実行を可能にする特定の時間、温度、及び量の例は実施例に示してある。
実施形態において、回収プラミペキソール塩のＲ（＋）鏡像異性体キラル純度は、９９％より高い可能性があるが、それは出発プラミペキソール物質のＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が５５％より高い、好ましくは７０％、さらに好ましくは９０％より高い場合である。最終プラミペキソール塩のＲ（＋）鏡像異性体キラル純度は、９９．６％或いはそれ以上、９９．７％或いはそれ以上、好ましくは９９．８％或いはそれ以上、より好ましくは９９．９％或いはそれ以上、より好ましくは９９．９５％或いはそれ以上、さらに好ましくは９９．９９％或いはそれ以上である可能性がある。最も好ましい実施形態において、最終プラミペキソールのＲ（＋）光学異性体キラル純度は１００％である可能性がある。
当該プロセスは、鏡像異性的に濃縮したプラミペキソールを高温度で有機溶媒に溶解し、選択した酸を約１．０５モル当量〜２．０５モル当量添加し、当該反応混合物を室温に冷却、冷却した該反応混合物を室温で長時間撹拌し、鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールを回収する工程を含むことができる。
該プロセスの実施形態において、前記選択した酸はｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）であって、前記有機溶媒はエタノールである。当該プロセスの別の実施形態において、前記高温度は約６５〜約８５℃であってもよく、前記冷却は毎時約２５℃の速度で行われる。前記高温度は亦１２５℃未満であり、好ましくは１００℃未満、さらに好ましくは約７５℃であってもよい。該反応に必要な時間は反応物と溶媒系の特性及び選択した温度によって異なる可能性があり、当業者には容易に判るであろう。さらに当該プロセスの別の実施形態において、鏡像異性体的に純粋なプラミペキソールを回収することは、反応物を約２５℃に冷却し、該反応混合物を少なくとも約２時間撹拌することを含む。この回収はさらに、該反応混合物を濾過して固形沈殿を遊離し、沈殿をアルコール類で洗浄し、該沈殿を真空乾燥することを含む。
当該プロセスの種々の実施形態において、有機溶媒はアセトニトリル、アセトン、エタノール、エチルアセテート、メチル第３ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピル、及びイソプロピルアルコールを含むことができるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、有機溶媒はエタノールである。前記酸は、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸、ヨウ化水素酸のようなハロゲン化酸、硝酸、過塩素酸、硫酸、リン酸のような無機酸、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、或いはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモン酸、パントテン酸、シュウ酸、マレイン酸のような有機酸、及びアスパラギン酸、グルタミン酸のようなアミノ酸が含むことができるが、これらに限定されるものではない。前記酸は一酸或いはヒドロハロゲン酸、二硫酸、二リン酸、二有機酸のような二酸であってもよい。全ての場合において、当該酸は、アキラル試薬として用いるのであって、この開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用或いはその沈殿に関するどんな予想或いは既知の優先傾向に基づいて選択するものでもない。好ましい実施形態において、前記選択した酸はｐ−トルエンスルホン酸である。
前記プロセスの実施形態において、プラミペキソール塩Ｒ（＋）鏡像異性体の最終キラル純度は９９％より高い可能性があるが、それは、出発混合物にＲ（＋）鏡像異性体の光学純度が少なくとも５５％、Ｒ（＋）鏡像異性体の光学純度が好ましくは８０％、Ｒ（＋）鏡像異性体の光学純度が好ましくは８５％、さらに好ましくはＲ（＋）鏡像異性体の光学純度が９０％、Ｒ（＋）鏡像異性体の光学純度が最も好ましくは９５％のプラミペキソールが含まれている場合である。プラミペキソール塩Ｓ（−）鏡像異性体の最終キラル純度は９９％より高い可能性があるが、それは、出発混合体がＳ（−）鏡像異性体に光学純度が少なくとも５５％、好ましくはＳ（−）鏡像異性体の光学純度が８０％、好ましくはＳ（−）鏡像異性体の光学純度が８５％、さらに好ましくはＳ（−）鏡像異性体の光学純度が９０％、Ｓ（−）鏡像異性体の光学純度が最も好ましくは９５％のプラミペキソールが含まれている場合である。最終プラミペキソール塩のキラル純度は、好ましくは９９．６％或いはそれ以上、９９．７％或いはそれ以上、好ましくは９９．８％或いはそれ以上、より好ましくは９９．９％或いはそれ以上である。より好ましい実施形態において、最終プラミペキソール塩のキラル純度は１００％である可能性がある。
本開示の実施形態であるいくつかの条件を用いた代表的精製の結果を表８に示す。
Figure 2012500283
（Ｒ）−プラミペキソール調剤の化学的及びキラル純度は少なくともＨＰＬＣ、１３Ｃ−ＮＭＲ、１Ｈ−ＮＭＲ及びＦＴＩＲで確認できる。好ましい実施形態において、前記（Ｒ）−プラミペキソールは上記の方法によって合成出来、鏡像異性体的に純粋な物質を生成する。代わりに当該（Ｒ）−プラミペキソールは、２００７年３月１４日付けで同時係属の表題「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ ａｎｄ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ Ｒ（＋）ａｎｄ（Ｓ）−ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」の米国仮特許出願第６０／８９４，８２９号及び「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ Ｃｈｉｒａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国仮特許出願第６０／８９４，８１４号（これは本明細書中に参照として組み込まれる）に開示した精製手順を用いてＲ（＋）と（Ｓ）−プラミペキソールとの混合物から精製することが出来る。
説明のためであって理論に拘束される意図はないが、（Ｒ）−プラミペキソールと（Ｓ）−プラミペキソールの溶解度は、合成及び精製プロセスの粉末化工程では同一である可能性がある。例えば、９０ｇの前記Ｒ（＋）ジアミンと１０ｇの前記Ｓ（−）ジアミンとを用いて合成プロセスを実施し、最終プラミペキソール生成物の溶解度が各鏡像異性体に対して１０ｇであるとすると、８０ｇの（Ｒ）−プラミペキソール生成物と０ｇの（Ｓ）−プラミペキソール生成物が沈殿する（ジアミンから１００％の化学的変換及びプラミペキソール生成物に移行する際分子量に変化がないと仮定すれば）。即ち、各プラミペキソール鏡像異性体が１０ｇ溶液に移行すると考えることができる。これでＲ（＋）鏡像異性体としてキラル純度が１００％であるプラミペキソール生成物を生ずる。合成プロセスの出発物質の比を反対にすると（９０ｇの前記Ｓ（−）ジアミンと１０ｇの前記Ｒ（＋）ジアミン）９０ｇのＳ（−）−プラミペキソールと１０ｇの（Ｒ）−プラミペキソールの反応生成物が生じる。この反応生成混合物から、８０ｇのプラミペキソールのＳ（−）鏡像異性体及び０ｇのＲ（＋）鏡像異性体が沈殿し、Ｓ（−）鏡像異性体のキラル純度が１００％のプラミペキソール生成物が生ずることになると考えることができる。この思考実験では、反応に用いる量は最終収量及びキラル純度に大きな影響を与える可能性があると思われる。即ち、量が多過ぎるとより多くのプラミペキソール鏡像異性体生成物が溶液に移行するので、収量が減少するであろうが（キラル純度は上昇し）、量が少な過ぎるとより少量のプラミペキソール生成物が溶液に移行するので、収量が増大するであろうが（キラル純度は下がる）。
本開示の方法を用いて反応量及び到達出来る光学純度の実際の限界をより明確にするため、出発ジアミン物質の種々のキラル純度比を調べた。表９に示すように、次の比の出発Ｒ（＋）及びＳ（−）ジアミン用いて、合成・精製プロセスを調べた：８０：２０、２０：８０、８５：１５、１５：８５、９０：１０、１０：９０、９５：５、及び５：９５。さらに反応量或いは反応後の回収工程のどれかを変えた三つの特定反応条件を調べた。これらの実験で、プラミペキソール鏡像異性体は、ここで開示した合成プロセスの種々の実施形態で使用した有機溶媒に、同程度不溶（或いは可溶）であることが分かった。
Figure 2012500283
表９のデータは、プラミペキソールの両鏡像異性体は、同一ではないとしても類似の溶解度を有することを実証する。さらに、このデータは該合成がプラミペキソールの両方の鏡像異性体に対して同等に有効であることを示す。一方の鏡像異性体の溶解度は他の異性体溶液濃度に影響されないようであって、これらのデータはまた該鏡像異性体が相互に独立して作用することを実証する。例えば、条件Ｃを用いて行われた種々の合成反応は、出発物質の主成分アミン鏡像異性体のパーセンテージとは関係なしに、化学的収率がすべて約５０％である。該合成反応に用いた有機溶媒の量を増加すると、化学的収率は低下するがキラル純度は向上する。これは条件Ｃ及びＤで実施した反応の比較から明らかであり、Ｒ（＋）：Ｓ（−）ジアミン比が８５：１５で、該反応に有機溶媒を１０倍容用いた場合、Ｒ（＋）鏡像異性体のキラル純度８６．８％のプラミペキソール生成物を生じ、反応有機溶媒を１８倍容用いた場合はキラル純度９９．８％の同生成物を生じた。化学的収率は、より大量の有機溶媒を用いた反応では低下したことにも注意されたい（条件Ｃで収率４３％、条件Ｄで収率３６％）。
表９で、条件Ｅは、回収工程においてＭＴＢＥで希釈しないことを除けば条件Ｃと同一である。このＭＴＢＥは合成反応からのプラミペキソールの回収（収率）を向上させることが認められるが、総合的なキラル純度を低下させる可能性がある。これはＲ（＋）：Ｓ（−）ジアミン比８５：１５で行った試験の結果を比較することで実証されたが、この試験で、反応混合物がＭＴＢＥ有機溶媒を含むとＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が８６．８％のプラミペキソール生成物が生成し、反応混合物がＭＴＢＥ有機溶媒を含まないとＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が９９．９％のプラミペキソール生成物が生成した。化学的収率は回収工程でＭＴＢＥ希釈を行わないと低下し、条件Ｅでは収率３９％になったが、条件Ｃでの収率は４３％であった。
上記のいずれの方法で調製したキラル的に純粋な（Ｒ）−プラミペキソールも薬学的に許容できる（Ｒ）−プラミペキソール塩に変換できる。例えば、二塩酸（Ｒ）−プラミペキソールは水溶性が高いので、好ましい医薬用塩である。二塩酸（Ｒ）−プラミペキソールは、他の（Ｒ）−プラミペキソール塩から（Ｒ）−プラミペキソール或いは（Ｒ）−プラミペキソール塩をアルコールのような有機溶媒中で濃ＨＣｌと低温度で反応させる一工程法で調製できる。幾つかの実施形態において、当該低温度は約０〜約５℃である。メチル第３ブチルエーテルのような有機溶媒を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌してもよい。二塩酸（Ｒ）−プラミペキソール生成物は当該反応混合物から、濾過し、アルコール洗浄し、真空乾燥することによって回収することができる。
（Ｒ）−プラミペキソール或いはその薬学的に許容できる塩の製造及び精製用にここに開示した各方法は、工業的規模の量及び収率を与えるよう拡張出来、化学的及びキラル的純度が両者とも高い生成物を提供できる。幾つかの実施形態において、鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−プラミペキソールは大規模な医薬としての使用の要求に対応を求められるに従い、大きなバッチ量で製造可能である。
本発明の種々の態様を、以下の非限定例に関連して説明する。
（実施例１）
プラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体のドパミン受容体親和性の測定。
プラミペキソールＳ（−）鏡像異性体は、歴史的にＤ２（ＳおよびＬイソ型の両方）、Ｄ３、およびＤ４受容体に高い親和性を持つドパミン受容体リガンドとして特徴付けられてきたが、Ｄ３受容体サブタイプで最も高い親和性が認められている。雑誌出版物から得られた（Ｓ）−プラミペキソールおよび（Ｒ）−プラミペキソールのドパミン受容体リガンド親和性を表に示した（データは表１０に複製されている）。各試験または実験が実施された条件はわずかに異なり、異なる放射性リガンドが使用されていたが、データは様々なドパミン受容体で親和性が同等であることを示している。プラミペキソールＳ（−）およびＲ（＋）鏡像異性体のドパミン受容体親和性について実施した研究も、表１０に示している。これらのデータは、すべてのドパミン受容体に対するプラミペキソールの２つの鏡像異性体の親和性は、予想外に差が大きいことを示している。表１０は、文献から導き出された通り、予想されるＤ２受容体の結合親和性の差が１０〜２０倍であり、Ｄ３受容体の結合親和性の差が５０倍である代わりに、我々が見いだした値は概して１０倍高いことを示している（それぞれ２９０倍と６４９倍）（表１０）。
Figure 2012500283
前記（Ｒ）−プラミペキソールおよび（Ｓ）−プラミペキソールは、製薬会社ＡＭＲＩにより、当開発業務受託機関であるＣｅｒｅｐに乾燥粉末として提供された。（Ｒ）−プラミペキソールおよび（Ｓ）−プラミペキソールの溶液はＤＭＳＯ貯蔵液から調製した。（Ｒ）−プラミペキソールまたは（Ｓ）−プラミペキソールの８種類の濃度（０．０１ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１ｍＭ、１０ｍＭ、および１００ｍＭ）を使用し、標準的な基準放射性標識ドパミン作動薬を置換した。
これらの濃度は、限定されたヒトクローンドパミン受容体（Ｄ２Ｓ、Ｄ３）を発現した細胞株で検討された。
文献に示されたこれまでの研究および我々のデータは、Ｄ１およびＤ５ドパミン受容体との重大な相互作用は示していなかった。（Ｒ）−ペラミペキソールまたは（Ｓ）−プラミペキソールと各受容体との相互作用の結果をまとめ、表１０にＩＣ５０として表している。
これらのデータは、上記受容体における（Ｒ）−プラミペキソールのＩＣ５０値が（Ｓ）−プラミペキソールのＩＣ５０値の約２９０〜６４９倍であることを示している。さらに、これらのデータは、少なくともキラル純度が検出限度（ＬＯＤ ０．０５％）を超えている場合は（キラル純度９９．９５％以上）、Ｄ２受容体における（Ｓ）−プラミペキソールと（Ｒ）−プラミペキソールＩＣ５０値との比は、文献に示された比よりも約１４〜３２倍高いことを示している。同様に、これらのデータは、少なくともキラル純度が検出限度を超えている場合は（キラル純度９９．９５％以上）、Ｄ３受容体における（Ｓ）−プラミペキソールと（Ｒ）−プラミペキソールＩＣ５０値との比は、文献に示された比よりも約１３倍高いことを示している。また、これらのデータは、ドパミン受容体親和性が前記Ｓ（−）鏡像異性体の投与抵抗性を制限する主な要因である場合、前記Ｒ（＋）鏡像異性体の純製剤は、最大耐量（ＭＴＤ）および／または無毒性量（ＮＯＡＥＬ）が前記Ｓ（−）鏡像異性体のＭＴＤおよび／またはＮＯＡＥＬよりも少なくとも２９０倍大きいことを示唆している。従って、０．５％未満のレベルの本発明のＲ（＋）プラミペキソール組成への前記Ｓ（−）鏡像異性体によるわずかな混入さえも、観察されたＭＴＤおよびＮＯＥＬに影響している可能性がある。
（実施例２）
イヌにおいて、プラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体の１００％純製剤および混合物（Ｒ ９９．５％／Ｓ ０．５％）のＭＴＤおよびＮＯＡＥＬを決定するｉｎ ｖｉｖｏ試験。（Ｒ）−プラミペキソールの構造は、（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩一水和物であった。
ビーグル犬を対象とした以下のｉｎ ｖｉｖｏ試験は、プラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体の受容体結合親和性に観察された大きな差が、２つの鏡像異性体で観察された最大耐量（ＭＴＤ）および／または無毒性量（ＮＯＡＥＬ）にみられる大きな差を説明するという仮説を検証するために行われた。高度に精製された化合物（（分析検出感度の限度内で）１００％純製剤）、またはプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体が０．５％混入したＲ（＋）鏡像異性体の製剤として調整した各鏡像異性体の製剤をイヌに投与した。
前記試験では、実験使用済みの雄ビーグル犬４匹のグループを３群用いた。各群に、高度に精製された化合物として調製したＲ（＋）またはＳ（−）鏡像異性体、またはプラミペキソールＳ（−）鏡像異性体が０．５％混入したＲ（＋）鏡像異性体製剤を、様々な用量で投与した。強制経口投与を行い、投与後最初の４時間は１時間ごとに連続的に臨床所見をとり、投与中または投与後の期間は１日２回ケージ横で観察を行った。臨床徴候、死亡率、傷害、食餌、および水の摂取について観察を行った。動物は投与前２４時間、絶食とした。各群のイヌには１種類の薬物のみを投与するか、併用投与し、各投与は１回のみとし、４日間の回復期間後に次の投与を行った。前記データは表１１にまとめる。
実験使用済みのイヌに投与した場合、前記Ｒ（＋）鏡像異性体の用量２５ｍｇ／ｋｇでＮＯＡＥＬが確定し、用量７５ｍｇ／ｋｇを実験使用済みのイヌのＭＴＤと考えることができる。前記Ｓ（−）鏡像異性体については、実験使用済みのイヌにおけるＮＯＡＥＬは０．００１２５ｍｇ／ｋｇ、ＭＴＤは０．００７５ｍｇ／ｋｇであることが分かった。前記２つの鏡像異性体の混合物を含む組成（９９．５％（Ｒ）−プラミペキソールおよび０．５％（Ｓ）−プラミペキソール）について、前記ＮＯＡＥＬは０．２５ｍｇ／ｋｇであることが分かり、これは前記Ｓ（−）鏡像異性体の用量００１２５ｍｇ／ｋｇに対応し、一方、前記ＭＴＤは１．５ｍｇ／ｋｇで、これは前記Ｓ（−）鏡像異性体の用量０．００７５ｍｇ／ｋｇに対応する。これらのデータは、プラミペキソールの前記Ｒ（＋）鏡像異性体のＮＯＡＥＬは、実験使用済みのイヌで前記Ｓ（−）鏡像異性体よりも約２０，０００倍高く、前記ＭＴＤは約１０，０００倍高いことを示している。
Figure 2012500283
表１１に示したデータは、同定された受容体親和性（表１０参照）が、プラミペキソールＲ（＋）およびＳ（−）鏡像異性体のＭＴＤとＮＯＡＥＬにおいて観察された差が線形であることの一因となっていることを示している。これらのデータは、（Ｓ）−プラミペキソールの有害な副作用を回避するためには、本発明の組成に関する実施形態で、最終的な総用量によっては、プラミペキソールＲ（＋）鏡像異性体のキラル純度が（表５および６参照）９９．９％を超えている必要があることも示している。
さらに、表１１のデータは、前記混合組成（９９．５％（Ｒ）−プラミペキソールおよび０．５％（Ｓ）−プラミペキソール）のＮＯＡＥＬおよびＭＴＤは、前記組成中のＳ（−）鏡像異性体の用量により直接決定できることを示している。従って、前記Ｓ（−）鏡像異性体が（Ｒ）−プラミペキソール組成に少量（わずかな割合で）混入すると、前記組成のＭＴＤとＮＯＥＬが低下する可能性がある。例えば、これらの実験では、プラミペキソールのＭＴＤが、前記Ｒ（＋）鏡像異性体の７５ｍｇ／ｋｇから前記混合組成の総用量１．５ｍｇ／ｋｇ（５０倍）に低下し、ＮＯＡＥＬはそれぞれ２５ｍｇ／ｋｇから０．２５ｍｇ／ｋｇに低下した（１００倍）。ＭＴＤおよびＮＯＡＥＬのシフトは、前記混合物中の前記プラミペキソールＳ（−）鏡像異性体の用量で予測できるため、未知の混合物のシフトは、Ｓ（−）プラミペキソールのＭＴＤおよびＮＯＡＥＬと比較した、前記（Ｒ）−プラミペキソールへの前記Ｓ（−）鏡像異性体の混入割合により計算できる。これは、（Ｒ）−プラミペキソール投与溶液にＳ（−）プラミペキソールが混入すると、これらの投与抵抗性の指標に測定可能な影響があることを示している。
（実施例３．１）
ラットおよびミニ豚における毒性試験と健常成人ボランティアにおける第Ｉ相試験。ラットおよびミニ豚において、（Ｒ）−プラミペキソールに関する２週間および３ヵ月の毒性試験を行った。ＮＯＡＥＬレベルは、ラットでは２週間で１５０ｍｇ／ｋｇ、３ヵ月で１００ｍｇ／ｋｇ、ミニ豚では２週間で７５ｍｇ／ｋｇ、３ヵ月で５０ｍｇ／ｋｇであることが証明された。健常成人ボランティアにおける第Ｉ相試験では、（Ｒ）−プラミペキソールを３００ｍｇまで増量した単回投与と、４ １／２日間、１日２００ｍｇまでの反復投与は、安全で忍容性に優れていることが証明された。Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）のラベルでは、開始用量が０．１２５ｍｇ、最大１日用量の合計が４．５ｍｇと明記されている。従って、第Ｉ相試験のデータは、（Ｒ）−プラミペキソールは（１）Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）の開始用量よりも少なくとも２４００倍高い開始用量において、（２）Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）の最高推奨用量よりも少なくとも４４倍高い定常状態の用量において、安全に投与できることを示している。（Ｒ）−プラミペキソールの構造は、（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩一水和物であった。
臨床試験および毒性試験の予備結果について考察する。ラット、ミニ豚、およびヒトの定常状態での曝露は、研究したすべての用量で線形である。投与３ヵ月後、ラットにおける最新の無毒性量（ＮＯＡＥＬ）は１００ｍｇ／ｋｇであると判定され、ミニ豚における最新のＮＯＡＥＬは５０ｍｇ／ｋｇであると判定された。前記ＮＯＡＥＬが１００ｍｇ／ｋｇのラットにおける定常状態のＡＵＣの平均は、雄で６１，２９９ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌で６１，４８４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、前記ＮＯＡＥＬが５０ｍｇ／ｋｇのミニ豚では雄で９１，８１２ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌で１３１，７３１ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。用量１００ｍｇ Ｑ１２Ｈ（１日用量の合計２００ｍｇ）でのヒトにおける定常状態のＡＵＣは平均２，５７４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。当該薬物は安全で忍容性に優れ、３００ｍｇまでの単回投与および１００ｍｇ Ｑ１２Ｈまでの反復投与において、健常な成人被験者で臨床的に重大な有害事象は認められず、２５０ｍｇ Ｑ１２Ｈの１日用量で推定されるヒトへの曝露は、投与１３週間後、雄ミニ豚のＮＯＡＥＬで見られる曝露よりも１３倍以上低く、雄雌ラットのＮＯＡＥＬで見られる曝露よりも約９倍低いと予想される。
（実施例３．２）
臨床試験。（Ｒ）−プラミペキソールは、健常成人ボランティアを対象に、１日単回用量５０、１５０、および３００ｍｇ、および４ １／２日間、１日２回の用量で５０および１００ｍｇについて研究された。当該薬物は両試験において安全で忍容性に優れ、いずれの試験でも、重篤な有害事象、有害事象による中断、または用量依存性または臨床的に重大な有害事象はなかった。最も多く見られた有害事象は眩暈および頭痛であり、すべて軽度から中等度であり、介入を行わずに回復した。
（実施例３．２．１）
（Ｒ）−プラミペキソールの安全性および薬物動態に関する（盲検）結果の概要（増量単回投与試験）。被験者各８例の連続３グループについて、５０、１５０、および３００ｍｇと増量し、（Ｒ）−プラミペキソール（被験者６例）またはプラセボ（被験者２例）の単回投与を行った。安全性所見には、バイタルサイン、身体検査、臨床検査、ＥＣＧ、および有害事象報告が含まれた。血液および尿サンプルは投与前および投与後７２時間で採取し、薬物動態を評価した。被験者２４例全員が予定通り試験を終了した。重篤な有害事象はなく、全被験者の４６％が少なくとも１つの重篤ではない有害事象（ＡＥ）を報告した。ほとんどのＡＥは軽度であり、最も頻度の高いＡＥは軽度の眩暈で、２１％の被験者にみられた。臨床的に重大な安全性所見は、どの用量レベルでも認められなかった。
薬物動態データは、（Ｒ）−プラミペキソールは急速に吸収され、５０、１５０、および３００ｍｇ投与群では、それぞれ、投与後約２時間で平均最高濃度が１２５、３６０、および７８１ｎｇ／ｍＬに達した（以下の図１および表１２を参照）。平均曝露量（ＡＵＣ０−∞）は、５０、１５０、および３００ｍｇ投与群でそれぞれ、１２５４、３８１５、および８６２３ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。ＣｍａｘおよびＡＵＣは、いずれも検討した用量レベル全体で用量に比例して増加した。未変化体薬物の尿中排泄は、すべての用量レベルで薬物排泄の約７０％を占めていた。平均Ｔ１／２は６〜７時間であり、用量とは無関係であった。血漿中濃度の平均（図２）および薬物動態パラメータの平均（表１２）を、高脂肪／高カロリーの朝食摂取後に１５０ｍｇを単回投与した後と、絶食状態で１５０ｍｇを投与後で比較し、（Ｒ）−プラミペキソールの吸収および排泄に対し、食事の影響は基本的にないことが証明されている。
この研究の結果は、５０、１５０、および３００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールの単回経口投与は、安全で忍容性が高いことを示している。当該薬物は経口で生物学的に利用可能であり、薬物動態は線形である。吸収および排泄は高脂肪／高カロリー食の影響を受けない。
Figure 2012500283
（実施例３．２．２）
（Ｒ）−プラミペキソールの安全性および薬物動態に関する（盲検）結果の概要（増量反復投与試験）。この試験は進行中であり、治療の割り当てはまだ非盲検となっておらず、臨床所見と薬物動態データのみが最初の２グループについて利用できる。今日まで、被験者各８例の連続２グループが、（Ｒ）−プラミペキソール（被験者６例）またはプラセボ（被験者２例）の反復投与に登録された。最初のグループには５０ｍｇを単回投与し、４８時間後に４日と半日間、５０ｍｇをＱ１２時間反復投与した（１日２回）。次のグループには１００ｍｇを単回投与し、４８時間後に４ １／２日間、１００ｍｇをＱ１２時間反復投与した（１日２回）。安全性所見には、バイタルサイン、身体検査、臨床検査、ＥＣＧ、および有害事象報告が含まれた。１日目の投与前および投与後４８時間は連続的に採血し、単回投与の薬物動態を評価した。５、６、および７日目の投与前に採血し、定常状態になったことを確認し、７日目の投与後に７２時間連続的に採血し、（Ｒ）−プラミペキソールの定常状態の薬物動態を評価した。検尿は７日目の投与後に１２時間行い、尿中排泄を評価した。
現在までに登録された被験者１６例全員が予定通り試験を終了した。試験中、死亡、重篤な有害事象の報告、または有害事象による中止はなかった。いずれの用量レベルも忍容性に優れていた。コホート１では、すべての有害事象が軽度であったが、２例の被験者で中等度の頭痛が報告された点は別であった。コホート２では、すべての有害事象が軽度であったが、１例の被験者で中等度の「背中の凝り」および中等度の血管迷走神経反応が報告された点は別であった。コホート１（５０ｍｇコホート）で投与を行った８例中１例およびコホート２（１００ｍｇコホート）で投与を行った８例中２例において、症状のない軽度の起立時心拍数上昇（血圧の変化はない）が治験責任医師により報告された。臨床的に重大な安全性所見はどの用量レベルでもなかった。
薬物動態データは表１３および図３に示す。５０ｍｇ Ｑ１２Ｈを投与した被験者のＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−１２）はそれぞれ１日目から７日目で３７％および４０％上昇し、基本的にＴｍａｘに変化はなかった。５０ｍｇ Ｑ１２Ｈ投与群における７日目の平均曝露ＡＵＣ（０−１２）は、１４４９ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。１００ｍｇ Ｑ１２Ｈを投与した被験者のＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−１２）はそれぞれ１日目から７日目で２４％および３８％上昇し、基本的にＴｍａｘに変化はなかった。１００ｍｇ Ｑ１２Ｈ投与群における７日目の平均曝露ＡＵＣ（０−１２）は、２４６５ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。この研究の結果は、５０および１００ｍｇの（Ｒ）−プラミペキソールの１日２回反復経口投与は安全で忍容性が高いことを証明している。当該薬物は経口で生物学的に利用可能であり、薬物動態は定常状態で線形であり、重大な蓄積はない。
Figure 2012500283
（実施例３．３）
毒性試験。ラットを対象とした２週間の反復投与毒性試験では、ラットに１４日間（Ｒ）−プラミペキソール５０、１５０、および５００ｍｇ／ｋｇを投与した。（Ｒ）−プラミペキソールにより、５００ｍｇ／ｋｇの高用量で死亡が発生し、いずれの性別でも、最終的に殺処分するまで生存していた動物では、体重増加および食餌摂取量に統計的に有意な変化がみられた。組織病理学的検査では、いずれの用量でも標的臓器に毒性は同定されなかった。ラットにおけるこの２週間の試験のＮＯＡＥＬは１５０ｍｇ／ｋｇであると判定された。この試験の後、３ヵ月および６ヵ月の反復投与毒性試験が３０、１００、および３００ｍｇ／ｋｇの用量で行われた。３ヵ月の試験の結果には、最高用量（３００ｍｇ／ｋｇ）での組織病理学的検査による標的臓器の毒性が含まれ、被験物質に関連した死亡はなく、高用量のラットで約２分持続する痙攣が数件発生した以外に、重大な臨床所見はなかった。ラットの健康状態は、その他の点でこれらの痙攣による悪影響を受けたようには見えなかった。被験物質に関連した顕微鏡的変化が肝臓（総ビリルビンの増加と関連した最低グレードの胆汁鬱滞）、回腸小腸（最低グレードの石化）、胸腺（対照群と比較し、胸腺重量が少ない群に関連した最低グレードのリンパ球枯渇）に観察された。ラットにおける前記３ヵ月の試験のＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。１００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬでは、１３週の時点の全身曝露（ＡＵＣ０−ｌａｓｔ）が雄で６１，２９９ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌で６１，４８４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。ラットにおける６ヵ月の毒性試験の生存中の段階は最近終了し、組織病理学的検査の結果を待っている状態である。１３週と２６週の殺処分の間では、いずれの用量レベルでも死亡は認められなかった。
ミニ豚を対象とした２週間の反復投与毒性試験では、ミニ豚に１４日間、（Ｒ）−プラミペキソールを７．５、２５、および７５ｍｇ／ｋｇ投与した。組織病理学的検査では、いずれの用量でも標的臓器に毒性は同定されなかった。臨床所見には、唾液過多、活動減少、嘔吐、食欲不振、雄よりも雌で嘔吐発生率が高い、ほとんどが７５ｍｇ／ｋｇ群であることなどが含まれた。７５ｍｇ／ｋｇで嘔吐が発生したことは（７５ｍｇ／ｋｇでは８匹中５匹で少なくとも１回発生）、この用量が、ミニ豚において（Ｒ）−プラミペキソールを長期投与した場合の忍容性限界に近いことを示していた。高用量で被験物質に関連した毒性の変化は観察されなかったため、２週間の試験のＮＯＡＥＬは７５ｍｇ／ｋｇ以上であると考えられた。この試験に基づき、ミニ豚における３ヵ月、および６ヵ月、および９ヵ月の（Ｒ）−プラミペキソールの反復投与試験は７．５、２５、および７５ｍｇ／ｋｇの用量レベルで開始された。２ヵ月の時点で、７５ｍｇ／ｋｇで死亡が発生したため、用量レベルは７．５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇに減量された。今回、３および６ヵ月の反復投与試験が７．５、２５、および５０ｍｇ／ｋｇの用量レベルで行われ、９ヵ月の反復投与試験は現在進行中である。組織病理学的検査では、３ヵ月の曝露後に動物を殺処分した後、いずれの用量レベルでも標的臓器の毒性は同定されなかった。ミニ豚における３ヵ月の試験のＮＯＡＥＬは５０ｍｇ／ｋｇであると考えられる。５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙのＮＯＡＥＬで１３週の時点での全身曝露（ＡＵＣ０−２４）は、雄で９１，８１２ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌で１３１，７３１ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。ミニ豚における６ヵ月の毒性試験の生存中の段階は最近終了し、組織病理学的検査の結果を待っている状態である。１３週と２６週の殺処分の間では、いずれの用量レベルでも被験物質に起因する死亡または重大な臨床所見はなかった。ミニ豚における進行中の９ヵ月の毒性試験は現在７ヵ月を過ぎ、被験物質に起因する死亡または重大な臨床所見はいずれの用量レベルでも発生していない。
（実施例３．４）
ヒトの用量。ＡＬＳ治療としての（Ｒ）−プラミペキソールの開発は、ヒトの研究または動物毒性試験結果の忍容性または安全性データいずれかから導き出した、最大耐性量の戦略に基づいている。現在まで、ヒトにおいて用量を制限するような忍容性所見はなかった。従って、ヒトにおける投与を達成するためには、ラットおよびミニ豚で毒性が観察された曝露状態を厳密に検討することが必要である。現在までに得られた薬物動態データは、ヒトの薬物動態は高用量でも引き続き用量に比例し、蓄積率は一定であることを示している。ラットおよびミニ豚における３ヵ月の毒性試験の安全性および毒性速度論的結果は、ラットでは１００ｍｇ／ｋｇ、ミニ豚では５０ｍｇ／ｋｇまで長期投与による有害作用がないことを示している。従って、ミニ豚のＮＯＡＥＬとヒトの曝露予測との間の（Ｒ）−プラミペキソール曝露における安全域の分析は、ヒトでは１日用量の合計を５００ｍｇまで増量できることを支持している。２５０ｍｇ Ｑ１２Ｈとして投与した１日用量の合計５００ｍｇで予想される（Ｒ）−プラミペキソールの定常状態での曝露は、約７，０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、これは１３週間の投与後、雄のミニ豚のＮＯＡＥＬでみられた曝露よりも１３倍以上低く、雄および雌のラットのＮＯＡＥＬでみられた曝露よりも約９倍低い。
図４および５は、それぞれヒトと比較した、ラットおよびミニ豚における曝露量と用量のプロットである。各グラフは、２週間および１３週間の評価において、各種に投与したすべての用量レベルで、ＡＵＣ（ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）により表された曝露量と体表面積（ｍｇ／ｍ２）により表された用量との間の関係を示している。個々のデータポイントと誤差バーは、平均±ＳＤである。両チャート下の水平の波線は、２５０ｍｇ Ｑ１２Ｈでのヒトにおける定常状態のＡＵＣ（７，０００ｈ＊ｎｇ／ｍＬ）を外挿して図示している。表１７Ａおよび表１７Ｂは、２つの第Ｉ相試験で得られたヒトにおける薬物動態学的推定すべての概要をまとめたものである。
Figure 2012500283
Figure 2012500283
ラット、ミニ豚、およびヒトの定常状態での曝露は、研究したすべての用量で線形である。投与３ヵ月後、ラットにおけるＮＯＡＥＬは１００ｍｇ／ｋｇであると判定され、ミニ豚におけるＮＯＡＥＬは５０ｍｇ／ｋｇであると判定された。前記ＮＯＡＥＬでのラットの平均ＡＵＣは、雄で６１，２９９ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌で６１，４８４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであり、ミニ豚では雄で９１，８１２ｈ＊ｎｇ／ｍＬ、雌で１３１，７３１ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。用量１００ｍｇ Ｑ１２Ｈ（１日用量の合計２００ｍｇ）でのヒトにおける定常状態のＡＵＣの平均は２，５７４ｈ＊ｎｇ／ｍＬであった。
（実施例４）
（Ｒ）−プラミペキソールを用いたカプセルの調製。（Ｒ）−（＋）−プラミペキソール二塩酸塩一水和物を、賦形剤なしで硬ゼラチンカプセルに充填する。前記薬物製剤に使用されたカプセルは、Ｈａｗｋｉｎｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｇｒｏｕｐの＃００青色不透明ゼラチンカプセルである。５０および５００ｍｇの用量が製造されている。対応するプラセボカプセルは微結晶性セルロースで充填されている。カプセルは、空のカプセルの重量を個別に量り、その重量（Ｗｅ）を記録して準備する。規定量の活性薬物物質は個別に重量を量り、Ｔｏｒｐａｃ（登録商標）充填用漏斗を用いて下のカプセルに手作業で充填する。純度調整係数１．０６３８を用い、水の重量（一水和物）を塩の形で調整するが、すなわち、５０ｍｇの用量は充填した状態で５０×１．０６３８＝５３．１６ｍｇとなる必要がある。上のカプセルを、充填した下のカプセルにはめる。充填したカプセルの重量を量り、前記重量を記録する（Ｗｆ）。カプセル中の前記薬物物質の計算重量（Ｗｆ−Ｗｅ）を記録する。この計算重量が公称重量＋／−５％以内である場合は、次に前記カプセルを洗浄、研磨し、適切なラベルを表示した容器に入れる。前記計算重量が規定の範囲外にある場合は、前記カプセルを廃棄する。１カプセルあたりの遊離塩基重量（カプセル含有量１ｍｇあたりの遊離塩基重量を充填重量で乗じる）はラベルの計算要求量の９０％〜１００％である。不純物の合計は２％以下である。性状は青色カプセルで、白色からオフホワイトの粉末を含む。
（実施例４Ｂ）
（Ｒ）−プラミペキソールを用いた錠剤の調製。１２５ｍｇの用量のカプセルは、表１７に示した組成で調製する。カプセルは６０〜７４ｏＦ、相対湿度３０〜６０％の条件で調製する。微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、および（Ｒ）−プラミペキソール（破砕）は、表１４の「量／バッチ」のカラムに示した量で量り分ける。次に、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、および（Ｒ）−プラミペキソールを、＃２０メッシュのステンレス製ふるいにより手作業でふるいにかけ、４クオートの容器を備えたＭａｘｉｂｌｅｎｄ Ｖ−ブレンダーに移す。次に、前記材料をＭａｘｉｂｌｅｎｄ Ｖ−ブレンダーで１０分間混合する。次に、前記ステアリン酸マグネシウムを３０メッシュのステンレス製手動ふるいにかけ、前記ブレンダーに移す。次に、前記粉末を５分間混合する。最終的な混合物は、ラベルを付け、二重のＰＥで裏打ちされたドラムに空け、総計、風袋、正味の重量を記録する。
表は、Ｍｉｎｉｐｒｅｓｓ ＩＩ Ｂを用い、３／８"の丸く、標準的な凹形状工具と重力送りフレームを用いて作成している。最終的な混合物はホッパーに入れ、表１５の規格に従い、打錠設定を行う。
Figure 2012500283
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（実施例５）
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の調製：条件Ａ：すべての試薬はＣＮＨ ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇ．Ｊ． Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｕｒｉｔａｎ、ＴＣＩから購入し、スペクトルは提供されたものを使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ ＡＣ ３００スペクトロメータで３００ ＭＨｚにて得た。キラル純度のＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（５μＭ、２５０×４．６ｍｍ）、３０℃にて、移動相にヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（８０：２０：２ｖ／ｖ／ｖ）を用いて行った。化学純度のＨＰＬＣ分析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ（登録商標）カラム（３．５μＭ、１５０×４．６ｍｍ）、３０℃にて、２つの移動相：Ａ−０．５％ ＴＦＡ水溶液およびＢ−０．５％ ＴＦＡメタノール溶液を用いて行った。ジアミンとプラミペキソールのピークを分離するため、５％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を用いた。いずれのＨＰＬＣ分析でも検出波長に２６５ｎｍを用いた。
例５〜１４に詳細を示した各プロセスは、例１５〜１７に示した通り、工業的な製造プロセスに拡大することもできる。特定の例は実験室規模および工業的製造規模の両方で詳細を示し、化学収率と不斉収率が合成規模と無関係であることを証明した。
２．０リットルの三つ口フラスコにオーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン形連結管、還流冷却器、および５００ｍｌ滴下漏斗を設置した。前記フラスコに４５グラムのＲ（＋）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを入れ、次に７５０ｍｌのｎ−プロパノールを満たした。連続的に攪拌しながら、前記混合物を１５分かけて９５℃まで加熱し、透明な溶液が生成した。７４グラムのプロピルトシレートおよび６０ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを２５０ｍｌのｎ−プロパノールに入れた溶液を、前記滴下漏斗に充填した。この溶液を、４時間かけて連続的に攪拌しながら２．０リットルのフラスコに滴下した。前記反応はさらに８時間、９５℃で攪拌を続け、その後、前記溶液を室温に戻し、さらに４時間攪拌を続けた。
沈殿物をろ取し、１回につき１００ｍｌの試薬級アルコールを使用し、３回洗った。前記アルコールで洗った沈殿物は、次に１００ｍｌのヘプタンで洗い、２時間高真空下で乾燥させた。前記乾燥生成物の最終重量は５３．２グラムであり、収率は５２．２％に相当した。ＨＰＬＣを使用し、Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（（Ｒ）−プラミペキソール）の化学純度は９８．２％、不斉純度は９９．５％以上と判定された。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを使用し、構造を確認した。
（実施例６）
ラセミ体プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の調製：条件Ａ：２５０ｍｌの三つ口フラスコにマグネティックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン形連結管、還流冷却器、および１００ｍｌ滴下漏斗を設置した。前記フラスコに５グラムのラセミ体２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールを入れ、次に８０ｍｌのｎ−プロパノールを満たした。連続的に攪拌しながら、前記混合物を１５分かけて９５℃まで加熱し、透明な溶液が生成した。１０．１２グラムのプロピルトシレートおよび８．２ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを２８ｍｌのｎ−プロパノールに入れた溶液を、前記滴下漏斗に充填した。この溶液を、２時間かけて連続的に攪拌しながら２５０ｍｌの前記フラスコに滴下した。前記反応はさらに６時間、９５℃で攪拌を続け、その後、前記溶液を室温に戻し、さらに６時間攪拌を続けた。
沈殿物をろ取し、１回につき２５ｍｌの試薬級アルコールを使用し、２回洗った。前記アルコールで洗った沈殿物は、次に２５ｍｌのヘプタンで洗い、１時間高真空下で乾燥させた。前記乾燥生成物の最終重量は５．１２グラムであり、収率は４５％に相当した。ＨＰＬＣを使用し、前記ラセミ体２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（ラセミ体プラミペキソール）の化学純度は９７．１２％、不斉純度は前記Ｒ（＋）および（Ｓ）−プラミペキソールの１：１混合物と判定された。１Ｈ ＮＭＲを使用し、前記構造を確認した。
（実施例７）
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の調製：条件Ｃ：１２Ｌの三つ口フラスコにオーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン形連結管、冷却器、および５００ｍｌ滴下漏斗を設置した。前記フラスコに２５０グラムのＲ（＋）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（Ｒ（＋）ジアミン）を入れ、次に２Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を満たした。連続的に攪拌しながら、前記混合物を６５℃に加熱した。３８６．６グラムのプロピルトシレート（１．２５モル相当）および３２２ｍｌのジイソプロピルエチルアミン（１．２５モル相当）を５００ｍｌのＤＭＦに入れた溶液を、前記滴下漏斗に充填した。前記溶液は２．０時間、前記１２Ｌフラスコに滴下した。前記反応はＨＰＬＣ分析によりモニターした。
前記反応はさらに５時間６５℃で続け、その後、前記溶液を徐々に室温まで冷却し、一晩攪拌した。前記溶液を２Ｌ ＭＴＢＥにより希釈し、さらに０．５時間攪拌した。沈殿物をろ取し、５００ｍｌ ＭＴＢＥで洗った後、１回につき５００ｍｌの試薬級アルコールで３回洗った。洗った前記沈殿物は高真空下で乾燥させた。
前記乾燥生成物の最終重量は３１７．６グラムであり、収率は５６％に相当した。ＨＰＬＣを使用し、前記Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（（Ｓ）−プラミペキソール）の化学純度は９８．４％、不斉純度は９９．８％以上と判定された。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを使用し、構造を確認した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、７．５（ｄ、２Ｈ）、７１．２（ｄ、１Ｈ）、６．８（ｓ、２Ｈ）、３．４（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．６（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯのピークと融合している）、２．３（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．８（ｍ、１Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、０．９（ｔ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．０、１４５．５、１４４．６、１３８．４、１２８．６、１２５．８、１１０．７、５３．９、４６．５、２５．８、２５．６、２４．５、２１．２、１９．６、１１．３。
（実施例８）
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩から（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩への変換：（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩（５０グラム、０．１３ｍｏｌ）を１５０ｍｌの無水エタノールに入れ、連続的に攪拌しながら０〜５℃に冷却した。前記温度を０〜５℃に維持しながら濃塩酸（３３ｍｌ）を前記反応液にゆっくりと加え、前記混合物をさらに１５分間攪拌した。ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）を前記混合物に加え、この温度でさらに１．５時間攪拌を続けた。次に前記反応混合物をろ過し、ＭＴＢＥ／エタノール溶液（２：１、洗浄用の用量２×５０ｍｌ）で２回洗い、一晩３０℃で減圧乾燥した。最終生成物は（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩３４グラムであり、収率９２％、ＨＰＬＣで決定した化学純度は９７．３％を示した。
（実施例９）
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩から（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩への変換：（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩（１０グラム、０．０２６ｍｏｌ）を２００ｍｌのＩＰＡＣに溶解し、連続的に攪拌しながら１５℃に冷却した。前記スラリーに塩酸ガスを１時間吹き込んだ。次に、前記混合物をろ過し、ＩＰＡＣで洗い、室温で一晩減圧乾燥した。最終生成物は（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩６．８グラムであり、収率９２％、ＨＰＬＣで決定した化学純度は９７％を示した。
（実施例１０）
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩から（Ｒ）−プラミペキソール遊離塩基への変換：（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩（２５グラム、０．０６５ｍｏｌ）を２００ｍｌのＤＣＭに溶解し、スラリーに混合した。１０ｍｌの水を加え、前記混合物を１２ｍｌの６Ｎ ＮａＯＨでｐＨ１１〜１２に塩基性化した。２層を分離し、水層を２００ｍｌのＤＣＭで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過し、濃縮した。前記残渣を１００ｍｌ ＭＴＢＥに溶解し、数時間スラリー状にした。次に、前記固体をろ過し、ＭＴＢＥで洗い、３５℃で減圧乾燥した。最終生成物は（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩９．１グラムであり、収率６６％、ＨＰＬＣで決定した化学純度は９８％を示した。
（実施例１１）
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩から（Ｒ）−プラミペキソール遊離塩基への変換：遊離塩基の生成は２００グラムの規模で行った。オーバーヘッドスターラー、温度計、および滴下漏斗を設置した５Ｌ三つ口丸底フラスコに、２００ｇ（０．５２２ｍｏｌ）の（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩および１Ｌの水を満たした。前記混合物を攪拌し、１０℃に冷却した。前記スラリーは６Ｎ ＮａＯＨを１５分間かけてゆっくりと追加し、ｐＨ約１１〜１２に塩基性化した。前記反応混合物を５００ｍｌの食塩水（塩化ナトリウムを水に溶解）で希釈し、３×１Ｌのジクロロメタンで抽出した。前記有機層を合わせて食塩水１．０ｍＬで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過、濃縮乾固した。前記残渣を１Ｌの１：１ ＩＰＡＣ：ヘプタンを用いて粉砕し、得られたスラリーを１時間攪拌し、ろ過、ろ過ケーキを２×２５０ｍｌの１：１のＩＰＡＣ：ヘプタン混合物で洗った。前記ろ過ケーキを回収し、２４時間高真空下、４０℃で乾燥し、白色固体として９４．１グラムの（Ｒ）−プラミペキソール（８５．５％）を得た。化学純度はＨＰＬＣで１００％ ＡＵＣであり、不斉純度はＨＰＬＣで１００％ ＡＵＣであった。１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲを使用し、構造を確認した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−δ６）δ６．６（ｓ、２Ｈ）、２．８（ｍ、２Ｈ）、２．５（ｍ、２Ｈ、ＤＭＳＯのピークと融合している）、２．２（ｍ、１Ｈ）、１．９（ｍ、１Ｈ）、１．５−１．３（ｍ、４Ｈ）、０．８５（ｔ、３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６６．２、１４４．８、１１３．６、５４．２、４９．１、３０．０、２９．６、２５．２、２３．５、１２．３。
（実施例１２）
（Ｒ）−プラミペキソール遊離塩基から（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩への変換：（Ｒ）−プラミペキソールの遊離塩基（４．８グラム、０．０２２ｍｏｌ）は、２００ｍｌのＩＰＡＣに溶解し、１５℃に冷却した。前記スラリーに塩酸ガスを１時間吹き込んだ。次に、前記混合物をろ過し、ＩＰＡＣで洗い、室温で一晩減圧乾燥した。最終生成物は（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩６．４グラムであり、収率１００％、ＨＰＬＣで決定した化学純度は９７％を示した。
（実施例１３）
（Ｒ）−プラミペキソール遊離塩基から（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩への変換：（Ｒ）−プラミペキソールの遊離塩基（５０グラム、０．１３ｍｏｌ）は、５００ｍｌのＩＰＡＣに溶解した。連続的に攪拌しながら、２５℃で前記混合物に７８ｍｌの濃塩酸をゆっくり満たした。前記混合物を周囲条件（約２５℃）で一晩攪拌し、ろ過、４０℃で減圧乾固した。最終生成物は（Ｒ）−プラミペキソール二塩酸塩６８グラムであり、９５％の収率を示した。
（実施例１４）
アキラル酸の付加を利用した（Ｒ）−プラミペキソールの光学純度：前記Ｒ（＋）鏡像異性体に富むプラミペキソール（約３００ｍｇ）を、７５℃で選択した溶媒１０ｍｌに溶解した（表８の例を参照、エタノールまたはアセトニトリル）。すべてのサンプルで完全に溶解したことが観察された。酸付加は、ｐ−ＴＳＡ（溶媒はエタノール、２．９７ｍｌの０．５Ｍ酸）およびＭＳＡ（溶媒はアセトニトリル、１．４９ｍｌの１．０Ｍ酸）では１．０５モル当量、フマル酸（溶媒はアセトニトリル、５．８４ｍｌの０．５Ｍ酸）およびリン酸（溶媒はアセトニトリル、２．９０ｍｌの１．０Ｍ酸）では２．０５モル当量で行った。前記反応混合物を室温で２５℃／時間の速度で冷却し、さらに１９時間室温で攪拌した。この粉砕段階で得られた固体は、ろ過により単離し、室温で高真空下乾燥した。これらの生成物をＨＰＬＣ、１Ｈ ＮＭＲ、熱重量分析、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折（ＸＰＲＤ）、フーリエ変換赤外分光、および水分収着分析により分析した。前記ＸＰＲＤパターンは、前記（Ｒ）−プラミペキソールのｐ−ＴＳＡ、ＭＳＡ、およびフマル酸塩形は結晶であるが、前記（Ｒ）−プラミペキソールのリン酸塩形はアモルファスであることを示していた。
（実施例１５）
ラセミ体ジアミンの工業規模での分解：７２Ｌのジャケットなし反応器にラセミ体２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（ｒａｃ−ジアミン）（４．５ｋｇ、２６．６ｍｏｌ）および５８．５Ｌの水を入れ、懸濁液として、約６０℃〜６５℃の温度に加熱した。前記鏡像異性体の分解は、４．５Ｌの水に溶解した（Ｄ）−（−）−酒石酸（３９９１グラム、２６．６ｍｏｌ）１当量を追加することで達成し、この後、得られた溶液を約７０℃〜７５℃に加熱し、この温度で約１時間維持した。前記混合物を約２０℃〜２５℃の温度に冷却、さらに１５時間攪拌させ、この後、前記混合物をろ過し、前記固体を水（１回につき６．３Ｌ）で３回洗浄した。
前記ジアミンのＲ（＋）鏡像異性体を含む湿った固体を前記反応器に入れた後、５４Ｌの水を入れ、前記混合物を２時間、約７０℃〜７５℃の温度に加熱した。前記混合物を約２０℃〜約２５℃の温度に冷却させ、１７時間攪拌した。次に、前記混合物をろ過し、前記固体を水（１回につき４．５Ｌ）で２回洗浄した。前記湿った固体をジャケット付き反応器に移し、前記反応器に８．１Ｌの水を入れた。前記混合物を約０℃〜５℃の温度に冷却し、１．６２５Ｌの濃塩酸を慎重に入れた後、１．１５５Ｌの５０％ ＮａＯＨを入れ、ｐＨを約９〜１０とした。試薬追加中は、前記温度を約０℃〜５℃に維持し、この温度でさらに１時間攪拌した。次に、得られた混合物をろ過し、前記固体を冷水（０℃〜５℃）（１回につき１．１２５Ｌ）で２回洗浄した。前記固体をジャケット付き反応器に移し、０℃〜５℃で４．５Ｌの水を用い、もう一度スラリー状にした。前記固体をろ過、暖気下（４０℃〜４５℃）乾燥すると、白色固体として当該生成物（Ｒ（＋）ジアミン）が１９４０グラム得られ、前記Ｒ（＋）鏡像異性体の収率は８６％であった。
最初の分解段階の母液には前記ジアミンのＳ（−）鏡像異性体が含まれ、これを濃縮すると、前記Ｓ（−）鏡像異性体の収率９５．５％でジアミンが得られた。
Figure 2012500283
（実施例１６）
プロピルトシレートの工業規模での調製：１００Ｌのガラス製ジャケット付き反応器に１−プロパノール（２．０９８ｋｇ、３４．９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５８５ｋｇ、４５．３ｍｏｌ、１．３当量）、およびＤＣＭ（２０．１Ｌ）を入れた。前記混合物は約５℃〜１５℃の温度に冷却し、３０分かけてｐ−トルエンスルホニルクロリド（６ｋｇ、３１．４７ｍｏｌ、０．９当量）のＤＣＭ（１０．５Ｌ）溶液を慎重に加えた。追加終了後、前記混合物を約１８℃〜２２℃の温度に加温し、１２時間攪拌した。前記反応混合物は１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）により測定し、反応終了を判断した。２５℃未満に温度を維持しながらＨＣｌ（６Ｎ、２．９８Ｌ）を慎重に加えた。水層を除き、有機層を水（１回につき２１Ｌ）で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）でろ過した。次に、ろ過した固体をＤＣＭ（４Ｌ）で洗い、濃縮して残渣を得た。前記残渣をヘプタンに溶解し、再度濃縮して最終的なプロピルトシレート生成物を得た（６．３８５ｋｇ、収率９５％）。
本発明は、（Ｒ）−プラミペキソールのドパミン受容体親和性は、これまで評価されていたよりも、実際ははるかに低いという根拠を提供するものである。本明細書に示したビーグル犬を用いた研究では、前記（Ｓ）−プラミペキソールと（Ｒ）−プラミペキソール鏡像異性体間の機能分離（１０，０００〜２０，０００倍）はこれまで予想されていたよりもはるかに高いことを示していた。これらのデータは、純粋な（Ｒ）−プラミペキソール組成に少量の既知量の（Ｓ）−プラミペキソールが混入すると、前記組成のＭＴＤがシフトし、これは予測可能であることも示している。これらのデータは、（Ｒ）−プラミペキソールは、これまでに想定されていた理論的なＭＴＤ制限および用量漸増の必要もなく、前記化合物に考えられる弱い神経防護作用をより完全に、予想外に引き出すことのできる用量で投与可能であることを証明している。当該出願では、これまで本薬物が使用できなかった急性および慢性神経変性疾患において、用量を漸増しないそのままの用量で、また理論的ＭＴＤｓの高用量で直ちに純粋な（Ｒ）−プラミペキソール組成を使用する方法を提示している。さらに、純粋な（Ｒ）−プラミペキソール組成を既知量の（Ｓ）−プラミペキソールと混合し、前記（Ｓ）−鏡像異性体のみによって決まるドパミン受容体作用薬の作用を発生できることを示したデータにより、ＰＤなど、ドパミン受容体作用薬の投与および神経防護作用両方の影響を受ける神経変性疾患に使用することを目的とし、既知量の純粋な（Ｒ）−および（Ｓ）−鏡像異性体の混合物を有する組成を使用することが可能となる。
（実施例１７）
（Ｒ）−プラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の工業規模での調製：条件Ｃ：７２リットルのジャケットなし反応器に１．８４ｋｇ（１０．８７ｍｏｌ）のＲ（＋）−２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（Ｒ（＋）ジアミン）を入れ、次に１４．７Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を満たした。連続的に攪拌しながら、前記混合物を６５℃〜６８℃の温度に加熱した。２９２６グラムのプロピルトシレートおよび１７６１グラムのジイソプロピルエチルアミンの３．４５５Ｌ ＤＭＦ溶液を２時間かけてゆっくり加えた。前記反応はさらに４時間６７℃で続け、その後、前記溶液を徐々に室温（１８℃〜２２℃）まで冷却し、さらに１５時間攪拌した。前記溶液を３０分かけて１４．７２ＬのＭＴＢＥで希釈し、さらに１時間攪拌した。沈殿物をろ取し、７．３２Ｌ ＭＴＢＥで洗った後、１回につき３．６８Ｌのエタノールで３回洗い、９．２Ｌヘプタンで洗った。洗った沈殿物は高真空下で３０℃〜３５℃で乾燥させた。前記乾燥生成物の最終重量は２０９０グラムであり、収率は５０％に相当した。
本発明は、一定の好ましい実施形態に関してかなり詳細に説明したが、他の見解も可能である。従って、添付の請求項の精神と範囲は、本明細書に含まれる記載および好ましい見解に限定されるものではない。

Claims (89)

  1. 多成分治療剤であって、
    （６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの治療的有効量を含む第１の成分と、
    １若しくはそれ以上の第２の治療物質の治療的有効量を含む第２の成分と
    を含む、多成分治療剤。
  2. 請求項１記載の多成分治療剤であって、前記第１の成分及び前記第２の成分は、個別の単位用量において提供されるものである、物質。
  3. 請求項２記載の多成分治療剤であって、前記個別の単位用量は、独立して、非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、経口、頬側内、眼球内、膣内、膀胱内、吸入蓄積注射、移植から選択される経路によって投与するために製剤化されるものである、治療剤。
  4. 請求項２記載の多成分治療剤であって、前記個別の単位用量は、経口投与のために製剤化されるものである、治療剤。
  5. 請求項２記載の多成分治療剤であって、前記個別の単位用量は、錠剤又はカプセルとして製剤化されるものである、治療剤。
  6. 請求項１記載の多成分治療物質であって、前記第１の成分及び第２の成分は１つの用量単位において提供されるものである、物質。
  7. 請求項６記載の多成分治療剤であって、前記１つの用量単には、非経口的、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮的、経口、頬側内、眼球内、膣内、膀胱内、吸入蓄積注射、移植から選択される経路によって投与されるように製剤化されるものである、治療剤。
  8. 請求項６記載の多成分治療剤において、前記１つの単位用量は、経口投与のために製剤化されるものである、治療剤。
  9. 請求項６記載の多成分治療剤において、前記１つの用量単位は、錠剤又はカプセルとして製剤化されているものである、治療剤。
  10. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは９９．９０％又はそれ以上のキラル純度を有するものである、治療剤。
  11. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは９９．５％またはそれ以上のキラル純度を有するものである、治療剤。
  12. 請求項１記載の多成分治療剤において、当該治療剤中に含まれる前記第１または第２の成分のいずれか１つの治療的有効量は、その成分が単独で投与された場合の治療的有効量よりも少ない量である、治療剤。
  13. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記第１の成分の治療的有効量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含むものである、治療剤。
  14. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記第１の成分の治療的有効量は、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含むものである、治療剤。
  15. 請求項１記載の多成分治療剤において、当該多成分治療成分は、約１．５ドーパミン活性当量未満を有するものである、治療剤。
  16. 請求項１記載の多成分治療剤において、当該多成分治療成分は、約０．５ドーパミン活性当量未満を有するものである、治療剤。
  17. 請求項１記載の多成分治療剤において、当該多成分治療成分は、約０．０５ドーパミン活性当量未満を有するものである、治療剤。
  18. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記多成分薬学組成物は、約５０〜約５，０００の神経保護活性当量をもたらすものである、治療剤。
  19. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記第１の成分は、さらに、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、治療剤。
  20. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記第１の成分は、さらに、１．０ｍｇ未満の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含むものである、治療剤。
  21. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記第２の成分は、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ阻害剤、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、神経栄養因子、抗酸化剤、抗延長剤、免疫調整剤、抗グルタミン酸作動剤、イオンチャネル阻害剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、熱ショックタンパク質誘導物質／タンパク質分解剤、及びダウンレギュレーター、モノアミンオキシダーゼタイプＢ（ＭＯＡＢ）阻害剤、複数標的剤、キナーゼ阻害剤、Ｂｃｌタンパク質誘導物質、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）仲介物質、グリア調節剤、ミトコンドリアエネルギー促進剤、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  22. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ドーパミンアゴニストは、アポモルフィン、カルビドパ、レボドパ、ブロモクリプチン、リスリド、カベルゴリン、ピリベデル、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  23. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ドーパミン作動性アンタゴニストは、ロピニロール、ロチゴチン、ペルゴリン、アマンタジン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  24. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ＣＯＭＴ阻害剤は、エンタカポン、トルカポン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  25. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ＭＯＡ阻害剤は、セレギリン、ラサギリン、モクロベミド、イソカルボキサジド、フェニルジン、トラニルシプロミン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド、トロキサトン、リンザリド、デキサトロアンフェタミン、ＥＶＴ３０２、Ｒｏ１９−６４９１、Ｒｏ１９−６３２７、デプレニル、パラギリン、ラドスチギル、及びそれらの組み合わせからセンタｋ巣荒れるものである、治療剤。
  26. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記興奮性アミノ酸アンタゴニストは、タランパネルである、治療剤。
  27. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記成長因子及び／または神経栄養因子は、インスリン様成長因子−１（ＩＧＦ−１）、ＩＧＦ−１アデノウイルス関連ウイルス（ＩＧＦ−ＡＡＶ）、メカセルミンリンファベイト（ｍｅｃａｓｅｒｍｉｎ ｒｉｎｆａｂａｔｅ（ＩＰＬＥＸ））、グリア細胞株誘導神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、顆粒コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  28. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記抗酸化剤、抗炎症剤、及び免疫調節剤は、ＡＥＯＬ１０１５０、セフリアキソン、セラストロール、補酵素Ｑ１０、コパキソン、ｃｏｘ−２阻害剤、ニメスリド、シクロスポリン、エブセレン、エダラボン、ラジカット、プロメタジン、タモキシフェン、サリドマイド、ビタミンＥ、ＶＰ０２５、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  29. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記抗グルタミン酸作動剤、及びイオンチャネル阻害剤は、ＦＰ−００１１、メマンチン、Ｎ−アセチル化−ａ−結合酸ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）阻害剤、ニモジピン、リルゾール、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  30. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−７−スルホンアミド（ＮＢＱＸ）、タランパネル、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  31. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記熱ショックタンパク質誘導物質、タンパク質解離剤、又はタンパク質ダウンレギュレーターは、アリモクロモル、ＩＳＩＳ３３３６１１、リチウム、異常な折りたたみ構造のＳＯＤ−１抗体、ｒｈＨＳＰ７０、ＴＤＰ−４３アンタゴニスト、トレハロース、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  32. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ＭＯＡＢ阻害剤は、ラサギリン［Ｒ（＋）Ｎ−プロパギル−１−アミノインダン］である、治療剤。
  33. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記複数標的剤は、４−［２（アミノメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジｔｅｒｔ−ブチルフェノールである、治療剤。
  34. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記キナーゼ阻害剤は、オロモウチン、キノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体、ロスコビチン、タモキシフェン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  35. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記Ｂｃｌタンパク質誘導物質は、ジンセノシドＲｂ１及びＲｇ１、Ｇ３１３９、オブリメルセン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  36. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ＨＤＡＣ媒介物質は、フェニルブチレート、スクリプタイド、バルプロ酸、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  37. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記グリア調節物質は、ＯＮＯ−２５０６である、治療剤。
  38. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ミトコンドリアエネルギー促進剤は、レスベラトロール、クレアチン、エリスロポイエチン、コレスト−４−エン−３−オン、オキシム（ＴＲＯ−１９６２２）、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  39. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記ミオスタチン阻害剤は、ＡＣＥ−０３１、ＭＹＯ−０２９、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  40. 請求項２１記載の多成分治療剤において、前記カスパーゼ阻害剤は、ＥＳＰＡ−１００２、ＩＤＮ−６５５６、プラルナカサン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、治療剤。
  41. 請求項１記載の多成分治療剤において、前記１若しくはそれ以上の第２の治療物質のそれぞれの治療的有効量は、独立して約２ｍｇ〜約５，０００ｍｇの第２の治療物質を含むものである、治療剤。
  42. 患者の神経変性疾患を治療する方法であって、
    （６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの治療的有効量を患者に投与する工程と、
    １若しくはそれ以上の第２の治療剤を含む治療的有効量の第２の成分を患者に併用投与する工程と
    を含むものである、方法。
  43. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分を投与する工程と前記１若しくは祖霊所の第２の成分を投与する工程は、同時に行われるものである、方法。
  44. 請求項４３記載の方法において、前記第１の成分及び前記第２の成分は、単回単位用量にて投与されるものである、方法。
  45. 請求項４３記載の方法において、前記第１の成分及び前記第２の成分のそれぞれは、個別になった単位用量において、別々に投与されるものである、方法。
  46. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分を投与する工程と、前記第２の成分を投与する工程は、別々に行われるものである、方法。
  47. 請求項４６記載の方法において、前記第１の成分及び前記第２の成分のそれぞれは、別々に、個別の単位用量において投与されるものである、方法。
  48. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分を投与する工程と、前記第２の成分を投与する工程はそれぞれ、独立して２４時間の間に１若しくはそれ以上に分けて行われるものである、方法。
  49. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分を投与する工程と、前記第２の成分を投与する工程は、２４時間の間に１もしくはそれ以上に分けて同時に行われるものである、方法。
  50. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分を投与する工程と、前記第２の成分を投与する工程は、別々に２４時間の間に１若しくはそれ以上に分けて行われるものである、方法。
  51. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分を投与する工程と、前記第２の成分を投与する工程とは、２４時間の間に１若しくはそれ以上に分けて同時に行われるものであり、前記第１の成分を投与する工程と、前記１若しくはそれ以上の第２の成分を投与する工程は、別々に２４時間の間に１もしくはそれ以上にわけて行われるものである、方法。
  52. 請求項４２記載の方法において、前記神経変性疾患は、急性神経変性疾患である、方法。
  53. 請求項４２記載の方法において、前記患者は、投薬を受けていない患者である、方法。
  54. 請求項４２記載の方法において、前記神経変性疾患は、ハンチントン舞踏病、代謝的誘導神経障害、アルツハイマー型老年性認知症、年齢関連認知機能障害、血管性認知症、多発脳梗塞性認知症、レヴィー小体認知症、神経変性認知症、神経変性運動障害、運動失調、フリードライヒ失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作性疾患、運動神経障害或いは疾患、炎症性脱髄性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、慢性脳炎から選択されるものである、方法。
  55. 請求項４２記載の方法において、前記神経変性疾患は、脳卒中、神経外傷、急性代謝機能不全、脳性発作、てんかん重積症、及び急性脳炎の後遺症から選択されるものである、方法。
  56. 請求項４２記載の方法において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは９９．９０％以上のキラル純度を有するものである、方法。
  57. 請求項４２記載の方法において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、９９．９５％以上のキラル純度を有するものである、方法。
  58. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分の治療的有効量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含むものである、方法。
  59. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分の治療的有効量は、約５０ｍｇ〜約７５０ｍｇの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含むものである、方法。
  60. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分の治療的有効量は、さらに、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含むものである、方法。
  61. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分の治療的有効量は、約１．０ｍｇ未満の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを含むものである、方法。
  62. 請求項４２記載の方法において、前記１若しくはそれ以上の第２の治療物質は、ドーパミンアゴニスト、ドーパミン作動性アゴニスト、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＯＡ阻害剤、興奮性アミノ酸アンタゴニスト、成長因子、神経栄養因子、抗酸化剤、公園調剤、免疫調節物質、抗グルタミン作動性物質、イオンチャネル阻害剤、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソキサゾールプロパン酸（ＡＭＰＡ）受容体アンタゴニスト、熱ショックタンパク質（ＭＯＡＢ）阻害剤、複数標的剤、キナーゼ阻害剤、Ｂｃｌタンパク質誘導物質、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）媒介物質、グリア調節物質、ミトコンドリアエネルギー促進物質、ミオスタチン阻害剤、カスパーゼ阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  63. 請求項６２記載の方法において、前記ドーパミンアゴニストは、アポモルフィン、カルビドパ、レバドパ、ブロモクリプチン、リスリド、カベルゴリン、ピリベデル、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  64. 請求項６２記載の方法において、前記ドーパミン作動性アゴニストは、ロピニロール、ロチゴチン、ペルゴリド、アマンタジン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  65. 請求項６２記載の方法において、前記ＣＯＭＴ阻害剤は、エンタカポン、トルカポン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  66. 請求項６２記載の方法において、前記ＭＯＡ阻害剤は、セレギリン、ラサギリン、モクロベミド、イソカルボキサジド、フェネルジン、トラニルシプロミン、ニアラミド、イプロミアジド、イプロクロジド、トロキサトン、りんぞりど、デキサトロアンフェタミン、ＥＶＴ３０２、Ｒｏ１９−６４９１、Ｒｏ１９−６３２７、デプレニル、パラギリン、ラドスチギル、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  67. 請求項６２記載の方法において、前記興奮性アミノ酸アンタゴニストは、タランパネルである、方法。
  68. 請求項６２記載の方法において、前記成長因子及び／または神経栄養因子は、インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、ＩＧＦ−１アデノウイルス関連ウイルス（ＩＧＦ−１ ＡＡＶ）メカセルミンリンファベート（ＩＰＬＥＸ）、グリア細胞株誘導神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、顆粒コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  69. 請求項６２記載の方法において、前記抗酸化剤、抗炎症剤、及び免疫調節物質は、ＡＥＯＬ１０１５０、セフリアキソン、セラストロール、補酵素Ｑ１０、コパキソン、ｃｏｘ−２阻害剤、ニメスリド、シクロスポリン、エブセレン、エダラボン、ラジカット、プロメタジン、タモキシフェン、サリドマイド、ビタミンＥ、ＶＰ０２５、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  70. 請求項６２記載の方法において、前記抗グルタミン作動性物質、及びイオンチャネル阻害剤は、ＦＰ−００１１、メマンチン、Ｎ−アセチル化−ａ−結合酸ジペプチダーゼ（ＮＡＡＬＡＤａｓｅ）阻害剤、ニモジピン、リルゾール、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  71. 請求項６２記載の方法において、前記ＡＭＰＡ受容体アンタゴニストは、１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロ−２，３−ジオキソ−ベンゾ［ｆ］キノキサリン−７−スルホンアミド（ＮＢＱＸ）タランパネル及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  72. 請求項６２記載の方法において、前記熱ショックタンパク質誘導物質、タンパク質解離物質、又はタンパク質ダウンレギュレーターは、アリモクロモル、ＩＳＩＳ３３３６１１、リチウム、異常に折り畳まれたＳＯＤ−１抗体、ｆｈＨＳＰ７０、ＴＤＰ−４３アンタゴニスト、トレハロース、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  73. 請求項６２記載の方法において、前記ＭＯＡＢ阻害剤は、ラサギリン［Ｒ（＋）Ｎ−プロパルギル−１−アミノインダン］である、方法。
  74. 請求項６２記載の方法において、前記複数標的剤は、４−［２（アミノメチル）−１，３−チアゾール−４−イル］−２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールである、方法。
  75. 請求項６２記載の方法において、前記キナーゼ阻害剤は、オロモウチン、キノリン−２（１Ｈ）−オン誘導体、ロスカビチン、タモキシフェン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  76. 請求項６２記載の方法において、前記Ｂｃｌタンパク質誘導物質は、ジンセノシドＲｂ１及びＲｇ１、Ｇ３１３９、オブリメルセン、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  77. 請求項６２記載の方法において、前記ＨＤＡＣ仲介物質は、フェニルブチレート、スクリプタイド、バルプロ酸、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  78. 請求項６２記載の方法において、前記グリア調節物質は、ＯＮＯ−２５０６である、方法。
  79. 請求項６２記載の方法において、前記ミトコンドリアエネルギー促進物質は、レスベラトロール、クレアチン、エリスロポイエチン、コレスト−４−エン−３−オン、オキシム（ＴＲＯ−１９６２２）、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  80. 請求項６２記載の方法において、前記ミオスタチン阻害剤は、ＡＣＥ−０３１、ＭＹＯ−０２９、及びそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  81. 請求項６２記載の方法において、前記カスパーゼ阻害剤は、ＥＳＰＡ−１００２、ＩＤＮ−６５５６、プラルナカサン、およびそれらの組み合わせから選択されるものである、方法。
  82. 請求項４２記載の方法において、前記１若しくはそれ以上の第２の治療物質の治療的有効量は、独立して、約２ｍｇ〜約５，０００ｍｇの第２の治療物質を含むものである、方法。
  83. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分を投与する工程と、前記第２の成分を投与する工程は、２４時間の間１回若しくはそれ以上の回数で、５日〜１年もしくはそれ以上の期間繰り返されるものである、方法。
  84. 請求項４２記載の方法において、前記第１の成分を投与する工程と、前記第２の成分を投与する工程とが一連の治療経過に含まれており、この治療が２４時間の間１回若しくはそれ以上の回数で、当該治療を受ける患者の生涯にわたって繰り返されるものである、方法。
  85. 請求項４２記載の方法において、少なくとも前記第１の成分の開始１日投与量は、治療経過全体にわたって、少なくとも前記第１の成分の１日投与量と同じであり、前記第１成分の投与工程と、前記第２の成分の投与工程とは、２４時間の間１若しくはそれ以上の回数で、５日〜１年若しくはそれ以上の期間繰り返されるものである、方法。
  86. 請求項４２記載の方法において、少なくとも前記第１成分の開始１日投与量は、治療経過全体にわたって少なくとも前記第１成分の１日投与量未満であり、前記第１成分を投与する工程と、前記第２の成分を投与する工程とは、２４時間の間１回若しくはそれ以上の回数で、５日〜１年若しくはそれ以上の期間繰り返されるものである、方法。
  87. 請求項８６記載の方法において、少なくとも前記第１の成分の１日投与量は、必要な１日投与量に到達するまで漸増されるものである、方法。
  88. 請求項４２記載の方法において、少なくとも前記第１成分の開始１日投与量は、治療経過全体にわたって少なくとも前記第１の成分の１日投与量以上であり、前記第１の成分の投与工程及び前記第２の成分の投与工程は、２４時間の間１回若しくはそれ以上の回数で、５日〜１年若しくはそれ以上の期間繰り返されるものである、方法。
  89. 請求項８８記載の方法において、少なくとも前記第１の成分の１日投与量は、必要な１日投与量に到達するまで漸増されるものである、方法。
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