WO2019007317A1 - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Definitions

  • B cell lymphoma is one of the common malignant tumors affecting human health, accounting for 70-80% of malignant lymphoma, and the incidence rate is increasing year by year. It is one of the common malignant tumors in China. The occurrence of B cell lymphoma is affected by a variety of factors including genetic factors, biological factors, and physical and chemical factors. B-cell lymphoma has a poor prognosis and survival is still low under current treatment regimens.
  • BTK inhibition of BTK activity inhibits the activity of transcription factors such as NF- ⁇ B, thereby inhibiting the release of inflammatory factors and reducing the symptoms of inflammation.
  • the BTK small molecule inhibitor HM61713 developed by Hanmei Company has a good anti-arthritis effect before clinical practice, and is currently undergoing Phase I clinical trial.
  • the solid dispersion of the present disclosure has a weight ratio of the carrier material to the active ingredient or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may be at most 0.5:1.
  • the higher the content of the carrier material in the present disclosure the easier it is to change the active ingredient from crystalline to amorphous, and the higher the bioavailability of the corresponding solid dispersion.
  • the weight ratio of carrier material to active ingredient or pharmaceutically acceptable salt thereof in the present disclosure may range from 0.5:1 to 4:1, and in embodiments may be 0.5:1.
  • the method for removing an organic solvent is known or can be determined by a person skilled in the art, and a method in which a macropolar organic solution is added dropwise to a low polar solvent or a water solvent to precipitate a solid, that is, a method for dialysis Or a dialysis method; it can also be spray dried or dried under reduced pressure.
  • the solid dispersion described in the present disclosure is subjected to dissolution measurement by the second method (paddle method) of the four-part general dissolution test of the Chinese Pharmacopoeia 2015 edition. 1000 ml of a 0.15% aqueous solution of SDS was used as the dissolution medium, and the dissolution test was carried out at 37 ⁇ 0.5 ° C at a paddle speed of 75 rpm.
  • the pharmaceutical excipients or reagents of the present disclosure may be derived from commercial sources such as hypromellose acetate succinate; Compound A: (R)-4-amino-1-(1-(but-2-alkynyl)pyrrole Alkan-3-yl)-3-(4-(2,6-difluorophenoxy)phenyl)-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyridazine-7-
  • the ketone or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be obtained by the method described in Example 109 of WO2016007185.
  • Figure 1 X-ray diffraction pattern of the drug substance Compound A.
  • Compound A and hypromellose acetate succinate were prepared by coprecipitation to prepare a solid dispersion, and the solid dispersion was pulverized, and a prescribed amount of solid dispersion, lactose and crystallite were weighed according to the designed prescription.
  • Cellulose, croscarmellose sodium, granulated with polyvinylpyrrolidone as a binder poured into a granulation tank, mixed uniformly, then added with a binder to granulate; wet the wet material Granules and drying treatment, then dry granules (dryness less than 3%), add external ingredients, and mix well.
  • the resulting total mixed granules were compressed into tablets.
  • the specific prescriptions are carried out in the proportions in Table 8.
  • Example 14 tablets were placed at 25 ° C / 60% RH and 40 ° C / 75% RH during the investigation period.
  • the data are as follows:
  • 0.6 mL of blood was taken from the extremities before and after administration and at 0.25, 0.5, 1.0, 2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 12, 24, 72 h after administration, and placed in an ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) anticoagulation tube, 3500 rpm. After centrifugation for 10 min (4 ° C), the plasma was separated and stored at -70 ° C for testing.
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • the concentration of the prodrug in the plasma and the dosing solution was determined by liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC/MS/MS).
  • the obtained plasma concentrations were calculated using the non-compartmental model of Phoenix WinNonlin 6.4 software to determine the pharmacokinetic parameters after Beagle administration. The results are shown in Table 11.

Abstract

一种固体分散体、其制备方法以及包含该固体分散体的固体制剂。所述固体分散体含有(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐和载体材料，所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。

Description

一种药物组合物及其制备方法 技术领域
本披露属于药物制剂领域，具体涉及一种含有(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮的固体分散体及其制备方法。
背景技术
B细胞淋巴瘤是影响人类健康的常见恶性肿瘤之一，占恶性淋巴瘤的70～80％，发病率逐年上升，是我国常见的恶性肿瘤之一。B细胞淋巴瘤的发生受遗传因素、生物因素、理化因素是多种因素影响。B细胞淋巴瘤预后较差，在现有治疗方案下存活率仍然较低。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种主要累及小关节的慢性自身免疫性疾病，病理特征主要是炎症细胞的浸润和滑膜组织的增生、肥厚以及骨损伤，其病因及发病机制尚未完全阐明。类风湿关节炎的发病率很高，在成年人中发表率约为0.5～1％。
在B细胞淋巴瘤中，抑制BTK活性可有效抑制肿瘤细胞增殖和存活。代表性药物伊布替尼(ibrutinib)已被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病，在临床上表现出了出色的药效。
在类风湿关节炎中，抑制BTK活性可抑制NF-κB等转录因子活性，进而抑制炎症因子的释放，降低炎症症状。韩美公司开发的BTK小分子抑制剂HM61713在临床前表现很好的抗关节炎作用，目前正在进行I期临床试验。
WO2013184572公开一种伊布替尼口服制剂，所述制剂含有伊布替尼、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂，以满足伊布替尼成药时溶出度、稳定性及生物利用度等要求。
WO2016007185公开了一种与伊布替尼结构相似的式I所示化合物，(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮，具有靶点特异性好，对激酶的选择性强，口服生物利用度高等特点，预计将降低或消除伊布替尼在临床上表现出的不良反应，将在B细胞淋巴癌和类风湿性关节炎等领域发挥治疗优势，
Figure PCTCN2018094211-appb-000001
具有低溶解度的药用活性化合物在制备高质量的药物组合物或制剂(如片剂、颗粒、粉末剂)时会存在多种挑战，需要研究人员深入研究并解决所遇到的问题。
发明内容
本披露采用固体分散技术，通过溶剂，将活性成分(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐分散在载药材料结构中，形成药物与载体材料的共分散体系，从而解决其难溶性问题。
本披露提供了一种(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐的固体分散体，其所述固体分散体含有作为活性成分的(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐，和载体材料，所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
在一些实施方案中，本披露所述固体分散体中所用载体材料和活性成分的重量比至少为0.5:1以上时，能较好的通过实验中的制备方法得到活性成分与载体的均匀分散体系，使得活性成分的结晶状态发生改变，变成无定型，提高了药物的溶解度及药物的吸收，使制剂口服后药物起效快，生物利用度高，且该固体分散体本身是稳定的，在加速条件下放置6个月不会出现老化现象，各项考核指标均没有明显变化。
本披露所述固体分散体，所含载体材料与活性成分或其可药用盐的重量比范围较大，最低可为0.5:1。本披露中载体材料的含量越高，越容易使活性成分由结晶变成无定形物，相应的固体分散体的生物利用度也越高。考虑到载药量与生物利用度之间的平衡，本披露中载体材料与活性成分或其可药用盐的重量比可以为0.5:1～4:1，在实施方案中可以为0.5:1、0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1、3.2:1、3.4:1、3.6:1、3.8:1、4:1，优选为0.8:1～3:1，更优选为1:1～2:1。
在一些实施方案中，本披露所述固体分散体由活性成分(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐，和载体材料组成，所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯。
本披露所述固体分散体可通过广泛已知的制备方法得到，如熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法。其它尚有利用共溶原理，用研磨法形成低共熔混合物，以及药物溶于有机溶剂分散吸附于惰性材料形成固体表面吸附物。
本披露所述溶剂法，是共沉淀法，为将药物和载体共同溶于有机溶剂中或分别溶于溶剂中后混合均匀，或将载体材料混悬分散在活性成分或其可药用盐的有机溶剂中，而除去溶剂得固体分散体。所述除去溶剂的方法为本领域技术人员所知或可以确定的，可以为将大极性有机溶液滴加至低极性溶剂析出固体的方式；也可以为喷雾干燥的方式或减压干燥的方式。
本披露所述熔融法是将药物与载体混匀，加热至熔融，也可将载体加热熔融后，再加入药物搅溶，然后将熔融物在剧烈搅拌下，迅速冷却成固体或直接灌注胶囊中后冷却。
本披露所述溶剂-熔融法为将药物用少量有机溶剂溶解后与融化了的载体混合均匀，蒸去有机溶剂，冷却固化而得。
本披露所述固体分散体制备方法优选溶剂法(或称为共沉淀法)，即将载体材料与活性成分或其可药用盐共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在活性成分或其可药用盐的有机溶剂中，而后除去有机溶剂后制得固体分散体。
进一步地，所述除去有机溶剂的方法为本领域技术人员所知或可以确定的，可以将大极性有机溶液滴加至低极性溶剂或水溶剂中析出固体的方式，即冲析的方法或冲析法；也可利用喷雾干燥的方式或减压干燥的方式。
在一些实施方案中，本披露所述固体分散体通过将活性成分或其可药用盐，和载体材料醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯共同溶于第一有机溶剂中，随后将所得溶液滴加至第二溶剂中获得。优选所述滴加速率为1～100g/min，更优选为2～50g/min，，具体可以为2、6、10、14、16、20、24、28、32、36、40、44、48、50g/min。进一步地，前组合物制备方法还可包括过滤、洗涤、干燥中任一项步骤，以保证所得固体分散体中残留溶剂量低于120ppm，以符合该固体分散体成药的要求。
进一步地，所述第一溶剂为大极性有机溶剂，为本领域技术人员所知或可以确定的，选自但不限于砜类溶剂如二甲亚砜，酰胺类溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，酮类溶剂如丙酮，卤代烃类溶剂如四氯化炭，醇类溶剂如乙醇、甲醇，优选为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙醇、甲醇中至少一种。
所述第二溶剂为小极性溶剂(或称为低极性溶剂，即能与第一溶剂互溶，且 与第一有机溶剂互溶后体系对活性成分或其可药用盐的溶解度变小)，选自但不限于烷烃类溶剂如正己烷、石油醚，醇类溶剂如乙醇、甲醇，呋喃类溶剂如四氢呋喃、醚类溶剂如乙醚、丙醚，和水或酸性水溶液，优选为甲醇、乙醇、水、酸性水溶液中至少一种。
在实施方案中，将活性成分或其可药用盐，和载体材料共同溶于选自二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种有机溶剂中，随后将所得溶液滴加至水中获得，优选所述滴加速率为1～100g/min，更优选为2～50g/min，具体可以为2、6、10、14、16、20、24、28、32、36、40、44、48、50g/min。
本披露所述固体分散体还可进一步制备成固体制剂，所述固体制剂为片剂、丸剂、颗粒剂和胶囊剂等。其中所述活性成分或其可药用的盐的含量8～40％，可以为8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、35、40％，优选为15～25％，以固体制剂重量计。
在一些实施方案中，本披露所述活性成分或其可药用盐的量(重量或质量)为10～500mg，可以为200mg、190mg、180mg、170mg、160mg、150mg、140mg、130mg、120mg、110mg、100mg、95mg、75mg、50mg、25mg、15mg、10mg，优选为200mg、100mg或25mg；进一步地，其中所述固体制剂中还含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂为本领域技术人员所熟知或可以确定的，选自但不限于崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的至少一种。
在一些实施方案中，本披露固体制剂在0.15％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液介质条件下，固体制剂中活性成分溶出度(％)，在45min保持在85％或更高，可以大于或等于85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％，优选为90％或更高；进一步地，所述固体制剂中活性成分溶出度(％)，在15min保持在70％或更高，可以大于或等于70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95％。该固体制剂溶出迅速且完全，具有良好的生物利用度，同时制备工艺简单，适合于工艺放大。
在一些实施方案中，本披露固体制剂于25℃/60％RH稳定至少3个月，至少6个月，至少9个月，至少12个月，至少18个月或至少24个月。在一些实施方案中，该药物组合物于40℃/75％RH稳定至少1月，至少2月，至少3月，甚至6个月或更长。
在一些实施方案中，本披露固体分散体于25℃/60％RH稳定至少3个月，至少6个月，至少9个月，至少12个月，至少18个月或至少24个月。在一些实施方案中，该药物组合物于40℃/75％RH稳定至少1月，至少2月，至少3月，甚至6个月或更长。
填充剂提供体积，将片剂制成可加工处理的实际大小，也可能有助于加工处理，改善固体制剂的物理性质如流动性，可压缩性和固体制剂的硬度。本披露所 述填充剂为本领域技术人员所知或可确定的，选自但不限于糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氢钙、淀粉、无水磷酸氢钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、甘露醇中至少一种；优选地，所述填充剂的用量占固体制剂重量的30～90％，更优选为35～60％，在实施例方案中可以为35、38、40、42、45、47、50、52、55、58、60％，以固体制剂重量计。
本披露所述崩解剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸中的至少一种；优选地，所述崩解剂的用量占固体制剂重量的1～20％，实施方案中可以为1.0、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20％，优选为5～15％，以固体制剂重量计。
本披露所述粘合剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、甲基纤维素、羧基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、海藻酸盐中的至少一种，优选自聚乙烯吡咯烷酮(商品名K30)、羟丙基纤维素中的至少一种，更优选所述粘合剂的用量占固体制剂重量的0.5～10％，实施方案中可以为0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10％，以固体制剂重量计。
本披露所述润滑剂为本领域技术人员所知或可以确认的，选自但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石粉、巴西棕榈蜡、硬脂富马酸钠中的至少一种；优选地，本披露所述润滑剂的用量占固体制剂重量的0.1～5％，实施方案中可以为0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5、5％，优选为0.1～2％，以固体制剂重量计。
在优选实施方案中，本披露所述固体制剂中含有：
1)10mg～500mg重量的活性成分或其可药用盐；
2)5～15％重量的崩解剂；
3)30～90％重量的填充剂；
4)0.5～10％重量的粘合剂；
5)0.1～5％重量的润滑剂。
进一步地，所述固体制剂中所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
本披露固体制剂溶出度通过中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)进行检测，以0.15％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液，优选1000ml为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速对本披露组合物进行溶出试验。
本披露所述固体分散体通过中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)进行溶出度测定。使用1000ml的0.15％SDS水溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以75rpm的桨速进行溶出试验。
本披露还提供一种固体制剂，含有活性成分(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡 咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐，和载体材料，所述固体制剂在0.15％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液介质条件下，固体制剂中活性成分溶出度(％)，在45min保持在85％或更高，可以大于或等于85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100％，优选为90％或更高；进一步地，该固体制剂中活性成分溶出度(％)，在15min保持在70％或更高，可以大于或等于70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95％。在一些实施方案中，该固体分散体中活性成分或其可药用盐与载体材料以固体分散体的形式存在，其中所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，更优选为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
本披露所述包含(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮固体分散体的固体制剂的制备方法如下：先将固体分散体经粉碎后，再与固体制剂成型所需的填充剂和/或崩解剂等混合均匀，加入粘合剂湿法制粒，或干法制粒，制备的颗粒干燥过筛整粒后与润滑剂混合均匀，制备丸剂或颗粒剂或压片或装胶囊；也可采用固体分散体加入适当辅料直接装胶囊或制剂压片的方法；根据需要，所的颗粒剂或素片或胶囊还可以进一步包衣等。
本披露所述活性成分(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮可与酸成盐，以获得可药用盐。所述酸为本领域技术人员所知或可以确定的，选自但不限于盐酸、甲磺酸、富马酸、三氟乙酸或磷酸。
本披露所述的“以固体制剂的重量计”为不包含包衣剂的片芯重量计算活性成分或其他种类药用辅料的使用量数值范围，具体可参见实施例1。
本披露稳定的典型可接受的标准如下：通过HPLC测得，通常总杂质含量增长不超过约1％，优选不超过0.5％，可以为0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％；或/和总杂质含量不超过0.5％，可以为0.01％、0.02％、0.03％、0.04％、0.05％、0.06％、0.07％、0.08％、0.09％、0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％；或/和通过X射线粉末衍射检测检测分析，固体分散体/固体制剂中活性成分物理形态保持无定型，未发生老化现象。
本披露X射线粉末衍射检测：Rigaku UltimaIV型号组合式多功能X射线衍射仪，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，Cu-Kα1射线
Figure PCTCN2018094211-appb-000002
扫描速率20°/分钟、扫描范围(2q范围)：3～45°、扫描步长0.02、狭缝宽度0.01。
本披露所述HPLC检测条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂〔Waters  Symmetry C18柱〕；以0.01mol/L磷酸二氢钾缓冲溶液和乙腈为流动，洗脱，检测波长为210nm。
本披露所述药物辅料或试剂均可来自商业途径，如醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；化合物A：(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐可以参照WO2016007185实施例109所述方法制备获得。
附图说明
结合以下附图，本披露的以上和其他的目的和特征将会变的显而易见，这些附图分别表示：
图1：原料药化合物A的X-射线衍射图谱。
图2：原料药化合物A与载体醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯物理混合物的X-射线衍射图谱。
图3：载体醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的X-射线衍射图谱。
图4：实验例3中固体分散体的X-射线衍射图谱。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本披露。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，而并不用于限制本披露的范围。
实施例1：固体分散体制备
将(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮(简称化合物A)与不同种类的载体材料制备固体分散体，具体配方如表1：
表1
Figure PCTCN2018094211-appb-000003
制备方法(共沉淀法)：
按配方量称取化合物A与载体材料，并将其完全溶解于N,N-二甲基乙酰胺(DMF)中，按照N,N-二甲基乙酰胺与纯化水1:15(g/g)的比例，称取处方量的纯化水，将含有化合物A与载体材料的溶剂滴加至水中，流速为30g/min，析 出白色絮状沉淀，过滤，洗涤，干燥即得。
溶出实验
根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，对实施例1～3中的原料和载体的混合物进行溶出度测定。使用1000ml的0.15％SDS水溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以75rpm的桨速进行溶出试验。
表2
Figure PCTCN2018094211-appb-000004
结果表明：当选用尤特奇L100-55作为载体材料时，其溶出速率较慢，45min溶出仅能达到70％左右，且溶出不完全，一定程度影响成药后化合物A的生物利用度；选用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯作为载体材料时，其溶出行为有明显提高，尤其是醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
稳定性研究
将实验例3的固体分散体分别置于25℃/60％RH和40℃/75％RH考察期放置稳定性，数据如下：
表3
Figure PCTCN2018094211-appb-000005
实施例2
将化合物A与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯按重量比1:1制备成固体分散体，并将所得固体分散体进行粉碎处理以达适合粒径要求，按照设计的处方称取处方量的固体分散体、乳糖和微晶纤维素，并分别加入交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素作为崩解剂，用羟丙基纤维素作为粘合剂制粒，将其倒入制粒罐中，混合均匀后，加入粘合剂制粒；对湿软材进行湿法整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。具体处方按表4中的比例进行。
表4
Figure PCTCN2018094211-appb-000006
溶出实验
根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，对实验例4～7中的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的0.15％SDS水溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。
表5
Figure PCTCN2018094211-appb-000007
结果表明，实验例5和7溶出速率较慢，45min时溶出仅能达到50％左右，所述固体制剂不能较快的释放药物活性物质，与之相对的实验例1或3却展现出较好的溶出特性，45min溶出可达90.0％。
实施例3
将化合物A与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯按质量比为1:1通过共沉淀法制备固体分散体，将所得固体分散体进行粉碎处理，按照设计的处方称取处方量的固体分散体、乳糖和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，分别用羟丙基甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、羟丙基纤维素作为粘合剂制粒，将其倒入制粒罐中，混合均匀后，加入粘合剂制粒；对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀。将得到的总混颗粒压制成片剂。具体处方按表6中的比例进行。
表6
Figure PCTCN2018094211-appb-000008
溶出实验
根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，对实验例4和实验例8～11中的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的0.15％SDS水溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。
表7
Figure PCTCN2018094211-appb-000009
结果表明，实验例9溶出速率较慢，45min溶出仅能达到85％左右，溶出不完全；同时与之相对的实验例8～11却能展现出较好的溶出特性，45min溶出能达93.0％。
实施例4
将化合物A与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯用共沉淀的方法制备成固体分散体，将前述固体分散体进行粉碎处理，按照设计的处方称取处方量的固体分散体、乳糖和微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，用聚乙烯吡咯烷酮作为粘合剂制粒，将其倒入制粒罐中，混合均匀后，加入粘合剂制粒；对湿软材进行湿整粒及干燥处理，然后将干颗粒(水分小于3％)进行干整粒，加入外加辅料，混合均匀。 将得到的总混颗粒压制成片剂。具体处方按表8中的比例进行。
表8
Figure PCTCN2018094211-appb-000010
溶出实验
根据中国药典2015版四部通则溶出度测定第二法(桨法)，对实验例12～15中的片剂进行溶出度测定。使用1000ml的0.15％SDS水溶液作为溶出介质，并在37±0.5℃下以50rpm的桨速进行溶出试验。
表9
Figure PCTCN2018094211-appb-000011
结果表明：当选用尤特奇L100-55作为载体材料时，其溶出速率较慢，45min溶出仅能达到65％左右，溶出不完全，会影响化合物A的生物利用率；选用醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯作为载体材料时，其溶出速率有明显提高。
稳定性研究
将实验例14片剂分别置于25℃/60％RH和40℃/75％RH考察期放置稳定性，数据如下：
表10
Figure PCTCN2018094211-appb-000012
实施例5：动物体内药物代谢动力学(PK，pharmacokinetics)研究
比格犬12只，分成2组，每组6只，雌雄各半。实验前禁食12h以上，实验当日给药后4h统一提供食物，实验期间不禁水。2组动物分别经口给予化合物A晶型化合物和化合物A固体分散体(化合物A与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯比例为1:1，实验例3处方)，给药剂量为30mg/kg。于给药前和给药后0.25、0.5、1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、12、24、72h经四肢静脉取血0.6mL，置乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝试管中，3500rpm离心10min(4℃)，分离血浆，-70℃保存待测。
采用液相色谱-串联质谱法(LC/MS/MS)测定血浆和给药溶液中的原形药物浓度。获得的血药浓度采用Phoenix WinNonlin 6.4软件的非房室模型计算比格犬给药后的药动学参数，结果见表11。
表11
Figure PCTCN2018094211-appb-000013
从表中结果可以看出，将化合物A制备成固体分散体后，药物在体内的吸收要明显优于化合物A晶型药物的，说明以醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯制备的固体分散体明显能提高了成药后化合物A的生物利用度，提高药物的体内吸收。

Claims (10)

  1. 一种固体分散体，含有活性成分(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐，和载体材料，所述载体材料选自醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，优选为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯。
  2. 根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于所述载体材料和活性成分的重量比不小于0.5:1。
  3. 根据权利要求1或2所述的固体分散体，其特征在于所述载体材料和活性成分的重量比为0.5:1～4:1，优选为0.8:1～3:1，更优选为1:1～2:1。
  4. 根据权利要求1～3任一项所述的固体分散体，其特征在于所述固体分散体由活性成分(R)-4-氨基-1-(1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-3-基)-3-(4-(2,6-二氟苯氧基)苯基)-1,6-二氢-7H-吡咯并[2,3-d]哒嗪-7-酮或其可药用盐，和载体材料组成。
  5. 一种制备权利要求1～4任一项所述的固体分散体的方法，其包括将载体材料与活性成分或其可药用盐共同溶解于有机溶剂中，或将载体材料混悬分散在活性成分或其可药用盐的有机溶剂中，而后除去有机溶剂后制得固体分散体。
  6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于采用冲析法去除有机溶剂。
  7. 一种固体制剂，其包含权利要求1～4任一项所述的固体分散体，所述固体制剂选自片剂、丸剂、颗粒剂或胶囊剂。
  8. 根据权利要求7所述的固体制剂，其特征在于所述固体制剂还包含药学上可接受的赋形剂，所述赋形剂选自崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂中的至少一种。
  9. 根据权利要求8所述的固体制剂，其特征在于所述固体制剂中含有：
    1)10mg～500mg重量的活性成分或其可药用盐；
    2)5～15％重量的崩解剂；
    3)30～90％重量的填充剂；
    4)0.5～10％重量的粘合剂；
    5)0.1～5％重量的润滑剂。
  10. 根据权利要求7～9任一项所述的固体制剂，其特征在于，在0.15％的十二烷基硫酸钠(SDS)水溶液介质条件下，所述固体制剂中活性成分的溶出度(％)，45min保持在85％或更高，优选为90％或更高。
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