RU2816913C2

RU2816913C2 - Твердая дисперсия и способ ее получения

Info

Publication number: RU2816913C2
Application number: RU2021133938A
Authority: RU
Inventors: Сяньцян ЧЖОУ; Чжэньсин ДУ; Цзе ВАН
Original assignee: Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд.
Priority date: 2019-05-31
Filing date: 2020-05-29
Publication date: 2024-04-08

Abstract

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов. В конкретном варианте осуществления твердая дисперсия содержит активный ингредиент (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-инил)пирролидин-3-ил))-3-(4-(2,6-дифторфенокси) фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он или его соль, и материал носителя, и значение pH регулируется; применение способа, согласно которому добавляют соответствующее количество кислоты, эффективно ингибирующей явление эмульгирования в процессе с обратным растворителем, с получением таким образом твердой дисперсии, имеющей средний размер частиц и однородное содержание. 5 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтических препаратов и, в частности, относится к твердой дисперсии, способу ее получения и ее применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Соединение формулы I (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)- 3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он является ингибитором BTK (тирозинкиназы Брутона) с хорошей целевой специфичностью и высокой селективностью в отношении киназы. Оно может ингибировать фосфорилирование BTK и подавлять путь передачи сигнала BCR (В-клеточные рецепторы), тем самым избирательно подавляя пролиферацию и миграцию опухоли B-клеток. Недавние клинические испытания показали, что оно обладает отличной фармакодинамической активностью.

Соединение формулы I представляет собой активное вещество со слабой растворимостью, и его лекарственная способность требует тщательного изучения и оценки фармацевтическими исследователями. В WO2019007317 раскрыт препарат твердой дисперсии, содержащий соединение формулы I, в котором применяется технология твердой дисперсии для решения проблемы растворения после того, как соединение составлено в виде лекарственного средства. Способы получения твердой дисперсии включают методы плавления, растворения, плавления-растворения, распылительную сушку растворителя или метод измельчения. Способ с применением антирастворителя является самым мягким способом получения твердой дисперсии, который позволяет избежать воздействия на активное вещество высокой температуры, и который подходит для различных термолабильных или летучих лекарственных средств и прост в применении.

Однако во время приготовления твердой дисперсии, особенно при использовании антирастворителя, часто происходит эмульгирование, которое влияет на приготовление твердой дисперсии, приводя к неравномерному содержанию активного ингредиента между партиями, тем самым влияя на эффективность и безопасность.

Обычные способы деэмульгирования включают статический метод, воздействие высоковольтного электрического поля, химическое деэмульгирование (например, фракционирование солей, коагуляцию, фракционирование-коагуляцию соли), воздействие центробежных сил, ультрафильтрацию и вакуумную сепарацию. Каждый способ деэмульгирования имеет свои преимущества и недостатки. Способ химического деэмульгирования, такой как фракционирование солей, требует введения неорганической соли в качестве дополнительного химического реагента в систему эмульгирования, тем самым увеличивая стоимость последующей обработки. В то же время при выборе способа деэмульгирования необходимо учитывать характеристики самого продукта.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании предложен способ получения твердой дисперсии, включающий стадии растворения материала носителя и активного ингредиента в сильном растворителе для получения раствора, добавления полученного раствора к слабому растворителю и доведения pH до 1,0-6,0; или, включающий стадии растворения материала носителя и активного ингредиента в сильном растворителе для получения раствора и добавления полученного раствора к слабому растворителю, где pH слабого растворителя составляет 1,0-6,0.

В альтернативных вариантах осуществления значение pH может составлять 1,0, 1,1, 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0, 3,1, 3,2, 3,3, 3,4, 3,5, 3,6, 3,7, 3,8, 3,9, 4,0, 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8, 4,9, 5,0, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9, 6,0 или любое значение между любыми двумя значениями, и предпочтительно pH составляет 2,0-4,0.

Регулирование pH сильного растворителя или раствора кристаллизации ниже 6,0 может эффективно избежать вышеупомянутой проблемы эмульгирования во время применения антирастворителя. Нет необходимости осуществлять дополнительные способы деэмульгирования, такие как фракционирование солей и коагуляцию, что облегчает последующий процесс фильтрации или промывки и обеспечивает образцы с равномерным содержанием активного ингредиента между партиями.

Кроме того, настоящий способ также включает этап фильтрации, промывки или сушки.

В некоторых вариантах осуществления сильный растворитель представляет собой по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилсульфоксида, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, ацетона, этанола, тетрагидрофурана и метанола, и предпочтительно N,N-диметилформамида или N,N-диметилацетамида; и слабый растворитель представляет собой по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из диэтилового эфира, н-гексана, петролейного эфира и воды, например смешанного раствора воды с одним или более из простого эфира, н-гексана и петролейного эфира.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя и активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в сильном растворителе N,N-диметилформамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя и активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в сильном растворителе N,N-диметилацетамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя и активный ингредиент или его фармацевтически приемлемую соль растворяют в сильный растворителе диметилсульфоксиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

Кроме того, реагент, применяемый для регулирования pH, представляет собой по меньшей мере один реагент, выбранный из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты и фосфорной кислоты, и предпочтительно серной кислоты или соляной кислоты.

В другом аспекте скорость добавления по каплям (то есть добавление сильного растворителя к слабому растворителю) также в определенной степени влияет на качество кристаллизации, например, на размер и однородность осажденных твердых частиц.

В некоторых вариантах осуществления скорость добавления по каплям (добавление сильного растворителя к слабому растворителю) может составлять от 1 до 2500 г/мин, например от 1 до 2250 г/мин, от 1 до 2000 г/мин. Скорость добавления по каплям можно регулировать в соответствии с потребностями получения.

В других вариантах реализации добавление к слабому растворителю согласно настоящему изобретению сопровождается процессом перемешивания, скорость перемешивания выбирают из группы, состоящей от 20 до 1000 об./мин, неограничивающие примеры включают 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000 об./мин или любое значение между любыми двумя значениями, и предпочтительно от 100 до 600 об./мин.

Способ получения твердой дисперсии согласно настоящему изобретению можно применять к любым нерастворимым твердым веществам. В альтернативных вариантах реализации активный ингредиент представляет собой (R)-4-амино-1(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пирдазин-7-он или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, материал носителя представляет собой по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилформамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилацетамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе диметилсульфоксиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя поливинилпирролидон и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилформамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя поливинилпирролидон и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилацетамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал-носитель поливинилпирролидон и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе диметилсульфоксиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилформамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилацетамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе диметилсульфоксиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, где pH слабого растворителя воды составляет 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилформамиде, полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилацетамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя ацетата сукцината гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе диметилсульфоксиде, полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя поливинилпирролидон и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилформамиде, полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя поливинилпирролидон и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилацетамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя ацетата поливинилпирролидон и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе диметилсульфоксиде, полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилформамиде, полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе N,N-диметилацетамиде, и полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления материал носителя фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и активный ингредиент растворяют в сильном растворителе диметилсульфоксиде, полученный раствор добавляют в слабый растворитель воду, и pH доводят до 1,0-6,0.

В некоторых вариантах осуществления способ по изобретению включает следующие стадии:

а) растворение материала носителя и активного ингредиента (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-она или его фармацевтически приемлемой соли в сильном растворителе, где сильный растворитель представляет собой по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из диметилсульфоксида, N,N-диметилформамида, N,N-диметилацетамида, ацетона, этанола, тетрагидрофурана и метанола,

б) добавление раствора, полученного на стадии а), к слабому растворителю и доведение pH до 1,0-6,0, где слабый растворитель представляет собой по меньшей мере один растворитель, выбранный из группы, состоящей из диэтилового эфира, н-гексана, петролейного эфира и воды.

В других вариантах осуществления способ по изобретению включает следующие стадии:

б) добавление раствора, полученного на стадии а), к слабому растворителю, где слабый растворитель выбран из группы, состоящей из воды и смешанного раствора воды с одним или несколькими из простого эфира, н-гексана и петролейного эфира, и pH слабого растворителя составляет 1,0-6,0.

Кроме того, настоящий способ также включает стадию фильтрации, промывки или сушки.

В других вариантах осуществления способ по изобретению также включает стадию распылительной сушки.

В других вариантах осуществления размер частиц D90 твердой дисперсии составляет от 50 до 2000 мкм.

Размер частиц D90 твердой дисперсии, представленной в некоторых вариантах осуществления, может быть выбран из группы, состоящей из 200 мкм, 210 мкм, 220 мкм, 230 мкм, 240 мкм, 250 мкм, 260 мкм, 270 мкм, 280 мкм, 290 мкм, 300 мкм, 310 мкм, 320 мкм, 330 мкм, 340 мкм, 350 мкм, 360 мкм, 370 мкм, 380 мкм, 390 мкм, 400 мкм, 410 мкм, 420 мкм, 430 мкм, 440 мкм, 450 мкм, 460 мкм, 470 мкм, 480 мкм, 490 мкм, 500 мкм, 510 мкм, 520 мкм, 530 мкм, 540 мкм, 550 мкм, 560 мкм, 570 мкм, 580 мкм, 590 мкм, 600 мкм, 610 мкм, 620 мкм, 630 мкм, 640 мкм, 650 мкм, 660 мкм, 670 мкм, 680 мкм, 690 мкм, 700 мкм, 710 мкм, 720 мкм, 730 мкм, 740 мкм, 750 мкм, 760 мкм, 770 мкм, 780 мкм, 790 мкм, 800 мкм, 810 мкм, 820 мкм, 830 мкм, 840 мкм, 850 мкм, 860 мкм, 870 мкм, 880 мкм, 890 мкм, 900 мкм, 910 мкм, 920 мкм, 930 мкм, 940 мкм, 950 мкм, 960 мкм, 970 мкм, 980 мкм, 990 мкм, 1000 мкм, 1010 мкм, 1020 мкм, 1030 мкм, 1040 мкм, 1050 мкм, 1060 мкм, 1070 мкм, 1080 мкм, 1090 мкм, 1100 мкм, 1110 мкм, 1120 мкм, 1130 мкм, 1140 мкм, 1150 мкм, 1160 мкм, 1170 мкм, 1180 мкм, 1190 мкм, 1200 мкм, 1210 мкм, 1220 мкм, 1230 мкм, 1240 мкм, 1250 мкм, 1260 мкм м, 1270 мкм, 1280 мкм, 1290 мкм, 1300 мкм, 1310 мкм, 1320 мкм, 1330 мкм, 1340 мкм, 1350 мкм, 1360 мкм, 1370 мкм, 1380 мкм, 1390 мкм, 1400 мкм, 1410 мкм, 1420 мкм, 1430 мкм, 1440 мкм, 1450 мкм, 1460 мкм, 1470 мкм, 1480 мкм, 1490 мкм, 1500 мкм, 1510 мкм, 1520 мкм, 1530 мкм, 1540 мкм, 1550 мкм, 1560 мкм, 1570 мкм, 1580 мкм, 1590 мкм, 1600 мкм, 1610 мкм, 1620 мкм, 1630 мкм, 1640 мкм, 1650 мкм, 1660 мкм, 1670 мкм, 1680 мкм, 1690 мкм, 1700 мкм, 1710 мкм, 1720 мкм, 1730 мкм, 1740 мкм, 1750 мкм, 1760 мкм, 1770 мкм, 1780 мкм, 1790 мкм, 1800 мкм, 1810 мкм, 1820 мкм, 1830 мкм, 1840 мкм, 1850 мкм, 1860 мкм, 1870 мкм, 1880 мкм, 1890 мкм, 1900 мкм, 1910 мкм, 1920 мкм, 1930 мкм, 1940 мкм, 1950 мкм, 1960 мкм, 1970 мкм, 1980 мкм, 1990 мкм, 2000 и любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 100 мкм до 1500 мкм и более предпочтительно от 100 мкм до 1000 мкм.

Кроме того, размер частиц D50 твердой дисперсии, представленной в некоторых вариантах осуществления, составляет от 20 до 500 мкм. Неограничивающие примеры включают 50 мкм, 60 мкм, 70 мкм, 80 мкм, 90 мкм, 100 мкм, 110 мкм, 120 мкм, 130 мкм, 140 мкм, 150 мкм, 160 мкм, 170 мкм, 180 мкм, 190 мкм, 200 мкм, 210 мкм, 220 мкм, 230 мкм, 240 мкм, 250 мкм, 260 мкм, 270 мкм, 280 мкм, 290 мкм, 300 мкм, 310 мкм, 320 мкм, 330 мкм, 340 мкм, 350 мкм, 360 мкм, 370 мкм, 380 мкм, 390 мкм, 400 мкм, 410 мкм, 420 мкм, 430 мкм, 440 мкм, 450 мкм, 460 мкм, 470 мкм, 480 мкм, 490 мкм, 500 мкм или любое значение между любыми двумя значениями, и предпочтительно от 20 до 200 мкм.

Кроме того, размер частиц D10 твердой дисперсии, представленной в некоторых вариантах осуществления, составляет от 1 до 100 мкм. Неограничивающие примеры включают 10 мкм, 15 мкм, 20 мкм, 25 мкм, 30 мкм, 35 мкм, 40 мкм, 45 мкм, 50 мкм, 55 мкм, 60 мкм, 65 мкм, 70 мкм, 75 мкм, 80 мкм, 85 мкм, 90 мкм, 95 мкм, 100 мкм или любое значение между любыми двумя значениями, и предпочтительно от 5 до 50 мкм.

Кроме того, размер частиц D [4,3] твердой дисперсии, представленной в некоторых вариантах осуществления, составляет от 100 до 800 мкм. Неограничивающие примеры включают 100 мкм, 110 мкм, 120 мкм, 130 мкм, 140 мкм, 150 мкм, 160 мкм, 170 мкм, 180 мкм, 190 мкм, 200 мкм, 210 мкм, 220 мкм, 230 мкм, 240 мкм, 250 мкм, 260 мкм, 270 мкм, 280 мкм, 290 мкм, 300 мкм, 310 мкм, 320 мкм, 330 мкм, 340 мкм, 350 мкм, 360 мкм, 370 мкм, 380 мкм, 390 мкм, 400 мкм, 410 мкм, 420 мкм, 430 мкм, 440 мкм, 450 мкм, 460 мкм, 470 мкм, 480 мкм, 490 мкм, 500 мкм, 510 мкм, 520 мкм, 530 мкм, 540 мкм, 550 мкм, 560 мкм, 570 мкм, 580 мкм, 590 мкм, 600 мкм, 610 мкм, 620 мкм, 630 мкм, 640 мкм, 650 мкм, 660 мкм, 670 мкм, 680 мкм, 690 мкм, 700 мкм, 710 мкм, 720 мкм, 730 мкм, 740 мкм, 750 мкм, 760 мкм, 770 мкм, 780 мкм, 790 мкм, 800 мкм или любое значение между любыми двумя значениями, и предпочтительно от 150 до 600 мкм.

Размер частиц D90 твердой дисперсии, представленной в наиболее предпочтительном варианте осуществления, составляет от 100 до 1000 мкм, размер частиц D50 той же дисперсии составляет от 20 до 200 мкм, а размер D10 ее составляет от 1 до 100 мкм.

Размер частиц твердой дисперсии по настоящему изобретению относится к размеру частиц твердой дисперсии в суспензии, полученной после осаждения частиц из растворителя, или к размеру частиц твердой дисперсии после удаления растворителя и сушки. В некоторых вариантах осуществления размер частиц относится к размеру частиц твердой дисперсии в суспензии, полученной после осаждения частиц из растворителя.

В некоторых вариантах осуществления активный ингредиент находится в некристаллической форме.

В другом аспекте твердая дисперсия (SD) относится к дисперсионной системе в твердой форме, образованной сильно диспергированным лекарственным средством в твердом носителе. Материал носителя представляет собой систему диспергирования активного ингредиента. Чем выше содержание материала носителя, тем легче активному ингредиенту переходить из кристаллического в аморфное состояние и тем выше биодоступность соответствующей твердой дисперсии. Принимая во внимание баланс между загрузкой лекарственного средства и биодоступностью, массовое отношение материала носителя к активному ингредиенту по настоящему изобретению может составлять от 0,5:1 до 4:1. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение может составлять 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,8:1, 1,9:1, 2:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, 4:1 или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 0,8:1 до 3:1.

В твердой дисперсии, представленной в некоторых вариантах осуществления, материал носителя представляет собой по меньшей мере один материал, выбранный из группы, состоящей из сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и поливинилпирролидона.

В альтернативных вариантах осуществления твердая дисперсия содержит поливинилпирролидон и активный ингредиент (R)-4-амино-1(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, твердая дисперсия по настоящему изобретению состоит из активного ингредиента ((R)-4-амино-1(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси) фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-она или его фармацевтически приемлемой соли и материала носителя.

В настоящем описании также предлагается твердая дисперсия, полученная указанным выше способом.

В настоящем описании также предложена твердая дисперсия, содержащая активный ингредиент (R)-4-амино-1(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси) фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он или его фармацевтически приемлемую соль и материал носителя, где размер частиц D90 твердой дисперсии составляет от 50 до 2000 мкм.

Принимая во внимание баланс между загрузкой лекарственного средства и биодоступностью, массовое отношение материала носителя к активному ингредиенту по настоящему изобретению может составлять от 0,5:1 до 4:1. В некоторых вариантах реализации массовое соотношение может составлять 0,5:1, 0,6:1, 0,7:1, 0,8:1, 0,9:1, 1:1, 1,1:1, 1,2:1, 1,3:1, 1,4:1, 1,5:1, 1,6:1, 1,7:1, 1,8:1, 1,9:1, 2:1, 2,2:1, 2,4:1, 2,6:1, 2,8:1, 3:1, 3,2:1, 3,4:1, 3,6:1, 3,8:1, 4:1 или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 0,8:1 до 3:1.

В предпочтительных вариантах осуществления твердая дисперсия содержит поливинилпирролидон и активный ингредиент (R)-4-амино-1(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он или его фармацевтически приемлемую соль.

Кроме того, твердая дисперсия по настоящему изобретению состоит из активного ингредиента (R)-4-амино-1(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси) фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-она или его фармацевтически приемлемой соли и материала носителя.

В другом аспекте настоящего изобретения предложена твердая композиция, содержащая указанную выше твердую дисперсию или твердую дисперсию, полученную указанным выше способом, и необязательно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которое представляет собой по меньшей мере одно, выбранное из группы, состоящей из разрыхлителя, наполнителя, связующего и смазывающего вещества. Твердая композиция может представлять собой таблетку, пилюлю, гранулу, капсулу и т. п.

В некоторых вариантах реализации содержание активного ингредиента составляет от 8 до 40 мас.% отностительно массы фармацевтической композиции. Содержание активного ингредиента может составлять 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40 мас.% или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 15 до 25 мас.%, отностительно массы фармацевтической композиции.

В других вариантах осуществления количество (массовая доля или масса) активного ингредиента составляет от 10 до 500 мг. Количество (массовая доля или масса) активного ингредиента может составлять 200 мг, 190 мг, 180 мг, 170 мг, 160 мг, 150 мг, 140 мг, 130 мг, 120 мг, 110 мг, 100 мг, 95 мг, 75 мг, 50 мг, 25 мг, 15 мг, 10 мг или любое значение между любыми двумя значениями, и предпочтительно 200 мг, 100 мг или 25 мг.

Разрыхлитель по настоящему изобретению известен или может быть определен специалистами в данной области и выбран, но не ограничен, из по меньшей мере одного из кроскармеллозы натрия, кросповидона, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала, прежелатинизированного крахмала и альгиновой кислоты. Предпочтительно разрыхлитель присутствует в количестве от 1 до 20 мас.% отностительно массы фармацевтической композиции. Неограничивающие примеры включают 1,0, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 мас.% или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 5 до 15 мас.% отностительно массы фармацевтической композиции.

Связующее в соответствии с настоящим изобретением известно или может быть определено специалистами в данной области техники и включает, но не ограничено, по меньшей мере одно из поливинилпирролидона, крахмала, метилцеллюлозы, карбоксицеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и альгината, предпочтительно по меньшей мере один из поливинилпирролидона (торговое название K30) и гидроксипропилцеллюлозы. Более предпочтительно связующее присутствует в количестве от 0,5 до 10 мас.% отностительно массы фармацевтической композиции. Неограничивающие примеры включают 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 4,5, 5, 5,5, 6, 6,5, 7, 7,5, 8, 8,5, 9, 9,5, 10 мас.% или любое значение между любыми двумя значениями отностительно массы фармацевтической композиции.

Смазывающее вещество по настоящему изобретению известно или может быть определено специалистами в данной области техники и включает, но не ограничено указанным, по меньшей мере одним из стеарата магния, стеариновой кислоты, пальмитиновой кислоты, стеарата кальция, талька, карнаубского воска и стеарилфумарата натрия. Предпочтительно смазывающее вещество присутствует в количестве от 0,1 до 5 мас.% относительно массы фармацевтической композиции. Неограничивающие примеры включают 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9%, 1%, 1,5%, 2%, 2,5%, 3%, 3,5%, 4%, 4,5, 5 мас.% или любое значение между любыми двумя значениями, предпочтительно от 0,1 до 2 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

В некоторых вариантах осуществления твердая композиция согласно настоящему изобретению содержит:

1) от 10 до 500 мг активного ингредиента,

2) от 5 до 15 мас.% разрыхлителя,

3) от 30 до 90 мас.% наполнителя,

4) от 0,5 до 10 мас.% связующего,

5) от 0,1 до 5 мас.% смазывающего вещества.

Кроме того, показатель растворения определяется в соответствии со вторым методом (метод с использованием лопастной мешалки) тестирования показателя растворения, описанным в общем правиле тома IV Китайской Фармакопеи, издание 2015 г., с использованием 0,15 % водного раствора SDS (додецилсульфат натрия) в качестве среды растворения при 37 ± 0,5°C и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Показатель растворения (%) активного ингредиента в твердой композиции по настоящему изобретению за 45 минут составляет 85 % или больше, и может быть больше или равен 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100 % и предпочтительно 90 % или больше. Кроме того, показатель растворения (%) активного ингредиента в твердой композиции за 15 минут составляет 70 % или больше и может быть больше или равен 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95 %. Твердая композиция растворяется быстро и полностью и имеет хорошую биодоступность. Способ получения твердой композиции прост и подходит для крупномасштабного производства.

Кроме того, в настоящем описании также предложен способ получения вышеуказанной твердой композиции, включающий стадии измельчения твердой дисперсии, хорошего смешивания с наполнителем и/или разрыхлителем, необходимых для формования фармацевтической композиции, добавления связующего, проведения влажной грануляции или сухой грануляции, сушки полученных гранул, просеивания через сито, измельчение, хорошее перемешивание со смазывающим веществом и получения пилюль или гранул или прессования в таблетки или заполнения капсул; или твердая дисперсия также может быть добавлена непосредственно в капсулу с подходящими вспомогательными материалами или может быть спрессована в таблетки. Полученные гранулы, или непокрытые оболочкой таблетки, или капсулы при необходимости могут быть покрыты дополнительным покрытием.

В настоящем изобретении также предложено применение твердой дисперсии или твердой композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для лечения состояний или заболеваний, опосредованных протеинтирозинкиназой. В некоторых вариантах осуществления состояние или заболевание представляет собой рак или аутоиммунное заболевание. В некоторых вариантах осуществления рак представляет собой В-клеточную злокачественную опухоль, выбранную из группы, состоящей из хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), лимфомы мантийных клеток (MCL), диффузной В-крупноклеточной лимфомы (DLBCL), множественной миеломы (MM), фолликулярной лимфомы (FL), лимфомы маргинальной зоны и макроглобулинемии Вальденстрема (WM). В некоторых вариантах реализации аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит или системную красную волчанку.

Активный ингредиент (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4- (2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он по настоящему изобретению может находиться в форме фармацевтически приемлемой соли с кислотой. Кислота известна или может быть определена специалистами в данной области и включает, без ограничений, соляную кислоту, метансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, трифторуксусную кислоту и фосфорную кислоту.

Выражение "отностительно массы фармацевтической композиции" в настоящем описании означает, что расчет диапазона количества активного ингредиента или других видов фармацевтических вспомогательных материалов основан отностительно массы ядра таблетки без покрывающего агента.

"Сильный растворитель" и "плохой растворитель (слабый растворитель)" в настоящем описании классифицируются в соответствии с растворимостью активного ингредиента. Обычно слабый растворитель и сильный растворитель классифицируются по растворимости 20 мг/мл. Если растворимость активного ингредиента в растворителе ниже, чем приблизительно 20 мг/мл, то растворитель является слабым растворителем. Соответственно, если растворимость активного ингредиента в растворителе выше, чем приблизительно 20 мг/мл, тогда растворитель является сильным растворителем.

Термин "D10" в настоящем описании относится к соответствующему размеру частиц, когда совокупный процент распределения частиц по размеру в образце достигает 10 %. Термин "D50" относится к соответствующему размеру частиц, когда совокупный процент распределения частиц по размеру образца достигает 50 %. Термин "D90" в настоящем описании относится к соответствующему размеру частиц, когда совокупный процент распределения частиц по размеру в образце достигает 90 %. D[4,3] представляет средний диаметр "четверть/объем", также известный как средний объемный (или весовой) диаметр. Для специалистов в данной области техники существует определенная степень ошибки в измерении размера частиц. В общем, плюс-минус 10 % находятся в пределах разумного диапазона погрешности. D10, D50, D90 и D[4,3] имеют определенную степень вариации ошибки в зависимости от контекста, в котором они используются, и вариация ошибки не превышает плюс или минус 10 %.

Условия ВЭЖХ-детекции (высокоэффективная жидкостная хроматография) настоящего изобретения

Оксид кремния, связанный октадецилсиланом, использовали в качестве наполнителя (колонка Waters Symmetry C18); 0,01 моль/л буферный раствор дигидрофосфата калия и ацетонитрил использовали в качестве подвижной фазы и элюента; длина волны детектирования 210 нм.

Фармацевтические вспомогательные материалы и реагенты, такие как сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, коммерчески доступны. (R) -4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)прролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-он (соединение A) или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены в соответствии со способом, описанным в примере 109 документа WO2016007185.

ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Вышеупомянутые и другие цели и признаки настоящего изобретения станут очевидными со ссылкой на следующие фигуры, которые соответственно представляют собой следующее.

Фиг. 1: SEM (сканирующий электронный микроскоп)-изображение образца из Примера 3.

Фиг. 2: SEM-изображение образца из Примера 4.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение будет дополнительно подробно описано со ссылкой на следующие примеры и экспериментальные примеры. Эти примеры и экспериментальные примеры предназначены только для иллюстративных целей и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения.

Пример 1:

1 г (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-она (сокращенно соединение A) является ингибитором BTK (тирозинкиназы Брутона) и 1 г сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS) добавляли к 15 мл диметилацетамида и перемешивали до растворения. Полученный раствор по каплям добавляли в 100 мл воды со скоростью 4 г/мин или 2 г/мин и перемешивали в течение около 1 часа. Полученную суспензию фильтровали. Первоначально наблюдалась агломерация, фильтрация (или фильтрование с отсасыванием) была затруднена, и отсасываемый фильтрат выглядел молочно-белым.

Пример 2:

1 г соединения A и 1 г сукцината ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC-AS) добавляли к 15 мл диметилацетамида и перемешивали до растворения. Полученный раствор добавляли по каплям со скоростью 4 г/мин в 100 мл воды с различным pH (показано в таблице 1) и перемешивали в течение около 1 часа. Полученную суспензию фильтровали с получением твердого вещества. Наблюдаемые явления были следующими:

Таблица 1

Экспериментальный пример	pH	Кислота	Внешний вид порошка	Признаки	Содержание активного ингредиента %	XRPD
1	2	98 % серная кислота	Рассыпчатый	Равномерно диспергированный, легко фильтруемый, фильтрат прозрачный	47,39 %	Аморфный
2	2	85 % фосфорная кислота	Рассыпчатый	Равномерно диспергированный, легко фильтруемый, фильтрат прозрачный	50,88 %	Аморфный
3	3	Ледяная уксусная кислота	Рассыпчатый	Равномерно диспергированный, легко фильтруемый, фильтрат прозрачный	47,25 %	Аморфный
4	3	98 % серная кислота	Рассыпчатый	Равномерно диспергированный, легко фильтруемый, фильтрат прозрачный	50,75 %	Аморфный
5	3	36,5 % соляная кислота	Плотный	Равномерно диспергированный, легко фильтруемый, фильтрат прозрачный	46,35 %	Аморфный

Вывод: твердая дисперсия, приготовленная с фосфорной или серной кислотой, имеет низкое остаточное содержание ионов. Например, при использовании фосфорной кислоты содержание фосфора в полученной твердой дисперсии составляет около 20 мкг/г; а при использовании серной кислоты содержание серы в полученной твердой дисперсии составляет 10 мкг/г.

Образцы, полученные в экспериментальных примерах 1, 4 и 5, помещали в условия 93 %, 60°C, 40°C / 75 % RH, 25°C / 60 % RH, соответственно, чтобы исследовать физическую и химическую стабильность. Получены следующие данные:

Условия		День 7
Влажность (%)	Температура (°C)	1	4	5
60	25	99,42 %	99,40 %	99,37 %
75	40	99,41 %	99,38 %	99,38 %
93	/	99,42 %	99,40 %	99,39 %
/	60	99,42 %	99,39 %	99,38 %
Условия		День 14
Влажность (%)	Температура (°C)	1	4	5
60	25	99,41 %	99,39 %	99,43 %
75	40	99,40 %	99,40 %	99,40 %
93	/	99,39 %	99,41 %	99,42 %
/	60	99,39 %	99,40 %	99,41 %

Пример 3:

1 г соединения A и 1 г HPMC-AS растворяли в 15 мл N,N-диметилацетамида. Полученный раствор добавляли по каплям со скоростью 4 г/мин в 100 мл водного раствора (pH доводили до 2 с помощью 36,5 % соляной кислоты) и перемешивали в течение 30 минут. Полученную суспензию фильтровали и отфильтрованный осадок промывали водой. Полученное твердое вещество сушили в течение ночи при 40°C и определяли с помощью SEM.

Результат SEM показывает, что полученный образец имеет форму микросфер и равномерное распределение, см. фиг. 1.

Пример 4:

1 г соединения A и 1 г HPMC-AS растворяли в 15 мл N,N-диметилацетамида. Полученный раствор добавляли по каплям со скоростью 4 г/мин в 100 мл воды и перемешивали. Образец, полученный с водой в качестве дисперсионной среды, использовали для определения размера частиц. Полученную суспензию фильтровали, фильтрат после отсасывания казался молочным, и отфильтрованный осадок промывали водой. Полученное твердое вещество сушили в течение ночи при 40°C и определяли с помощью SEM.

Размер частиц образца, полученного с водой в качестве дисперсионной среды: D10 = 7,6 мкм, D50 = 27,2 мкм, D90 = 86 мкм, D [4,3] = 39,4 мкм.

Результат SEM показывает, что полученный образец является гранулированным с неравномерным размером частиц, см. фиг. 2.

Пример 5:

Определенное количество соединения A и HPMC-AS-LF взвешивали и растворяли в 15 мл N,N-диметилацетамида (DMAC). Полученный раствор добавляли по каплям со скоростью 4 г/мин в 100 мл воды (pH доводили до 2 с помощью 36,5 % соляной кислоты) и перемешивали. Конкретные параметры показаны в таблице ниже:

Экспериментальный пример	Метод перемешивания	Соединение (г)	HPMC-AS (г)	Значение pH	Температура (°C)	Скорость перемешивания (об./мин)
6	Механическое перемешивание	1	1	2	25	300
7	Механическое перемешивание	1	1	2	15	300
8	Механическое перемешивание	1	1	2	10	300
9	Механическое перемешивание	1	1	2	5	300
10	Механическое перемешивание	1	1	2	0	300

Определяли размер частиц образцов, полученных с водой в качестве дисперсионной среды. Конкретные данные следующие:

Экспериментальный пример	D10 (мкм)	D50 (мкм)	D90 (мкм)	D [4,3] (мкм)
6	19,9	165	497	223
7	21,6	209	746	349
8	17,5	151	477	203
9	19,3	163	460	204
10	33,1	268	1430	501

Пример 6:

Твердая дисперсия, содержащая соединение A и сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, была получена способом из экспериментального примера 9. Требуемое количество твердой дисперсии, лактозы, микрокристаллической целлюлозы и кроскармеллозы натрия взвешивали как показано ниже. Смесь выливали в резервуар для гранулирования, хорошо перемешивали и добавляли поливинилпирролидон в качестве связующего для получения гранул. Влажный и мягкий материал измельчали во влажном состоянии и сушили, и затем сухие гранулы (содержание воды менее 3 %) измельчали в сухом виде. Добавляли экстрагранулярные вспомогательные материалы и хорошо перемешивали с гранулами. Полученные итоговые смешанные гранулы прессовали в таблетки. Конкретные пропорции показаны в таблице 2.

Таблица 2

Компоненты	Экспериментальный пример (мг/таблетка)
Компоненты	11	12
Соединение А	100	100
Сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы	100	200
Моногидрат лактозы	175	175
Микрокристаллическая целлюлоза 101	60	60
Кроскармеллоза натрия (внутригранулярно)	25	25
Поливинилпирролидон К30	20	20
Кроскармеллоза натрия (экстрагранулярно)	15	15
Стеарат магния	5,0	5,6
Всего (мг)	500	600

Тест на растворение

Скорости растворения таблеток в экспериментальных примерах 11 и 12 определяли в соответствии со вторым методом (метод с использованием лопастной мешалки) определения показателя растворения, описанным в общем правиле тома IV Китайской Фармакопеи, издание 2015 года. Определение растворимости проводили с использованием 1000 мл 0,15 % водного раствора SDS в качестве среды растворения при 37 ± 0,5°C и скорости вращения лопастей 50 об./мин.

Таблица 3

Время (мин)	Показатель растворения (%)
Время (мин)	11	12
5	60,3	63,2
15	80,2	82,9
45	97,8	98,2

Claims

1. Способ получения твердой дисперсии, включающий стадии растворения материала носителя, представляющего собой сукцинат ацетата гидроксипропилметилцеллюлозы, и активного ингредиента (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-она или его фармацевтически приемлемой соли в сильном растворителе для получения раствора, добавления полученного раствора к слабому растворителю и доведения pH до 2,0-3,0, где сильный растворитель представляет собой N,N-диметилацетамид, а слабый растворитель представляет собой воду.

2. Способ по п. 1, где реагент, используемый для регулирования pH, представляет собой по меньшей мере один, выбранный из группы, состоящей из соляной кислоты, серной кислоты, уксусной кислоты и фосфорной кислоты, и/или добавление к слабому растворителю сопровождается перемешиванием, при этом скорость перемешивания выбрана из группы, состоящей из от 20 до 1000 об./мин.

3. Способ по п. 1, включающий:

а) растворение материала носителя и активного ингредиента (R)-4-амино-1-(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-она или его фармацевтически приемлемой соли в сильном растворителе, где сильный растворитель представляет собой N,N-диметилацетамид,

б) добавление раствора, полученного на стадии а), к слабому растворителю и доведение pH до 2,0-3,0, где слабый растворитель представляет собой воду.

4. Способ по п. 1, где массовое отношение материала носителя к активному ингредиенту составляет от 0,5:1 до 4:1.

5. Способ по п. 1, где твердая дисперсия состоит из активного ингредиента (R)-4-амино-1(1-(бут-2-иноил)пирролидин-3-ил)-3-(4-(2,6-дифторфенокси)фенил)-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-d]пиридазин-7-она или его фармацевтически приемлемой соли и материала носителя.

6. Способ по п. 1, где размер частиц D90 твердой дисперсии составляет от 50 до 2000 мкм, и/или размер частиц D50 твердой дисперсии составляет от 20 до 500 мкм, и/или размер частиц D10 твердой дисперсии составляет от 1 до 100 мкм.