JP3006883B2 - 速溶性固形製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は,pHの上昇に伴い溶解性が急激に低下するＮ
−（１−ベンジル−２−メチルピロリジン−３−イル）
−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベンズ
アミド（以下、エモナプリドという）又はその塩を主剤
とするpHに依存しない速溶性固形製剤に関する。

背景技術 速溶性固形製剤は，経口投与後薬物の血中濃度を有効
血中濃度領域にまで速やかに到達させ，薬物の速効性を
期待するために製剤設計されるものである。従って，速
溶性固形製剤の設計にあたっては，固形薬剤自体の崩壊
性，薬物の溶出性，薬物の生物学的利用能（バイオアベ
イラビリティ）が問題となる。

しかるに,pHが上昇するに伴って溶解性が急激に低下
する薬物は，崩壊性や胃液に対する溶解性が優れていて
も，胃における薬物吸収が腸管のそれよりも劣るのが一
般的であるから，投与薬物の生物学的利用能が低下する
難点がある。また，かかる薬剤は，無酸症や低胃酸症を
伴っている患者に対しては所期の薬効すら期待できない
問題点がある。

従来，難溶性薬物の溶解性を向上させるためにポリビ
ニルピロリドンなどの不活性担体中に実質的に非晶質の
形態で薬物を分散した固溶体（固体分散ともいう）とす
ることは公知である［Chiou.W.L.,Riegelman,S:J.Phar
m.Sci.,60,1281（1971），及び特開昭54−2316号公報参
照］。

また，難溶性薬物であるニフェジピンの吸収性を改善
した速溶性製剤とするために，水溶性医薬添加物の細粒
をニフェジピンとポリビニルピロリドンよりなる固溶体
でコーティングすることも公知である（特開昭57−8531
6号） さらに，特開昭56−110612号公報によれば，難溶性医
薬品に，ポリビニルピロリドンなどの基剤あるいはこれ
と界面活性剤などを加えたものを配合し，これを流動層
造粒法で造粒したものを用いた圧縮成型物が易崩壊性，
易吸収性で速溶性の点で優れていることが開示されてお
り，流動層造粒の核として無水リン酸水素カルシウムな
どを使用している。

しかしながら，薬学雑誌,104（５）,485−489（198
4）には，難溶性薬物であるニフェジピンを，ヒドロキ
シプロピルセルロースフタレートやメタアクリル酸・メ
チルメタクリレートなどの腸溶性基剤で固溶体としてコ
ーティングした場合，日局第１液に対して溶出は抑制さ
れることが報告されており，腸溶性基剤を用いる場合
は，難溶性薬物の固溶体をコーティングしても速溶性固
形製剤とすることは困難であると認識されていた。

発明の開示 本発明者らは，このような技術水準下に,pHの上昇に
伴って難溶性となる薬物であるＮ−（１−ベンジル−２
−メチルピロリジン−３−イル）−５−クロロ−２−メ
トキシ−４−メチルアミノベンズアミドやその塩のpHに
依存しない速溶性固形製剤の開発を目的として鋭意研究
した結果，意外にも該化合物を一定量の腸溶性基剤で固
溶体として小粒子状核を被覆して得た粒子を用いて固形
製剤としたものが，低pH条件下においても溶出性に優
れ,pHが上昇しても溶出性が変らず，全体としての生物
学的利用能も格段に優れていることを見出し，本発明を
完成させるに至った。

すなわち、本発明は、小粒子状核と、該小粒子核状上
に被覆されたエモナプリド又はその塩を含む薬物層とか
らなる粒子を含有する固形製剤であって前記薬物層が （１）腸溶性基剤と （２）pHの上昇に伴って難溶性となるpH依存性の難溶性
薬物であるエモナプリド又はその塩とからなり，かつ該
薬物が腸溶性基剤中，固溶体として含有されていること
を特徴とするpHに依存しない速溶性固形製剤を発明の構
成とし，その提供を目的とする。

本発明の最も特徴とするところの一つは，腸溶性基剤
は一般に低pH条件下に薬物の放出を抑え，腸管のpH下で
始めて薬物を放出するための基剤として用いるものであ
り，かつ前記薬学雑誌の報告に示されている固溶体とし
ても溶出が抑制される技術認識があったにもかかわら
ず,pHの上昇に伴って難溶性となるpH依存性の難溶性薬
物であるエモナプリド又はその塩と一定量の腸溶性基剤
との組合せにあっては，むしろpHにも依存しない速溶性
製剤とすることができた点にある。従って，このpH依存
性難溶性薬物であるエモナプリド又はその塩は，特定量
の腸溶性基剤との組合わせにおいては，低pH条件下にお
いては腸溶性基剤との組成物から溶出しうる性質を有す
るものである。

エモナプリドやその塩は，本出願人会社の研究員によ
って始めて合成され，精神分裂症などの精神疾患の治療
薬として有用な化合物である（特公昭55−16578号公報
参照）。かかる適応症においては，速溶性製剤としての
開発が要望されていたものであるが，エモナプリドやそ
の塩はpH4以上になると溶解性が急激に低下し，その改
善が望まれていた。

以下に，本発明速溶性製剤につき詳述する。

エモナプリド又はその塩は、固形の投与単位製剤とし
て，所期の薬効を発揮しうる量で配合されるが，通常製
剤全体に対し,0.5〜10.0％（w/w），中でも小型圧縮固
形製剤とするために3.0〜5.0％（w/w）配合するのが有
利である。

本発明において用いられる小粒子状核は，固溶体の表
面被覆を可能とし，本発明の目的を損なわないものであ
ればいずれでもよく，リン酸水素カルシウム，庶糖，乳
糖，デンプン，結晶セルロースなどが好適である。

これらは二種以上を混合して用いてもよい。その使用
量は用いられる薬物や基剤によっても異なるが，例えば
通常製剤全体に対し,5〜50％（w/w）の範囲内で使用す
るのが好適である。

また，本発明において用いられる腸溶性基剤は，低い
pH下又は水に不溶で，高いpH下で溶解する腸溶性基剤で
あればいずれでもよく，特にpH5以上で初めて溶解するp
H依存性腸溶性基剤が好適である。このような腸溶性基
剤としては水に不溶でpH5.0以上で溶解するヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート，メタクリル酸・
メチルメタクリレートコポリマー，セルロースアセテー
トフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート，カルボキシメチルエチルセルロ
ースなどが挙げられる。

これらの腸溶性基剤は二種以上配合することも可能だ
が，通常単品で所期の効果を達成しうる。

腸溶性基剤の使用量は，薬物に対し５倍量以内，特に
２倍量以内の割合が好適であり，製剤全体に対しては２
〜20％（w/w）が有利である。

本発明の固形製剤としては錠剤が好適であるが，経口
投与可能な固形製剤であればいずれでもよい。

本発明の速溶性製剤は，小粒子状核の表面に，薬物と
腸溶性基剤とを溶解した溶液を被覆，造粒，乾燥して得
た粒子を，適当な賦形剤，崩壊剤，滑沢剤その他の添加
剤を加えて固形製剤とすることにより製造される。

薬物と腸溶性基剤とを溶解する溶媒としては，メタノ
ール，エタノールなどの低沸点アルコール，アセトン，
メチルエチルケトンなどのケトン類，ジクロルメタン，
ジクロルエタンなどのハロゲン化炭化水素系有機溶媒や
これらの混合溶媒が挙げられる。

被覆は流動層造粒法に限定されず，被覆して固溶体化
が可能な方法のいずれでもよく，遠心流動コーティング
法，流動層コーティング法などで行なわれる。

造粒は，被覆と同時にあるいは引き続き被覆造粒乾燥
機で行ってもよく，あるいは被覆物の乾燥したものを用
いて一般的な湿式造粒法を適用し行ってもよい。乾燥
は，上記有機溶媒や結合剤溶解液を除去できる程度の低
温，例えば40℃で数時間程度で行うのが好適である。

本発明の速溶性製剤に加えられる添加剤は，固形製剤
の種類に応じて適宜選択され，配合量が設定される。

使用される賦形剤としては，例えばデンプン，乳糖，
結晶セルロース，マンニット，ショ糖，硫酸カルシウ
ム，乳酸カルシウム，合成ケイ酸アルミニウム，リン酸
水素カルシウム，無水ケイ酸，メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムなどが挙げられる。

また，崩壊剤としては，デンプン，結晶セルロース，
カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが，滑沢剤
としてはステアリン酸マグネシウム，タルク，水素添加
植物油などが，結合剤としてはデンプン，ヒドロキシプ
ロピルセルロースなどが有利に用いられる。また必要に
応じて矯味剤や矯臭剤を添加したり，常法に従って糖衣
をコーティングしてもよい。

これらの添加剤は目的を勘案して二種以合適宜配合し
て使用してもよい。打錠は直打，湿式のいずれであって
もよい。

本発明は,pHの上昇に伴って溶解性が低下するpH依存
性難溶性薬物であるエモナプリド又はその塩の速溶性,p
H非依存溶出性，生物学的利用能に優れた易吸収性の固
形製剤を提供できた点において，公知の技術からは全く
予想外の顕著な効果を奏するものである。

産業上の利用可能性 以下に，本発明固形製剤の優れた効果を証するための
実験及び結果を示す。

実験例 １ 各種pHの試験に対する溶出試験 比較例１ エモナプリド塩酸塩原体 比較例２ エモナプリド塩酸塩30gをサンプルミルで
粉砕し，乳糖700g,カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム100g,トウモロコシデンプン335.5g,ステアリン酸カ
ルシウム12gを配合し，打錠し，エモナプリド塩酸塩3mg
錠とする。以下この3mg錠を錠剤Ａという。

溶出試験方法 日本薬局方，溶出試験法第２法（パドル法）により，
毎分100回転で試験を行った。試験液には日局第１液（p
H1.2）及び日局第２液（pH6.8）900mlを用いた［なお，
試験液の調製は,pH1.2は日局第１液を,pH2.0〜5.0は酢
酸緩衝液（Ｓφrensen緩衝液）を,pH6.0〜7.6はリン酸
緩衝液（Clark Lubs 緩衝液）を用いた。またpH6.8は
日局第２液を用いた］。溶出液は，連続的にニュクリポ
アメンブレン（孔径0.2あるいは0.6μｍ）でろ過した。

別に，エモナプリド塩酸塩約0.1gを精密に量り，メタ
ノールに溶かし正確に200mlとした。この液1mlずつを正
確に量り，日局第１液あるいは日局第２液を加えて正確
に200mlずつとし，標準溶液S1及びS2とした。ろ液，標
準溶液S1及びS2につきフローセルを用いて吸光度測定法
により313nmにおける吸光度を測定し，溶出率（％）を
求めた。吸光度測定後の溶出液は試験器に戻した。

溶解度測定 エモナプリド塩酸塩（0.05〜5g）を種々のpHの試験液
10mlに加え37℃で１時間振とうした後，ニュクリポアメ
ンブレン（孔径0.6μｍ）でろ過した。ろ液の一定量を
とり,pH3.0の酢酸緩衝液で希釈し試料溶液とした。

別に，エモナプリド塩酸塩約0.1gを精密に量り，メタ
ノールに溶かし正確に100mlとした。この液1mlを正確に
量り,pH3.0の酢酸緩衝液を加えて正確に100mlとし，標
準溶液とした。試料溶液及び標準溶液につき吸光度測定
法により313nmにおける吸光度を測定し，溶解度を求め
た。

試験液の調製は,pH1.2は日局第１液を,pH2.0〜5.0は
酢酸緩衝液（Ｓφrensen緩衝液）を,pH6.0〜7.6はリン
酸緩衝液（Clark Lubs 緩衝液）を用いた。またpH6.8
は日局第２液を用いた。

（１） 結果を第１図に示す。

この結果からも明らかなように，エモナプリド塩酸塩
の原体の溶解度は,pH4までは5000μg/ml以上であるのに
対し,pH4を越えると急激に低下し,pH6.8以上では10μg/
ml以下となり,pHに依存している。

（２） 錠剤Ａのエモナプリド塩酸塩の溶出挙動を第２
図に示す。

この結果，錠剤Ａからのエモナプリド塩酸塩の溶出挙
動は，予想されたとおり，原体の溶解性と同様,pH4を越
えると急激に低下し，大きなpH依存性が認められた。

（３） これに対し，実施例１で得られた固溶体被覆粒
子含有錠剤であるエモナプリド塩酸塩3mg糖衣錠（以下
錠剤Ｂという）からのネモナプリド塩酸塩の溶出挙動を
第３図に示す。

この実験結果からも明らかなように本発明の錠剤Ｂか
らのネモナプリド塩酸塩の溶出は,pHにほとんど影響さ
れず，かつ速溶性となっている。

（４） 一方，実施例２で得られたエモナプリド塩酸塩
10mg糖衣錠（以下錠剤Ｃという。この錠剤は錠剤Ｂより
も小形化された錠剤である）からのエモナプリド塩酸塩
の溶出挙動を第４図に示す。

この結果は,pH4近辺における溶出挙動は若干低下する
が，実施例２の如く小形化しても，溶出挙動は錠剤Ｂと
ほぼ同様と認められることを示している。

実験例２ イヌにおける血漿中未変化体濃度 試験方法 （１） 薬剤の投与及び採血 １群６匹のイヌにエモナプリド塩酸塩の錠剤A3mg/kg
及び錠剤B3mg/kgを水20mlとともに経口投与した。イヌ
は薬剤投与前一夜絶食した。休薬期間は６〜13日間とし
た。投与後30分,1,2,4,6及び８時間にヘパリンを添加し
た注射筒を用いて採血し，遠心分離した後血漿を得た。
血漿は定量時まで−20℃で凍結保存した。

（２） 血漿中未変化体濃度の測定及び薬動力学的パラ
メータの計算血漿中未変化体の定量はGC/MS（EI−POS）
法により測定した。

Cmaxは個々の血漿中未変化体濃度の各々の値の平均値
で示した。AUCは台形法により０〜８時間について計算
した。

実験結果 （１）錠剤Ａと錠剤Ｂをイヌに経口投与したときの平均
血漿中未変化体濃度を第５図に示した。

この結果から明らかなように，錠剤ＢはpH依存性が少
なく，かつ速やかな溶出性を有する生物学的利用能が大
巾に改善された製剤であると認められた。

図面の簡単な説明 第１図はエモナプリド塩酸塩原体の種々のpHの試験液
における溶解度（37℃）を示す。

第２図は種々のpH試験液における錠剤A3mgからのエモ
ナプリド塩酸塩の溶出挙動を示す。

第３図は種々のpH試験液における錠剤B3mgからのエモ
ナプリド塩酸塩の溶出挙動を示す。

第４図は種々のpH試験液における錠剤C10mgからのエ
モナプリド塩酸塩の溶出挙動を示す。

第５図はエモナプリド塩酸塩錠剤をイヌに経口投与し
たときの平均血漿中未変化体濃度を示す。

発明を実施するための最良の形態 以下に実施例をあげて，本発明を更に具体的に説明す
るが，これらは本発明の範囲を制限するものではない。

実施例 １（錠剤Ｂ） エモナプリド塩酸塩 570g,ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート 220824 1,710g,マクロゴー
ル400 570gを溶媒（メタノール 1,140g,塩化メチレン
21,660g）に溶解する。更にメタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム 570gを懸濁した後，流動層造粒機（FLO−
５）を用いて無水リン酸水素カルシウム 5,700gに噴き
つけ造粒物を得る。造粒物に無水リン酸水素カルシウム
5,700g,結晶セルロース 5,700g,結晶乳糖 6,840g,
カルボキシメチルセルロースカルシウム 855g,ステア
リン酸カルシウム 285gを配合後打錠する。更に糖衣を
施し，糖衣錠とする。

実施例 ２（錠剤Ｃ） 無水リン酸水素カルシウム 3,000gを核とし，これに
エモナプリド塩酸塩 600g,腸溶性高分子（ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースフタレート 220824）1,200g
を溶媒（メタノール 680g,塩化メチレン 6,090g）に
溶解した液と流動層造粒機（FLO−５）を用いて，噴霧
し造粒する。造粒物に，無水リン酸水素カルシウム 4,
440g,結晶セルロース 2,400g,カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム 240g,ステアリン酸カルシウム 120g
を配合し，打錠した後，糖衣を施し糖衣錠を得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 蓮見 俊士 静岡県藤枝市駿河台２丁目６番２号 (56)参考文献 特開 昭58−116414（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−49314（ＪＰ，Ａ) 特公 昭58−40529（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭64−7047（ＪＰ，Ｂ２) 特公 昭55−16578（ＪＰ，Ｂ２) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/20 A61K 47/38 A61K 31/40

Claims (5)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】小粒子状核と該小粒子状核上に被覆された
   Ｎ−（１−ベンジル−２−メチルピロリジン−３−イ
   ル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチルアミノベ
   ンズアミド又はその塩を含む薬物層とからなる粒子を含
   有する固形製剤であって、前記薬物層が （１）腸溶性基剤と （２）pHの上昇に伴って難溶性となるpH依存性の難溶性
   薬物であるＮ−（１−ベンジル−２−メチルピロリジン
   −３−イル）−５−クロロ−２−メトキシ−４−メチル
   アミノベンズアミド又はその塩とからなり、前記腸溶性
   基剤の使用量が前記薬物の５倍量以内であり、かつ該薬
   物が腸溶性基剤中、固溶体として含有されていることを
   特徴とするpHに依存しない速溶性固形製剤。
2. 【請求項２】腸溶性基剤の使用量が、請求項１に記載さ
   れた薬物の２倍量以内である請求項第１項記載の速溶性
   固形製剤。
3. 【請求項３】腸溶性基剤の使用量が、製剤全体に対して
   ２〜20％（W/W）である請求項第１項または第２項記載
   の速溶性固形製剤。
4. 【請求項４】腸溶性基剤がpH5以上で溶解する性質を備
   えたものである請求項第１項乃至第３項のいずれかに記
   載の速溶性固形製剤。
5. 【請求項５】腸溶性基剤がヒドロキシプロピルメチルセ
   ルロースフタレートである請求項第１項乃至第４項のい
   ずれかに記載の速溶性固形製剤。