KR20220016116A - 고체 분산체 및 그것의 제조 방법 - Google Patents

고체 분산체 및 그것의 제조 방법 Download PDF

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시안창 저우
젠싱 두
지에 왕
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지앙수 헨그루이 메디슨 컴퍼니 리미티드
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Abstract

고체 분산체 및 그것에 대한 제조 방법. 특정 구현예에서, 고체 분산체는 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이닐)피롤리딘-3-일))-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 염, 및 담체 물질을 함유하고, pH 값이 조정되며; 적절한 양의 산을 첨가하는 방법을 사용하는 것은 역 용매 과정에서 유화 현상을 효과적으로 억제함으로써, 적절한 입자 크기 및 균일한 함량을 가지는 고체 분산체가 얻어진다.

Description

고체 분산체 및 그것의 제조 방법
본 개시는 제약학적 제제의 분야에 관한 것으로, 구체적으로 고체 분산체(solid dispersion), 그것의 제조 방법 및 용도에 관한 것이다.
식 I (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온의 화합물은 키나제에 대한 양호한 표적 특이성 및 높은 선택성을 가진 BTK 억제제이다. 그것은 BTK 인산화를 억제할 수 있고 BCR 신호 변환 경로를 하향 조절할 수 있어서, B 세포 종양의 증식 및 이동을 선택적으로 억제할 수 있다. 최근의 임상 실험은 그것이 우수한 약력학적 활성(pharmacodynamic activity)을 가지는 것을 밝혀냈다:
Figure pct00001
식 I의 화합물은 저용해도를 가진 활성 물질이며, 그것의 약물성(druggability)은 제약 연구자에 의해 심층 연구되고 해결되어야 할 필요가 있다. WO2019007317은 식 I의 화합물을 함유하는 고체 분산체 제제를 개시하며, 화합물이 약물로 제형화된 후 용해되는 문제를 해결하기 위해 고체 분산 기술을 적용한다. 고체 분산체의 제조 방법으로는 용융법, 용매법, 용매 용융법, 용매 분무 건조법 또는 분쇄법을 들 수 있다. 반용매법(anti-solvent method)은 활성 물질이 고온에 노출되는 것을 피하는 고체 분산체를 제조하기 위한 가장 온화한 방법으로, 열적으로 불안정하거나 또는 휘발되기 쉬운 각종 약물에 적합하며, 수행이 용이하다.
그러나, 고체 분산체의 제조 중에, 특히 반용매법이 사용될 때, 유화가 자주 발생하여, 고체 분산체의 제조에 영향을 미칠 것이고, 배치(batches) 간 활성 성분의 고르지 못한 함량을 초래함으로써, 유효성 및 안전성에 영향을 미친다.
일반적인 해유화법(demulsification method)으로는 정적법(static method), 고전압 전기장법(high-voltage electric field method), 화학적 해유화법(예컨대 염 분획법(salt fractionation method), 응고법(coagulation method), 염분획-응고법(salt fractionation-coagulation method)), 원심법(centrifugal method), 한외여과법(ultrafiltration method) 및 진공분리법(vacuum separation method)을 들 수 있다. 각각의 해유화법은 자체적인 장점을 갖지만, 자체적인 단점이 수반된다. 염 분획법과 같은 화학적 해유화법은 추가적인 화학적 시약으로서의 무기 염을 유화 시스템에 도입할 필요가 있고, 그로써 후속 처리 비용이 증가한다. 동시에, 해유화법의 선택은 또한 생성물 자체의 특징을 고려할 필요가 있다.
본 개시는 담체 물질 및 활성 성분을 양용매(good solvent)에 용해시켜서 용액을 얻는 단계, 결과적으로 생성된 용액을 빈용매(poor solvent)에 첨가하는 단계, 및 pH를 1.0 내지 6.0으로 조정하는 단계를 포함하거나; 또는, 담체 물질 및 활성 성분을 양용매에 용해시켜서 용액을 얻는 단계, 및 결과적으로 생성된 용액을 빈용매에 첨가하는 단계를 포함하며, 여기서 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0인, 고체 분산체의 제조 방법을 제공한다.
대체 구현예에서, pH 값은 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5, 3.6, 3.7, 3.8, 3.9, 4.0, 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5, 4.6, 4.7, 4.8, 4.9, 5.0, 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5, 5.6, 5.7, 5.8, 5.9, 6.0 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값일 수 있고, 바람직하게 pH는 2.0 내지 4.0이다.
빈용매 또는 결정화 용액(crystallization solution)의 pH를 6.0 미만으로 조정하는 것은 상기 언급된 반용매법 중의 유화 문제를 효과적으로 피할 수 있게 한다. 후속 여과 또는 세척 과정을 용이하게 하고, 배치(batches) 간 고른 활성 성분 함량을 가진 샘플을 제공하는 염 분획법 및 응고법과 같은 추가적인 해유화법을 수행할 필요가 없다.
나아가, 본 개시의 방법은 또한 여과, 세척 또는 건조 단계를 포함한다.
일부 구현예에서, 양용매는 다이메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), N,N-다이메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), N,N-다이메틸아세타미드(N,N-dimethylacetamide), 아세톤(acetone), 에탄올(ethanol), 테트라하이드로푸란(tetrahydrofuran) 및 메탄올(methanol)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나, 바람직하게 N,N-다이메틸포름아미드 또는 N,N-다이메틸아세타미드이고; 빈용매는 다이에틸 에테르(diethyl ether), n-헥산(n-hexane), 석유 에테르(petroleum ether) 및 물(water)로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나, 예컨대 물과, 에테르, n-헥산 및 석유 에테르 중 하나 이상과의 혼합 용액이다.
일부 구현예에서, 담체 물질 및 활성 성분 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 N,N-다이메틸포름아미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 담체 물질 및 활성 성분 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 N,N-다이메틸아세타미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 담체 물질 및 활성 성분 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 다이메틸 설폭사이드의 양용매에 용해되고, 및 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
나아가, pH를 조정하기 위해 사용된 시약은 염산(hydrochloric acid), 황산(sulfuric acid), 아세트산(acetic acid) 및 인산(phosphoric acid)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이며, 바람직하게 황산 또는 염산이다.
또 다른 측면으로, 적하식 첨가(즉, 양용매의 빈용매에의 첨가)의 속도는 또한 결정화 품질, 예컨대 침전된 고체 입자의 크기 및 균일성에 어느 정도 영향을 미칠 것이다.
일부 구현예에서, 적하식 첨가(즉, 양용매의 빈용매에의 첨가)의 속도는 1 내지 2500 g/분, 예컨대 1 내지 2250 g/분, 1 내지 2000 g/분이다. 적하식 첨가 속도는 조제물의 필요에 따라 조정될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 개시의 빈용매에 대한 첨가는 교반 과정이 수반되며, 교반 속도는 20 내지 1000rpm으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 비제한적인 예로는 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990, 1000rpm 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값을 들 수 있고, 바람직하게 100 내지 600rpm이다.
본 개시의 고체 분산체를 제조하는 방법은 임의의 불용성 고체에 적용될 수 있다. 대체 구현예에서, 활성 성분은 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온((R)-4-amino-1-(1-(but-2-ynoyl)pyrrolidin-3-yl)-3-(4-(2,6-difluorophenoxy)phenyl)-1,6-dihydro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyridazin-7-one) 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염이다.
나아가, 담체 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 석시네이트(hydroxypropyl methylcellulose succinate), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(hydroxypropyl methylcellulose phthalate) 및 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
일부 구현예에서, 담체 물질 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate) 및 활성 성분은 N,N-다이메틸포름아미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 담체 물질 및 활성 성분은 양용매 N,N-다이메틸아세타미드에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 담체 물질 및 활성 성분은 다이메틸 설폭사이드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸포름아미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸아세타미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈의 담체 물질 및 활성 성분은 다이메틸 설폭사이드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸포름아미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸아세타미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 담체 물질 및 활성 성분은 다이메틸 설폭사이드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, 여기서 물의 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0이다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸포름아미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸아세타미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트의 담체 물질 및 활성 성분은 다이메틸 설폭사이드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸포름아미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸아세타미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 폴리비닐피롤리돈의 담체 물질 및 활성 성분은 다이메틸 설폭사이드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸포름아미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 담체 물질 및 활성 성분은 N,N-다이메틸아세타미드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트의 담체 물질 및 활성 성분은 다이메틸 설폭사이드의 양용매에 용해되고, 결과적으로 생성된 용액은 물의 빈용매에 첨가되며, pH는 1.0 내지 6.0으로 조정된다.
일부 구현예에서, 본 개시의 방법은 다음의 단계:
a) 담체 물질 및 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 양용매에 용해시키는 단계, 여기서 양용매는 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세타미드, 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 단계,
b) 단계 a)에서 얻어진 용액을 빈용매에 첨가하고, pH를 1.0 내지 6.0으로 조정하는 단계, 여기서 빈용매는 다이에틸 에테르, n-헥산, 석유 에테르 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 단계
를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시의 방법은 다음 단계:
a) 담체 물질 및 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 양용매에 용해시키는 단계, 여기서 양용매는 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세타미드, 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 단계,
b) 단계 a)에서 얻어진 용액을 빈용매에 첨가하는 단계, 여기서 빈용매는 물 및 물과 에테르, n-헥산 및 석유 에테르 중 하나 이상과의 혼합된 용액으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0인 것인 단계
를 포함한다.
나아가, 방법은 또한 여과, 세척 또는 건조 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 개시의 방법은 또한 분무 건조 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 고체 분산체의 입자 크기 D90은 50 μm 내지 2000 μm이다.
일부 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D90은 200 μm, 210 μm, 220 μm, 230 μm, 240 μm, 250 μm, 260 μm, 270 μm, 280 μm, 290 μm, 300 μm, 310 μm, 320 μm, 330 μm, 340 μm, 350 μm, 360 μm, 370 μm, 380 μm, 390 μm, 400 μm, 410 μm, 420 μm, 430 μm, 440 μm, 450 μm, 460 μm, 470 μm, 480 μm, 490 μm, 500 μm, 510 μm, 520 μm, 530 μm, 540 μm, 550 μm, 560 μm, 570 μm, 580 μm, 590 μm, 600 μm, 610 μm, 620 μm, 630 μm, 640 μm, 650 μm, 660 μm, 670 μm, 680 μm, 690 μm, 700 μm, 710 μm, 720 μm, 730 μm, 740 μm, 750 μm, 760 μm, 770 μm, 780 μm, 790 μm, 800 μm, 810 μm, 820 μm, 830 μm, 840 μm, 850 μm, 860 μm, 870 μm, 880 μm, 890 μm, 900 μm, 910 μm, 920 μm, 930 μm, 940 μm, 950 μm, 960 μm, 970 μm, 980 μm, 990 μm, 1000 μm, 1010 μm, 1020 μm, 1030 μm, 1040 μm, 1050 μm, 1060 μm, 1070 μm, 1080 μm, 1090 μm, 1100 μm, 1110 μm, 1120 μm, 1130 μm, 1140 μm, 1150 μm, 1160 μm, 1170 μm, 1180 μm, 1190 μm, 1200 μm, 1210 μm, 1220 μm, 1230 μm, 1240 μm, 1250 μm, 1260 μm, 1270 μm, 1280 μm, 1290 μm, 1300 μm, 1310 μm, 1320 μm, 1330 μm, 1340 μm, 1350 μm, 1360 μm, 1370 μm, 1380 μm, 1390 μm, 1400 μm, 1410 μm, 1420 μm, 1430 μm, 1440 μm, 1450 μm, 1460 μm, 1470 μm, 1480 μm, 1490 μm, 1500 μm, 1510 μm, 1520 μm, 1530 μm, 1540 μm, 1550 μm, 1560 μm, 1570 μm, 1580 μm, 1590 μm, 1600 μm, 1610 μm, 1620 μm, 1630 μm, 1640 μm, 1650 μm, 1660 μm, 1670 μm, 1680 μm, 1690 μm, 1700 μm, 1710 μm, 1720 μm, 1730 μm, 1740 μm, 1750 μm, 1760 μm, 1770 μm, 1780 μm, 1790 μm, 1800 μm, 1810 μm, 1820 μm, 1830 μm, 1840 μm, 1850 μm, 1860 μm, 1870 μm, 1880 μm, 1890 μm, 1900 μm, 1910 μm, 1920 μm, 1930 μm, 1940 μm, 1950 μm, 1960 μm, 1970 μm, 1980 μm, 1990 μm, 2000 및 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 100 μm 내지 1500 μm, 보다 바람직하게 100 μm 내지 1000 μm로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
나아가, 일부 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D50은 20 μm 내지 500 μm이다. 비제한적인 예로는 50 μm, 60 μm, 70 μm, 80 μm, 90 μm, 100 μm, 110 μm, 120 μm, 130 μm, 140 μm, 150 μm, 160 μm, 170 μm, 180 μm, 190 μm, 200 μm, 210 μm, 220 μm, 230 μm, 240 μm, 250 μm, 260 μm, 270 μm, 280 μm, 290 μm, 300 μm, 310 μm, 320 μm, 330 μm, 340 μm, 350 μm, 360 μm, 370 μm, 380 μm, 390 μm, 400 μm, 410 μm, 420 μm, 430 μm, 440 μm, 450 μm, 460 μm, 470 μm, 480 μm, 490 μm, 500 μm 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 20 μm 내지 200 μm를 들 수 있다.
나아가, 일부 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D10은 1 μm 내지 100 μm이다. 비제한적인 예로는 10 μm, 15 μm, 20 μm, 25 μm, 30 μm, 35 μm, 40 μm, 45 μm, 50 μm, 55 μm, 60 μm, 65 μm, 70 μm, 75 μm, 80 μm, 85 μm, 90 μm, 95 μm, 100 μm 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 5 μm 내지 50 μm를 들 수 있다.
나아가, 일부 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D [4,3]은 100 μm 내지 800 μm이다. 비제한적인 예로는 100 μm, 110 μm, 120 μm, 130 μm, 140 μm, 150 μm, 160 μm, 170 μm, 180 μm, 190 μm, 200 μm, 210 μm, 220 μm, 230 μm, 240 μm, 250 μm, 260 μm, 270 μm, 280 μm, 290 μm, 300 μm, 310 μm, 320 μm, 330 μm, 340 μm, 350 μm, 360 μm, 370 μm, 380 μm, 390 μm, 400 μm, 410 μm, 420 μm, 430 μm, 440 μm, 450 μm, 460 μm, 470 μm, 480 μm, 490 μm, 500 μm, 510 μm, 520 μm, 530 μm, 540 μm, 550 μm, 560 μm, 570 μm, 580 μm, 590 μm, 600 μm, 610 μm, 620 μm, 630 μm, 640 μm, 650 μm, 660 μm, 670 μm, 680 μm, 690 μm, 700 μm, 710 μm, 720 μm, 730 μm, 740 μm, 750 μm, 760 μm, 770 μm, 780 μm, 790 μm, 800 μm 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 150 μm 내지 600 μm를 들 수 있다.
가장 바람직한 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D90은 100 μm 내지 1000 μm이고, 그것의 입자 크기 D50은 20 μm 내지 200 μm이며, 그것의 입자 크기 D10은 1 μm 내지 100 μm이다.
본 개시의 고체 분산체의 입자 크기는 용매로부터 입자가 침전된 후 얻어진 현탁액 중의 고체 분산체의 입자 크기, 또는 용매를 제거하고 건조시킨 후 고체 분산체의 입자 크기를 나타낸다. 일부 구현예에서, 입자 크기는 용매로부터 입자가 침전된 후 얻어진 현탁액 중의 고체 분산체의 입자 크기를 나타낸다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 비정질 형태이다.
또 다른 측면으로, 고체 분산체(SD)는 약물을 고체 담체에 고도로 분산시킴으로써 형성된 고체 형태 중의 분산 시스템을 나타낸다. 담체 물질은 활성 성분에 대한 분산 시스템을 제공한다. 담체 물질의 함량이 높을수록, 활성 성분이 결정질로부터 비정질로 변환되기가 더 쉬워지고, 상응하는 고체 분산체의 생체 이용률이 더 높아진다. 약물 부하와 생체 이용률 간의 균형의 관점에서, 본 개시의 담체 물질 대 활성 성분의 중량비는 0.5:1 내지 4:1일 수 있다. 일부 구현예에서, 중량비는 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1, 4:1 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 0.8:1 내지 3:1일 수 있다.
일부 구현예에서 제공된 고체 분산체에서, 담체 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
일부 바람직한 구현예에서 제공된 고체 분산체는 폴리비닐피롤리돈 및 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
나아가, 본 개시의 고체 분산체는 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 담체 물질로 이루어진다.
본 개시는 또한 상기 방법에 의해 제조된 고체 분산체를 제공한다.
본 개시는 또한 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 담체 물질을 포함하는 고체 분산체를 제공하며, 여기서 고체 분산체의 입자 크기 D90은 50 μm 내지 2000 μm이다.
일부 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D90은 200 μm, 210 μm, 220 μm, 230 μm, 240 μm, 250 μm, 260 μm, 270 μm, 280 μm, 290 μm, 300 μm, 310 μm, 320 μm, 330 μm, 340 μm, 350 μm, 360 μm, 370 μm, 380 μm, 390 μm, 400 μm, 410 μm, 420 μm, 430 μm, 440 μm, 450 μm, 460 μm, 470 μm, 480 μm, 490 μm, 500 μm, 510 μm, 520 μm, 530 μm, 540 μm, 550 μm, 560 μm, 570 μm, 580 μm, 590 μm, 600 μm, 610 μm, 620 μm, 630 μm, 640 μm, 650 μm, 660 μm, 670 μm, 680 μm, 690 μm, 700 μm, 710 μm, 720 μm, 730 μm, 740 μm, 750 μm, 760 μm, 770 μm, 780 μm, 790 μm, 800 μm, 810 μm, 820 μm, 830 μm, 840 μm, 850 μm, 860 μm, 870 μm, 880 μm, 890 μm, 900 μm, 910 μm, 920 μm, 930 μm, 940 μm, 950 μm, 960 μm, 970 μm, 980 μm, 990 μm, 1000 μm, 1010 μm, 1020 μm, 1030 μm, 1040 μm, 1050 μm, 1060 μm, 1070 μm, 1080 μm, 1090 μm, 1100 μm, 1110 μm, 1120 μm, 1130 μm, 1140 μm, 1150 μm, 1160 μm, 1170 μm, 1180 μm, 1190 μm, 1200 μm, 1210 μm, 1220 μm, 1230 μm, 1240 μm, 1250 μm, 1260 μm, 1270 μm, 1280 μm, 1290 μm, 1300 μm, 1310 μm, 1320 μm, 1330 μm, 1340 μm, 1350 μm, 1360 μm, 1370 μm, 1380 μm, 1390 μm, 1400 μm, 1410 μm, 1420 μm, 1430 μm, 1440 μm, 1450 μm, 1460 μm, 1470 μm, 1480 μm, 1490 μm, 1500 μm, 1510 μm, 1520 μm, 1530 μm, 1540 μm, 1550 μm, 1560 μm, 1570 μm, 1580 μm, 1590 μm, 1600 μm, 1610 μm, 1620 μm, 1630 μm, 1640 μm, 1650 μm, 1660 μm, 1670 μm, 1680 μm, 1690 μm, 1700 μm, 1710 μm, 1720 μm, 1730 μm, 1740 μm, 1750 μm, 1760 μm, 1770 μm, 1780 μm, 1790 μm, 1800 μm, 1810 μm, 1820 μm, 1830 μm, 1840 μm, 1850 μm, 1860 μm, 1870 μm, 1880 μm, 1890 μm, 1900 μm, 1910 μm, 1920 μm, 1930 μm, 1940 μm, 1950 μm, 1960 μm, 1970 μm, 1980 μm, 1990 μm, 2000 및 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 100 μm 내지 1500 μm, 보다 바람직하게 100 μm 내지 1000 μm로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
나아가, 일부 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D50은 20 μm 내지 500 μm이다. 비제한적인 예로는 50 μm, 60 μm, 70 μm, 80 μm, 90 μm, 100 μm, 110 μm, 120 μm, 130 μm, 140 μm, 150 μm, 160 μm, 170 μm, 180 μm, 190 μm, 200 μm, 210 μm, 220 μm, 230 μm, 240 μm, 250 μm, 260 μm, 270 μm, 280 μm, 290 μm, 300 μm, 310 μm, 320 μm, 330 μm, 340 μm, 350 μm, 360 μm, 370 μm, 380 μm, 390 μm, 400 μm, 410 μm, 420 μm, 430 μm, 440 μm, 450 μm, 460 μm, 470 μm, 480 μm, 490 μm, 500 μm 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 및 바람직하게 20 μm 내지 200 μm를 들 수 있다.
나아가, 일부 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D10은 1 μm 내지 100 μm이다. 비제한적인 예로는 10 μm, 15 μm, 20 μm, 25 μm, 30 μm, 35 μm, 40 μm, 45 μm, 50 μm, 55 μm, 60 μm, 65 μm, 70 μm, 75 μm, 80 μm, 85 μm, 90 μm, 95 μm, 100 μm 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 및 바람직하게 5 μm 내지 50 μm를 들 수 있다.
나아가, 일부 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D [4,3]은 100 μm 내지 800 μm이다. 비제한적인 예로는 100 μm, 110 μm, 120 μm, 130 μm, 140 μm, 150 μm, 160 μm, 170 μm, 180 μm, 190 μm, 200 μm, 210 μm, 220 μm, 230 μm, 240 μm, 250 μm, 260 μm, 270 μm, 280 μm, 290 μm, 300 μm, 310 μm, 320 μm, 330 μm, 340 μm, 350 μm, 360 μm, 370 μm, 380 μm, 390 μm, 400 μm, 410 μm, 420 μm, 430 μm, 440 μm, 450 μm, 460 μm, 470 μm, 480 μm, 490 μm, 500 μm, 510 μm, 520 μm, 530 μm, 540 μm, 550 μm, 560 μm, 570 μm, 580 μm, 590 μm, 600 μm, 610 μm, 620 μm, 630 μm, 640 μm, 650 μm, 660 μm, 670 μm, 680 μm, 690 μm, 700 μm, 710 μm, 720 μm, 730 μm, 740 μm, 750 μm, 760 μm, 770 μm, 780 μm, 790 μm, 800 μm 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 및 바람직하게 150 μm 내지 600 μm를 들 수 있다.
가장 바람직한 구현예에서 제공된 고체 분산체의 입자 크기 D90은 100 μm 내지 1000 μm이고, 그것의 입자 크기 D50은 20 μm 내지 200 μm이며, 그것의 입자 크기 D10은 1 μm 내지 100 μm이다.
일부 구현예에서, 활성 성분은 비정질 형태이다.
약물 부하와 생체 이용률 간의 균형의 관점에서, 본 개시의 담체 물질 대 활성 성분의 중량비는 0.5:1 내지 4:1일 수 있다. 일부 구현예에서, 중량비는 0.5:1, 0.6:1, 0.7:1, 0.8:1, 0.9:1, 1:1, 1.1:1, 1.2:1, 1.3:1, 1.4:1, 1.5:1, 1.6:1, 1.7:1, 1.8:1, 1.9:1, 2:1, 2.2:1, 2.4:1, 2.6:1, 2.8:1, 3:1, 3.2:1, 3.4:1, 3.6:1, 3.8:1, 4:1 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 0.8:1 내지 3:1일 수 있다.
일부 구현예에서 제공된 고체 분산체에서, 담체 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다.
일부 바람직한 구현예에서 제공된 고체 분산체는 폴리비닐피롤리돈 및 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
나아가, 본 개시의 고체 분산체는 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 담체 물질로 이루어진다.
또 다른 측면으로, 본 개시는 상기 고체 분산체 또는 상기 방법에 의해 제조된 고체 분산체 및 선택적으로 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 고체 제형을 제공하며, 여기서 부형제는 붕해제, 충전제, 결합제 및 윤활제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이다. 고체 제형은 정제, 환, 과립, 캡슐, 등일 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 성분의 함량은 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 8 내지 40%이다. 활성 성분의 함량은 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40% 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 15 내지 25%일 수 있다.
다른 구현예에서, 활성 성분의 양(중량 또는 질량)은 10 내지 500 mg이다. 활성 성분의 양(중량 또는 질량)은 200 mg, 190 mg, 180 mg, 170 mg, 160 mg, 150 mg, 140 mg, 130 mg, 120 mg, 110 mg, 100 mg, 95 mg, 75 mg, 50 mg, 25 mg, 15 mg, 10 mg 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 200 mg, 100 mg 또는 25 mg일 수 있다.
본 개시의 붕해제(disintegrant)는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있거나 이들에 의해 결정 가능하며, 한정하는 것은 아니지만, 크로스카르멜로스 나트륨(croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 소듐 카르복시메틸 전분(sodium carboxymethyl starch), 전분(starch), 전호화 전분(pregelatinized starch) 및 알긴산(alginic acid) 중 적어도 하나로부터 선택된다. 바람직하게, 붕해제는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 1 내지 20%의 양으로 존재한다. 비제한적인 예로는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 1.0, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20% 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 5 내지 15%를 들 수 있다.
본 개시의 결합제(binder)는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있거나 결정 가능하며, 한정하는 것은 아니지만, 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone), 전분(starch), 메틸 셀룰로스(methyl cellulose), 카르복시 셀룰로스(carboxy cellulose), 하이드록시프로필 셀룰로스(hydroxypropyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(hydroxypropyl methyl cellulose) 및 알길산염(alginate) 중 적어도 하나, 바람직하게 폴리비닐피롤리돈(상표명 K30) 및 하이드록시프로필 셀룰로스 중 적어도 하나를 포함한다. 보다 바람직하게, 결합제는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 0.5 내지 10%의 양으로 존재한다. 비제한적인 예로는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5, 10% 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값을 들 수 있다.
본 개시의 윤활제(lubricant)는 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있거나 결정 가능하며, 한정하는 것은 아니지만, 스테아르산 마그네슘(magnesium stearate), 스테아르산(stearic acid), 팔미트산(palmitic acid), 스테아르산 칼슘(calcium stearate), 탈크(talc), 카르나우바 왁스(carnauba wax) 및 스테아릴 푸마르산 나트륨(sodium stearyl fumarate) 중 적어도 하나를 포함한다. 바람직하게, 윤활제는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 0.1 내지 5%의 양으로 존재한다. 비제한적인 예로는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9%, 1%, 1.5%, 2%, 2.5%, 3%, 3.5%, 4%, 4.5, 5% 또는 임의의 두 값 사이의 임의의 값, 바람직하게 0.1 내지 2%를 들 수 있다.
일부 구현예에서, 본 개시의 고체 제형은:
1) 10 mg 내지 500 mg의 활성 성분,
2) 5 내지 15 중량%의 붕해제,
3) 30 내지 90 중량%의 충전제,
4) 0.5 내지 10 중량%의 결합제,
5) 0.1 내지 5 중량%의 윤활제를 포함한다.
나아가, 용해율은 중국 약전 2015년판 제4권 총칙(General rule of volume IV of Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition)에 기재된 용해율 테스트 제2법(패들법)(the second method (paddle method) of the dissolution rate test)에 따라, 0.15% SDS 수용액을 용해 매질로서 사용하여 37±0.5℃, 및 50rpm의 패들 속도에서 측정된다. 본 개시의 고체 제형 중의 활성 성분의 45분 동안의 용해율(%)은 85% 또는 그 이상이며, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100%와 같거나 이의 초과일 수 있고, 바람직하게 90% 또는 그 이상일 수 있다. 나아가, 고체 제형 중의 활성 성분의 15분 동안의 용해율(%)은 70% 또는 그 이상이며, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95%와 같거나 이의 초과일 수 있다. 고체 제형은 빠르고 완전하게 용해되며, 양호한 생체 이용률을 가진다. 고체 제형의 제조 과정은 간단하고, 대규모 생산에 적합하다.
나아가, 본 개시는 또한 고체 분산체를 분쇄하는 단계, 그것을 제약학적 조성물을 성형하기 위해 필요한 충전제 및/또는 붕해제와 잘 혼합하는 단계, 결합제를 첨가하는 단계, 습식 과립화 또는 건식 과립화를 수행하는 단계, 결과적으로 생성된 과립을 건조시키는 단계, 체에 의해 체질하는 단계, 밀링 단계, 윤활제와 잘 혼합하는 단계, 및 환 또는 과립으로 제조하거나 정제로 압착하거나 캡슐 안에 충전하는 단계를 포함하는; 또는 고체 분산체가 또한 적합한 보조 물질과 함께 캡슐 안으로 직접 첨가되거나 정제로 압착될 수 있는, 상기 고체 제형의 제조 방법을 제공한다. 결과적으로 생성된 과립 또는 미가공 정제 또는 캡슐은 필요에 따라 추가로 코팅될 수 있다.
본 개시는 또한 단백질 티로신 키나제에 의해 매개된 상태 또는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 본 개시의 고체 분산체 또는 고체 제형의 용도를 제공한다. 일부 구현예에서, 상태 또는 질환은 암 또는 자가면역 질환이다. 일부 구현예에서, 암은 만성 림프구성 백혈병(chronic lymphocytic leukemia, CLL), 맨틀 세포 림프종(mantle cell lymphoma, MCL), 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL), 다발성 골수종(multiple myeloma, MM), 여포성 림프종(follicular lymphoma, FL), 변연부 림프종(marginal zone lymphoma) 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia, WM)으로 이루어지는 군으로부터 선택된 B 세포 악성 종양이다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis) 또는 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus)이다.
본 개시의 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온은 산과 함께 제약학적으로 허용되는 염으로 형성될 수 있다. 산은 기술분야에 숙련된 사람들에게 알려져 있거나 이들에 의해 결정 가능하며, 한정하는 것은 아니지만, 염산, 메탄설폰산, 푸마르산, 트라이플루오로아세트산 및 인산을 포함할 수 있다.
본 개시의 "제약학적 조성물의 중량에 대해"라는 표현은, 활성 성분 또는 다른 종류의 제약학적 보조 물질의 양의 범위의 계산을 코팅제가 없는 정제 코어의 중량을 토대로 하는 것을 의미한다.
본 개시의 "양용매" 및 "빈용매(약한 용매)"는 활성 성분의 용해도에 따라 분류된다. 일반적으로, 빈용매 및 양용매는 20 mg/ml의 용해도에 의해 분류된다. 만약 용매가 약 20 mg/ml 미만의 활성 성분의 용해도를 가진다면, 용매는 빈용매이다. 상응하여, 만약 용매가 약 20 mg/ml 보다 높은 활성 성분의 용해도를 가진다면, 용매는 양용매이다.
본 개시의 용어 "D10"은 샘플의 누적 입자 크기 분포 백분율이 10%에 도달할 때 상응하는 입자 크기를 나타낸다. 용어 "D50"은 샘플의 누적 입자 크기 분포 백분율이 50%에 도달할 때 상응하는 입자 크기를 나타낸다. 용어 "D90"은 샘플의 누적 입자 크기 분포 백분율이 90%에 도달할 때 상응하는 입자 크기를 나타낸다. D[4,3]은 부피(또는 중량) 평균 직경이라고도 알려져 있는 "4차 모멘트/부피" 평균 직경을 나타낸다. 기술분야에 숙련된 사람들에게, 입자 크기 측정에 어느 정도의 오차가 있다. 일반적으로, 플러스 또는 마이너스 10%는 합리적인 오차 범위 내에 있다. D10, D50, D90 및 D[4,3]은 그것들이 사용된 맥락에 따라 특정 정도의 오차 변화를 가지며, 오차 변화는 플러스 또는 마이너스 10%를 초과하지 않는다.
본 개시의 HPLC 검출 조건:
옥타데실실란 결합된 실리카가 충전제로서 사용된다(Waters Symmetry C18 칼럼); 0.01 mol/L 인산 이수소 칼륨 완충 용액 및 아세토니트릴이 이동상 및 용리액으로서 사용된다; 검출 파장은 210 nm이다.
제약학적 보조 물질 및 시약, 예컨대 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트가 상업적으로 이용 가능하다. (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(화합물 A) 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염은 WO2016007185의 실시예 109에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 개시의 상기 및 기타 목적 및 특징은 다음의 도면을 참조로 분명해질 것이며, 도면은 각각 다음을 나타낸다:
도 1: 실시예 3의 샘플의 SEM 이미지
도 2: 실시예 4의 샘플의 SEM 이미지
본 개시는 다음의 실시예 및 실험예를 참조로 한층 더 상세하게 기술될 것이다. 이들 실시예 및 실험예는 예시만을 목적으로 하며, 본 개시의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
실시예 1:
1 g의 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온(화합물 A로 약칭함) 및 1 g의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS)를 15 ml의 다이메틸아세타미드에 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 결과적으로 생성된 용액을 100 ml의 물에 4 g/분 또는 2 g/분의 속도로 적하식으로 첨가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 여과하였다. 응집이 초기에 관찰되었고, 여과(또는 흡인 여과)가 어려웠으며, 흡인 여과물은 유백색으로 나타났다.
실시예 2:
1 g의 화합물 A 및 1 g의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMC-AS)를 15 ml의 다이메틸아세타미드에 첨가하고, 교반하여 용해시켰다. 결과적으로 생성된 용액을 4 g/분의 속도로 상이한 pH(표 1에 제시됨)의 100 ml의 물에 적하식으로 첨가하고, 약 1시간 동안 교반하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 여과하여 고체를 얻었다. 관찰된 현상은 다음과 같다:
Figure pct00002
결론: 인산 또는 황산으로 제조된 고체 분산체는 낮은 잔류 이온 함량을 가진다. 예를 들어, 인산을 사용했을 때, 얻어진 고체 분산체에서 인 함량은 약 20 μg/g이고; 황산을 사용했을 때, 얻어진 고체 분산체에서 황 함량은 10 μg/g이다.
실험예 1, 4 및 5에서 얻어진 샘플을 물리적 및 화학적 안정성을 조사하기 위하여 93%, 60℃, 40℃/75% RH, 25℃/60% RH 조건에 각각 두었다. 데이터를 다음과 같이 제시한다:
Figure pct00003
실시예 3:
1 g의 화합물 A 및 1 g의 HPMC-AS를 15 ml의 N,N-다이메틸아세타미드에 용해시켰다. 결과적으로 생성된 용액을 4 g/분의 속도로 100 ml의 물 용액(36.5% 염산으로 pH=2로 조정됨)에 적하식으로 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 여과하고, 필터 케이크를 물로 세정하였다. 결과적으로 생성된 고체를 밤새 40℃에서 건조시키고, SEM 측정을 수행하였다.
SEM 결과는 얻어진 샘플이 마이크로스피어-유사하고 균일한 분포를 가지는 것을 보여준다, 도 1 참조.
실시예 4:
1 g의 화합물 A 및 1 g의 HPMC-AS를 15 ml의 N,N-다이메틸아세타미드에 용해시켰다. 결과적으로 생성된 용액을 4 g/분의 속도로 100 ml의 물에 적하식으로 첨가하고 교반하였다. 분산 매질로서 물을 사용하여 얻어진 샘플을 입자 크기 측정에 사용하였다. 결과적으로 생성된 현탁액을 여과하였고, 흡인 여과물은 유백색으로 나타났으며, 필터 케이크를 물로 세정하였다. 결과적으로 생성된 고체를 밤새 40℃에서 건조시키고, SEM 측정을 수행하였다.
분산 매질로서 물을 사용하여 얻어진 샘플의 입자 크기: D10=7.6 μm, D50=27.2 μm, D90=86 μm, D [4,3]=39.4 μm.
SEM 결과는 얻어진 샘플이 고르지 못한 입자 크기를 가진 과립형인 것을 보여준다, 도 2 참조.
실시예 5:
특정량의 화합물 A 및 HPMC-AS-LF의 무게를 측정하고 15 ml의 N,N-다이메틸아세타미드(DMAC)에 용해시켰다. 결과적으로 생성된 용액을 4 g/분의 속도로 100 ml의 물(36.5% 염산으로 pH=2로 조정됨)에 적하식으로 첨가하고 교반하였다. 특정 파라미터를 하기 표에 제시한다:
Figure pct00004
분산 매질로서 물을 사용하여 얻어진 샘플에 대해 각각 입자 크기 측정을 수행하였다. 구체적인 데이터는 다음과 같다:
Figure pct00005
실시예 6:
화합물 A 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트를 포함하는 고체 분산체를 테스트 실시예 9의 방법에 의해 제조하였다. 처방된 양의 고체 분산체, 락토스, 미정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨을 다음과 같이 명시된 제형에 따라 무게를 측정하였다. 혼합물을 과립화 탱크에 붓고, 잘 혼합하고, 결합제로서 폴리비닐피롤리돈을 첨가하여 과립을 제조하였다. 습식 및 부드러운 물질을 습식 밀링하고 건조시킨 후, 건조 과립(물 함량은 3% 미만임)을 건식 밀링하였다. 과립외 보조 물질을 첨가하고, 과립과 잘 혼합하였다. 결과적으로 생성된 총 혼합 과립을 정제로 압착하였다. 구체적인 처방 비율을 표 2에 제시한다.
Figure pct00006
용해 테스트
실험예 11 및 12의 정제의 용해율을 중국 약전 2015년판 제4권 총칙에 기재된 용해율 테스트 제2법(패들법)에 따라 측정하였다. 용해 테스트를 용해 매질로서 1000 ml의 0.15% SDS 수용액을 사용하여 37±0.5℃에서, 및 50rpm의 패들 속도에서 수행하였다.
Figure pct00007

Claims (24)

  1. 고체 분산체(solid dispersion)의 제조 방법으로서, 담체 물질 및 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 양용매에 용해시켜서 용액을 얻는 단계, 결과적으로 생성된 용액을 빈용매에 첨가하는 단계, 및 pH를 1.0 내지 6.0, 바람직하게 pH=2.0 내지 4.0으로 조정하는 단계를 포함하거나; 또는, 담체 물질 및 활성 성분을 양용매에 용해시켜서 용액을 얻는 단계, 및 결과적으로 생성된 용액을 빈용매에 첨가하는 단계로, 여기서 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0, 바람직하게 pH=2.0 내지 4.0인 것인 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 양용매는 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세타미드, 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나, 바람직하게 N,N-다이메틸포름아미드 또는 N,N-다이메틸아세타미드인 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 빈용매는 다이에틸 에테르, n-헥산, 석유 에테르 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, pH를 조정하기 위해 사용된 시약은 염산, 황산, 아세트산 및 인산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나, 바람직하게 황산 또는 염산인 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 빈용매에 대한 첨가는 교반 과정을 수반하고, 교반 속도는 20 내지 1000rpm, 바람직하게 100 내지 600rpm으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 침전을 위한 온도는 0 내지 40℃로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 담체 물질 및 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 양용매에 용해시키는 단계, 여기서 양용매는 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세타미드, 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 단계,
    b) 단계 a)에서 얻어진 용액을 빈용매에 첨가하고, pH를 1.0 내지 6.0으로 조정하는 단계, 여기서 빈용매는 다이에틸 에테르, n-헥산, 석유 에테르 및 물로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 단계
    를 포함하는 방법 1;
    또는
    a) 담체 물질 및 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염을 양용매에 용해시키는 단계, 여기서 양용매는 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸포름아미드, N,N-다이메틸아세타미드, 아세톤, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 메탄올로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 단계,
    b) 단계 a)에서 얻어진 용액을 빈용매에 첨가하는 단계, 여기서 빈용매는 물 및 물과 에테르, n-헥산 및 석유 에테르 중 하나 이상과 혼합된 용액으로 이루어지는 군으로부터 선택되며, 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0인 것인 단계를 포함하는 방법 2
    를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 물질 대 활성 성분의 중량비는 0.5:1 내지 4:1, 바람직하게 0.8:1 내지 3:1인 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체는 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 담체 물질로 이루어지는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체의 입자 크기 D90은 50 μm 내지 2000 μm, 바람직하게 100 μm 내지 1500 μm, 보다 바람직하게 100 μm 내지 1000 μm인 것인 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체의 입자 크기 D50은 20 μm 내지 500 μm, 바람직하게 20 μm 내지 200 μm인 것인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체의 입자 크기 D10은 1 μm 내지 100 μm, 바람직하게 5 μm 내지 50 μm인 것인 방법.
  14. 고체 분산체의 제조 방법으로서, 담체 물질 및 활성 성분을 양용매에 용해시켜서 용액을 얻는 단계, 결과적으로 생성된 용액을 빈용매에 첨가하는 단계, 및 pH를 1.0 내지 6.0, 바람직하게 pH=2.0 내지 4.0로 조정하는 단계를 포함하거나; 또는, 담체 물질 및 활성 성분을 양용매에 용해시켜서 용액을 얻는 단계, 및 결과적으로 생성된 용액을 빈용매에 첨가하는 단계로, 여기서 빈용매의 pH는 1.0 내지 6.0, 바람직하게 2.0 내지 4.0인 것인 단계를 포함하는, 방법.
  15. 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 염 및 담체 물질을 포함하는 고체 분산체로서, 고체 분산체의 입자 크기 D90은 50 μm 내지 2000 μm, 바람직하게 100 μm 내지 1500 μm, 보다 바람직하게 100 μm 내지 1000 μm인, 고체 분산체.
  16. 제15항에 있어서, 고체 분산체의 입자 크기 D50은 20 μm 내지 500 μm, 바람직하게 20 μm 내지 200 μm인 것인 고체 분산체.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 고체 분산체의 입자 크기 D10은 1 μm 내지 100 μm, 바람직하게 5 μm 내지 50 μm인 것인 고체 분산체.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 물질은 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나인 것인 고체 분산체.
  19. 제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 담체 물질 대 활성 성분의 중량비는 0.5:1 내지 4:1, 바람직하게 0.8:1 내지 3:1인 것인 고체 분산체.
  20. 제15항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 고체 분산체는 활성 성분 (R)-4-아미노-1-(1-(부트-2-이노일)피롤리딘-3-일)-3-(4-(2,6-다이플루오로페녹시)페닐)-1,6-다이하이드로-7H-피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 또는 그것의 제약학적으로 허용되는 염 및 담체 물질로 이루어지는 것인 고체 분산체.
  21. 제15항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따르는 고체 분산체 또는 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따르는 방법에 의해 제조된 고체 분산체 및 선택적으로 붕해제, 충전제, 결합제 및 윤활제로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 부형제를 포함하는 고체 제형.
  22. 제21항에 있어서, 붕해제는 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 소듐 카르복시메틸 전분, 전분, 전호화 전분 및 알긴산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이고, 바람직하게 붕해제는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 1 내지 20%의 양으로 존재하며; 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 전분, 메틸 셀룰로스, 카르복시 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 및 알긴산염으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이고, 바람직하게 결합제는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 0.5 내지 10%의 양으로 존재하며; 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 팔미트산, 스테아르산 칼슘, 탈크, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 푸마르산 나트륨으로 이루어지는 군으로부터 선택된 적어도 하나이고, 바람직하게 윤활제는 제약학적 조성물의 중량에 대해, 중량 기준으로 0.1 내지 5%의 양으로 존재하는 것인 고체 제형.
  23. 제21항 또는 제22항에 있어서,
    1) 10 mg 내지 500 mg의 활성 성분,
    2) 5 내지 15 중량%의 붕해제,
    3) 30 내지 90 중량%의 충전제,
    4) 0.5 내지 10 중량%의 결합제,
    5) 0.1 내지 5 중량%의 윤활제를 포함하는 것인 고체 제형.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 중국 약전 2015년판 제4권 총칙에 기재된 용해율 테스트 제2법(패들법)에 따라, 0.15% SDS 수용액을 용해 매질로서 사용하여 37±0.5℃, 및 50rpm의 패들 속도에서 측정된 활성 성분의 용해율은 45분 내에 85% 이상, 바람직하게 90% 이상인 것인 고체 제형.
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