JP2022534610A - 固体分散体およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
a)担体材料および、活性成分である(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オンまたはその薬学的に許容できる塩を、良溶媒に溶解する工程(ここで、良溶媒は、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトン、エタノール、テトラヒドロフランおよびメタノールからなる群から選択される少なくとも1つである)、
b)工程a)で得られた溶液を貧溶媒に添加し、pHを1.0~6.0に調整する工程(ここで、貧溶媒は、ジエチルエーテル、n-ヘキサン、石油エーテルおよび水からなる群から選択される少なくとも1つである)。
a)担体材料および、活性成分である(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オンまたはその薬学的に許容できる塩を、良溶媒に溶解する工程(ここで、良溶媒は、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトン、エタノール、テトラヒドロフランおよびメタノールからなる群から選択される少なくとも1つである)、
b)工程a)で得られた溶液を貧溶媒に添加する工程(ここで、貧溶媒は、水ならびに水とエーテル、n-ヘキサンおよび石油エーテルの1つまたはそれ以上との混合溶液からなる群から選択され、貧溶媒のpHは1.0~6.0である)。
1)10mg~500mgの活性成分、
2)5重量%~15重量%の崩壊剤、
3)30重量%~90重量%の充填剤、
4)0.5重量%~10重量%の結合剤、
5)0.1重量%~5重量%の滑沢剤、を含む。
オクタデシルシラン結合シリカが充填剤(Waters Symmetry C18 colume)として使用され、移動相および溶離剤としては0.01mol/Lのリン酸二水素カリウム緩衝液およびアセトニトリルが使用され、検出波長は210nmである。
本開示は、以下の実施例および実験例を参照してさらに詳細に説明される。これらの例および実験例は、例示のみを目的としており、本開示の範囲を限定するものと見なされるべきではない
(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オン(化合物Aと略す)1gのおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)1gを、ジメチルアセトアミド15mlに添加し、攪拌して溶解した。得られた溶液を、4g/分または2g/分の速度で水100mlに滴下添加し、約1時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過した。最初に凝集が観察され、濾過(または吸引濾過)は困難であり、吸引濾液は乳白色を示した。
化合物A 1gおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(HPMC-AS)1gを、ジメチルアセトアミド15mlに添加し、攪拌して溶解した。得られた溶液を、4g/分の速度でpHの異なる水100ml(表1に示されている)に滴下添加し、約1時間攪拌した。得られた懸濁液を濾過して固体を得た。観測された現象は以下の通りである:
化合物A 1gおよびHPMC-AS 1gを、N,N-ジメチルアセトアミド15mlに溶解した。得られた溶液を、4g/分の速度で水溶液100mlに滴下添加し(36.5%塩酸でpH=2に調整)、30分間攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、濾過ケークを水で洗浄した。得られた固体を40℃で一晩乾燥させ、SEM測定を行った。
化合物A 1gおよびHPMC-AS 1gを、15mlのN,N-ジメチルアセトアミドに溶解した。得られた溶液を、4g/分の速度で水100mlに滴下添加し、攪拌した。水を分散体媒体として用いて試料を得て、粒径測定に使用した。得られた懸濁液を濾過し、吸引濾液は乳白色を示し、濾過ケークを水で洗浄した。得られた固体を40℃で一晩乾燥させ、SEM測定を行った。
一定の量の化合物AおよびHPMC-AS-LFを秤量し、N,N-ジメチルアセトアミド(DMAC)15mlに溶解した。得られた溶液を、4g/分の速度で水100mlに滴下添加し(36.5%塩酸でpH=2に調整)攪拌した。具体的なパラメータは下表の通りである:
試験例9の方法によって化合物Aおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートを含む固体分散体を調製した。以下のように規定された処方に従って、固体分散体、ラクトース、微結晶セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムの処方量を秤量した。混合物を造粒タンクに注ぎ、よく混合し、ポリビニルピロリドンを結合剤として添加して顆粒を調製した。湿潤軟化した材料を湿式ミリングし、乾燥させた後、乾燥顆粒(水分3%未満)を乾式ミリングした。粒状外添剤を添加し、顆粒とよく混合した。得られた全混合顆粒を圧縮して錠剤にした。具体的な処方比率を表2に示す。
Claims (24)
- 固体分散体の調製方法であって、担体材料および、活性成分である(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オンまたはその薬学的に許容できる塩を良溶媒に溶解して溶液を得る工程、得られた溶液を貧溶媒に添加する工程、およびpHを1.0~6.0に、好ましくはpHを2.0~4.0に調整する工程を含むか;
あるいは、
担体材料および上記活性成分を良溶媒に溶解して溶液を得る工程、および得られた溶液を貧溶媒に添加する工程(ここで、貧溶媒のpHは1.0~6.0であり、好ましくはpHは2.0~4.0である)を含む方法。 - 良溶媒が、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトン、エタノール、テトラヒドロフランおよびメタノールからなる群から選択される少なくとも1つであり、好ましくは、N,N-ジメチルホルムアミドまたはN,N-ジメチルアセトアミドである、請求項1に記載の方法。
- 貧溶媒が、ジエチルエーテル、n-ヘキサン、石油エーテルおよび水からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1または2に記載の方法。
- pHの調整に使用される試薬が、塩酸、硫酸、酢酸およびリン酸からなる群から選択される少なくとも1つであり、好ましくは硫酸または塩酸である、請求項1~3のいずれか一項に記載の方法。
- 貧溶媒への添加に撹拌プロセスが伴い、撹拌速度が、20~1000rpm、好ましくは100~600rpmから選択される、請求項1~4のいずれか一項に記載の方法。
- 固体の析出のための温度が、0~40℃から選択される、請求項1~5のいずれか一項に記載の方法。
- 方法1:
a)担体材料および、活性成分である(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オンまたはその薬学的に許容できる塩を、良溶媒に溶解すること(ここで、良溶媒は、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトン、エタノール、テトラヒドロフランおよびメタノールからなる群から選択される少なくとも1つである)、
b)工程a)から得られた溶液を貧溶媒に添加し、pHを1.0~6.0に調整すること(ここで、貧溶媒は、ジエチルエーテル、n-ヘキサン、石油エーテルおよび水からなる群から選択される少なくとも1つである);あるいは
方法2:
a)担体材料および、活性成分である(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オンまたはその薬学的に許容できる塩を良溶媒に溶解すること(ここで、良溶媒は、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトン、エタノール、テトラヒドロフランおよびメタノールからなる群から選択される少なくとも1つである)、
b)工程a)で得られた溶液を貧溶媒に溶解すること(ここで、貧溶媒は、水ならびに水とエーテル、n-ヘキサンおよび石油エーテルの1つまたはそれ以上との混合溶液からなる群から選択され、貧溶媒のpHは1.0~6.0である)、
を含む請求項1~6のいずれか一項に記載の方法。 - 担体材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- 担体材料と活性成分との重量比が、0.5:1~4:1であり、好ましくは0.8:1~3:1である、請求項1~8のいずれか一項に記載の方法。
- 固体分散体が、活性成分である(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オンまたはその薬学的に許容できる塩および担体材料からなる、請求項1~9のいずれか一項に記載の方法。
- 固体分散体の粒径D90が、50μm~2000μmであり、好ましくは100μm~1500μmであり、より好ましくは100μm~1000μmである、請求項1~10のいずれか一項に記載の方法。
- 固体分散体の粒径D50が、20μm~500μmであり、好ましくは20μm~200μmである、請求項1~11のいずれか一項に記載の方法。
- 固体分散体の粒径D10が、1μm~100μmであり、好ましくは5μm~50μmである、請求項1~12のいずれか一項に記載の方法。
- 固体分散体の調製方法であって、担体材料および活性成分を良溶媒に溶解して溶液を得る工程、得られた溶液を貧溶媒に添加する工程、およびpHを1.0~6.0に、好ましくはpHを2.0~4.0に調整する工程を含むか;あるいは、
担体材料および活性成分を良溶媒に溶解して溶液を得る工程、および得られた溶液を貧溶媒に添加する工程(ここで、貧溶媒のpHは、1.0~6.0であり、好ましくは2.0~4.0である)を含む方法。 - 活性成分である(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オンまたはその塩および担体材料を含む固体分散体であって、粒径D90は、50μm~2000μmであり、好ましくは100μm~1500μmであり、より好ましくは100μm~1000μmである固体分散体。
- 粒径D50が、20μm~500μmであり、好ましくは20μm~200μmである、請求項15に記載の固体分散体。
- 粒径D10が、1μm~100μmであり、好ましくは5μm~50μmである、請求項15または16に記載の固体分散体。
- 担体材料が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびポリビニルピロリドンからなる群から選択される少なくとも1つである、請求項15~17のいずれか一項に記載の固体分散体。
- 担体材料と活性成分との重量比が、0.5:1~4:1であり、好ましくは0.8:1~3:1である、請求項15~18のいずれか一項に記載の固体分散体。
- 活性成分である(R)-4-アミノ-1-(1-(ブタ-2-インオイル)ピロリジン-3-イル)-3-(4-(2,6-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-1,6-ジヒドロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリダジン-7-オンまたはその薬学的に許容できる塩および担体材料からなる、請求項15~19のいずれか一項に記載の固体分散体。
- 請求項15~20のいずれか一項に記載の固体分散体または請求項1~14のいずれか一項に記載の方法によって調製される固体分散体を含み、場合により崩壊剤、充填剤、結合剤および滑沢剤からなる群から選択される少なくとも1つの賦形剤を含んでいてよい固体製剤。
- 崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ナトリウムカルボキシメチルデンプン、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸からなる群から選択される少なくとも1つであり、好ましくは、崩壊剤が医薬組成物の重量に対して1重量%~20重量%の量で存在し;
結合剤がポリビニルピロリドン、デンプン、メチルセルロース、カルボキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびアルジネートからなる群から選択される少なくとも1つであり、好ましくは、結合剤が医薬組成物の重量に対して0.5重量%~10重量%の量で存在し;そして、
滑沢剤がステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウおよびフマル酸ステアリルナトリウムからなる群から選択される少なくとも1つであり、好ましくは、滑沢剤が医薬組成物の重量に対して0.1重量%~5重量%の量で存在する、請求項21に記載の固体製剤。 - 1)10mg~500mgの活性成分、
2)5重量%~15重量%の崩壊剤、
3)30重量%~90重量%の充填剤、
4)0.5重量%~10重量%の結合剤、
5)0.1重量%~5重量%の滑沢剤、
を含む請求項21または22に記載の固体製剤。 - 中国薬局方2015年版第四巻の総則に記載の溶出率試験の第二法(パドル法)によって、0.15%SDS水溶液を溶出溶媒として用い、37±0.5℃、パドル速度50rpmで測定される活性成分の溶出率が、45分間で85%未満、好ましくは90%未満である、請求項21~23のいずれか一項に記載の固体製剤。
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