KR20160038837A - 오셀타미비어 함유 과립, 그 과립을 포함하는 캡슐제, 및 이들의 제조방법 - Google Patents

오셀타미비어 함유 과립, 그 과립을 포함하는 캡슐제, 및 이들의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립으로서,
상기 과립은 평균입도가 150-400 ㎛이고, 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 15 내지 35 중량% 포함하는 것인 오셀타미비어 과립, 그 과립을 포함하는 캡슐제, 그 캡슐제의 제조방법을 제공한다.

Description

오셀타미비어 함유 과립, 그 과립을 포함하는 캡슐제, 및 이들의 제조방법{Granules containing oseltamivir, capsules comprising the granules, and a process for the preparation thereof}
본 발명은 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 과립 및 그 과립을 포함하는 캡슐제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 종래 오셀타미비어 과립에 비해 흐름성이 우수하여 캡슐제로 제제화 시 불량율이 낮아 생산성이 향상될 뿐만 아니라, 안정성 및 생체이용율이 우수한 오셀타미비어-함유 과립, 그 과립을 포함하는 캡슐제, 및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
통상적으로 신종플루 또는 신종 인플루엔자로 지칭되는 인플루엔자 A(H1N1)의 치료제로서 사용되는 타미플루®은 활성성분으로서 오셀타미비어 인산염(oseltamivir phosphate)을 함유하며, 현탁제 또는 캡슐제로서 제제화된다.
그런데, 오셀타미비어는 캡슐제로서 제제화 시, 단위 캡슐 당 함유되어야 할 활성성분의 함량이 많고, 사용되는 활성성분 원료가 미분이기 때문에 흐름성이 좋지 않아 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조 시 불량율이 높아지며, 따라서 생산성이 떨어지는 문제가 있다.
또한, 오셀타미비어 인산염은 오셀타미비어 유리염기에 비해 안정성이 높은 것으로 알려져 있으나, 용출율을 증가시키기 위해 입도를 작게 조절하여도 쉽게 원하는 용출율이 얻어지지 않으며 용출율의 편차가 높아 품질관리의 어려움의 있다.
본 발명의 일 양상은 종래 오셀타미비어 캡슐제에 사용되는 과립에 비해 흐름성이 좋아 캡슐제의 생산성을 향상시킬 수 있으면서, 캡슐제로 제제화 시 종래 오셀타미비어 캡슐제와 유사한 수준의 생체이용율이 얻어질 수 있을 뿐만 아니라, 오셀타미비어 유리염기의 안정성을 향상시킬 수 있는 오셀타미비어 과립을 제공한다.
본원발명의 다른 일 양상은 상기 과립을 포함하는 생산성이 높은 오셀타미비어 캡슐제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은 상기 오셀타미비어 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 양상은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립으로서,
상기 과립은 평균입도가 약 150-400 ㎛이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 15 내지 35 중량% 포함하는 오셀타미비어 과립을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 본 발명에 따른 과립을 포함하는 오셀타미비어 캡슐제를 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 및 친수성 결합제를 포함하는 과립 제조 단계;
상기 과립을 정립하여 평균입도가 약 150-400 ㎛이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 15 내지 35 중량% 포함하는 과립을 획득하는 과립 정립 단계;
상기 정립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물을 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 상기 오셀타미비어 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 오셀타미비어 과립은 종래 오셀타미비어 캡슐제에 함유된 과립보다 큰 입도를 가져 흐름성이 개선되어, 과립을 캡슐기제에 충전시 불량율이 낮아지며, 따라서 캡슐제 제조의 생산성이 증가된다. 또한, 본 발명에 따른 오셀타미비어 과립은 종래 오셀타미비어 캅슐제에 비해 생산성이 높은 캡슐제를 제조할 수 있도록 하면서도, 종래 오셀타미비어 캡슐제와 유사한 생체이용율을 가진다. 따라서, 일반적으로 과립의 입도가 증가 시 용출율의 감소로 인해 생체이용율이 감소하는 현상이 나타나지 않고, 생산성의 증가와 생체 이용율의 유지를 모두 만족시킬 수 있다는 점에서 예측할 수 없었던 효과를 가진다.
더욱이, 본 발명에 따른 과립은 친수성 결합제의 사용으로 인해, USP 의약품 각조의 '오셀타미비어 인산염 캡슐'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정할 경우 상기 분석법에서 요구하는 안정성을 획득하여, 오셀타미비어 유리염기를 사용 시에도 오셀타미비어 인삼염과 동등한 정도의 안정성을 획득할 수 있다는 점에서 우수한 효과를 갖는다.
이러한 효과로 인해, 본 발명에 따른 과립을 포함하는 캡슐제는 종래 오셀타미비어 캡슐제에 비해 생산성이 우수하며, 유사한 생체 이용율을 가지며, 오셀타미비어 유리염기를 함유하면서도 오셀타미비어 인산염과 동등한 정도의 안정성을 갖는다는 장점이 있다.
또한, 본 발명에 따른 캡슐제는 수분함량이 약 3-7 %의 낮은 캡슐기제를 사용함으로써 유연물질의 생성을 낮출 수 있으므로, 오세타미비어의 안정성을 더욱 증가시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 캡슐제 및 타미플루®캡슐 75mg 각각을 12 마리의 비글견에 투여한 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24 시간에 각각 혈액 샘플을 수집하여 시간의 경과에 따른 혈중 약물농도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상에 따르면, 오셀타미비어 과립은
오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하고,
상기 과립은 평균입도가 약 150-400 ㎛이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 15 내지 35 중량% 포함한다.
상기 과립은 구체적으로 평균입도가 약 200-350 ㎛이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 20 내지 30 중량% 포함할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 일 구체예에서는 희석제, 붕해제, 및 결합제 모두를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 “평균입도”란 “부피평균입도(Volume Mean Diameter)”를 의미하며, “부피평균입도(Volume Mean Diameter)”란 입자마다 모양이 다르지만 그 입자를 같은 면적을 가진 구형으로 생각하여 나타낸 직경의 평균을 의미한다. 부피평균입도는 예를 들어 HELOS (Sympatec GmbH, 독일)로 측정할 수 있다
상기 본 발명에 따른 오셀타미비어 과립은 평균입도가 약 150-400 ㎛이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 15 내지 35 중량% 포함하는 것으로 인해, 종래 오셀타미비어 캅슐제에 함유된 과립에 비해 흐름성이 좋아, 캡슐에 충전 시 불량율이 낮아지므로, 생산성이 높고 품질관리가 용이한 장점이 있다(시험예 1 및 시험예 2 참조). 본 발명의 일 구체예에서, 상기 오셀타미비어 과립은 평균입도가 약 200-350 ㎛ 이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 20 내지 30 중량% 포함한다.
상기 본 발명에 따른 오셀타미비어 과립의 입도 범위를 만족시키기 위해 임의의 약제학적 수단이 사용될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에 따르면, 과립의 제조 시 친수성 결합제를 사용하고, 과립 제조 후 정립 시 20 메쉬 체로 체과하는 과정을 수행할 수 있다.
상기 결합제는 과립의 제조에 사용될 수 있으면서 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 결합제가 사용될 수 있다. 예를 들어 , 친수성 결합제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산 알루미늄 또는 규산 칼슘과 같은 규산염 유도체, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다
본 발명의 일 구체예에서, 상기 친수성 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 이들의 조합이다.
본 발명의 일 구체예에서, 친수성 결합제의 사용으로 상기 입도 범위의 과립이 얻어질 수 있으며 (시험예 1 및 2), USP 의약품 각조 'oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따른 실험 시 유연물질 C의 생성이 비친수성 결합제에 비해 현저히 감소하는 것으로 나타났다 (시험예 3). 따라서, 상기 친수성 결합제는 본 발명의 오셀타미비어 과립의 제조 시, 상기 과립의 입도를 획득할 수 있도록 할 뿐만 아니라, 활성성분의 안정성을 개선시키는 역할을 할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 오셀타미비어 과립은 HDPE (High Density Polyethylene) 병에 넣고 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6 개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법을 실시하였을 때, 유연물질 C의 함량이 0.3% 이하인 것인 과립이다.
상기 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 오셀타미비어 유리염기(free base) 또는 오셀타미비어 인산염(phosphate)을 포함하며, 이외에도 다른 약제학적으로 허용 가능한 임의의 염을 포함할 수 있다.
오셀타미비어 인산염은 오셀타미비어 유리염기에 비해 안정한 것으로 알려져 있으나, 오셀타미비어 유리염기는 입도의 조절에 의해 높은 초기 용출율이 얻어지며, 용출율의 편차가 높지 않다는 제제학적 장점이 있다(한국특허출원 2014-0081137). 상기 본 발명에 따른 오셀타미비어 과립은 상기 친수성 결합제의 사용으로 인해 오셀타미비어 유리염기를 충분히 안정화 시킬 수 있다. 따라서, 상기 오셀타미비어 과립은 오셀타미비어 유리염기를 활성성분으로 포함하면서도 오셀타미비어 인산염을 포함할 경우와 유사한 안정성을 가질 수 있어, 상기 과립은 오셀타미비어 인산염에 비해 제제학적 우수성을 갖는 오셀타미비어 유리염기를 활성성분으로 사용할 수 있게 되어 바람직하다.
상기 희석제는 과립의 제조에 사용될 수 있으면서 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 희석제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 전호화전분, 만니톨, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산수소칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 희석제가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 과립의 제조에 사용될 수 있으면서 활성성분의 작용에 영향을 미치지 않는 임의의 붕해제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 붕해제가 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 일 양상에 따르면, 상기 본 발명에 따른 오셀타미비어 과립을 포함하는 오셀타미비어 캡슐제를 제공한다.
상기 오셀타미비어 캡슐제는 상기 오셀타미비어 과립의 우수한 흐름성으로 인해, 불량율을 줄여 종래 캡슐제에 비해 현저히 개선된 생산성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 캡슐제의 캡슐기제는 수분함량이 3-7 중량%인 캡슐기제이며, 이러한 캡슐기제는 구체적으로는 HPMC (히드록시프로필메틸셀룰로오스) 캡슐기제가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. HPMC 캡슐기제는 HPMC를 주성분으로 포함하는 캡슐기제를 의미하며, 일 구체예에서는 HPMC를 약 79.6~98.7% 함유할 수 있다. 종래 널리 사용되는 캡슐기제인 젤라틴 또는 젤라틴-PEG 캡슐은 수분을 약 10-16% 함유하지만, HPMC 캡슐 기제는 상기 수분함량 보다 현저히 적은 약 3-7%의 수분을 함유하는 것으로 알려져 있다.
시험 결과, 상기 본 발명에 따른 오셀타미비어 과립을 수분함량이 약 3-7%인 캡슐기제(HPMC 캡슐기제)에 충전하여 제조된 캡슐제는 수분함량이 약 10-15%인 캡슐기제 (젤라틴 또는 젤라틴-PEG 캡슐기제)에 충전하여 제조된 캡슐제에 비해, 가혹시험 후 오셀타미비어의 유연물질의 생성비율이 현저히 감소하면서, 초기 용출율에 해당하는 20 분 용출율은 유사한 것으로 나타났다(시험예 4 참조). 따라서, 상기 본 발명에 따른 캡슐제는 상기 수분함량이 약 3-7%인 캡슐기제의 사용으로 인해, 초기 용출율에 영향을 미치지 않으면서 현저히 개선된 활성성분의 안정성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 오셀타미비어 캡슐제는 HDPE 병에 넣고 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6 개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법을 실시하였을 때, 유연물질 C의 함량이 0.2% 이하인 캡슐제이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 오셀타미비어 캡슐제는 캡슐제를 0.1 N 염산 수용액 중에서 대한민국 약전의 용출 제2법에 따라 50 rpm의 패들 회전속도로 용출시험을 수행할 경우, 20 분 이내에 90% 이상의 용출률을 나타낼 수 있다.
시험 결과, 상기 본 발명에 따른 캡슐제는 시판 중인 타미플루® 캡슐제를 대조로 하여 비글개에게 투여한 후 PK 프로파일(pharmacokinetic profile)을 측정 결과, 시판 중인 타미플루 캡슐제와 유사한 생체내 흡수, AUC, 및 Cmax 값을 나타내었다(시험예 5). 상기 본 발명에 따른 캡슐제는 함유하는 과립의 높은 흐름성으로 인해 시판 제제에 비해 높은 생산성을 가지면서도, 시판 제제와 유사한 생체 이용율을 가진다. 따라서, 일반적으로 관찰되는 현상인, 과립의 입도가 증가 시 용출율의 감소로 인해 생체이용율이 저하되는 현상이 나타나지 않고, 생산성의 증가와 생체 이용율의 유지를 모두 만족시킬 수 있다는 점에서, 상기 본 발명에 따른 캡슐제는 종래 기술로부터 예측할 수 없었던 효과를 가진다.
본 발명의 또 다른 일 양상은
오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 및 친수성 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 과립 제조 단계; 및
상기 과립을 정립하여 평균입도가 150-400 ㎛이고, 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 15 내지 35 중량% 포함하는 과립을 획득하는 과립 정립 단계;
상기 정립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하는 단계; 및
상기 혼합물을 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 오셀타미비어 캡슐제의 제조방법을 제공한다.
상기 캡슐제의 제조방법의 상세는 상기 본 발명의 모든 양상에 따른 오셀타미비어 과립 및 오셀타미비어 캡슐제에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다.
상기 과립 제조 단계는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 과립 제조방법에 따라 제조될 수 있으며, 습식과립법 또는 건식과립법에 의해 제조될 수 있다.
상기 습식과립법은 오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제 및 붕해제의 혼합물을 결합액과 연합하여 제립하고, 건조하는 과정을 수행한다. 상기 결합액을 제조하기 위한 용매는 물, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 또는 이들의 조합일 수 있다.　 상기 결합액은 결합제 이외에, 용매에 추가적으로 제약 분야에서 통상적으로 사용 가능한 첨가제, 예를 들어, 계면활성제, 완충제, 또는 이들의 조합을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 상기 결합액은 에탄올에 친수성 결합제를 용해하여 제조될 수 있다.
상기 건조하는 과정은 활성성분의 안정성을 고려해 약 60℃를 초과하지 않는 온도, 일 구체예에서는 약 50℃를 초과하지 않는 온도, 다른 구체예에서는 약 40℃를 초과하지 않는 온도, 또 다른 구체예에서는 약 20℃ 내지 40℃의 온도에서 공기 건조, 유동층 건조, 오븐 건조 또는 마이크로웨이브 건조를 통해 수행될 수 있다.
상기 과립 정립 단계는 과립의 평균입도가 약 150-400 ㎛이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 15 내지 35 중량% 포함하는 과립이 얻어지도록 하는 임의의 방법을 수행할 수 있다. 예를 들어, 상기 입도의 과립을 얻기 위해, 20 메쉬의 체로 체과할 수 있다.
시험 결과, 친수성 결합제, 정립시 체과 사이즈 등에 의해 과립의 입도가 결정될 수 있는 것으로 확인되었다(시험예 1 및 2). 본 발명의 일 구체예에서는, 친수성 결합제를 사용하여 과립을 제조하고, 정립시 체과 사이즈를 20 메쉬로 할 경우, 과립의 평균입도가 약 150-400 ㎛이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자가 약 15 내지 35 중량%를 갖는 과립이 얻어질 수 있다.
상기 붕해제 및 활택제와 혼합하는 단계에서, 상기 붕해제는 과립을 함유하는 캡슐의 제조에 사용되는 임의의 붕해제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 크로스카멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 글리콜산전분나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 일 구체예에서, 상기 붕해제는 크로스카멜로오스나트륨이다. 상기 활택제는 스테아르산마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 예를 들어 상기 활택제는 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨의 조합일 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 오셀타미비어 과립 1의 제조
하기 표 1과 같은 조성으로 오셀타미비어 (이니스트에스티, Korea), 전호화전분 및 크로스카멜로오스나트륨을 혼합한 후, 포비돈을 70% 에탄올에 녹인 결합액으로 연합하여 건조하고 20메쉬 체로 체과하여 습식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 크로스카멜로오스나트륨, 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨을 가하고 혼합하여 오셀타미비어 과립을 제조하였다.
실시예 2: 오셀타미비어 과립 2의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 희석제로서 전호화전분 대신에 만니톨을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 오셀타미비어 과립을 제조하였다.
실시예 3: 오셀타미비어 과립 3의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 희석제로서 전호화전분 대신에 락토오스를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 오셀타미비어 과립을 제조하였다.
실시예 4: 오셀타미비어 과립 4의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 희석제로서 전호화전분 대신에 미세결정성 셀룰로오스를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 오셀타미비어 과립을 제조하였다.
실시예 5: 오셀타미비어 과립 5의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 희석제로서 전호화전분 대신에 인산수소칼슘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 과립을 제조하였다.
실시예 6: 오셀타미비어 과립 6의 제조
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 결합제로서 포비돈 대신에 히드록시프로필셀룰로오스 L-타입 (HPC-L)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 과립을 제조하였다.
실시예 7: 오셀타미비어 과립 7의 제조 (건식과립)
하기 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1과 동일한 조성인 오셀타미비어 (이니스트에스티, Korea), 전호화전분, 크로스카멜로오스나트륨 및 포비돈을 혼합한 후, 롤러컴팩터로 과립을 형성시킨 후, 20메쉬 체로 체과하여 건식과립을 제조하였다.
제조된 과립에 크로스카멜로오스나트륨, 탈크 및 스테아릴푸마르산나트륨을 가하고 혼합하여 오셀타미비어 과립을 제조하였다.
비교예 1: 오셀타미비어 과립 8의 제조
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 결합제로서 포비돈 대신에 비친수성 결합제인 아카시아 검을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 과립을 제조하였다.
비교예 2: 오셀타미비어 과립 9의 제조
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 결합제로서 포비돈 대신에 비친수성 결합제인 에틸셀룰로오스를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 과립을 제조하였다.
비교예 3: 오셀타미비어 과립 10의 제조
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 정립 과정에서 체과 시 20메쉬 대신 35메쉬 체를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 과립을 제조하였다.
비교예 4: 오셀타미비어 과립 11의 제조
하기 표 2에 나타낸 바와 같이, 정립 과정에서 체과 시 20메쉬 대신 핏츠 밀(Fitz Mill)을 사용하여 20mesh / 2400 rpm 조건으로 과립을 제조하는 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 조성 및 방법으로 과립을 제조하였다.
비교예 5: 오셀타미비어 혼합물 1의 제조 (단순 혼합)
실시예 7과 동일한 조성을 가지고, 단순 혼합물을 제조하였다.
상기 실시예 1-7 및 비교예 1-5의 과립의 제조를 위한 성분, 함량 및 공정을 하기 표 1 및 표 2에 정리하였다.
구성 성분 함량 (mg)
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5 실시예 6 실시예 7
1차
혼합		 오셀타미비어 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0
전호화전분 61.3 - - - - 61.3 61.3
만니톨 - 61.3 - - - - -
락토오스 - - 61.3 - - - -
미세결정성 셀룰로오스 - - - 61.3 - - -
인산수소칼슘 - - - - 61.3 - -
크로스카멜로오스나트륨 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
결합제 포비돈 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 - 3.0
HPC-L - - - - - 3.0 -
70% 에탄올 (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) -
정립 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬 20메쉬
2차
혼합		 크로스카멜로오스나트륨 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
탈크 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
스테아릴푸마르산나트륨 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
총 중량 161.3 161.3 161.3 161.3 161.3 161.3 161.3
공정 습식과립 습식과립 습식과립 습식과립 습식과립 습식과립 건식과립
구성 성분 함량 (mg)
비교예 1 비교예 2 비교예 3 비교예 4 비교예 5
1차
혼합		 오셀타미비어 75.0 75.0 75.0 75.0 75.0
전호화전분 61.3 61.3 61.3 61.3 61.3
크로스카멜로오스나트륨 12.0 12.0 12.0 12.0 12.0
결합제 포비돈 - - 3.0 3.0 3.0
아카시아 검 3.0 - - - -
에틸셀룰로오스 - 3.0 - - -
70% 에탄올 (7.0) (7.0) (7.0) (7.0) -
정립 20메쉬 20메쉬 35메쉬 핏츠 밀 -
2차
혼합		 크로스카멜로오스나트륨 3.0 3.0 3.0 3.0 3.0
탈크 5.3 5.3 5.3 5.3 5.3
스테아릴푸마르산나트륨 1.7 1.7 1.7 1.7 1.7
총 중량 161.3 161.3 161.3 161.3 161.3
공정 습식과립 습식과립 습식과립 습식과립 단순혼합
비교예 6: 오셀타미비어 혼합물 2의 제조 (타미플루 캡슐 유래 과립)
시판되고 있는 타미플루® 캡슐제 30개의 캡슐 내에 함유된 과립을 모두 분리하여, 과립 4.95 g을 획득하였다.
시험예 1: 과립 입도 평가
상기 실시예 1 내지 7 및 비교예 1 내지 6에서 얻어진 오셀타미비어 과립들의 입도를 체를 이용하여 측정하였고, 500 ㎛ 내지 850 ㎛, 및 75 ㎛ 내지 150 ㎛의 크기를 갖는 입자의 비율 및 평균 입도를 측정하였다. 하기 표 3에 나타내었다.
　 500 ㎛ 내지 850 ㎛ 75 ㎛ 내지 150 ㎛ 평균 입도
실시예 1 22.1 중량% 13.3 중량% 265.4 ㎛
실시예 2 22.5 중량% 10.2 중량% 281.1 ㎛
실시예 3 21.4 중량% 11.8 중량% 279.2 ㎛
실시예 4 22.7 중량% 10.0 중량% 274.1 ㎛
실시예 5 20.1 중량% 15.2 중량% 203.4 ㎛
실시예 6 29.1 중량% 10.3 중량% 333.2 ㎛
실시예 7 23.5 중량% 12.8 중량% 267.8 ㎛
비교예 1 9.7 중량% 17.8 중량% 132.9 ㎛
비교예 2 9.1 중량% 14.7 중량% 142.7 ㎛
비교예 3 0.0 중량% 28.8 중량% 135.1 ㎛
비교예 4 0.0 중량% 35.3 중량% 112.9 ㎛
비교예 5 1.7 중량% 30.7 중량% 114.7 ㎛
비교예 6 9.5 중량% 37.7 중량% 148.1 ㎛
상기 표 3의 결과로부터, 친수성 결합제를 사용하고, 습식과립화 공정 또는 건식과립화 공정 후 20 메쉬를 이용하여 체과한 과립인 실시예 1 내지 7의 과립은 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 크기를 갖는 입자의 비율이 약 20 내지 30 중량%로 나타나고 평균 입도가 약 200 내지 350 ㎛로 비슷한 입도 분포를 보였으며, 비친수성 결합제를 사용한 비교예 1 및 비교예 2는 평균입도가 약 130 내지 150 ㎛로 실시예 1 내지 실시예 7의 과립에 비해 입도가 작은 것을 알 수 있다. 35메쉬 및 핏츠 밀을 이용하여 체과한 비교예 3 및 4, 그리고 단순 혼합물인 비교예 5의 혼합물은 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 크기를 갖는 입자의 비율이 약 2 중량% 이내로 나타나고 평균입도도 약 140 ㎛ 이하로 나타나 실시예 1 내지 실시예 7에 비하여 입도가 작음을 알 수 있다.
또한, 종래 타미플루® 캡슐제에 함유된 과립(비교예 6)도, 평균 입도가 약 150 ㎛ 미만의 크기를 나타내었고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 크기를 갖는 입자의 비율이 약 10 중량% 미만인 것으로 나타나, 실시예 1 내지 7에 비해 입도가 현저히 작은 과립을 함유하는 것임을 알 수 있다.
시험예 2: 생산성 평가 (충전 불량률 평가)
상기 실시예 1 내지 7및 비교예 1 내지 6에 따라 제조된 과립을 캡슐충전기(세종파마텍, 한국)를 이용하여 1캡슐에 75 mg의 오셀타미비어가 함유된 캡슐을 제조하였다. 기준 중량 ± 3 내지 7% 불량률 (T1) 및 기준 중량 ± 7% 이상의 불량률 (T2) 을 하기 표 4에 나타내었다.
　 T1 (%) T2 (%)
실시예 1 1.6 -
실시예 2 1.8 -
실시예 3 1.7 -
실시예 4 1.7 -
실시예 5 1.9 -
실시예 6 1.8 -
실시예 7 1.9 -
비교예 1 4.1 0.3
비교예 2 3.8 0.2
비교예 3 6.4 3.1
비교예 4 8.1 4.7
비교예 5 7.5 4.3
상기 표 4의 결과에 따르면, 습식과립에서 희석제 및 친수성 결합제를 사용한 실시예 1 내지 6은 생산성이 좋아 T2는 검출되지 않았다. 롤러컴팩터를 이용하여 건식과립을 제조한 실시예 7에서도 T2가 검출되지 않았다. 이에 반해, 비친수성 결합제를 사용으로 인해 과립의 평균입도가 현저히 낮은 비교예 1 및 비교예 2에서는 T2가 검출되었다. 또한, 35메쉬 및 핏츠 밀을 이용하여 체과하여 과립의 입도가 현저히 낮은 비교예 3 및 4, 그리고 단순 혼합물로서 입도가 현저히 낮은 비교예 5에서는 T2가 약 3.0% 이상 검출되었다.
상기 시험예 1 및 시험예 2의 결과를 종합하면, 친수성 결합제 및 20메쉬 체과에 의해 평균입도가 약 200-350 ㎛이고, 약 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 20 내지 30 중량% 포함하는 본 발명 일 측면에 따른 과립이 얻어지고, 이와 같은 평균입도를 갖는 과립을 포함하는 캡슐이 더 낮은 평균입도를 갖는 과립을 포함하는 캡슐에 비해 불량율(T2)이 검출되지 않고, 따라서 과립의 생산성이 우수함을 알 수 있다.
시험예 3: 과립 안정성 평가
상기 실시예 1 내지 7 과 비교예 1 내지 5에서 얻어진 오셀타미비어 과립들을 적당량 취하여 HDPE병에 담아서 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 유연물질 C의 함량을 계산하였다. USP 의 의약품 각조 'Oseltamivr phosphate Capsule' 유연물질 시험법의 유연물질 C의 기준은 약 0.50% 이하이다. 상기 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
　 유연물질 C (%)
실시예 1 0.27
실시예 2 0.28
실시예 3 0.29
실시예 4 0.28
실시예 5 0.26
실시예 6 0.27
실시예 7 0.24
비교예 1 0.82
비교예 2 0.83
비교예 3 0.30
비교예 4 0.31
비교예 5 0.22
상기 표 5의 결과에 따르면, 친수성 결합제를 사용한 실시예 1 내지 실시예 7과 비교예 3 내지 비교예 5의 유연물질 C는 약 0.35% 이하로 안정성이 우수함을 알 수 있다. 반면에 비친수성 결합제를 사용한 비교예 1 및 비교예 2의 유연물질 C가 약 0.60%가 초과하여 안정성이 좋지 않음을 확인할 수 있다. 따라서, 친수성 결합제를 사용하여 제조된 과립이 오셀타미비어의 안정성이 높다는 것을 알 수 있다.
따라서, 상기 시험예 1 내지 3의 결과에 비추어볼 때, 과립이 평균입도가 약 200-350 ㎛이고, 약500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 약 20 내지 30 중량% 포함하면서, 친수성 결합제를 사용하여 제조된 과립은, 캡슐제 제조에 대한 생산성 및 안정성이 모두 우수하다는 것을 알 수 있다.
시험예 4: 캡슐 기제별 안정성 및 용출 평가
상기 실시예 1의 과립을 가지고 폴리캡충전기(세종, 한국)를 이용하여 1캡슐에 75 mg의 오셀타미비어가 함유되도록 과립을 취하여 여러 가지 캡슐 기제별로 2호 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다. 캡슐 기제로서, 수분함량이 약 3-7%인 HPMC 캡슐제, 약 13-16%인 젤라틴, 약 10-14%인 젤라틴-PEG를 사용하였다.
제조된 캡슐 각각에 대해 HDPE병에 담고 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법에 따라 유연물질을 측정하여 유연물질 C의 함량을 계산하였다.
별도로 제조된 캡슐 각각에 대해 하기 시험 조건으로 용출시험을 수행하였으며, 20분 평균 용출율을 계산하였다.
유연물질 C 및 용출율의 측정 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
<용출시험 조건>
용출시험법: 대한민국 약전의 용출 제2법 (패들법)
용출액: 0.1N-염산 용액
용출액양: 900 mL
용출액 온도: 37.5 ℃
패들 속도: 50 rpm
시험검체수: 6
검체 채취 시간: 20분
　 사용 캡슐 기제 유연물질 C (%) 20분 용출율 (%)
실시예 8 HPMC (Qualicaps, 일본) 0.14 99.2
실시예 9 HPMC (서흥캅셀, 한국) 0.15 96.5
실시예 10 HPMC (Capsugel, 미국) 0.16 97.5
실시예 11 Gelatin (Qualicaps, 일본) 0.60 98.2
실시예 12 Gelatin (서흥캅셀, 한국) 0.58 99.1
실시예 13 Gelatin (Capsugel, 미국) 0.62 97.8
실시예 14 Gelatin-PEG (Qualicaps, 일본) 0.78 96.6
실시예 15 Gelatin-PEG (서흥캅셀, 한국) 0.80 98.1
실시예 16 Gelatin-PEG (Capsugel, 미국) 0.81 98.2
상기 표 6의 결과에 따르면, 실시예 8 내지 실시예 10과 같이 수분함량이 낮은 HPMC 캡슐 기제를 사용한 캡슐제제의 경우 유연물질 C의 양이 0.2% 이내로 안정성이 우수함을 나타낸 반면, 실시예 11 내지 실시예 16과 같이 수분함량이 약 10 % 초과하는 Gelatin 및 Gelatin-PEG 캡슐 기제를 사용한 캡슐제제의 경우 유연물질 C의 양이 0.50%를 초과하여 안정성이 좋지 않음을 확인할 수 있다 (USP 'Oseltamivr phosphate Capsule' 유연물질 시험법 중 유연물질 C 기준 : 0.50% 이하).
또한, 상기 용출 시험 조건으로 시험한 결과, 통상적으로 실시예 11 내지 실시예 16과 같이 Gelatin 및 Gelatin-PEG 캡슐기제의 용출율이 HPMC 캡슐기제에 비하여 우수하다고 알려져 있지만 (Ku MS et al., Performance qualification of a new hypromellose capsule Int J Pharm. 2011 Sep 15; 416(1):16-24)), 20분 평균 용출율을 보았을 때 HPMC 캡슐 기제를 사용한 캡슐제가 Gelatin 및 Gelatin-PEG 캡슐기제를 사용한 경우와 유사한 우수한 용출율을 나타낸 것으로 확인되었다. 따라서, HPMC 캡슐 기제를 사용하여 캡슐제로서 제조 시, Gelatin 또는 Gelatin-PEG 캡슐기제를 사용할 경우에 비해 안정성이 우수하면서 유사한 용출율을 갖는 효과는 통상의 기술자가 예측할 수 없는 효과로 여겨진다.
시험예 5: 동물에서 약동력학적 매개변수( PK parameter ) 비교 평가
상기 실시예 8의 캡슐제와 대조 제품인 타미플루® 캡슐 75mg를 가지고 각각 12마리의 비글(Dog)에 투여한 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10 및 24시간에 혈액 샘플을 수집하여 혈중약물농도-시간 곡을 얻었다. 혈중약물농도-시간 곡선하 면적(AUC), 최고혈중농도(Cmax), 최고혈중농도 도달시간(Tmax)을 포함하는 PK 매개변수를 각각의 PK 프로파일(도 1)에 대해 측정하여 하기 표 7에 나타내었다.
　 AUC0 -24 (ng.hr/mL) Cmax (ng/mL) Tmax (hr)
실시예 8 7425.6 ± 1440.2 2489.2 ± 371.9 1.0 ± 0.0
타미플루 캡슐 7291.7 ± 2176.4 2567.7 ± 545.7 1.0 ± 0.0
상기 표 7 및 도 1에 나타난 바와 같이, 실시예 8의 제형이 시판 제품인 타미플루®캡슐 75mg과 유사한 생체내 흡수,　AUC 및 Cmax 값을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 타미플루에 비해 흐름성이 우수하여 생산성이 우수할 뿐만 아니라, 타미플루와 유사한 생체이용율을 가질 수 있다는 장점이 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립으로서,
    상기 과립은 평균입도가 150-400 ㎛이고, 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 과립을 15 내지 35 중량% 포함하는 것인 오셀타미비어 과립.
  2. 제1항에 있어서, 상기 과립은 평균입도가 200-350 ㎛이고, 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 20 내지 30 중량% 포함하는 오셀타미비어 과립.
  3. 제1항에 있어서, 상기 오셀타미비어 또는 약제학적으로 허용 가능한 그의 염은 오셀타미비어 유리염기 또는 오셀타미비어 인산염인 오셀타미비어 과립.
  4. 제1항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 희석제, 붕해제, 결합제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 오셀타미비어 과립.
  5. 제4항에 있어서, 상기 희석제는 전호화전분, 만니톨, 락토오스, 미세결정성 셀룰로오스, 인산수소칼슘 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 희석제인 오셀타미비어 과립.
  6. 제4항에 있어서, 상기 결합제는 친수성 결합제인 오셀타미비어 과립.
  7. 제6항에 있어서, 상기 친수성 결합제는 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 경질 무수 규산, 규산 알루미늄, 규산 칼슘, 탄산칼슘, 및 이들의 임의의 조합으로 이루어진 군에서 선택된 결합제인 오셀타미비어 과립.
  8. 제6항에 있어서, 상기 과립은 HDPE (High Density Polyethylene) 병에 넣고 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6 개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법을 실시하였을 때, 유연물질 C의 함량이 0.3% 이하인 것인 오셀타미비어 과립.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 오셀타미비어 과립을 포함하는 오셀타미비어 캡슐제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 캡슐제의 캡슐기제는 수분함량이 3-7 중량%인 것인 오셀타미비어 캡슐제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 캡슐제의 캡슐기제는 HPMC 캡슐기제인 오셀타미비어 캡슐제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 캡슐제를 HDPE 병에 넣고 40℃, 75% 상대습도의 가속조건에서 6 개월간 방치한 후, USP의 의약품 각조 'Oseltamivir phosphate Capsule'에 수록된 유연물질 분석법을 실시하였을 때, 유연물질 C의 함량이 0.2% 이하인 것인 오셀타미비어 캡슐제.
  13. 제10항에 있어서, 상기 캡슐제를 0.1 N 염산 수용액 중에서 대한민국 약전의 용출 제2법에 따라 50 rpm의 패들 회전속도로 용출시험을 수행할 경우, 20분 이내에 90% 이상의 용출률을 나타내는 것인 오셀타미비어 캡슐제.
  14. 오셀타미비어 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 희석제, 붕해제, 및 친수성 결합제를 포함하는 과립을 제조하는 과립 제조 단계;
    상기 과립을 정립하여 평균입도가 150-400 ㎛이고, 500 ㎛ 내지 850 ㎛의 입자를 15 내지 35 중량% 포함하는 과립을 획득하는 과립 정립 단계;
    상기 정립된 과립을 붕해제 및 활택제와 혼합하여 혼합물을 획득하는 단계; 및
    상기 혼합물을 캡슐에 충전하는 단계를 포함하는 제9항에 따른 오셀타미비어 캡슐제의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 과립 정립 단계에서 과립의 정립은 20 메쉬의 체를 이용하는 것인 제조방법.
KR1020150137083A 2014-09-30 2015-09-25 오셀타미비어 함유 과립, 그 과립을 포함하는 캡슐제, 및 이들의 제조방법 KR20160038837A (ko)

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