KR20040032857A - 가변 방출 속도를 제공하는 조절 약물 전달 시스템 - Google Patents

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KR20040032857A KR10-2004-7000801A KR20047000801A KR20040032857A KR 20040032857 A KR20040032857 A KR 20040032857A KR 20047000801 A KR20047000801 A KR 20047000801A KR 20040032857 A KR20040032857 A KR 20040032857A
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티안웨이
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포쿼스 파마세티칼스 리미티드
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Abstract

1) 적어도 한 층은 한가지 이상의 약학적 활성성분을 함유하고, 적어도 한 층은 한가지 이상의 속도 조절 폴리머를 함유하는 이중층 또는 다층 타블렛 코어,
2) 타블렛 표면의 대부분은 커버하나, 타블렛 코어의 한층(노출층)의 일부는 노출된 채로 남긴 상태로 타블렛 코어 상으로 확장된, 실질적으로 불용해성인 케이싱; 케이싱은 용융가능한 입자를 포함하는 분말을 타블렛 코어상에 전착한 다음, 그 입자를 용융하여 박막을 형성하여 얻어짐
을 포함하는 가변 방출 속도에 의한 조절 방출 제형.

Description

가변 방출 속도를 제공하는 조절 약물 전달 시스템{CONTROLLED DRUG DELIVERY SYSTEMS PROVIDING VARIABLE RELEASE RATES}
타블렛은 흔히, 환자에게 약을 투여하는 바람직한 수단이다. 통상의 직접 방출(immediate release) 타블렛은 신체내에서 약물 활성제(active)를 방출하여, 신속하게 최대 농도에 도달한 다음, 다음 투여까지 급속도로 부식한다. 이 방법은 종종 혈액내에서 약물 농도를 최고(peaks)와 최저(troughs)를 이르게하며, 타블렛의 잦은 투여를 필요로 한다. 따라서, 이는, 고농도에서는 유해한 부작용을 악화시키거나 저농도에서는 치료 효과를 감소시킬 수 있다. 이들 효과는 상대적으로 짧은 생물학적 반감기의 활성제에 의해 격렬해질 수 있다. 직접 방출 제형의 또 다른 단점은, 잦은 투여 체제(dosing regime)을 필요로 한다는 것이며, 이로써, 환자 순응의 문제를 일으킨다. 이를 해결하기 위하여, 일정 시간 동안에 일정 속도로 (0차 방출(zeor order release)) 활성제를 방출하는 조절 방출 제형을 종종 이용해 왔다. 약물 방출을 확장하기 위하여, 예를 들어, 잔탄 검, 갈락토만난 폴리머, 알기네이트, 셀룰로스 유도체(메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스 및 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스 등), 아크릴 및 메타크릴 코-폴리머 및 이들의 조합물과 같은 종류의 천연 및 합성 폴리머를 형성하는 기질을 이용한다. 이러한 활성제의 물리 화학적 특성이 굉장히 다름에도 불구하고, 폴리머의 다양한 종류로 포뮬레이터의 약물 활성의 요구된 방출 프로파일을 얻을 수 있다.
최근에, 특정 생리학상 기능에서 일주기성 리듬의 역할에 대한 인식이 증가되었다. 많은 질병의 증상과 징후는 특정 기간 동안에 발생한다. 예를 들어, 통풍, 담낭 및 소화궤양 발병은 밤에 가장 자주 발생한다; 협심증, 급성심장사, 심실부정맥, 뇌중풍 모두는 아침에 가장 자주 발생한다(Smolensky, M.H. (2001), CNS Spectrum, Volume 16, Pages 467-482). 이러한 지식은 치료학상 효과를 강화시키고, 약물의 부작용을 감소시키기 위해 인체내에서 보다 "프로그래머블(programmable)"한 약물 방출을 요구하는 연대치료학(chronotherapeutics)의 발달을 이끌었다.
GB2241485는 수용성 또는 수계 분산성 플러그와 접전하는 것을 특징으로 하는, 한가지 이상의 오리피스(orifice)을 갖는 물불침투성 캡슐을 포함하는 수상 매질내로 캡슐 내용물을 방출하는 펄스 방출 장치(pulsed release device)를 청구한다.
US6303144는 한가지 이상의 약학적 활성 성분, 수 단편(male piece) 및 암 단편(female piece)를 함유하는 조절 방출 방법으로서, 단편을 함께 피팅하여 활성 물질을 에워싸며, 여기서, 수 단편은 장액(intestinal juice) 내에서 겔화한 물질로부터 만들어지는, 조절 방출 방법을 개시한다.
US464663은 일정 시간 후에 활성 물질을 방출하기에 적합한 경구 투여용 약학적 타블렛을 청구하며, 이때, 타블렛은 본질적으로, 물과의 접촉시 팽창 및/또는 겔화 및/또는 부식한, 활성 물질과 폴리머 물질을 함유하는 코어; 2-3시간 후, 상기 코어에 상기 활성제를 방출할 수 있는, 0.2-4.5mm의 두께로 압축 공정함으로써 외부적으로 도포시킨 층으로 구성된다.
US 6183778은 두개 이상의 상이한 방출로 한가지 이상의 약학적 활성 물질을 제공할 수 있는, 타블렛 형태의 경구 제형을 청구하며, 이 때, 제형은 특정 기하학적 형상의 한가지 이상의 세개 층을 포함하며, 여기서 제형은 a) 한가지 이상의 약학적 활성 물질의 제 1 방출이 발생하는 제 1층 - 여기서, 방출은 직접 방출 또는 조절 방출을 특징으로 하며, 상기 층은 수상 액체와 접촉할 경우, 팽창하거나 용해하는 물질을 포함함; b) 한가지 이상의 약학적 활성 성분의 두번째 방출이 발생하는 제 2층 - 여기서, 한가지 이상의 약학적 활성 물질은 제 1 방출에서 제 1 층으로 부터 방출된 한가지 이상의 약학적 활성 물질과 동일하거나 다르며, 여기서, 제 2 방출은 조절 방출을 특징으로 하며, 제 2층은 수상 액체와 접촉할 경우, 팽창 또는 부식하거나 겔화 가능한 물질을 포함함; 및 c) 제 2층의 한가지 이상의 자유 표면(free surface)을 적어도 부분적으로 코팅하며, 수상 액체와 접촉할 경우 팽창 또는 부식하거나 겔화가능한 물질을 포함하는 제 3층을 포함한다.
US 5681583은 부형제와 첨가제와 조합하여 활성 물질을 함유하는 한가지 이상의 두개 층을 포함하는 경구 투여에 적합한 타블렛 형태로, 다층 조절 방출 고상 약학적 조성물을 개시한다. 타블렛의 한 층은 신속하게 약물의 일부를 방출하는 반면, 다른 층과 임의의 추가 층은 점차적으로 약물의 일부를 방출한다.
US 5213808은 활성 물질을 수상내로 조절 전달하는 논설을 개시하며, 이에는, 활성 물질을 함유하는 제 1 층 및 비이온성 표면 활성제와 결정체 폴리머 기질의 제 2층이 있으며, 제 2 층은 또한 후속적으로 균질하게 분산된 같거나 다른 활성 물질을 함유한다. 상기 논설은 일정한 고원 레벨에서 약물 활성제에 이어 예정된 시간후 약물의 펄스 방출을 가능하게 한다.
US 5004614는 투여하는 기간 동안 실질적으로 환경적 유동체 입구에 투과할 수 없고, 활성제의 방출에 실질적으로 투과할 수 없는 외부 코팅막 및 활성제를 포함하는 코어를 갖는 조절 방출 장치가, 외부 코팅막에서 오리피스를 통해 활성제의 조절 방출을 가능하게 할 수 있다는 것을 개시한다. 코팅막 두께, 포지션, 오리피스의 수와 크기는 방출 프로파일에 영향을 끼치는 중요한 변수이다.
WO 921445는 전착이 조절된 두께로 코팅재를 도포하는데 사용될 수 있으며, 투여시 즉시 방출시키려거나, 조절 또는 변경 방출시키기 위한 약물을 함유하는 의약품용으로 사용될 수 있다는 것을 개시하며, 여기서, 이러한 변경 조절은 코어의 특성 및/또는 코팅 특성으로부터 달성된다. 방출에 요구되는 형태는 코팅의 특징에 의해 달성되며, 이는 상이한 물질로 코팅하거나 코팅하지 않은 제품의 적어도 일부를 남기는 것이 바람직할 수 있다. 실린더 측벽에 의해 연결된 마주보고 있는 끝에서 표면(faces)을 갖는 타블렛의 경우에, 상이한 물질로 코팅하거나 코팅하지 않은 부분은 타블렛의 표면 중 하나, 타블렛의 표면 또는 측벽 중 하나의 작은 일부일 수 있다. 그러나, 가변 방출 속도 프로파일을 달성할 수 있을지 아닌지, 또는 어느정도인지는 기재되어 있지 않았다.
본 발명은 조절 속도 및 가변 속도에서 한가지 이상의 활성 물질을 생물학적 유동체, 특히 위장관의 유동체로 방출하는 약물 전달 시스템에 관한 것이다.
도 1a-1c는 본 발명에 따른 제형의 구조를 도시한다.
도 2-4는 방출 속도를 증가시키는 코팅된 이중층 타블렛의 방출 프로파일을 도시한다.
도 5는 살부타몰의 방출을 지연시키는 코팅된 이중층 타블렛의 방출 프로파일을 도시한다.
도 6은 살부타몰의 초기 분발(burst)에 이어 지속적으로 방출시키는 코팅된 이중층 타블렛의 방출 프로파일을 도시한다.
도 1a 내지 c는 본 발명에 따른 조절 방출 제형의 단면도를 나타낸다. 제형은 폐쇄층(2)와 노출층(4) 및 불용해성 케이싱(6)을 포함하여 이루어진다. 도 1a에서, 노출층(4)의 주표면 한개는 폐쇄층(2)과 접촉하여 있고, 측면과 다른 주표면의 일부는 케이싱(6)에 의해 커버되어 있으며, 주표면의 일부는 노출된채로 남아있다. 도 1b에서, 노출층(4)의 주표면의 전체 표면은 케이싱(6)이 없고 노출되어 있다. 도 1c에서, 노출층의 전체 주표면과 측면 부위는 케이싱(6)이 없고 노출되어 있다. 이들 모든 구체예에서, 폐쇄층(2)는 케이싱(6)과 노출층(4)에 의해 둘러싸여져 있다.
본 발명에 따라, 다음을 포함하는 가변 방출 속도에 의한 조절 방출 제형을 제공한다.
1) 적어도 한 층은 한가지 이상의 약학적 활성성분을 함유하고, 적어도 한 층은 한가지 이상의 속도 조절 폴리머를 함유하는 이중층 또는 다층 타블렛 코어,
2) 타블렛 표면의 대부분은 커버하나, 타블렛 코어의 한층(노출층)의 일부를 노출된 채로 남긴 상태로 타블렛 코어 상으로 확장된, 실질적으로 불용해성인 케이싱; 케이싱은 용융가능한 입자를 포함하는 분말을 타블렛 코어상에 전착한 다음, 그 입자를 용융하여 박막을 형성하여 얻어진다.
본 발명은 한가지 이상의 약학적 활성제를 위한 가변 방출 속도 프로파일을 갖는 약학적 제형을 제조하는 간단하고 효과적인 방법을 제공한다.
놀랍게도, 가변 속도로, 조절된 활성 성분의 방출을 갖는 약학적 제형을, 이중층 또는 다층 타블렛중 선택된 표면상에서 박막의 전기 도장(electrostatic application)에 의해 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 게다가, 특별히 디자인된 기하학 형태, 규정된 표면적과 규정된 포지션에서 필름 코팅의 일부의 기계적 제거, 또는 특정 기질 형성 폴리머의 존재를 필요로하지 않았다.
규정된 영역내에서 완전하고 균일한 코팅을 얻는 한, 정전기적으로 코팅된 타블렛으로부터 활성 성분의 방출 프로파일은 후막 도포를 요구하지도, 조절된 두께에 영향을 받지도 않는다.
약학적 활성의 방출 프로파일은 바스킷 스터링 엘러먼트(장치 I) 또는 패들 스터링 엘러먼트 (장치 II)중에 하나를 이용하는 표준 미국 약전법(US Pharmacopoeia mehtod)에 의해 결정될 수 있다. 본 발명에서는 VankelTM7000 분해 장치 (장치 II)를 사용하였다. 부품은 다음으로 구성된다. : 글라스 또는 다른 불활성 투명 물질로 만들어진 차폐 용기; 모터; 블레이드 및 샤프트(shaft)로부터 형성된 패들. 샤프트는 그 축이 용기의 수직축으로부터 여하한 포인트에서 2mm이하이고 현저한 흔들림 없이 매끄럽게 회전하도록 배치된다. 블레이드의 수직 중심선은 샤프트의 축을 관통하므로, 블레이드 바닥이 샤프트의 바닥과 평평하다. 테스트 기간 동안 용기의 패들과 내부 바닥간의 거리를 25±2mm로 유지한다.
적합한 수조에 용기를 부분적으로 침지하고, 테스트 기간 동안 용기 내부 온도를 37±0.5℃로 유지하며, 일정하게 스무스 모션으로 배쓰 유동체를 유지시킨다. 용기는 반구체 바닥인 원통형이다. 그 측면을 상부에서 플랜지(flanged)시킨다. 고정 커버를 사용하여 증발을 방해할 수 있다. 탈염수를 용기에 첨가시킨다. 블레이드의 로테이션을 시작하기 전에 투여 유닛(단일 타블렛)을 용기의 바닥에 침적시킬 수 있다. 교반 속도를 50rpm으로 세팅한다. 시간에 따른 방출 활성 성분을 적합한 방법, 예컨대 u.v. 분석, HPLC 등에 의해 측정하고, 활성 성분의 총중량의 백분율 방출(w/w)로서 나타내었다.
본 발명에 따른 한가지 구체예에서, 약학적 제형은 일정 시간동안, 방출 속도를 증진시키며, 여기서 노출층은 폐쇄층 보다 더 적은 양의 활성물질을함유하고/함유하거나 방출 속도가 더 느리다. 약학적 제형은 장기간에 걸쳐 그 활성 성분을 방출할 수 있다. 바람직하게는, 4시간 이상 후에, 약학적 활성 성분의 실질상 완전한 방출(즉, 70%)이 달성된다. 더욱 바람직하게는, 6시간 이상 후에, 약학적 활성성분의 실질상 완전한 방출(즉, 70%)이 달성된다.
약학적 제형은, 후속적인 두번째 기간보다 첫번째 기간동안 더 느린 속도로 활성 성분을 방출한다. 바람직하게는, 두번째 기간에서의 방출 속도는 첫번째 기간보다 적어도 50% 빠르며, 더욱 바람직하게는 두번째 기간에서의 방출 속도는 첫번째 기간보다 적어도 75% 빠르다. 바람직하게는, 첫번째 기간이 1시간 이상이고, 더욱 바람직하게는 첫번째 시간이 2시간 이상이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 일정 시간 동안 지연된 방출 프로파일을 가지며, 여기서, 노출층은 활성 물질을 함유하지는 않지만, 한가지 이상의 속도 조절 폴리머를 함유한다. 바람직하게는, 실질적으로 활성성분이 없는, 예컨대, 활성성분의 10% 미만을 적어도 1시간 후에 방출시키며, 더욱 바람직하게는 활성 성분의 10% 미만을 적어도 2시간 후에 방출시킨다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약학적 제형은 초기에, 빠른 방출 속도(빠른 페이스)로 제 1 약학적 활성제를 방출하고, 이어서 동일한 활성 성분 또는 제 2 약학적 활성제를, 또는 더 느린 속도로 방출하며, 여기서, 노출층은 폐쇄층에 존재하는 활성 성분과 동일하거나 상이한 활성 성분을 한가지 이상 함유하며, 한가지 이상의 속도 조절 폴리머는 폐쇄층에서 존재하나, 노출층에서는 부재한다. 바람직하게는 제 1 성분 또는 빠른 방출 페이스의 방출은 실질적으로 전체 분해시간의 40%이내로 종결되고, 더욱 바람직하게는, 제 1 성분 또는 빠른 방출 페이스의 방출은 실질적으로 전체 분해 시간의 30% 이내로 종결된다.
타블렛 코어위로 확장된 케이싱은 용융가능한 입자를 포함하는 분말의 전착에 기인한다. 이 기술은 타블렛 코어 위에, 얇고, 연속적인 케이싱의 형성을 가능하게 한다. 방출 프로파일이 코팅 두께에 좌우되지 않을지라도, 최소 기공 형성을 위해 연속적이고 완전한 커버리지(coverage)를 적용하는 것이 중요하다. 이는 통상적으로 용융 후 20㎛ 이상의 코팅 두께를 얻기 위하여, 분말화 물질(분말은 10㎛의 평균 직경을 갖음)의 몇몇 층의 부착을 필요로 한다. 일반적으로, 케이싱의 평균 두께는 20 내지 50㎛이다. 일반적으로, 케이싱은 노출층 표면적의 0 내지 99%를 포함할 것이다. 일반적으로 코팅은 타블렛 코어의 5 중량% 미만, 종종 4 중량% 미만, 빈번하게는 3 중량% 미만의 중량 증가를 초래한다.
분말의 전착을 다양한 형체로 쉽게 달성시킬 수 있기 때문에, 타블렛 코어의 형상은 중요하지 않다. 다른 몰딩 기술을 사용할 수 있을지라도, 타블렛 코어는 통상의 타블렛 기술, 예컨대, 분말 및/또는 과립의 압착에 의해 형성된다. 사용하기 편리한 타블렛 코어는 원형 단면을 갖고, 예를 들어, 평면, 사각 평면, 오목면, 볼록면 등일 수 있는, 마주보는 주표면을 두개 가진다. 불용해성 케이싱은 통상적으로 주표면 한개와 측벽을 확장할 수 있으며, 다른 주표면을 노출된 채로 남길 수 있다.
타블렛 코어는 한가지 이상의 보조제 및 약학적 활성 성분을 포함한다. 일반적으로 보조제는 결합제를 포함할 것이다. 적합한 결합제는 잘 알려져 있으며, 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 구아르검, 수소화 식물성 오일, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 소듐 알기네이트 및 경화된 식물성 오일 를을 들 수 있다.
타블렛 코어는 바람직하게는 방출 속도 조절 첨가제를 포함한다. 예를 들어, 약물은 소수성 폴리머 기질내에서 유지될 수 있으므로, 체액(body fluids)과의 접촉시, 점차적으로 기질 외부로 거를 수 있다. 대안적으로, 체액의 존재하에 점차적으로 용해거나 팽창하는 소수성 기질내에서 상기 약물을 유지시킬 수 있다.
적합한 방출 속도 조절 폴리머는 폴리메타크릴레이트, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴산 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트, 제인 등을 포함한다.
타블렛 코어는 희석제, 붕괴제, 윤활제, 습윤제, 활택제, 계면활성제, 방출 보조제(release aids), 착색제, 가스발생제 등을 포함하는 그밖의 통상적인 타블렛 성분을 포함할 수 있다. 적합한 희석제는 락토스, 셀룰로스, 디칼슘, 포스페이트, 수크로서, 텍스트로스, 프럭토스, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 설페이트, 전분, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 카올린, 락티톨, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말티톨, 말토덱스트린 및 말토제를 포함한다. 적합한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 적합한 활택제는 콜로이달 실리카 및 탈크를 포함한다.
적합한 습윤제는 소듐 라우릴 설페이트 및 도큐세이트 소듐을 포함한다. 적합한 가스 발생제는 소듐 바이카보네이트 및 시트르산을 포함한다.
약학적 활성 성분은 경구 투여할 수 있는 광범위한 범위의 물질로부터 선택될 수 잇다. 적합한 성분은 산성-소화제 및 운동성 감화제(motility influencing agents), 완화제 항설사제, 결장직장제, 췌장 효소 및 담즙 산, 항부정맥제, 항협심증제(antianginals), 이뇨제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈전제, 섬유소용해소(fibrinolytics), 지혈제(haemostatics), 하이포리피데믹제(hypolipidaemic agents), 항빈혈증 및 뉴로트로페니아(neurotropenia)제, 최면제, 불안완화제, 항정신병제, 항우울제, 항토제, 항경련제, CNS 자극제, 진통제, 해열제, 항-편두통제, 비스테로이드항염증제, 항통풍제, 근육이완제, 신경근육제, 스테로이드, 저혈당제(hypoglycaemic agents), 고혈당제(hyperglycaemic agents), 진단제, 항생제, 항진균제, 항말라리아제, 항바이러스제, 면역억제제, 영양제, 비타민제, 전해질, 식욕감퇴제, 식욕억제제, 기관지확장제, 거담제, 기침약, 점액용해제, 충혈제거제, 항녹내장제, 경구피임제, 진단제 및 종양제를 포함한다.
분말 물질을 기질에 정전 도장(electrostatic application)하는 것은 공지되어 있다. 이에 대한 방법은 전자 사진술(electrophotography) 및 전위 기록술(electrography) 분야에서 이미 개발되었으며, 적합한 방법의 일례는 예컨대, Laplacian Press, Morgan Hill, California에 의해 공고된 L.B.Schein에 의한, Electrophotography and Development Physics, Revised Second Edition에 기술되어 있다. 고형제에 분말 물질을 정전 도장하는 것은 공지되어 있으며, 예컨대, GB9929946.3, WO92/14451, WO96/35413, WO96/35516 및 PCT/GB01/00425 및 영국 특허 출원 No. 9929946.3에 개시되어 있다.
예를 들어, WO92/14451는 약학적 타블렛의 코어를 접지된 컨베이어 벨트상에 전달하고 정전기적으로 장전된 분말을 코어상에 부착시켜 코어의 표면상에 분말 코팅을 형성하는 방법이 개시되어 있다.
표면에 정전기 도장을 하기 위한 분말 물질은 특정 성질을 지녀야 한다. 예컨대, 분말 물질의 전기적 성질은, 정전 도장(electrostatic application)에 적합한 분말 물질을 만들수 있어야 하고, 분말 물질의 다른 특성은 일단 정전 도장이 일어나면, 분말 물질을 기질에 확보할 수 있도록 하여야 한다.
WO96/35413에는 약학적 타블렛과 같은 열악한 전도성(비금속)기질에 정전 도장에 특히 적합한 분말 물질을 설명하고 있다. 요구되는 모든 특성을 지닌 분말 물질을 제공할 수 있는 단일 성분을 찾기가 어려울 수 있기 때문에, 상기 분말 물질은 요구되는 특성 모두 또는 적어도 요구되는 특성을 가능한 많이 갖는 물질을 함께 제공할 수 있는 수많은 다른 성분들을 포함하며, 상기 성분들을 함께 가공시켜(co-processed) "복합 입자"를 형성시킬 수 있다. 예컨대, 분말 물질은 용융가능하여 기질의 표면상에 연속 필름을 형성할 수 있는 한 성분과, 요구되는 전기적 특성을 갖는 또 다른 성분을 포함하는 복합 입자를 포함할 수 있다.
그러나, 상기 분말 물질의 잠재적인 단점은 이들이 조성 변화에 쉽사리 적용되지 못한다는 것이다. 분말 물질의 조성은 수많은 다른 이유로 인해 변할 수 있다. 예컨대, 그 물질이 착색된 물질이라면, 착색제 변화가 있을 수 있고, 그 물질이 활성물질, 예컨대 생리학적 활성물질이라면, 그 활성물질의 종류 또는 그 활성 물질의 농도가 달라질 수 있다. 분말 물질의 모든 성분들이 철처하게 잘 혼합되기 때문에, 성분들을 조금만 변화시켜도 그 물질의 전기적 성질이 변경될 것이고, 따라서, 그의 정전 도장 성능도 변경될 것이다. 그러므로, 배합물의 변화가 있을때 마다, 최적 성능을 위해, 정전 도장에 적합한 물질을 만드는 성분(들)의 함량을 조절할 필요가 있을 수 있으며, 심지어는 다른 성분들을 사용하는 것이 필요할 수도 있다.
PCT/GB01/00425에는 분말 물질을 기질에 정전기적으로 도장하는 방법을 개시하고 있으며, 여기서 적어도 몇몇의 물질 입자들은 코어 및 코어를 둘러싼 껍질(shell)을 포함하고, 코어 및 껍질은 상이한 물리적 및/또는 화학적 특성을 갖는다.
분말 물질의 입자가 코어 및 코어를 둘러싼 껍질을 포함할 경우, 코어의 착색제와 같이 변경될 수 있는 이들 성분을 방치할 수 있고, 다양한 코어 조성물로 사용하기에 적합한 보편적인 껍질 조성물을 제공할 수 있으므로, 실질적으로 분말 물질의 전체 적합성에 영향을 주지 않고 코어에 존재하는 성분에서 변형이 이루어 질 수 있다:그러므로, 상기 껍질은, 코어의 조성물에서의 변화가 정전기 도장에서의 물질의 성질에 영향을 주지 않게 만든다. 따라서, 분말 물질의 다른 성분의 양의 최소한의 변형을 가하면서, 어떠한 성분을 변경시킬 수 있게 된다.
일반적으로, 분말 물질은 용융가능한 성분들을 포함하며, 이 성분들은 껍질이나 코어 또는 껍질과 코어 모두에 존재할 수 있다. 바람직하게는, 용융 가능한 성분이 연속적인 필름 코팅을 형성시키도록 처리될 수 있는 것이 좋다. 적합한 성분의 구체예는 다음과 같다:폴리아크릴레이트, 예컨대 폴리메타아크릴레이트;폴리에스테르;폴리우레탄;폴리아미드, 예컨대, 나일론;폴리우레아;폴리설폰;폴리에테르;폴리스티렌;폴리비닐피롤리돈;생물 분해성 폴리머, 예컨대 폴리카프롤락톤, 폴리언하이드라이드, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리히드록시부티레이트, 및 폴리히드록시발레레이트;당류, 예컨대, 락티톨, 소르비톨 자일리톨, 갈락티톨, 말티톨, 수크로스, 덱스트로스, 프럭토스, 자일로스 및 갈락토스;소수성 왁스 및 오일, 예컨대, 식물성유 및 수소첨가 식물성유(포화 및 불포화 지방산)예컨대, 수소첨가 피마자유, 카나우바 왁스 및 밀랍;친수성 왁스;폴리알켄 및 폴리알켄 옥사이드;폴리에틸렌 글리콜. 분명히 그밖의 적합한 물질일 수 있고, 상기의 것은 단지 구체예에 불과하다. 한가지 이상의 가용성 물질이 존재할 수 있다. 바람직한 가용성 물질은 일반적으로 분말상태의 다른 성분을 위한 결합제로서 작용한다.
일반적으로, 분말 물질은 가용성인 물질의 30중량% 이상, 통상 35중량% 이상, 바람직하게는 80중량% 이상 함유하고, 예컨대, 가용성 물질은 분말의 95중량% 이하, 예컨대 85중량% 이하를 구성할 수 있다. 왁스가 존재한다면, 왁스는 통상적으로 분말 물질의 6중량% 이하의 양으로, 특히 3중량% 이하의 양으로, 특히 1중량% 이하의 양으로, 예를들어, 1 내지 6중량%, 특히 1 내지 3중량%로 존재한다.
상기 물질중 폴리머 결합제(또한, 수지라 칭함)를 특히 언급하고자 한다. 구체예로는 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이스 숙시네이트 및 메타크릴레이트 폴리머, 예컨대, Eudragit이라는 상품명으로 시판되는 암모니오-메타크릴레이트 코폴리머를 들 수 있다.
종종 수지는 임의의 추가 가용성 성분으로서 코어에서 왁스와 함께 존재할 것이다;왁스의 존재는 예를들어, 가열된 롤러를 이용하여 접촉 시스템에 의해 용융을 일으키거나, 용융 필름에 광택성 외관을 제공하는 것이 필요한 경우에 유용하다. 상기 가용성 성분은 처리하는 동안 예를 들어 감마, 자외 또는 고주파 밴드(radio frequency bands)의 에너지로 조사함으로써 경화시킨, 폴리머를 포함할 수 있다. 예를 들어, 코어는 실온에서 액체이며, 기질에 도포한 후, 경화시킨 열경화성 물질을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 분말 물질이 전하 조절 기능을 갖는 물질을 포함하는 것이 좋다. 이 기능성은 상기 Eudragit 수지의 경우에, 폴리머 기질에 병합시킬 수 있고, 및/또는 빠른 대전 속도를 위해, 분리 전하 조절 첨가제로서 제공될 수 있다. 전하 조절 기능을 갖는 물질은 껍질이나 코어에 또는 껍질과 코어 모두에 존재할 수 있다. 적합한 전하 조절제의 구체예는 다음과 같다:메탈 살리실레이트, 예를 들어 징크 살리실레이트, 마그네슘 살리실레이트 및 칼슘 살리실레이트;4차 암모늄 염;벤즈알코늄 클로라이드;벤제토늄 클로라이드; 트리메틸 테트라데실 암모늄 브로마이드(세트리미드);및 시클로덱스트린 및 이들의 부가물. 한가지 이상의 전하 조절제를 사용할 수 있다. 전하 조절제는 분말 물질의 총 중량에 대하여, 예를 들어, 10 중량% 이하, 특히 1 중량% 이상, 예를 들어 1 내지 2 중량%로 존재할 수 있다.
분말 물질은 유동 보조제(flow aids)도 포함할 수 있다 유동 보조제는 물질의 입자간의 응집력 및/또는 그밖의 힘을 감소시켜 분말의 유동성을 증진시킨다. 적합한 유동 보조제("표면 첨가제(surface additives)"라 공지됨)는 예컨대, 다음과 같다:콜로이달 실리카;금속 산화물, 예컨대 증기 티타늄 디옥사이드, 징크 옥사이드 또는 알루미나; 금속 스테아레이트, 예컨대, 징크, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트; 탈크; 기능성 및 비기능성 왁스 및 폴리머 비드, 예컨대, 폴리-메틸 메타크릴레이트 비드, 플루오로폴리머 비드 등. 이러한 물질은 마찰 대전법을 강화시킬 수도 있다. 유동 보조제의 혼합물, 예컨대 실리카 및 티타늄 디옥사이드를 특히 언급하고자 한다. 상기 분말 물질은, 예를 들어, 표면 첨가 유동 보조제의 0 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.1 중량%, 예컨대 0.2 내지 2.5 중량%를 함유한다.
종종 분말 물질은 착색제 및/또는 유백제를 포함한다. 상기 분말이 코어 및 껍질을 포함할 경우 이러한 성분들은 바람직하게는 코어에 존재하는 것이 좋다. 적합한 착색제 및 유백제의 구체예는 다음과 같다: 금속 산화물, 예컨대, 티타늄 디옥사이드, 철 산화물;알류미늄 레이크, 예를 들어, 인디고 카민, 썬셋 옐로우(sunset yellow) 및 타르트라진;승인된 식용 색소;천연 안료. 필요하다면 이러한 물질의 혼합물을 사용할 수 있다. 유백제는 바람직하게는 분말 물질 50중량% 이하, 특히 40중량% 이하, 보다 특히 30중량% 이하, 예를 들어 10중량% 이하를 구성할 수 있고, 예를 들어 분말의 5중량% 이상으로 사용할 수 있다. 티타늄 옥사이드는 유백제로서 특히 유용하며, 흰색을 제공하고 은폐력(hinding force) 및 유색 강도(tinctorial strength)가 우수하다. 유백제와 함께 존재하는 착색제는 예를 들어, 분말의 10중량% 이하, 바람직하게는 1 내지 5중량%를 구성한다. 유백제가 없을 경우, 착색제는 예를 들어, 분말의 1 내지 15중량%, 예컨대, 2 내지 15중량%, 특히 2 내지 10중량%일 수 있다. 최적 색을 이루기 위하여, 예를 들어, 무기 안료, 예컨대 철산화물을 사용할 경우, 몇몇 경우에, 착색제의 40 중량% 이하가 필요할 수 있다. 그러나, 분말 물질은 통상적으로 착색제 및/또는 유백제 전체의 0 내지 25중량%를 함유한다.
분말 물질은 분산제, 예를 들어 레시틴을 포함할 수도 있다. 분산제는 바람직하게는 착색제/유백제와 함께 (즉, 바람직하게는 코어에) 존재하는 것이 좋으며, 보다 특히, 티타늄 디옥사이드를 사용할 경우, 착색제 및 유백제의 분산을 향상시키는 작용을 한다. 분산 성분은 바람직하게는 음이온, 양이온 또는 비이온성일 수 있는 계면활성제가 좋지만, 일반적으로 "계면활성제"라 불리우지 않지만 유사한 효과를 갖는 또 다른 화합물일 수 있다. 분산 성분은 공용매일 수 있다. 분산 성분은 예를 들어, 소듐 라우릴 설페이트, 도큐세이트 소듐 트윈스(소르비탄 지방산 에스테르), 폴리옥사머 및 세토스테아릴 알코올 중 한가지 이상일 수 있다. 바람직하게는, 분말 물질은 분말 물질의 중량에 대해, 분산 성분의 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 예를 들어 2 내지 5%를 포함한다. 대부분 이는, 착색제 및 유백제 함량의 약 10 중량% 이다.
분말 물질은 필요하다면, 적당한 유동학 특성을 제공하기 위해, 가소제도 포함할 수 있다. 가소제는 코어 및/또는 껍질에 존재할 수 있지만, 일반적으로 존재한다면, 가소제는 적당한 유동학 특성을 제공하기 위해, 예컨대 용융 압출기에 압출함으로써 코어 제조를 위한, 코어용으로 사용되는 수지와 함께 포함된다. 적합한 가소제의 구체예로는 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 및 글리세릴 모노스테아레이트를 들 수 있다.
가소제는 예컨대 수지 및 가소제 전체의 50 중량%의 양으로, 특히 특정 가소제에 의존하는 양으로 수지와 함께 사용될 수 있다. 상기 분말은 가소제의 50 중량% 이하의 양을 함유할 수 있다.
분말 코팅 물질은 예컨대, 아스파테임, 아세설페임 K, 시클라메이트, 사카린, 당류 및 당알코올 또는 향신료(flavouring)의 한가지 이상의 미각 변조제를 추가로 포함할 수 있다. 이는, 분말 물질의 중량에 대하여, 향신료의 바람직하게는 5% 이하, 더욱 바람직하게는 1% 이하로 존재하는 것이 좋으나, 사용되는 특정 미각 변조제에 의존하여 더 많거나 더 적은 양을 적절하게 할 수 있다.
필요하다면, 분말물질은 충전제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 충전제 및 희석제는 본질적으로 불활성이고 저비용 물질이며, 일반적으로 색상 또는 분말의 그밖의 특성에 영향을 덜 받는 것이 좋다. 구체예는 다음과 같다: 알긴산;벤토나이트;칼슘 카보네이트;카올린;탈크;마그네슘 알루미늄 실리케이트; 및 마그네슘 카보네이트.
분말 물질의 입경은 정전 도장시 물질의 행동양상에 중요한 영향을 끼친다. 입경이 작은 물질은 생산하기가 어렵고, 그의 응집력으로 인해, 조작하기도 어렵다는 등의 단점이 있는 것으로 인정되나, 이러한 물질은 정전 도장시 특히 유리하며, 이러한 장점은 상기한 단점을 상쇄하고도 남을 것이다. 예컨대, 작은 입자는 표면적 대 질량비가 높아서 관성력에 비해 입자상에서의 정전기력을 증가시킨다. 입자상에서의 정전기력 증가는 입자가 기질과 접촉하도록 이동시키는 힘을 증가시킨다는 장점을 갖는 한편, 관성력의 감소는 입자 가속에 드는 힘을 저하시켜, 입자가 기질로부터 튕겨져나와 기질에 도달하게 될 가능성을 낮춰준다. 그러나 코팅 물질이 특정 성분을 높은 비율로, 예컨대, 활성 물질을 높은 비율로 포함할 경우에는 매우 작은 입경을 달성할 수 없을 것이다.
바람직하게는 물질 입자의 50 부피% 이상은 입경이 100㎛ 이하이다. 바람직하게는 물질 입자의 50 부피% 이상이 5㎛ 내지 40㎛의 범위의 입경을 갖는 것이 좋다. 더욱 바람직하게는, 물질 입자의 50 부피% 이상이 10 내지 25㎛의 범위의 입경을 갖는 것이 좋다.
입경의 범위가 좁은 분말이 특히 바람직하다. 입경 분포는 예를 들어 기하 표준 편차(Geometric Standard Deiviation;"GSD") 비율 d90/d50또는 d50/d10으로 인용될 수 있으며, 여기서, d90은 입자의 90 부피%가 이 숫자(figure) 이하(그리고 10%는 이상)인 입경을 나타내며, d10은 입자의 10 부피%가 이 숫자 이하(그리고 90%는 이상)인 입경을 나타내고, d50은 평균 입경을 나타낸다. 바람직하게는,평균(d50)이 5 내지 40㎛, 예를 들어 10 내지 25㎛의 범위내에 있는 것이 좋다. 바람직하게는, d90/d50이 1.5 이하, 특히 1.35 이하, 보다 특히 1.32 이하, 예를 들어 1.2 내지 1.5, 특히 1.25 내지 1.35, 보다 특히 1.27 내지 1.32의 범위내에 있는 것이 좋으며, 입경은 예를 들어 Coulter Counter에 의해 측정된다. 그러므로, 예를 들어 상기 분말이 d50=10㎛, d90=13㎛, d10=7㎛이므로, d90/d50=1.3 이고 d50/d10=1.4를 갖을 수 있다.
분말 물질은 가용성이므로 연속 필름 코팅을 형성하기 위해 이를 처리할 수 있다.
분말 내의 여하한 활성 물질의 분해 없이, 그리고 타블렛 코어의 분해 없이 상기 분말을 용융시키거나 처리할 수 있다는 것이 중요하다. 몇몇 물질에서는, 처리 단계에서 250℃이하 그리고 그 이상의 온도를 포함시킬 수 있다. 그러나, 바람직하게는 분말 물질이 100lb/sq.inch 미만의 압력에서, 바람직하게는 대기압에서, 200℃미만의 온도, 그리고 가장 일반적으로 150℃이하, 그리고 종종 80℃ 이상, 예컨대 100 내지 140의 범위에서 용융 가능하다.
다양한 다른 용융 방법 중 어떠한 것으로도 분말 물질을 용융시킬 수 있다. 필요하다면, 단일 단계로, 껍질 파열 및 물질 용융을 수행시킬 수 있다. 분말 물질은 바람직하게는 분말의 온도를 변화시켜, 예를 들어 전자기 방사를 이용하여 방사 용융에 의해, 예를 들어 적외선 방사나 자외선 방사 또는 전도나 유도에 의해, 또는 플래쉬 용융(flash fusing)에 의해 용융시킨다. 분말 물질에 압력을 가하므로써, 예컨대 냉 압력 용융 또는 열 롤 용융(hot roll fusing)에 의해 요구되는 가열 양을 줄일 수 있다.
바람직하게, 분말물질은 40℃ 내지 120℃의 범위에서의 유리 전이 온도(Tg)를 갖는다. 바람직하게, 물질은 50℃ 내지 100℃ 범위의 Tg를 갖는 것이 좋다. 바람직한 최저 Tg는 55℃이고, 바람직한 최대 Tg는 70℃이다. 따라서, 보다 바람직하게 물질은 55℃ 내지 70℃의 범위의 Tg를 갖는 것이 좋다. 일반적으로, 분말을 그 연화점 이상의 온도까지 가열시킨 다음, 그 Tg 이하의 온도까지 냉각 시켜야 한다.
한번 용융된 분말 물질은 실질적으로 용융할 수 없으며, 바람직하게는 수상 매질내에서 체온까지의 온도에서 완전히 용융할 수 없다. 그러므로, 분말 물질은 현저한 양의 불용해성 물질을 포함할 것이다. 바람직한 물질은 폴리메타아크릴레이트, 폴리비닐 알코올과 에스테르, 셀룰로와 그 유도체, 셀룰로스 에테르와 에테르 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로부터 선택된 폴리머 수지를 포함한다.
분말 물질에 의한 타블렛 코어의 정전기적 코팅은 상기 참조된 특허에서 개시된 여하한 방법에 의해 수행될 수 있다. 마스크를 이용함으로써 타블렛 코어의 부분 코팅을 달성할 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상기 특허에 기재된 코팅의 첫번째 단계에 따라 타블렛 코어의 표면 한개와 측면들을 코팅시킴으로써 부분 코팅을 달성한다. 그 후 전착된 분말을 용융하여 표면 한개와 측면들을 커버하고, 그밖의 표면을 노출된 채로 남긴 케이싱을 갖는 타블렛 코어를 형성시킨다.
하기 실시예와 다음의 도면에 의해 본 발명을 설명하고자 한다.
본 실시예에서는 다음의 물질들을 사용하였다.
Methocel K4MDow Chemicals사에서 시판되는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스
Methocel K15MDow Chemicals사에서 시판되는 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스
Eudragit RSPORohm사에서 시판되는 메타아크릴레이트 폴리머
Kollidone S630International Speciality Products사의 포비돈
실시예 1 : 살부타몰 설페이트의 방출 속도가 증가된 이중층 타블렛
도 1b에 제형의 구조를 도시하였다.
두개의 층 타블렛 코어를 다음과 같이 배합시켰다.
노출층 조성 :
살부타몰 설페이트0.69%
Methocel K4M15.00%
언하이드로스 락토스 DC83.30%
마그네슘 스테아레이트1.00%
폐쇄층 조성 :
살부타몰 설페이트4.82%
Eudragit RSPO10.00%
언하이드로스 락토스 DC84.15%
마그네슘 스테아레이트1.00%
폐쇄층 배합물 약 175mg을 Manesty F3 타블렛 프레스의 10mm 다이에 첨가시켰고 10mm 표준 콘케이브 펀치(concave punch)로 약간 압착시켰다. 노출층 배합물 175mg을 다이에 첨가시켰고 두개의 층을 압착시켜 경도 약 20kp의 10mm 표준 바이콘벡스(biconvex) 타블렛을 형성시켰다.
케이싱용 코팅막 조성은 다음과 같다:
84.0% Eudragit RSPO
8.5% 폴리에틸렌 글리콜 6000
5.0% 티타늄 디옥사이드
2.5% 썬셋 옐로우 레이크
코팅 분말을 제조하기 위하여, 상기 성분들의 무게를 쟤어 결합시킨 다음 압출시켰다. 압출물을 핀-밀링하고, 미분화시켜 에어 제트 밀내에서 분급(classified)하여, 약 10㎛의 중간 입경을 얻었다.
코팅 배합물의 4.5%와 실리콘-코팅된 페라이트의 95.5%를 함유하는 결합제를 제조하였다. 코팅 배합물(페라이트 담체 없는)을 타블렛의 표면 한개와 측면들을 도포하고, 코팅되지 않은 노출층의 표면을 남기는 방식으로, 전자사진술 분야로부터 개조된 통상의 이중 컴포넌트 전달 장치(dual component delivery device)내에서 코팅재/담체 결합제를 이용하여 상기 타블렛을 코팅하였다. 코팅 방법의 상세는 영국 특허 출원 No. 9929946.3에 개시되어 있다. 약 100℃에서 타블렛상에서 코팅재를 용융하여 20과 50 마이크론 사이의 범위의 코팅 두께를 얻었다.
6개의 타블렛을 50rpm의 USP 장치 II(패들)을 이용하여 37℃에서 탈염수 500ml에서의 방출속도에 대하여 평가하였고, 276nm에서 UV 검출기가 있는 역상 HPLC를 이용하여 살부타몰을 분석하였다. 시간에 대한 방출 속도를 도 2에 나타내었으며, 이는 증가하는 방출 속도 프로파일을 명백하게 입증하였다.
살부타몰의 방출은 크게 이상성 행동 양상(biphasic behaviour), 즉, 시간당 약 3.6%에서 초기 느린 속도에 이어, 방출속도 178% 증가를 나타내는, 시간당 10.0%로의 빠른 방출 페이스(phase)를 초래한다는 사실은 흥미롭다.
실시예 2 : 살부타몰 설페이트의 방출 속도가 증가된 이중층 타블렛
도 1b에 제형의 구조를 도시하였다.
두개의 층 타블렛 코어를 다음과 같이 배합시켰다.
노출층 조성 :
살부타몰 설페이트1.38%
Methocel K15M15.00%
언하이드로스 락토스 DC82.65%
마그네슘 스테아레이트1.00%
폐쇄층 조성 :
살부타몰 설페이트4.13%
Methocel K15M10.00%
언하이드로스 락토스 DC84.85%
마그네슘 스테아레이트1.00%
폐쇄층 배합물 약 175mg을 Manesty F3 타블렛 프레스의 10mm 다이에 첨가시켰고 10mm 표준 콘케이브 펀치(concave punch)로 약간 압착시켰다. 노출층 배합물 175mg을 다이에 첨가시켰고 두개의 층을 압착시켜 경도 약 20kp의 10mm 표준 바이콘벡스(biconvex) 타블렛을 형성시켰다.
실시예 1에 기재된 물질과 방법을 이용하여 타블렛 코어를 코팅하였다. 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 코팅된 타블렛에 대하여 시간에 대한 방출속도를 결정하였으며, 이를 도 3에 나타내었다.
정전기 코팅시킨 이중층 타블렛의 방출 속도가 증가함은 명백한 사실이다. 초기상에서 방출 속도는 시간당 약 4.5%였고, 후속상에서의 방출 속도는 방출 속도가 100% 증가함을 나타내는, 9.0%였다. 초기 방출 페이스는 약 3.5 시간이다.
실시예 3 : 살부타몰 설페이트의 방출 속도가 증가된 이중층 타블렛
도 1b에 제형의 구조를 도시하였다.
두개의 층 타블렛 코어를 다음과 같이 배합시켰다.
노출층 조성 :
살부타몰 설페이트0.54%
Kolloidone S63030.00%
디하이드로겐 칼슘 포스페이트 언하이드로스(DCPA)61.86%
포타슘 클로라이드5.00%
마그네슘 스테아레이트2.00%
실리콘 디옥사이드 0.50%
인디고 염료 0.10%
폐쇄층 조성 :
살부타몰 설페이트3.75%
Kolloidone S63010.00%
DCPA78.75%
포타슘 클로라이드5.00%
마그네슘 스테아레이트2.00%
실리콘 디옥사이드0.50%
노출층 배합물과 폐쇄층 배합물을 위한 두개의 각각의 과립을 따로따로 제조하였다. 살부타몰 설페이트, 포타슘 클로라이드 및 DCPA를 710㎛체를 통해 체질한 다음, 이를 살부타몰 설페이트와 포비돈 S630과 결합시켰다. 그 다음, 켄우드 마지믹스 푸드 프로세서 (Kenwood Magimix Food Processor)를 이용하여 결합체를 물로 과립하였다. 젖은 과립을 건조 물질 함량이 2.0% 미만이 될때 까지, 60℃의 강제 에어 오븐(forced air oven)에서 건조시켰다. 상기 과립을 710㎛체를 통해 스크리닝(screened)하였고 염료와 마그네슘 스테아레이트와 결합시켰다.
10mm 표준 콘케이브 툴링(concave tooling)을 이용하여 Riva bi-layer press에 의해 이중층 타블렛 코어를 만들었다. 실시예 1에 기재된 물질과 방법을 이용하여 이들 타블렛 코어를 코팅하였다. 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 코팅된 타블렛의 시간에 대한 방출 속도를 결정하였고 도 4에 도시하였다.
정전기 코팅된 이중층 타블렛이 용해하는 동안 증가된 방출속도를 나타냄은 분명하였다. 초기상에서 방출 속도는 시간당 약 4.6%였고, 후속상에서의 방출 속도는 방출 속도가 91% 증가함을 나타내는, 8.8%였다. 초기 방출 페이스는 약 4 시간이다.
실시예 4 : 살부타몰 설페이트의 방출이 지연된 이중층 타블렛
도 1b에 제형의 구조를 도시하였다.
두개의 층 타블렛 코어를 다음과 같이 배합시켰다.
노출층 조성 :
살부타몰 설페이트0.00%
Kolloidone S63020.00%
DCPA72.40%
포타슘 클로라이드5.00%
마그네슘 스테아레이트2.00%
실리콘 디옥사이드 0.50%
인디고 염료 0.10%
폐쇄층 조성 :
살부타몰 설페이트4.28%
Kolloidone S63020.00%
DCPA68.22%
포타슘 클로라이드5.00%
마그네슘 스테아레이트2.00%
실리콘 디옥사이드0.50%
노출층 배합물과 폐쇄층 배합물을 위한 두개의 각각의 과립을 실시예 3과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
10mm 표준 콘케이브 툴링(concave tooling)을 이용하여 Riva bi-layer press에 의해 이중층 타블렛 코어를 만들었다. 이들 타블렛 코어를 실시예 1에 기재된물질과 방법을 이용하여 코팅하였다. 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 코팅된 타블렛의 시간에 대한 방출 속도를 결정하였고, 이를 도 5에 도시하였다.
정전기 코팅된 이중층 타블렛은 약 3시간의 지연시간과 함께 지연된 살부타몰의 방출을 나타냄은 분명하였다. 다음의 방정식에 의해 3시간 후 방출 운동을 설명할 수 있었다(82% 방출까지).
% 방출 = 10.0*(t-2.75)0.95
식 중, t는 용해시간을 나타낸다.
따라서, 살부타몰의 후속 방출은 대체로 0차 방출 프로파일을 초래한다(방출 지수 = 1.0일 경우).
실시예 5 초기 분발에 이어 일정한 방출 프로파일을 갖는 이중층 타블렛
도 1b에 제형의 구조를 도시하였다.
두개의 층 타블렛 코어를 다음과 같이 배합시켰다.
노출층 조성 :
살부타몰 설페이트2.14%
DCPA42.36%
미정질 셀룰로스10.00%
락토스 DC37.00
PVP C152.00%
포타슘 클로라이드5.00%
마그네슘 스테아레이트1.00%
실리콘 디옥사이드 0.50%
폐쇄층 조성 :
살부타몰 설페이트2.14%
Kolloidone S63010.00%
DCPA60.26%
포타슘 클로라이드5.00%
마그네슘 스테아레이트2.00%
실리콘 디옥사이드0.50%
인디고 카민 레이크0.10%
노출층 배합물과 폐쇄층 배합물을 위한 두개의 각각의 과립을 실시예 3과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
10mm 표준 콘케이브 툴링을 이용하여 Riva bi-layer press에 의해 이중층 타블렛 코어를 만들었다. 이들 타블렛 코어를 실시예 1에 기재된 물질과 방법을 이용하여 코팅하였다. 실시예 1에 기재된 방법을 이용하여 코팅된 타블렛의 시간에 대한 방출 속도를 결정하였고, 이를 도 5에 도시하였다.
이중층 타블렛의 방출 프로파일이 초기 분발에 이어 지속적인 방출을 나타냄은 분명하였다. 다음의 방정식에 의해 방출 속도를 설명할 수 있었다:
% 방출 = 26.7 t0.58(0-50% 방출 범위 이내)
% 방출 = 50.5 + 8.75(t-3)0.85(50-85% 방출 범위 이내)
초기 방출은 일차 방출 속도(지수가 약 0.5임)를 초래하고, 방출의 두번째 상이 약 0차(즉, 지수가 1에 근접함)였음은 명백하였다. 초기 방출 페이스는 전체 방출 시간의 25%에 이른다(100% 방출이 달성될 경우).

Claims (23)

1) 적어도 한 층은 한가지 이상의 약학적 활성성분을 함유하고, 적어도 한 층은 한가지 이상의 속도 조절 폴리머를 함유하는 이중층 또는 다층 타블렛 코어,
2) 타블렛 표면의 대부분은 커버하나, 타블렛 코어의 한층(노출층)의 일부는 노출된 채로 남긴 상태로 타블렛 코어 상으로 확장된, 실질적으로 불용해성인 케이싱; 케이싱은 용융가능한 입자를 포함하는 분말을 타블렛 코어상에 전착한 다음, 그 입자를 용융하여 박막을 형성하여 얻어짐
을 포함하는 가변 방출 속도에 의한 조절 방출 제형.
제 1 항에 있어서, 일정 시간 동안 증가된 방출 속도를 갖는 제형으로서, 노출층이 다른(폐쇄)층보다 더 적은양의 활성 물질을 함유하고/함유하거나 더 느린 방출 속도를 갖는 조절 방출 제형.
제 2 항에 있어서, 후속적인 두번째 기간보다 첫번째 기간동안 더 느린 속도로 활성 성분을 방출하는 조절 방출 제형.
제 3 항에 있어서, 두번째 기간 동안의 방출 속도가 첫번째 시간보다 50% 이상 더 빠른 조절 방출 제형.
제 4항에 있어서, 더욱 바람직하게는 두번째 기간 동안의 방출속도가 첫번째 기간보다 75% 이상 더 빠른 조절 방출 제형.
제 3 항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, 첫번째 기간이 2시간 이상인 조절 방출 제형.
제 1 항에 있어서, 일정 시간 동안, 지연된 방출 프로파일을 가지며, 여기서, 노출층은 활성 물질을 함유하지 않고 한가지 이상의 속도 조절 폴리머를 함유하는 조절 방출 제형.
제 7 항에 있어서, 활성 성분의 10% 미만이 1시간 이상의 첫번째 기간동안 방출되는 조절 방출 제형.
제 1 항에 있어서, 초기에 빠른 방출 속도로(빠른 페이스) 제 1 약학적 활성성분을 방출하고, 이어서 동일한 활성 성분 또는 제 2 약학적 활성성분을, 또는 더 느린 속도로 방출하는 조절 방출 제형으로서, 노출층은 속도 조절 폴리머를 함유하지 않고, 폐쇄층에 존재하는 활성성분과 동일하거나 상이한 활성 성분을 한가지 이상 함유하며, 한가지 이상의 속도 조절 폴리머가 패쇄층에 존재하는 조절 방출 제형.
제 9 항에 있어서, 빠른 페이스가 제형의 전체 용해 시간의 40%이내로 종결되는 조절 방출 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 한가지 이상의 활성성분의 70% 이상이 6시간 후에 달성되는 조절 방출 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 불용해성 케이싱이 타블렛 코어 표면적의 65 내지 95%를 커버하는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 타블렛 코어가 두개 층으로 이루어지고, 한개 이상의 주표면에서 측벽(들)에 의해 분리된 마주보는 주표면을 두개 포함하며, 측벽(들)은 케이싱에 의해 커버되어 있는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 타블렛 코어의 한개 이상의 층이 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 덱스트린, 에틸셀룰로스, 젤라틴, 글루코스, 구아르검, 수소화 식물성 오일, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥사이드, 포비돈, 소듐 알기네이트 및 경화된 식물성 오일 중에서 선택된 결합제를 포함하는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 타블렛 코어의 한개 이상의 층이 폴리메타크릴레이트, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로스, 아크릴산 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트, 및 제인중에서 선택되는 방출 속도 조절 폴리머를 추가로 포함하는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 타블렛 코어의 한개 이상의 층이 락토스, 셀룰로스, 디칼슘 포스페이트, 수크로서, 텍스트로스, 프럭토스, 자일리톨, 만니톨, 소르비톨, 칼슘 설페이트, 전분, 칼슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 덱스트레이트, 덱스트린, 카올린, 락티톨, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 옥사이드, 말티톨, 말토덱스트린 및 말토제 중에서 선택된 희석제를 추가로 포함하는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 타블렛 코어의 한개 이상의 층이 소수성 매질, 친수성 물질 또는, 친수성과 소수성 매질의 혼합물을 포함하는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분이 산성-소화제 및 운동성 감화제(motility influencing agents), 완화제, 항설사제, 결장직장제, 췌장 효소및 담즙 산, 항부정맥제, 항협심증제(antianginals), 이뇨제, 항고혈압제, 항응고제, 항혈전제, 섬유소용해소(fibrinolytics), 지혈제(haemostatics), 하이포리피데믹제(hypolipidaemic agents), 항빈혈증 및 뉴로트로페니아(neurotropenia)제, 최면제, 불안완화제, 항정신병제, 항우울제, 항토제, 항경련제, CNS 자극제, 진통제, 해열제, 항-편두통제, 비스테로이드항염증제, 항통풍제, 근육이완제, 신경근육제, 스테로이드, 저혈당제(hypoglycaemic agents), 고혈당제(hyperglycaemic agents), 진단제, 항생제, 항진균제, 항말라리아제, 항바이러스제, 면역억제제, 영양제, 비타민제, 전해질, 식욕감퇴제, 식욕억제제, 기관지확장제, 거담제, 기침약, 점액용해제, 충혈제거제, 항녹내장제, 경구피임제, 진단제 및 종양제 중에서 선택되는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 케이싱이 폴리메타아크릴레이트, 셀룰로스 및 그 유도체, 셀룰로스 에테르 및 에스테르와 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 중에서 선택된 폴리머 수지를 포함하는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 케이싱이 유백제, 착색제, 가소제, 유동 보조제 및 전하 조절 물질 중에서 선택된 한가지 이상의 보조제를 추가로 포함하는 조절 방출 약학적 제형.
제 20 항에 있어서, 케이싱이 폴리에틸렌 글리콜, 트리에틸 시트레이트, 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트 및 글리세릴 모노스테아레이트 중에서 선택된 가소제를 포함하는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 케이싱이 20 내지 50㎛의 평균 두께를 갖는 조절 방출 약학적 제형.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 케이싱에 의한 중량 증가가 타블렛 코어의 5 중량% 미만 중량 증가를 초래하는 조절 방출 약학적 제형.
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002333644A1 (en) 2001-09-17 2003-04-01 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
TW200517127A (en) * 2003-08-07 2005-06-01 Sb Pharmco Inc Novel composition
AR046410A1 (es) 2003-09-18 2005-12-07 Cephalon Inc Composiciones farmaceuticas para la liberacion modificada de modafinilo
CA2540059C (en) * 2003-09-26 2013-08-06 Alza Corporation Controlled release formulations exhibiting an ascending rate of release
AU2004275816A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Alza Corporation Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics
ATE504288T1 (de) * 2003-09-26 2011-04-15 Alza Corp Oros-push-stick für die kontrollierte abgabe von wirkstoffen
ATE544447T1 (de) * 2003-09-26 2012-02-15 Alza Corp Arzneistoffcoating mit hohem wirkstoffanteil sowie methoden zu dessen herstellung
US7553377B1 (en) 2004-04-27 2009-06-30 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Apparatus and method for electrostatic coating of an abluminal stent surface
US7390524B1 (en) 2004-05-20 2008-06-24 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method for electrostatic spraying of an abluminal stent surface
NZ552841A (en) * 2004-08-04 2009-07-31 Alza Corp Controlled release dosage form comprising two layers, wherein the delay layer is substanially free of non-microencapsulated drug
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US8022032B2 (en) 2004-11-19 2011-09-20 Smithkline Beecham Corporation Method for customized dispensing of variable dose drug combination products for individualizing of therapies
US8518926B2 (en) 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
ES2379117T3 (es) 2006-05-16 2012-04-20 Knopp Neurosciences, Inc. Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y métodos de utilización de las mismas
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
JP5410964B2 (ja) * 2006-05-23 2014-02-05 オラヘルス コーポレーション 付着性アカシアゴムを含む二層構造の口腔内付着錠
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
JP2010521496A (ja) * 2007-03-14 2010-06-24 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成
WO2009122431A2 (en) * 2008-02-15 2009-10-08 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd., Oral controlled release tablet
TWI542338B (zh) * 2008-05-07 2016-07-21 壯生和壯生視覺關懷公司 用於活性劑之控制釋放的眼用裝置
US8343524B2 (en) 2008-07-31 2013-01-01 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Extended release tablet and method for making and using same
WO2010017821A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 Daniel Bar-Shalom Coated tablets with a remaining degradation surface over the time8
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
WO2010148409A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
US20120070465A1 (en) 2010-03-29 2012-03-22 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release
EP2481411A1 (en) * 2011-01-27 2012-08-01 Ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising the JAK3 inhibitor tasocitinib
LT5850B (lt) 2011-08-31 2012-07-25 Česlovas Paplauskas Vertikalaus srauto išorinis fazės apgręžiklis garso monitoriams
US8697118B2 (en) * 2011-10-18 2014-04-15 St. Teresa Medical, Inc. Stabilizers for hemostatic products
EP4035683A1 (en) 2011-12-12 2022-08-03 Adare Pharmaceuticals USA, Inc. Sustained release particle formulations
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
WO2015117004A1 (en) * 2014-01-31 2015-08-06 Board Of Regents, The University Of Texas System Method for preparing films
KR20180014778A (ko) 2015-06-03 2018-02-09 트리아스텍 인코포레이티드 제형 및 이의 용도
KR20230157528A (ko) 2017-01-26 2023-11-16 트리아스텍 인코포레이티드 특정 위장 부위에서의 제어 방출의 투여 형태
CN115645374B (zh) * 2022-12-25 2024-04-26 山东理工职业学院 一种硫酸沙丁胺醇片的制备方法
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8820353D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Staniforth J N Controlled release tablet
DK469989D0 (da) * 1989-09-22 1989-09-22 Bukh Meditec Farmaceutisk praeparat
GB2253164B (en) * 1991-02-22 1994-10-05 Hoechst Uk Ltd Improvements in or relating to electrostatic coating of substrates of medicinal products
IT1264696B1 (it) * 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res Forme farmaceutiche destinate alla somministrazione orale in grado di rilasciare sostanze attive a velocita' controllata e differenziata
GB9402203D0 (en) * 1994-02-04 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
ATE293440T1 (de) * 1995-05-09 2005-05-15 Phoqus Pharmaceuticals Ltd Pulverbeschichtungszusammensetzung für elektrostatische beschichtung von pharmazeutischen substraten
MXPA01010377A (es) * 1999-04-13 2002-10-23 Beecham Pharm Pte Ltd Metodo novedoso de tratamiento.

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Publication number Publication date
EP1406597A1 (en) 2004-04-14
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