CN111150711B - 托法替布控释片、制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了托法替布控释片、制备方法及其应用。本发明提供了一种托法替布控释片剂，其由含药片芯和控释包衣膜组成，其中，含药片芯包含托法替布原料药和辅料；控释包衣膜包含成膜材料、致孔剂和/或赋形剂。本发明的托法替布控释片，制备工艺不需要激光打孔，不需要特殊精密设备，简单易行，生产成本低周期短，且配制包衣液过程中不使用有机溶剂，避免对人体和环境造成不利影响，适合于工业化生产。
Description
技术领域
托法替布控释片、制备方法及其应用。
背景技术
托法替布(Tofacitinib)是由辉瑞公司研发的一种口服JAK抑制剂。适用于甲氨蝶呤疗效不足或对其无法耐受的中度至重度活动性类风湿关节炎 (RA)成年患者，可与甲氨蝶呤或其他非生物改善病情抗风湿药(DMARD) 联合使用。其化学名称为3-((3R,4R)-4-甲基-3-[甲基-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -4-基)-氨基]-哌啶-1-基)-3-氧代-丙腈，化学式为C16H20N6O，结构式如下：
目前上市的产品为辉瑞公司的Xeljanz和Xeljanz XR。专利WO01/42246、 WO02/096909及WO03/048162描述了托法替布立即释放片剂剂型，商品名为Xeljanz，该立即释放片剂剂型每日需服用两次，缺乏便利性且顺应性差；专利WO2014147526描述了渗透泵型控释片剂剂型，商品名为Xeljanz XR，使用该持续释放剂型可使给药次数减少至每日一次，且疗效与Xeljanz保持一致，能够有效提高患者的便利性及顺应性，但制备时需采用丙酮等有机溶剂制备渗透泵包衣膜，再在包衣膜上使用激光手段打释药小孔，工艺复杂，生产设备昂贵，对精度要求高，操作不便，生产周期长成本高，并且生产过程中需要使用大量有机溶剂，易造成有机溶剂残留，对身体和环境不利。
因此，迫切需要开发出新的生产工艺更简便、操作更简便、环境友好、适合于工业化生产的托法替布的缓释制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中托法替布制剂制备工艺复杂、操作不便、生产周期长、环境污染严重、不适合于工业化生产等缺陷而提供了一种托法替布控释片、制备方法及其应用。本发明的托法替布控释片，制备工艺不需要激光打孔，不需要特殊精密设备，简单易行，生产成本低周期短，且配制包衣液过程中不使用有机溶剂，避免对人体和环境造成不利影响，适合于工业化生产。
本发明提供了一种托法替布控释片剂，其由含药片芯和控释包衣膜组成，其中，含药片芯包含托法替布原料药和辅料；控释包衣膜包含成膜材料、致孔剂和/或赋形剂。
本发明中，所述的托法替布原料药优选托法替布、托法替布药用盐和托法替布晶体中的一种或多种。所述的托法替布药用盐优选枸橼酸托法替布。
本发明中，所述的含药片芯优选包含托法替布原料药8％～10％和辅料 90％～92％，所述的百分比为质量百分比，是指托法替布原料药或辅料的质量占含药片芯总质量的百分比。所述的托法替布原料药的质量百分比进一步优选8.5％～9.5％，例如8.9％。所述的辅料的质量百分比进一步优选90.5％～91.5％；例如91.1％。所述的含药片芯进一步优选包含托法替布原料药 8.5％～9.5％和辅料90.5％～91.5％，再进一步优选包含托法替布原料药8.9％和辅料91.1％。
本发明中，所述的含药片芯中的辅料优选包含渗透原、崩解剂、稠化剂、粘合剂和润滑剂。
本发明中，所述的含药片芯中辅料的优选包含渗透原40％～90％(所述的质量百分比是指渗透原的质量占含药片芯总质量的百分比)、崩解剂0～20％ (所述的质量百分比是指崩解剂的质量占含药片芯总质量的百分比)、稠化剂0～20％(所述的质量百分比是指稠化剂的质量占含药片芯总质量的百分比)、粘合剂0～20％(所述的质量百分比是指粘合剂的质量占含药片芯总质量的百分比)以及润滑剂0～5％(所述的质量百分比是指润滑剂的质量占含药片芯总质量的百分比)，所述的百分比是指质量百分比。所述的渗透原的质量百分比进一步优选60.0％～75.0％，例如66.1％、68.1％、70.1％或73.1％。所述的崩解剂的质量百分比进一步优选1％～15％，例如3％、6％、8％或12％。所述的稠化剂的质量百分比进一步优选5％～10％，例如6％或8％。所述的粘合剂的质量百分比进一步优选5％～8％，例如6％。所述的润滑剂的质量百分比进一步优选1％～3％，例如1％。
本发明中，所述的含药片芯中的渗透原是指可以提供渗透压的水溶性物质，选自甘露糖醇、乳糖、山梨醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种或多种，优选乳糖，所述的乳糖可以为一水乳糖。
所述的含药片芯中的崩解剂可以为本领域中常规的崩解剂，本发明中优选交联聚维酮。
所述的含药片芯中的稠化剂可以为本领域中常规的稠化剂，本发明中优选羟丙基纤维素。
所述的含药片芯中的粘合剂可以为本领域中常规的粘合剂，本发明中优选共聚维酮。
所述的含药片芯中的润滑剂可以为本领域中常规的润滑剂，本发明中优选硬脂酸镁。
本发明中，所述的控释包衣膜优选包括成膜材料20％～80％(所述的百分比是指成膜材料的质量占控释包衣膜质量的百分比)、致孔剂10％～70％和 /或赋形剂0～30％(所述的百分比是指致孔剂和/或赋形剂的质量占控释包衣膜质量的百分比)。
本发明中，所述的控释包衣膜中的成膜材料优选聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、丙烯酸甲酯共聚物、聚酰胺和聚乙烯中的一种或多种，进一步优选聚乙酸乙烯酯。所述的聚乙酸乙烯酯优选聚醋酸乙烯酯30％水分散体。所述的控释包衣膜中的成膜材料的质量百分比进一步优选40％～60％，例如40％、 43％、46％、50％或58％。所述的聚醋酸乙烯酯30％水分散体可以为常规市售的聚醋酸乙烯酯30％水分散体，所述的百分比是指固体的质量占聚醋酸乙烯酯水分散体总质量的百分比，其中，所述的固体的具体成分可以为27％聚醋酸乙烯酯、2.7％聚维酮和0.3％十二烷基硫酸钠。所述的聚醋酸乙烯酯30％水分散体的生产厂家优选巴斯夫。
本发明中，所述的控释包衣膜中的致孔剂优选聚合物和/或水溶性赋形剂。所述的聚合物优选羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮、交联聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇-聚乙烯醇、聚乙烯醇、低取代羟丙基纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种，进一步优选羟丙甲纤维素和/或聚维酮。所述的控释包衣膜中的致孔剂的质量百分比优选20％～50％，例如24％、 36％、42％、46％或49％。所述的控释包衣膜中的聚合物的质量百分比优选 5％～30％，例如9％、14％、18％或24％。
所述的水溶性赋形剂优选甘露糖醇、乳糖、山梨醇、木糖醇和麦芽糖醇中的一种或多种，进一步优选乳糖。所述的乳糖可以为常规市售的乳糖试剂，例如一水乳糖或无水乳糖。所述的控释包衣膜中的水溶性赋形剂的质量百分比优选0～40％，例如0、12％、18％、24％、32％或40％。
本发明中，所述的控释包衣膜中的赋形剂优选润滑剂、增塑剂、着色剂、和表面活性剂中的一种或多种。所述的润滑剂优选滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、高岭土、二氧化硅和硬脂酸中的一种或多种，进一步优选滑石粉。所述的润滑剂的质量百分比优选5％～10％，例如5％、7％或10％。所述的增塑剂优选甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯和枸橼酸三丁酯中的一种或多种，进一步优选枸橼酸三乙酯。所述的增塑剂的质量百分比优选 5％～10％，例如6％、7％或8％。所述的着色剂优选二氧化钛、氧化铁和食用色淀中的一种或多种。所述的表面活性剂优选十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、吐温80、吐温20、卵磷脂、豆磷脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油和阿拉伯胶中的一种或多种，进一步优选十二烷基硫酸钠。本发明中，所述的控释包衣膜中的赋形剂的质量百分比进一步优选10％～20％，例如11％、12％、14％或18％。
本发明中所述的托法替布控释片剂的制备方法，其包括以下步骤：
步骤(1)预混：取含药片芯材料中的托法替布原料药和辅料，混合，得到预混物；
步骤(2)总混：将步骤(1)得到的预混物与润滑剂混合，得到总混物；
步骤(3)压片：将步骤(2)得到的总混物压片，得到含药片芯；
步骤(4)配制包衣液：取致孔剂、成膜材料和/或赋形剂加入纯化水中搅拌至溶解，混合均匀，得到包衣液；
步骤(5)包衣：将步骤(4)得到的包衣液对步骤(3)得到的含药片芯进行包衣，得到包衣片；
步骤(6)干燥：将步骤(5)得到的包衣片进行干燥，得到托法替布控释片剂即可。
本发明中所述的托法替布控释片剂的制备方法，其也可以包括以下步骤：
步骤(1)预混：取含药片芯材料中的托法替布原料药和辅料，混合，得到预混物；所述的托法替布原料药优选先进行过筛预处理；所述的过筛的孔径优选45目～100目；
步骤(2)总混：将步骤(1)得到的预混物与润滑剂混合，采用干法制粒获得颗粒；
步骤(3)压片：将步骤(2)得到的颗粒，加入余量润滑剂，总混后压片，得到含药片芯；
步骤(4)配制包衣液：取致孔剂、成膜材料和/或赋形剂加入纯化水中搅拌至溶解，混合均匀，得到包衣液；
步骤(5)包衣：将步骤(4)得到的包衣液对步骤(3)得到的含药片芯进行包衣，得到包衣片；所述的包衣片优选增重范围6％-10％，所述的百分比是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比，即(包衣片的重量 -含药片芯重量)/含药片芯重量×100％；
步骤(6)干燥：将步骤(5)得到的包衣片进行干燥，得到托法替布控释片剂即可。
所述的托法替布控释片剂的制备方法优选将托法替布原料药先进行过筛预处理，所述的过筛的孔径优选45目～100目。
步骤(1)优选经过过筛后得到预混物，所述的过筛的孔径优选20目～ 45目。
步骤(1)所述的混合的温度可以为10℃～35℃。
步骤(1)所述的混合优选在三维混合机中混合。所述的三维混合机的频率可以为10Hz～50Hz，进一步优选20Hz～30Hz，例如30Hz。
步骤(1)所述的混合的时间可以为5分钟～25分钟，例如10分钟或 15分钟。
步骤(2)所述的总混的温度可以为10℃～35℃。
步骤(2)所述的总混优选在三维混合机中混合。所述的三维混合机的频率优选10Hz～50Hz，进一步优选20Hz～30Hz，例如30Hz。
步骤(2)所述的总混的时间可以为5分钟～25分钟，例如5分钟。
步骤(3)所述的压片的温度可以为10℃～35℃。
步骤(4)所述的溶解的温度可以为10℃～35℃。
步骤(4)所述的溶解的时间可以为10分钟～1小时，例如45分钟。
步骤(5)所述的包衣之后，包衣片优选增重6％～10％，例如6％、7％、 8％、9％或10％，所述的百分比是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比，即(包衣片的重量-含药片芯重量)/含药片芯重量×100％。
步骤(5)所述的预热的温度优选30℃～45℃，例如40℃～45℃。
步骤(6)所述的干燥的温度优选40℃～65℃，例如60℃～65℃。
本发明还提供了所述的托法替布缓控释片剂的制备方法制得的托法替布控释片剂。
本发明还提供了所述的托法替布缓控释片剂在制备治疗和/或预防以下紊乱或病症的药物中的应用，所述的紊乱或病症包括：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症：糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病以及其它自身免疫疾病或者用于(b)抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)。
本发明还提供了治疗和/或预防以下紊乱或病症的方法，为给患者使用治疗有效量的托法替布缓控释片剂；所述的紊乱或病症包括：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症：糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病以及其它自身免疫疾病或者用于(b)抑制哺乳动物、包括人的蛋白激酶或Janus激酶3(JAK3)。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明中，所述的室温指环境温度，为10℃～35℃。
本发明的积极进步效果在于：本发明的托法替布控释片，制备工艺不需要激光打孔，无需特殊的精密生产设备，简单易行，生产成本低周期短，且配制包衣液过程中不使用有机溶剂，避免对人体和环境造成不利影响，适合于工业化生产。
附图说明
图1表示实施例1-6以及对照品Xeljanz XR的溶出曲线图；
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：
片芯处方
| 名称 | 质量百分比(％) |
| 枸橼酸托法替布 | 8.9 |
| 一水乳糖 | 66.1 |
| 交联聚维酮 | 12 |
| 羟丙基纤维素 | 6 |
| 共聚维酮 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
包衣处方
*为聚醋酸乙烯酯30％水分散体中的固体成分。
步骤(1)预混：称取处方量的枸橼酸托法替布、一水乳糖、交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮置于三维混合机中，设置频率30Hz混合10 分钟，得到混合物。将得到的混合物过30目筛后置于三维混合机中，再混合5分钟，得到预混物。
步骤(2)总混：将步骤(1)得到的预混物，加入处方量的硬脂酸镁，加入三维混合机，设置频率30Hz，混合5分钟，得到总混物。
步骤(3)压片：将步骤(2)得到的总混物压片，得到含药片芯，理论片重200mg。
步骤(4)配制包衣液：称取处方量的纯化水，开启搅拌，加入处方量的枸橼酸三乙酯至溶解，缓慢加入羟丙甲纤维素至溶解，加入聚醋酸乙烯酯 30％水分散体，缓慢加入滑石粉搅拌45分钟，混合均匀，得到包衣液。
步骤(5)包衣：将步骤(3)得到的含药片芯倒入包衣锅中预热，预热温度为40℃～45℃，调节并开启喷枪，用步骤(4)得到的包衣液进行包衣，当增重为11％左右时(所述的增重是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比)，停止喷液，得到包衣片。
步骤(6)干燥：将步骤(5)得到的包衣片进行干燥，干燥温度为60℃～65℃，得到托法替布控释片。
实施例2：
片芯处方
| 名称 | 质量百分比(％) |
| 枸橼酸托法替布 | 8.9 |
| 一水乳糖 | 68.1 |
| 交联聚维酮 | 8 |
| 羟丙基纤维素 | 8 |
| 共聚维酮 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
包衣处方
*为聚醋酸乙烯酯30％水分散体中的固体成分。
步骤(1)预混：称取处方量的枸橼酸托法替布、一水乳糖、交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮置于三维混合机中，设置频率30Hz混合10 分钟，得到混合物。将得到的混合物过30目筛后置于三维混合机中，再混合5分钟，得到预混物。
步骤(2)总混：将步骤(1)得到的预混物中加入处方量的硬脂酸镁，加入三维混合机，设置频率30Hz，混合5分钟，得到总混物。
步骤(3)压片：将步骤(2)得到的总混物压片，得到含药片芯，理论片重200mg。
步骤(4)配制包衣液：称取处方量的纯化水，开启搅拌，加入处方量的一水乳糖、枸橼酸三乙酯至溶解，缓慢加入羟丙甲纤维素至溶解，加入聚醋酸乙烯酯30％水分散体，缓慢加入滑石粉搅拌45分钟，混合均匀，得到包衣液；
步骤(5)包衣：将步骤(3)得到的含药片芯倒入包衣锅中预热，预热温度为40℃～45℃，调节并开启喷枪，用进行步骤(4)得到的包衣液进行包衣，当增重为10％左右时(所述的增重是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比)，停止喷液，得到包衣片；
步骤(6)干燥：将步骤(5)得到的包衣片进行干燥，干燥温度为60℃～65℃，得到托法替布控释片。
实施例3：
片芯处方
| 名称 | 质量百分比(％) |
| 枸橼酸托法替布 | 8.9 |
| 一水乳糖 | 70.1 |
| 交联聚维酮 | 6 |
| 羟丙基纤维素 | 8 |
| 共聚维酮 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
包衣处方
*为聚醋酸乙烯酯30％水分散体中的固体成分。
步骤(1)预混：称取处方量的枸橼酸托法替布、一水乳糖、交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮置于三维混合机中，设置频率30Hz混合10 分钟，得到混合物。将得到的混合物过30目筛后置于三维混合机中，再混合5分钟，得到预混物。
步骤(2)总混：将步骤(1)得到的预混物中加入处方量的硬脂酸镁，加入三维混合机，设置频率30Hz，混合5分钟，得到总混物；
步骤(3)压片：将步骤(2)得到的总混物压片，得到含药片芯，理论片重200mg。
步骤(4)配制包衣液：称取处方量的纯化水，开启搅拌，加入处方量的一水乳糖、枸橼酸三乙酯至溶解，缓慢加入羟丙甲纤维素至溶解，加入聚醋酸乙烯酯30％水分散体，缓慢加入滑石粉搅拌45分钟，混合均匀，得到包衣液；
步骤(5)包衣：将步骤(3)得到的含药片芯倒入包衣锅中预热，预热温度为30℃～40℃，调节并开启喷枪，用步骤(4)得到的包衣液进行包衣，当增重为6％左右时(所述的增重是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比)，停止喷液，得到包衣片。
步骤(6)干燥：将步骤(5)得到的包衣片进行干燥，干燥温度为50℃～60℃，得到托法替布控释片。
实施例4：
片芯处方
| 名称 | 质量百分比(％) |
| 枸橼酸托法替布 | 8.9 |
| 一水乳糖 | 73.1 |
| 交联聚维酮 | 3 |
| 羟丙基纤维素 | 8 |
| 共聚维酮 | 6 |
| 硬脂酸镁 | 1 |
包衣处方
*为聚醋酸乙烯酯30％水分散体中的固体成分。
步骤(1)预混：称取处方量的枸橼酸托法替布、一水乳糖、交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮置于三维混合机中，设置频率30Hz混合10 分钟，得到混合物。将得到的混合物过30目筛后置于三维混合机中，再混合5分钟，得到预混物。
步骤(2)总混：将步骤(1)得到的预混物中加入处方量50％的硬脂酸镁，加入三维混合机，设置频率30Hz，混合5分钟，干法制粒，滚轮压力 10-30KN，得到干压颗粒。
步骤(3)压片：将步骤(2)得到的干压颗粒加入余量硬脂酸镁，总混 5分钟，压片，得到含药片芯，理论片重200mg；
步骤(4)配制包衣液：称取处方量的纯化水，开启搅拌，加入处方量的一水乳糖、枸橼酸三乙酯至溶解，缓慢加入羟丙甲纤维素至溶解，加入聚醋酸乙烯酯30％水分散体，缓慢加入滑石粉搅拌45分钟，混合均匀，得到包衣液；
步骤(5)包衣：将步骤(3)得到的含药片芯，倒入包衣锅中预热，预热温度为40℃～45℃，调节并开启喷枪，用步骤(4)得到的包衣液进行包衣，当增重为9％左右时(所述的增重是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比)，停止喷液，得到包衣片。
步骤(6)干燥：将步骤(5)得到的包衣片进行干燥，干燥温度为40℃～50℃，得到托法替布控释片。
实施例5：
片芯处方同实施例4
包衣处方
*为聚醋酸乙烯酯30％水分散体中的固体成分。
步骤(1)预混：称取处方量的枸橼酸托法替布、一水乳糖、交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮置于三维混合机中，设置频率30Hz混合10 分钟，得到混合物。将得到的混合物过30目筛后置于三维混合机中，再混合5分钟，得到预混物。
步骤(2)总混：将步骤(1)得到的预混物中加入处方量的硬脂酸镁，加入三维混合机，设置频率30Hz，混合5分钟，得到总混物。
步骤(3)压片：将步骤(2)得到的总混物压片，得到含药片芯，理论片重180mg。
步骤(4)配制包衣液：称取处方量的纯化水，开启搅拌，加入处方量的一水乳糖、枸橼酸三乙酯至溶解，缓慢加入羟丙甲纤维素至溶解，加入聚醋酸乙烯酯30％水分散体，缓慢加入滑石粉搅拌45分钟，混合均匀，得到包衣液；
步骤(5)包衣：将步骤(3)得到的含药片芯倒入包衣锅中预热，预热温度为40℃～45℃，调节并开启喷枪，用步骤(4)得到的包衣液进行包衣，当增重为8％左右时(所述的增重是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比)，停止喷液，得到包衣片。
步骤(6)干燥：将步骤(5)得到的包衣片进行干燥，干燥温度为60℃～65℃，得到托法替布控释片。
实施例6：
片芯处方同实施例4
包衣处方
*为聚醋酸乙烯酯30％水分散体中的固体成分。
步骤(1)预混：称取处方量的枸橼酸托法替布、一水乳糖、交联聚维酮、羟丙基纤维素、共聚维酮置于三维混合机中，设置频率30Hz混合10 分钟，得到混合物。将得到的混合物过30目筛后置于三维混合机中，再混合5分钟，得到预混物。
步骤(2)总混：将步骤(1)得到的预混物中加入处方量的硬脂酸镁，加入三维混合机，设置频率30Hz，混合5分钟，得到总混物。
步骤(3)压片：将步骤(2)得到的总混物压片，得到含药片芯，理论片重220mg。
步骤(4)配制包衣液：称取处方量的纯化水，开启搅拌，加入处方量的一水乳糖、枸橼酸三乙酯至溶解，缓慢加入羟丙甲纤维素至溶解，加入聚醋酸乙烯酯30％水分散体，缓慢加入滑石粉搅拌45分钟，混合均匀，得到包衣液；
步骤(5)包衣：将步骤(3)得到的含药片芯倒入包衣锅中预热，预热温度为40℃～45℃，调节并开启喷枪，用步骤(4)得到的包衣液进行包衣，当增重为7％左右时(所述的增重是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比)，停止喷液。
步骤(6)干燥：将步骤(5)得到的包衣片进行干燥，干燥温度为60℃～65℃，得到托法替布控释片。
对于托法替布控释片的体外溶出情况，做出以下检测实验：
溶出度测定：
根据溶出度测定法(《中国药典》2015版四部通则)，浆法(带沉降篮)，温度为37℃，转速50转/分钟，以900ml pH6.8的磷酸盐缓冲液为溶出介质，检测释药行为，与辉瑞公司市售托法替布控释片(Xeljanz XR)的释药行为进行比较，结果如下表所示。
实施例1-6与托法替布控释片Xeljanz XR在pH6.8的磷酸盐缓冲介质中累计释放度相似因子f2见下表。
| 样品 | 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 |
| f2 | 37 | 63 | 53 | 78 | 64 | 49 |
本实验结果表明，实施例2-6与市售制剂的释药行为相似，其中以实施例4与市售制剂释药行为最为相近。溶出度曲线见图1。
Claims (8)
1.一种枸橼酸托法替布控释片剂，其特征在于：其由含药片芯和控释包衣膜组成，其中：
所述的含药片芯由枸橼酸托法替布8%~10%和辅料90%～92%组成，所述的百分比为质量百分比，是指托法替布原料药或辅料的质量占含药片芯总质量的百分比；
所述的含药片芯中的辅料由渗透原一水乳糖70.1%~75.0%、崩解剂交联聚维酮3~6%、稠化剂羟丙基纤维素6~10%、粘合剂共聚维酮5~8%以及润滑剂硬脂酸镁1%组成；
所述的控释包衣膜包括成膜材料43%~50%、羟丙甲纤维素的质量百分比为14%～24%、一水乳糖的质量百分比为18%～32%和赋形剂10~30%，所述的百分比为质量百分比；
所述的控释包衣膜中成膜材料为聚乙酸乙烯酯30%水分散体；
所述的控释包衣膜中的赋形剂为润滑剂、增塑剂、着色剂和表面活性剂中的一种或多种；
所述的控释包衣膜中的润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、高岭土、二氧化硅和硬脂酸中的一种或多种，所述润滑剂的质量百分比为5%~6%；
所述的控释包衣膜中的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、苯二甲酸二甲酯、苯二甲酸二乙酯、苯二甲酸二丁酯、癸二酸二丁酯、枸橼酸三乙酯和枸橼酸三丁酯中的一种或多种，所述增塑剂的质量百分比为6%~8%；
所述的控释包衣膜中的着色剂为二氧化钛、氧化铁和食用色淀中的一种或多种；
所述的控释包衣膜中的表面活性剂为十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、吐温80、吐温20、卵磷脂、豆磷脂、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯蓖麻油和阿拉伯胶中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的枸橼酸托法替布控释片剂，其特征在于：
所述的枸橼酸托法替布的质量百分比为8.5%~9.5%；
所述的辅料的质量百分比为90.5%～91.5%；
所述的含药片芯中的辅料包含渗透原一水乳糖73.1%、崩解剂交联聚维酮3%、稠化剂羟丙基纤维素8%、粘合剂共聚维酮6%以及润滑剂硬脂酸镁1%；
所述的控释包衣膜中成膜材料为聚醋酸乙烯酯30%水分散体，质量百分比为46%；所述的控释包衣膜中的羟丙甲纤维素的质量百分比为18%，一水乳糖的质量百分比为24%；
所述的控释包衣膜中的润滑剂为滑石粉；
所述的控释包衣膜中的增塑剂为枸橼酸三乙酯。
3.一种枸橼酸托法替布控释片剂，其特征在于：其由含药片芯和控释包衣膜组成，其中：
所述片芯处方如下：
所述包衣处方如下：
。
4.如权利要求1-3任一项所述的枸橼酸托法替布控释片剂的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：
步骤（1）预混：取含药片芯材料中的托法替布原料药和辅料，混合，得到预混物；
步骤（2）总混：将步骤（1）得到的预混物与润滑剂混合，得到总混物；
步骤（3）压片：将步骤（2）得到的总混物压片，得到含药片芯；
步骤（4）配制包衣液：取致孔剂、成膜材料和/或赋形剂加入纯化水中搅拌至溶解，混合均匀，得到包衣液；
步骤（5）包衣：将步骤（4）得到的包衣液对步骤（3）得到的含药片芯进行包衣，得到包衣片；
步骤（6）干燥：将步骤（5）得到的包衣片进行干燥，得到托法替布控释片剂即可。
5.如权利要求4所述的枸橼酸托法替布控释片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
步骤（1）预混：取含药片芯材料中的托法替布原料药和辅料，混合，得到预混物；
步骤（2）总混：将步骤（1）得到的预混物与润滑剂混合，采用干法制粒获得颗粒；
步骤（3）压片：将步骤（2）得到的颗粒，加入余量润滑剂，总混后压片，得到含药片芯；
步骤（4）配制包衣液：取致孔剂、成膜材料和/或赋形剂加入纯化水中搅拌至溶解，混合均匀，得到包衣液；
步骤（5）包衣：将步骤（4）得到的包衣液对步骤（3）得到的含药片芯进行包衣，得到包衣片；
步骤（6）干燥：将步骤（5）得到的包衣片进行干燥，得到托法替布控释片剂即可。
6.如权利要求5所述的枸橼酸托法替布控释片剂的制备方法，其特征在于：
所述的托法替布控释片剂的制备方法中，所述的托法替布原料药先进行过筛预处理，所述的过筛的孔径为45目～100目；
和/或，
步骤（1）所述的混合的时间为5分钟～25分钟；
和/或，
步骤（2）所述的总混的时间为5分钟～25分钟；
和/或，
步骤（5）所述的包衣之前先进行预热，预热的温度为30℃~45℃；
和/或，
步骤（5）所述的包衣之后，包衣片增重6%～10%，所述的百分比是指含药片芯增加的重量与含药片芯重量的百分比，即（包衣片的重量-含药片芯重量）/含药片芯重量×100%；
和/或，
步骤（6）所述的干燥的温度为40℃~65℃。
7.如权利要求1～3任一项所述的枸橼酸托法替布缓控释片剂在制备治疗和/或预防紊乱或病症的药物中的应用，所述的紊乱或病症选自：器官移植排斥、异种移植、狼疮、多发性硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和如下病症的并发症：糖尿病、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫甲状腺疾病、溃疡性结肠炎、克隆氏病、阿耳茨海默氏病、白血病以及其它自身免疫疾病。
8.如权利要求1～3任一项所述的枸橼酸托法替布缓控释片剂在制备药物中的应用，其中所述药物用于抑制哺乳动物的Janus激酶3。
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Legal Events
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| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang High Tech Park, Pudong New Area, Shanghai Patentee after: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. Address before: Room A679-04, Building No. 2, 351 GuoShoujing Road, China (Shanghai) Free Trade Pilot Area, Pudong New Area, Shanghai, 201203 Patentee before: SHANGHAI BOCIMED PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20230608 Address after: 201306 building 24, No. 356, ZHENGBO Road, Lingang xinpian District, China (Shanghai) pilot Free Trade Zone, Fengxian District, Shanghai Patentee after: Shanghai bozhiyan new drug research Co.,Ltd. Address before: 201203 Building 1, Lane 647, Songtao Road, Zhangjiang hi tech park, Zhangjiang hi tech park, Pudong New Area, Shanghai Patentee before: Shanghai Yunshengyan neoplasm Technology Co.,Ltd. |