KR20140091475A - 코팅용 조성물, 약물 함유 입자, 고형 제제 및 약물 함유 입자의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구강 내에서의 약물 용출을 억제함으로써 약물의 불쾌한 맛을 억제하고, 또한 구강 내를 통과한 후의 소화관에서는 약물의 용출성이 우수한 약물 함유 입자 및 그의 제조 방법, 및 상기 약물 함유 입자의 제조에 사용하는 코팅용 조성물, 나아가서는 상기 약물 함유 입자를 함유하는 고형 제제를 제공하는 것이다.
셀룰로오스계 장용성 기제 100질량부와, 수용성 셀룰로오스에테르 50질량부 이하를 적어도 포함하는 코팅용 조성물을 제공한다. 또한, 약물을 함유하는 핵 입자와, 상기 핵 입자를 이 코팅용 조성물에 의해 피복한 피복부를 적어도 갖는 약물 함유 입자를 제공한다. 또한, 상기 기재된 약물 함유 입자를 함유하는 고형 제제를 제공한다. 또한, 약물을 함유하는 핵 입자에 이 코팅용 조성물을 피복하는 공정을 적어도 포함하는 약물 함유 입자의 제조 방법을 제공한다.

Description

코팅용 조성물, 약물 함유 입자, 고형 제제 및 약물 함유 입자의 제조 방법{COATING COMPOSITION, DRUG-CONTAINING PARTICLE, SOLID PREPARATION AND METHOD FOR PREPARING DRUG-CONTAINING PARTICLE}
본 발명은, 구강 내에서 약물의 불쾌한 맛을 마스킹하고, 그 후 빠르게 약물을 방출하는 것이 가능한 코팅용 조성물, 약물 함유 입자 및 상기 약물 함유 입자를 함유하는 고형 제제, 및 약물 함유 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
최근, 고령자나 소아 등 연하(嚥下) 능력이 낮은 환자가 물 없이 간단히 복용할 수 있는 구강 내 붕괴정의 개발이 요망되고 있다. 구강 내 붕괴정에 함유하는 약물이 쓴맛 등의 불쾌한 맛을 동반하는 경우, 약물이 구강 내에서 용출하여 복용이 곤란한 경우가 있다. 따라서, 구강 내에서의 약물의 용출을 억제하기 위해, 수불용성의 코팅 기제 등으로 코팅을 실시하는 등의 방법이 고려되지만, 이에 따라 소화관에서의 약물 용출량까지 억제되어, 충분한 약효가 얻어지지 않는다는 문제가 있다.
구강 내에서 약물의 불쾌한 맛을 억제하고, 또한 소화관에서의 용출성이 우수한 입자로서는, 암로디핀 함유 입자를 연속층 형성 담체를 함유하는 조성물로 피막한 입자(특허문헌 1), 불쾌한 맛을 갖는 약물을 포함하는 약물 함유 조성물을 장용성 고분자, 붕괴제, 응집 방지제로 피막한 약물 함유 입자(특허문헌 2), 쓴맛을 나타내는 약물을 함유하는 코어 입자 및 상기 코어 입자를 피막하는 마스킹 피막을 포함하여 이루어지는 약물 함유 입자(특허문헌 3) 등을 들 수 있다.
일본 특허 공개 제2007-63263호 공보 일본 특허 공개 제2008-214334호 공보 일본 특허 공개 제2011-63627호 공보
그러나, 특허문헌 1에서는 연속층 형성 담체는 수용성 고분자, 수불용성 고분자, 위용성 고분자, 장용성 고분자 및 열가소성 물질 등을 포함한다고 기재되어 있지만, 이들끼리의 혼합 비율에 대해서는 명기되어 있지 않기 때문에, 용출 제어를 행하는 것은 용이하지 않다. 또한, 특허문헌 2에서는 피막 조성물 중에 붕괴제를 포함하고 있기 때문에, 안정성이 떨어진다는 문제가 있다. 한편, 특허문헌 3과 같은 아크릴계 중합체의 수분산액을 코팅하는 방법에서는, 피막의 균일성이 떨어지고, 용출 제어가 곤란한 경우가 있다. 이와 같이, 종래 기술에서는 구강 내에서의 불쾌한 맛의 충분한 억제와 소화관에서의 용출성을 양립하는 것은 곤란하였다.
본 발명은 상기 사정을 감안하여 이루어진 것이며, 구강 내에서의 약물 용출을 억제함으로써 약물의 불쾌한 맛을 억제하고, 또한 구강 내를 통과한 후의 소화관에서는 약물의 용출성이 우수한 약물 함유 입자 및 그의 제조 방법, 및 상기 약물 함유 입자의 제조에 사용하는 코팅용 조성물, 나아가서는 상기 약물 함유 입자를 함유하는 고형 제제를 제공한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토를 거듭한 결과, 약물을 함유하는 핵 입자에 셀룰로오스계 장용성 기제와 수용성 셀룰로오스에테르를 적어도 포함하는 코팅용 조성물을 피복함으로써 상기 목적이 달성되는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 셀룰로오스계 장용성 기제 100질량부와, 수용성 셀룰로오스에테르 50질량부 이하를 적어도 포함하는 코팅용 조성물을 제공한다. 또한, 약물을 함유하는 핵 입자와, 상기 핵 입자를 이 코팅용 조성물에 의해 피복한 피복부를 적어도 갖는 약물 함유 입자를 제공한다. 또한, 상기 기재된 약물 함유 입자를 함유하는 고형 제제를 제공한다. 또한, 약물을 함유하는 핵 입자에 이 코팅용 조성물을 피복하는 공정을 적어도 포함하는 약물 함유 입자의 제조 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 불쾌한 맛을 나타내는 약물을 함유하는 입자를 셀룰로오스계 장용성 기제와 수용성 셀룰로오스에테르를 적어도 포함하는 코팅용 조성물로 피복함으로써, 구강 내에서의 약물 용출을 억제하고, 약물의 불쾌한 맛을 억제할 수 있으며, 또한 구강 내를 통과한 후의 소화관에서는 약물의 용출성이 우수한 입자 및 상기 입자를 함유하는 경구 고형 제제를 제공할 수 있다.
도 1은, 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3의 용출 시험의 결과를 나타낸다.
코팅용 조성물은, 셀룰로오스계 장용성 기제와 수용성 셀룰로오스에테르를 적어도 함유한다.
셀룰로오스계 장용성 기제로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(이하,「HPMCAS」라 기재함), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시아세틸셀룰로오스 등을 들 수 있지만, 이들 중에서도 용매에 용이하게 균일하게 용해되는 HPMCAS가 특히 바람직하다. 또한, 이들 셀룰로오스계 장용성 기제는 단독 또는 2종 이상을 혼합할 수도 있다.
HPMCAS의 치환기의 함유량은 특별히 제한되지 않지만, 메톡시기가 바람직하게는 12 내지 28질량％, 보다 바람직하게는 20 내지 26질량％, 히드록시프로폭시기가 바람직하게는 4 내지 23질량％, 보다 바람직하게는 5 내지 10질량％, 또한 아세틸기가 바람직하게는 2 내지 16질량％, 보다 바람직하게는 5 내지 14질량％, 숙시노일기가 2 내지 20질량％, 보다 바람직하게는 4 내지 18질량％이다. 또한, 이들 치환도는 제16 개정 일본 약전 제1 추보에 기재된 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
HPMCAS의 점도는 특별히 제한되지 않지만, 통상 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도가 바람직하게는 1 내지 50mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 1 내지 25mPaㆍs, 특히 바람직하게는 1 내지 15mPaㆍs이다. 1mPaㆍs 미만이면, 셀룰로오스계 장용성 기제의 중합도가 극단적으로 저하되기 때문에 필름으로서의 강도를 유지할 수 없게 될 우려가 있다. 한편, 50mPaㆍs를 초과하면, 코팅 수용액의 농도를 낮게 억제해야 하기 때문에 실용적이지 않게 될 우려가 있다. 또한, 상기 점도는 제16 개정 일본 약전 및 제16 개정 일본 약전 제1 추보에 기재된 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
수용성 셀룰로오스에테르로서는 셀룰로오스의 글루코오스환의 수산기의 일부를 에테르화한 비이온성 고분자이며, 메틸셀룰로오스(이하,「MC」라고도 기재함) 등의 알킬셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 히드록시알킬셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(일본 약전에서는 히프로멜로오스라고도 불리며, 이하 「HPMC」라고도 기재함) 등의 히드록시알킬알킬셀룰로오스 등을 들 수 있다. 이들은 1종 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
수용성 셀룰로오스에테르의 치환도는 특별히 제한되지 않으며, 일본 약전으로 규정되는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등이 사용된다. 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도는 바람직하게는 16.5 내지 30.0질량％, 더욱 바람직하게는 19.0 내지 30.0질량％, 특히 바람직하게는 28.0 내지 30.0질량％이고, 히드록시프로폭시기의 치환도는 바람직하게는 4.0 내지 32.0질량％, 더욱 바람직하게는 4.0 내지 12.0질량％, 특히 바람직하게는 7.0 내지 12.0질량％이다. 또한, 메틸셀룰로오스의 메톡시기의 치환도는 바람직하게는 26.0 내지 33.0질량％, 더욱 바람직하게는 28.0 내지 31.0질량％이다. 또한, 이들 치환도는, 제16 개정 일본 약전에 기재된 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스의 치환도의 측정 방법에 준거한 방법으로 측정할 수 있다.
수용성 셀룰로오스에테르의 점도는 특별히 제한되지 않지만, 통상 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도가 바람직하게는 2 내지 50mPaㆍs, 더욱 바람직하게는 2 내지 25mPaㆍs, 특히 바람직하게는 2 내지 15mPaㆍs이다. 2mPaㆍs 미만이면, 수용성 셀룰로오스에테르의 중합도가 극단적으로 저하되기 때문에 필름으로서의 강도를 유지할 수 없게 될 우려가 있다. 한편, 50mPaㆍs를 초과하면, 코팅 수용액의 농도를 낮게 억제해야 하기 때문에 실용적이지 않게 될 우려가 있다. 또한, 상기 점도는 제16 개정 일본 약전에 기재된 점도 측정 방법으로 측정할 수 있다.
코팅용 조성물 중에서, 셀룰로오스계 장용성 기제에 대한 수용성 셀룰로오스에테르의 비율은, 셀룰로오스계 장용성 기제 100질량부에 대하여 수용성 셀룰로오스에테르가 50질량부 이하, 바람직하게는 10 내지 45질량부, 더욱 바람직하게는 10 내지 25질량부이다. 셀룰로오스계 장용성 기제 단독으로는 약물의 불쾌한 맛은 감소시킬 수 있지만, 그 후의 소화관에서의 약물 용출성이 떨어진다. 한편, 수용성 셀룰로오스에테르의 비율이 많으면 구강 내에서 약물이 용출되고, 불쾌한 맛을 감소시킬 수 없다.
코팅용 조성물은, 필요에 따라 활택제, 다른 코팅 기제, 가소제, 계면활성제, 착색제, 안료, 감미료, 소포제 등의 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제를 통상 사용되는 양으로 배합할 수도 있다.
활택제로서는 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달실리카, 스테아르산 등을 들 수 있으며, 이들을 첨가하는 경우의 함유량은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 셀룰로오스계 장용성 기제 100질량부에 대하여 바람직하게는 200질량부 이하, 더욱 바람직하게는 100질량부 이하이다. 이 중에서도 탈크가 코팅시의 입자끼리의 점착을 방지하는 데 바람직하다.
다른 코팅 기제로서는, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 수용성 비닐 유도체, 에틸셀룰로오스 등의 수불용성 셀룰로오스에테르류, 메타크릴산 공중합체 LD, 아크릴산에틸ㆍ메타크릴산메틸 공중합체 분산액 등의 아크릴산계 공중합체 등을 들 수 있으며, 이들을 첨가하는 경우의 함유량은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 셀룰로오스계 장용성 기제 100질량부에 대하여 바람직하게는 100질량부 이하, 더욱 바람직하게는 50질량부 이하이다.
가소제로서는 글리세린, 폴리에틸렌글리콜류, 프로필렌글리콜, 시트르산트리에틸, 글리세린 지방산 에스테르, 트리아세틴, 디부틸프탈레이트 등을 들 수 있으며, 이들을 첨가하는 경우의 함유량은 본 발명의 효과를 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 셀룰로오스계 장용성 기제 100질량부에 대하여 바람직하게는 100질량부 이하, 더욱 바람직하게는 50질량부 이하이다.
이어서, 약물 함유 입자에 대하여 설명한다.
약물 함유 입자는, 약물을 함유하는 핵 입자와, 상기 핵 입자를 상기 코팅용 조성물에 의해 피복한 피복부를 적어도 갖는다.
약물을 함유하는 핵 입자에 적용시키는 약물로서는, 경구 투여 가능한 약물이면 특별히 한정되는 것은 아니며, 약물이 쓴맛이나 떫은맛 등의 불쾌한 맛을 나타내는 경우 특히 유효하다. 이와 같은 불쾌한 맛을 나타내는 약물로서는, 아세토아미노펜, 아스피린, 이부프로펜, 에텐자미드, 페나세틴, 메페남산, 안티피린, 페닐부타존, 술피린, 디클로페낙나트륨, 케토프로펜, 나프록센, 록소프로펜나트륨, 에토돌락, 에피리졸, 염산티아라미드, 인도메타신, 펜타조신, 염화아세틸콜린, 타르타르산알리메마진, 염산시프로헵타딘, 염산디펜히드라민, 말레산클로르페니라민, 인산코데인, 인산디히드로코데인, 브롬화수소산덱스트로메토르판, 시트르산펜톡시베린, 테오필린, 아미노필린, 염산에페드린, 염산에피네프린, 황산살부타몰, 염산트리메토퀴놀, 염산프로카테롤, 염산메틸에페드린, 염산페닐프로판올아민, 구아이페네신, 트라넥삼산, 무수 카페인, 카페인, 살리실산콜린, 살리실산나트륨 등을 들 수 있으며, 이들을 1종 단독 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.
또한, 약물을 함유하는 핵 입자는 약물 원약, 또는 습식 조립, 건식 조립 등에 의해 조립된 조립 입자, 또는 결정 셀룰로오스나 만니톨, 젖당 등의 핵의 주위에 약물을 피복(레이어링)한 레이어링 입자 등일 수도 있다. 또한, 조립이나 레이어링에 의해 약물을 함유하는 핵 입자를 제조할 때에 부형제, 결합제, 붕괴제 등의 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제를 배합할 수도 있다.
이들 약물을 함유하는 핵 입자 표면에 피복되는 코팅용 조성물의 피복량은, 약물을 함유하는 핵 입자의 형상, 크기, 핵 입자 중에 포함되는 약물 및 첨가제의 성질 등에 따라 상이하지만, 대체로 약물을 함유하는 핵 입자 100질량부에 대하여 셀룰로오스계 장용성 기제 및 수용성 셀룰로오스에테르의 합계의 피복량으로서 바람직하게는 1 내지 500질량부, 더욱 바람직하게는 5 내지 100질량부, 특히 바람직하게는 10 내지 50질량부이다. 피복량이 적으면 불쾌한 맛의 억제가 충분하지 않게 될 우려가 있으며, 한편 지나치게 많으면 제조에 장시간을 요하기 때문에 현실적이지 않다.
상기 피복부는 상기 코팅용 조성물을 적어도 포함하는 것일 수 있으며, 상기 필름 코팅용 조성물만을 피복부(피복층)로 할 수도 있고, 코팅용 조성물을 포함하는 피복부의 아래에 다른 코팅 기제를 사용하여 언더 코팅을 행할 수도 있다. 다른 코팅 기제로서는, HPMC 등의 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 코팅 기제를 사용할 수 있다. 피복부의 형태는 특별히 한정되지 않으며, 층상, 필름상 등일 수도 있다.
코팅용 조성물에 의해 코팅된 약물 함유 입자의 평균 입경은 구강 내에서 불쾌한 까끌함을 느끼지 않도록 바람직하게는 300㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 250㎛ 이하이다.
또한, 평균 입경은 부피 환산 입경이며, 레이저 회절법을 사용한 분체 입경 측정 방법에 의해 행한다. 예를 들면, 헬로스&로도스(HELOS&RODOS)(닛본 레이저사 제조)를 사용하여 측정할 수 있다.
약물 함유 입자의 제조 방법에 대하여 설명한다.
약물 함유 입자는, 상기 코팅용 조성물을, 약물을 함유하는 핵 입자에 종래 공지된 코팅 장치를 사용하여 피복함으로써 제조할 수 있다.
피복하는 방법으로서는, 예를 들면 상기 코팅용 조성물을 용매에 용해 또는 분산시킨 코팅용 조성물 용액을 제조하고, 상기 용액을 약물을 함유하는 핵 입자에 도포하는 방법을 들 수 있다.
코팅용 조성물을 용해시키는 용매로서는, 셀룰로오스계 장용성 기제 및 수용성 셀룰로오스에테르를 모두 용해시키는 용매가 바람직하고, 예를 들면 0.01 내지 1.0질량％의 암모니아 수용액, 물과 에탄올의 혼합 용액(물과 에탄올의 바람직한 질량비는 90:10 내지 10:90), 물과 메탄올의 혼합 용액(물과 메탄올의 바람직한 질량비는 90:10 내지 10:90) 등을 선택하는 것이 바람직하다. 0.01 내지 1.0질량％의 암모니아 수용액은, 유기 용매를 사용하지 않는 점에서 특히 바람직하다.
또한, 약물을 함유하는 핵 입자와 코팅용 조성물을 포함하는 필름층의 사이에, HPMC 등의 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 코팅 기제를 사용하여 언더 코팅을 행하는 공정을 가하여, 복수의 필름을 형성하는 방법도 들 수 있다.
상기 코팅 장치로서는 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면 팬 코팅 장치, 유동층 조립 장치, 전동 유동층 코팅 장치 등을 사용할 수 있다.
코팅용 조성물을 사용하여 불쾌한 맛을 나타내는 약물을 포함하는 핵 입자를 피복함으로써, 구강 내에서의 약물 용출을 억제하고, 약물의 불쾌한 맛을 억제할 수 있다. 즉, 구강 내에서의 약물 용출을 재현한 간이 용출 시험법인 주사통정도립법(注射筒正倒立法; Syringe Erection/Inversion Test)(팜테크 재팬, 2005년, 제21권, 제5호, p163-169 참조)으로 본 발명의 약물 함유 입자를 평가했을 때에, 30초 후의 약물 용출률이 바람직하게는 10％ 이하, 더욱 바람직하게는 5％ 이하이다.
또한, 약물 함유 입자는 구강 내를 통과한 후의 약물 용출성이 우수하다. 즉, 제16 개정 일본 약전 기재의 용출 시험(37℃, 퍼들법, 100회전/분, 용매 900mL의 정제수)을 행했을 때에 30분 후의 약물 용출률이 바람직하게는 80％ 이상, 보다 바람직하게는 90％ 이상이다.
이어서, 약물 함유 입자를 함유하는 고형 제제에 대하여 설명한다.
적용되는 고형 제제로서는 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제 등을 들 수 있으며, 이 중에는 구강 내 붕괴정도 포함된다. 고형 제제에는, 약물 함유 입자 뿐만 아니라 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 응집 방지제, 의약 화합물의 용해 보조제 등, 통상 이 분야에서 상용될 수 있는 다양한 첨가제를 배합할 수도 있다.
부형제로서는, 백당, 젖당, 글루코오스 등의 당류, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올류, 전분, 결정 셀룰로오스, 인산칼슘, 황산칼슘 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 글루코오스, 백당, 젖당, 맥아당, 덱스트린, 소르비톨, 만니톨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 매크로골류, 아라비아 고무, 젤라틴, 한천, 전분 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르멜로오스 또는 그의 염, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 크로스폴리비닐피롤리돈, 결정 셀룰로오스 및 결정 셀룰로오스ㆍ카르멜로오스나트륨 등을 들 수 있다.
활택제, 응집 방지제로서는, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 콜로이달실리카, 스테아르산, 왁스류, 경화유, 폴리에틸렌글리콜류, 벤조산나트륨 등을 들 수 있다.
의약 화합물의 용해 보조제로서는, 푸마르산, 숙신산, 말산, 아디프산 등의 유기산 등을 들 수 있다.
고형 제제의 제조 방법은, 통상법에 따라 통상의 조건으로 제조할 수 있다.
실시예
이어서 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 한정되는 것은 아니고, 많은 변형이 본 발명의 기술적 사상 내에서 해당 분야에 있어서 통상의 지식을 갖는 자에 의해 가능하다.
실시예 1
<핵 입자의 제작>
하기의 레이어링 조건을 사용하여, 다음과 같이 핵 입자를 제작하였다.
아세토아미노펜(야마모토 가가꾸 고교 가부시끼가이샤 제조) 324g 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(메톡시기 치환도 29질량％, 히드록시프로폭시기 치환도 10질량％, 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도가 3mPaㆍs) 36g을 에탄올 1008g, 정제수 432g의 용액에 용해하여, 약물 레이어링 용액을 제조하였다. 이어서, 유동층 조립 장치(MP-01, SPC, 가부시끼가이샤 파우렉스 제조)에 결정 셀룰로오스 구형 과립(셀피어 CP-102, 아사히 가세이 케미컬즈 가부시끼가이샤 제조) 600g을 투입하고, 상기한 레이어링 용액을 하기의 조건으로 결정 셀룰로오스 구형 과립 100질량부에 대하여 아세토아미노펜 질량으로 50질량부까지 분무하여, 약물을 함유하는 핵 입자를 얻었다. 또한, 약물을 함유하는 핵 입자의 평균 입경은 약 200㎛였다.
레이어링 조건
급기 온도: 50 내지 60℃
배기 온도: 24 내지 31℃
유동 공기량: 0.7 내지 1.0m3/분
스프레이 속도: 15 내지 20g/분
스프레이 공기압: 0.2 내지 0.3MPa
<약물 함유 입자의 제작>
이어서, 셀룰로오스계 장용성 기제로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(HPMCAS, 메톡시기 23질량％, 히드록시프로폭시기 7질량％, 아세틸기 9질량％, 숙시노일기 11질량％) 5.4질량부, 수용성 셀룰로오스에테르로서 메틸셀룰로오스(MC, 메톡시기 30질량％, 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도가 4mPaㆍs) 0.6질량부(HPMCAS에 대한 MC의 비율: 11질량％)를 0.11질량％의 암모니아 수용액(암모니아 0.10질량부, 정제수 92.1질량부)에 용해하고, 탈크 1.8질량부를 더 첨가하여 코팅액을 제조하였다.
이어서, 유동층 조립 장치(MP-01, SPC, 가부시끼가이샤 파우렉스 제조)에 상기에서 제조한 약물을 함유하는 핵 입자 500g을 투입하고, 하기의 코팅 조건으로 약물을 함유하는 핵 입자 100질량부에 대하여 셀룰로오스계 장용성 기제 및 수용성 셀룰로오스에테르의 합계 질량으로서 30질량부까지 분무하여, 약물 함유 입자를 얻었다. 또한, 약물 함유 입자의 평균 입경은 약 230㎛였다.
코팅 조건
급기 온도: 60 내지 70℃
배기 온도: 29 내지 36℃
유동 공기량: 0.7 내지 1.0m3/분
스프레이 속도: 10 내지 15g/분
스프레이 공기압: 0.2 내지 0.3MPa
실시예 2
실시예 1의 코팅액의 조성을 HPMCAS 4.8질량부, MC 1.2질량부(HPMCAS에 대한 MC의 비율: 25질량％), 0.098질량％의 암모니아 수용액(암모니아 0.09질량부, 정제수 92.11질량부) 및 탈크 1.8질량부로 변경하여 코팅 용액을 제조하고, 실시예 1과 동일하게 하여 약물 함유 입자를 얻었다.
실시예 3
실시예 1의 코팅액의 조성을 HPMCAS 4.2질량부, MC 1.8질량부(HPMCAS에 대한 MC의 비율: 43질량％), 0.087질량％의 암모니아 수용액(암모니아 0.08질량부, 정제수 92.12질량부) 및 탈크 1.8질량부로 변경하여 코팅 용액을 제조하고, 실시예 1과 동일하게 하여 약물 함유 입자를 얻었다.
비교예 1
실시예 1의 코팅액의 조성을 HPMCAS 6.0질량부, MC는 첨가하지 않고, 0.12질량％의 암모니아 수용액(암모니아 0.11질량부, 정제수 92.09질량부) 및 탈크 1.8질량부로 변경하여 코팅 용액을 제조하고, 실시예 1과 동일하게 하여 약물 함유 입자를 얻었다.
비교예 2
실시예 1의 코팅액의 조성을 HPMCAS 3.9질량부, MC 2.1질량부(HPMCAS에 대한 MC의 비율: 54질량％), 0.076질량％의 암모니아 수용액(암모니아 0.07질량부, 정제수 92.13질량부) 및 탈크 1.8질량부로 변경하여 코팅 용액을 제조하고, 실시예 1과 동일하게 하여 약물 함유 입자를 얻었다.
실시예 4
실시예 1의 코팅액의 조성을 HPMCAS 5.4질량부, 수용성 셀룰로오스에테르로서 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC, 메톡시기 29질량％, 히드록시프로폭시기 10질량％, 20℃에서의 2질량％ 수용액의 점도가 3mPaㆍs) 0.6질량부(HPMCAS에 대한 HPMC의 비율: 11질량％), 0.11질량％의 암모니아 수용액(암모니아 0.10질량부, 정제수 92.1질량부) 및 탈크 1.8질량부로 변경하여 코팅 용액을 제조하고, 실시예 1과 동일하게 하여 약물 함유 입자를 얻었다.
실시예 5
D-만니톨 285g을 유동층 조립 장치에 투입하고, 흡기 온도: 60℃, 배기 온도: 27 내지 30℃, 유동 에어량: 50m3/시간, 스프레이 속도: 12g/분, 스프레이 에어압: 150kPa에서 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(히드록시프로폭시기 치환도: 14질량％, 평균 입경: 35㎛)의 7질량％ 농도의 수분산액 214g을 분무하여, 만니톨조립물을 얻었다. 얻어진 만니톨 조립물 80질량부와 실시예 1에서 얻어진 약물 함유 입자 20질량부를 혼합한 후, 활택제로서 스테아르산마그네슘 0.5질량부를 첨가 혼합하였다. 상기 혼합물을 로터리 타정기(기꾸스이 세이사꾸쇼사 제조)로 직경: 8mm, 곡면 반경: 12mm, 정제 질량: 200mg의 정제를 타정압: 7.5kN으로 타정을 행하여, 약물 함유 입자를 함유하는 구강 내 붕괴정을 제작하였다.
비교예 3
실시예 5의 구강 내 붕괴정의 제조에서 약물 함유 입자를 비교예 2의 약물 함유 입자로 변경한 것 이외에는 실시예 5와 동일하게 하여 구강 내 붕괴정을 제작하였다.
<용출 특성의 평가>
실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3에서 얻어진 약물 함유 입자 및 약물 함유 입자를 함유하는 구강 내 붕괴정의 용출 시험을 제16 개정 일본 약전 기재의 용출 시험(37℃, 퍼들법, 100회전/분, 용매 900mL의 정제수)에 의해 평가를 행하였다. 실시예 1 내지 5 및 비교예 1 내지 3의 용출 거동을 도 1에 도시한다. 또한, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 용출 시험 개시 30분 후의 약물 용출률을 표 1에 나타낸다.
도 1 및 표 1로부터 분명한 바와 같이, 본 발명의 약물 함유 입자 및 약물 함유 입자를 함유하는 구강 내 붕괴정은 30분 후에 90％ 이상의 약물이 용출되어 있는 것에 비해, 비교예 1의 약물 함유 입자는 60％ 정도밖에 용출이 인정되지 않았다.
<마스킹성의 평가>
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2에서 얻어진 약물 함유 입자의 마스킹성의 평가로서, 주사통정도립법을 행하였다. 즉, 10mL 용량의 주사통에 약물 함유 입자를 아세토아미노펜 상당량으로 300mg 봉입하고, 정제수 10mL를 가하여, 3초에 1회의 간격으로 30초간 정도립시킨 후, 필터 여과한 용액 중의 아세토아미노펜량을 자외 흡광 광도계(UV-1700, 시마즈 세이사꾸쇼 제조)를 사용하여 측정 파장 244nm로 정량하였다. 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 2의 30초간에서의 용출률을 표 1에 나타낸다.
실시예 1 내지 4는 30초 시점에서의 용출률이 10％ 이하이며, 거의 쓴맛이 억제되어 있다고 생각된다. 한편, 비교예 2에서는 20％ 가까이 약물이 용출되어 있어, 쓴맛이 억제되어 있지 않다.
<구강 내 붕괴정의 마스킹성 평가>
실시예 5 및 비교예 3에서 얻어진 구강 내 붕괴정을 건강한 성인 10명에게 투여하고, 구강 내에서 쓴맛을 느끼는지 시험한 바, 비교예 3의 구강 내 붕괴정이 10명 모두 강한 쓴맛을 느낀 것에 비해, 실시예 5의 구강 내 붕괴정에서는 10명 모두 쓴맛을 느끼지 않았다.
Figure pat00001

Claims (10)

  1. 셀룰로오스계 장용성 기제 100질량부와, 수용성 셀룰로오스에테르 50질량부 이하를 적어도 포함하는 코팅용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 셀룰로오스계 장용성 기제가 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트인 코팅용 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 수용성 셀룰로오스에테르가 알킬셀룰로오스, 히드록시알킬셀룰로오스 및 히드록시알킬알킬셀룰로오스로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인 코팅용 조성물.
  4. 약물을 함유하는 핵 입자와, 상기 핵 입자를 제1항 또는 제2항에 기재된 코팅용 조성물에 의해 피복한 피복부를 적어도 갖는 약물 함유 입자.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약물 함유 입자가 300㎛ 이하의 평균 입경을 갖는 약물 함유 입자.
  6. 제4항에 기재된 약물 함유 입자를 함유하는 고형 제제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 고형 제제가 구강 내 붕괴정인 고형 제제.
  8. 약물을 함유하는 핵 입자에 제1항 또는 제2항에 기재된 코팅용 조성물을 피복하는 공정을 적어도 포함하는 약물 함유 입자의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 코팅용 조성물을 피복하는 공정이 상기 약물을 함유하는 핵 입자에 상기 코팅용 조성물을 용매에 용해한 용액을 도포하는 것을 포함하는 약물 함유 입자의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 용매가 암모니아 수용액인 약물 함유 입자의 제조 방법.
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