JP2020525541A - 薬剤学的製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
また、本発明が解決しようとする課題は、改善された薬剤学的製剤を製造できる製造方法を提供することにある。
抗酸化剤は、薬剤学的製剤総重量の好ましくは0.1〜1重量%で含まれ得る。
ミラベグロン75gおよびポリエチレンオキシド(Dow chemical社製、商品名WSR N−80,平均分子量20万)225gをよく混合して高速混合機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(Nippon soda社製、商品名HPC−L、以下同一)およびブチルヒドロキシトルエン(Spectrum chemical社製、以下同一)が溶解されたエタノール溶液を追加した後、混合して造粒した。その結果、顆粒を得た。得られた顆粒を乾燥、整粒した後、微粉砕したステアリン酸マグネシウム(FACI社製、以下同一)7.5gとlight anhydrous silicic acid (Fuji silysia社製、商品名Aerosil 200,コロイド性二酸化ケイ素、以下同一)7.5gを混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量216mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤{オパドライ;Opadry 03F220071_Yellow(HPMC 60P、黄色酸化鉄、PEG8000含有)、以下同一}のエタノール分散液を噴霧コートし、薬剤学的製剤(コーティング錠、1錠当たり重量224mg)を得た。
ミラベグロン75gおよびポリエチレンオキシド(Dow chemical社製、商品名WSR−1105,平均分子量90万)225gをよく混合して高速混合機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびブチルヒドロキシトルエンが溶解されたエタノール溶液を追加した後、混合して造粒した。その結果、顆粒を得た。得られた顆粒を乾燥、整粒した後、微粉砕したステアリン酸マグネシウム7.5gとlight anhydrous silicic acid 7.5gを混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量216mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)のエタノール分散液を噴霧コートし、薬剤学的製剤(コーティング錠、1錠当たり重量224mg)を得た。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシドWSR N−80 112.5gおよびポリエチレンオキシドWSR−1105 112.5gをよく混合して高速混合機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびブチルヒドロキシトルエンが溶解されたエタノール溶液を追加した後、混合して造粒した。その結果、顆粒を得た。得られた顆粒を乾燥、整粒した後、微粉砕したステアリン酸マグネシウム7.5gとlight anhydrous silicic acid 7.5gを混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量216mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)のエタノール分散液を噴霧コートし、薬剤学的製剤(コーティング錠、1錠当たり重量224mg)を得た。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシドWSR N−80 101.25gおよびポリエチレンオキシドWSR−1105 123.75gをよく混合して高速混合機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびブチルヒドロキシトルエンが溶解されたエタノール溶液を追加した後、混合して造粒した。その結果、顆粒を得た。得られた顆粒を乾燥、整粒した後、微粉砕したステアリン酸マグネシウム7.5gとlight anhydrous silicic acid 7.5gを混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量216mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)のエタノール分散液を噴霧コートし、薬剤学的製剤(コーティング錠、1錠当たり重量224mg)を得た。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシドWSR N−80 56.25gおよびポリエチレンオキシドWSR−1105 168.75gをよく混合して高速混合機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロースおよびブチルヒドロキシトルエンが溶解されたエタノール溶液を追加した後、混合して造粒した。その結果、顆粒を得た。得られた顆粒を乾燥、整粒した後、微粉砕したステアリン酸マグネシウム7.5gとlight anhydrous silicic acid 7.5gを混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量216mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤のエタノール分散液を噴霧コートし、薬剤学的製剤(コーティング錠、1錠当たり重量224mg)を得た。
国際公開第WO2010/038690号と同様に、製剤の内部に水を侵入させるための添加剤とヒドロゲル形成高分子を共に適用して製造した製剤例を比較例1〜5として準備した。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシド(Dow chemical社製、商品名WSR−301,平均分子量400万)38.79g、ポリエチレングリコール(Sanyo chemical社製、PEG 6000,以下同一)45g、ラクトースモノヒドレート(DFE pharma社製、以下同一)133.71g、ブチルヒドロキシトルエン0.15gおよびステアリン酸マグネシウム2.85gをよく混合してローラーコンパクターミニを用いて圧縮成形後整粒して顆粒を得た。得られた顆粒を微粉砕したProsolv HD90(JRS pharma社製、微細結晶セルロースとコロイド性二酸化ケイ素からなるケイ化された高密度微細結晶セルロース、以下同一)45gおよびステアリン酸マグネシウム7.5gと混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量232mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)の水分散液を噴霧コートし、コーティング錠(1錠当たり重量240mg)を得た。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシド(Dow chemical社製、商品名WSR−301)44.925g、ポリエチレングリコール45g、ラクトースモノヒドレート127.575g、ブチルヒドロキシトルエン0.15gおよびステアリン酸マグネシウム2.85gをよく混合してローラーコンパクターミニを用いて圧縮成形後整粒して顆粒を得た。得られた顆粒を微粉砕したProsolv HD90 45gおよびステアリン酸マグネシウム7.5gと混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量232mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)の水分散液を噴霧コートし、コーティング錠(1錠当たり重量240mg)を得た。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシド(Dow chemical社製、商品名WSR−301)44.925g、ポリエチレングリコール45g、ラクトースアンヒドラス(DFE pharma社製、以下同一)172.575g、ブチルヒドロキシトルエン0.15gおよびステアリン酸マグネシウム2.85gをよく混合してローラーコンパクターミニを用いて圧縮成形後整粒して顆粒を得た。得られた顆粒を微粉砕したステアリン酸マグネシウム7.5gと混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量232mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)の水分散液を噴霧コートし、コーティング錠(1錠当たり重量240mg)を得た。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシド(Dow chemical社製、商品名WSR−301)45g、ポリエチレングリコール45g、ラクトースモノヒドレート127.65g、Prosolv HD90 45g、ブチルヒドロキシトルエン1.5gおよびステアリン酸マグネシウム2.85gをよく混合してローラーコンパクターミニを用いて圧縮成形後整粒して顆粒を得た。得られた顆粒を微粉砕したステアリン酸マグネシウム7.5gと混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量233mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)のエタノール分散液を噴霧コートし、コーティング錠(1錠当たり重量241mg)を得た。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシド(Dow chemical社製、商品名WSR N−60K、平均分子量200万)135g、ポリエチレングリコール75g、ヒドロキシプロピルセルロース15g、ブチルヒドロキシトルエン1.5gおよびステアリン酸マグネシウム2.85gをよく混合してローラーコンパクターミニを用いて圧縮成形後整粒して顆粒を得た。得られた顆粒を微粉砕したステアリン酸マグネシウム7.5gと混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量207.9mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)のエタノール分散液を噴霧コートし、コーティング錠(1錠当たり重量215.9mg)を得た。
市販のミラベグロン製剤(ベットミガ徐放錠50mg,Lot番号:16C20/41,アステラス社)を準備した。
ミラベグロン75g、ポリエチレンオキシドWSR N−80 36.68g、ポリエチレンオキシドWSR−1105 110.05g、およびポリエチレングリコールPEG 6000 78.26gをよく混合して高速混合機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)7.5gおよびブチルヒドロキシトルエン(BHT)1.5gが溶解されたエタノール溶液を追加した後、混合して造粒した。その結果、顆粒を得た。得られた顆粒を乾燥、整粒した後、微粉砕したステアリン酸マグネシウム7.5gとlight anhydrous silicic acid(Aerosil 200)7.5gを混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量216mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)のエタノール分散液を噴霧コートし、薬剤学的製剤(コーティング錠、1錠当たり重量224mg)を得た。
ミラベグロン50g、ポリエチレンオキシド(Dow chemical社製、商品名WSR N−60K、平均分子量200万)140g、ポリエチレングリコール(PEG 6000)289.2gを流動層造粒機(GPCG2,Glatt)に投入し、10重量%ヒドロキシプロピルセルロース(HPC−L)水溶液150gに造粒して顆粒を得た。得られた顆粒を整粒した後、微粉砕したステアリン酸マグネシウム5gおよびブチルヒドロキシトルエン(BHT)0.8gと混合し、回転式打錠機で打錠し、錠剤(1錠当たり重量250mg)を得た。コーティング機を用いて、得られた錠剤にフィルムコーティング剤(オパドライ)の水分散液を噴霧コートし、コーティング錠(1錠当たり重量257.5mg)を得た。
比較例1〜5と実施例1,実施例5に対して類縁物質、特にその他個々の類縁物質に対する分析により不純物の生成量を評価した。その他個々の類縁物質は、総類縁物質中の(R)−2−((4−aminophenethyl)amino)−1−phenylethanol{MIR−1}、2−(2−aminothiazol−4−yl)−N−(4−(2(phenethylamino)ethyl)phenyl)acetamide{MIR deshydroxy}、(R)−2−(2−aminothiazol−4−yl)−N−(4−(2−((4−(2−((2−hydroxy−2−phenylethyl)amino)ethyl)phenyl)amino)−2−oxoethyl)thiazol−2−yl)acetamide{Diamide−2}、および(R)−2−(2−aminothiazol−4−yl)−N−(4−(2−(2−aminothiazol−4−yl)acetamido)phenethyl)−N−(2−hydroxy−2−phenylethyl)acetamide{Diamide−1}を除いた類縁物質を意味する。評価法は大韓民国薬典一般試験法のうちの液体クロマトグラフィー法(HPLC)に従った。MIR−1は0.4%以下、MIR deshydroxyは0.4%以下、Diamide−2は0.4%以下、Diamide−1は0.4%以下、その他個々の類縁物質0.2%以下、総類縁物質1.8%以下である場合に適し、前記範囲を超える場合は適しない。
比較例1〜5、実施例1および実施例5それぞれに対して検液を調剤した。錠剤5錠を取って200mL容量フラスコに入れ、水120mLを入れて錠剤が完全に崩解するまで攪拌した後アセトニトリル80mLを入れて20分間攪拌および10分間超音波抽出して常温冷却した後希釈液で標線を合わせた。この液を遠心分離した後、上澄み液15mLを正確に取って25mL容量フラスコに入れ、希釈液で標線を合わせた。この液の適当量を取ってメンブレンフィルタ{0.45μm}で濾過して最初の2mLは捨ててろ液をバイアルに入れて検液とした。希釈液は水とアセトニトリル混合液{水/アセトニトリル(3/2)}である。
ミラベグロン標準品約15.0mgを精密に測り100mL容量フラスコに入れ、希釈液40mLを入れて5分間超音波抽出して完全に溶かして常温冷却した後、希釈液を加えて標線を合わせた。この液1mLを正確に取って100mL容量フラスコに入れ、希釈液で標線を合わせた後メンブレンフィルタ{0.45μm}で濾過した液をバイアルに入れて標準液とした。希釈液は水とアセトニトリル混合液{水/アセトニトリル(3/2)}である。
HPLCの具体的な運転条件は、次のとおりである。検液および標準液のピーク面積ATとASを有して類縁物質の含有量を計算した。
検出器:紫外部吸光光度計(測定波長:240nm)
カラム:XTerra RP8(4.6mm×250mm、5μm)またはこれと等しいカラム
カラム温度:27℃
サンプル温度:10℃
注入量:10uL
移動相:移動相Aおよび移動相Bの混合比を次のように変化させて濃度勾配的に制御する。
移動相A:緩衝液(リン酸二水素ナトリウム二水和物1.56gと硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.34gを水1000mLに入れて溶かし、5mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH7.2に調節した液)
移動相B:アセトニトリルと水混合液{アセトニトリル/水(3/2)}
WS:ミラベグロン標準品を取った量(mg)
N:検体採取数
AT:検液中の各類縁物質のピーク面積
AS:標準液中のミラベグロンのピーク面積
D:1錠当たりミラベグロン表示量(mg)
P:ミラベグロン標準品の純度(%)
333/10000:希釈倍数
RRF:類縁物質の相対反応因子
比較例と実施例に対してUSP溶出試験法(パドル法)に従って溶出試験を行った。試験液はpH4.0酢酸緩衝液およびpH6.8リン酸緩衝液900mLを使用した。回転数は50rpmで行った。それぞれの結果を表6と表7に示す。
また、実施例5、比較例6(ベットミガ徐放錠)に対しても実験例2と同様に溶出テストを行い、溶出パターンを比較した。結果を表8、9および図2、図3に示す。
したがって、本発明の薬剤学的製剤は市販の製剤と等しい水準の溶出パターンを示し、その結果、等しい水準の薬物学的動態を示し、結局同等ないしそれ以上の薬効を奏することがわかる。
比較例1〜5の代わりに比較例7〜8を使用したことを除いては、実験例1と同様の方式で類縁物質試験を追加で行った。その結果を表10に示す。
Claims (12)
- 活性成分と前記活性成分の放出を調節する放出制御剤を含み、
結合剤、抗酸化剤、および滑沢剤をさらに含み、
前記活性成分はミラベグロンおよびその薬学的に許容可能な塩の中から選ばれた少なくとも一つであり、
前記放出制御剤は、ヒドロゲル形成高分子のみからなり、
前記ヒドロゲル形成高分子は、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシエチルセルロースの中から選ばれた少なくとも一つであり、平均分子量は10万〜800万であり、
前記活性成分は5〜28重量%、前記放出制御剤は60〜90重量%、前記結合剤は1〜5重量%、前記抗酸化剤は0.1〜1重量%、および前記滑沢剤は1〜6重量%で含まれる、薬剤学的製剤。 - 前記薬剤学的製剤は、前記活性成分、前記放出制御剤、前記結合剤、前記抗酸化剤、および前記滑沢剤を含むコアの表面にコーティング剤を含むコーティング層が形成された、請求項1に記載の薬剤学的製剤。
- 前記薬剤学的製剤中の前記活性成分は5〜25重量%、前記放出制御剤は60〜90重量%、前記結合剤は1〜5重量%、前記抗酸化剤は0.1〜1重量%、前記滑沢剤は1〜6重量%であり、前記コーティング剤は1〜10重量%で含まれる、請求項2に記載の薬剤学的製剤。
- 前記滑沢剤は、二酸化ケイ素とステアリン酸マグネシウムからなり、前記薬剤学的製剤中の前記二酸化ケイ素は1〜3重量%であり、前記ステアリン酸マグネシウムは1〜3重量%で含まれる、請求項3に記載の薬剤学的製剤。
- 前記二酸化ケイ素は、コロイド性二酸化ケイ素である、請求項4に記載の薬剤学的製剤。
- 前記コーティング剤は、フィルムコーティング剤である、請求項2に記載の薬剤学的製剤。
- 前記コーティング層は、前記コーティング剤を揮発性溶媒に溶解または分散し、前記コアの表面にフィルムコートして形成されたものである、 請求項2に記載の薬剤学的製剤。
- 不純物含有量は、0.2重量%以下である、請求項1に記載の薬剤学的製剤。
- 前記ヒドロゲル形成高分子はポリエチレンオキシドであり、前記平均分子量は10万以上であり、100万未満である、請求項1に記載の薬剤学的製剤。
- 前記ヒドロゲル形成高分子は、ポリエチレンオキシドであり、前記ポリエチレンオキシドは、平均分子量10万以上50万未満のポリエチレンオキシドと平均分子量50万以上100万未満のポリエチレンオキシドを含む、請求項9に記載の薬剤学的製剤。
- (A)結合剤と抗酸化剤を溶媒に分散または溶解させた後、活性成分と放出制御剤を混合した混合物と共に混合して顆粒を製造する段階;および
(B)前記顆粒に滑沢剤を追加して打錠して錠剤を得る段階を含み、
前記結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、
前記抗酸化剤は、ブチルヒドロキシトルエンであり、
前記活性成分は、ミラベグロンおよびその薬学的に許容可能な塩の中から選ばれた少なくとも一つであり、
前記放出制御剤は、ヒドロゲル形成高分子のみからなり、前記ヒドロゲル形成高分子は、ポリエチレンオキシド、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシエチルセルロースの中から選ばれた少なくとも一つであり、平均分子量は10万〜800万であり、
前記滑沢剤は二酸化ケイ素およびステアリン酸マグネシウムであり、
前記活性成分は5〜28重量%、前記放出制御剤は60〜90重量%、前記結合剤は1〜5重量%、前記抗酸化剤は0.1〜1重量%、および前記滑沢剤は1〜6重量%で含まれる、薬剤学的製剤の製造方法。 - (C)フィルムコーティング剤を揮発性溶媒に溶解または分散し、前記錠剤にフィルムコーティングする段階をさらに含む、請求項11に記載の薬剤学的製剤の製造方法。
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