JP5692762B2 - 改善された殻を有するマイクロカプセル - Google Patents

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Description

関連出願への相互参照
本願は、２００６年６月５日に出願された、米国仮特許出願第６０／８１１，０２４号、２００６年８月１１日に出願された、米国仮特許出願第６０／８３７，０５０号、および２００７年１月１０日に出願された、米国仮特許出願第６０／８７９，７５９号に対する優先権の利益を主張し、これら出願のすべては、本明細書中にその全体を参考として援用される。
背景
マイクロカプセルは、殻（ｓｈｅｌｌ）材料（例えば、蜜ろう、デンプン、ゼラチンまたはポリアクリル酸）の薄いコーティング内の固体の小粒子または液体の液滴である。それらは、例えば、液体を流動性粉末（ｆｒｅｅ−ｆｌｏｗｉｎｇ ｐｏｗｄｅｒ）もしくは圧縮固体として調製するために、反応性材料を隔離するために、毒性を低下させるために、酸化から保護するために、および／または物質（例えば、酵素、香料、栄養分、薬物など）の放出速度を制御するために、使用される。
これまでの研究では、いわゆる「シングルコア」マイクロカプセルに焦点が当てられてきた。しかしながら、シングルコアマイクロカプセルにおける問題の１つは、破裂しやすさである。そこで、そのようなマイクロカプセルの強度および／または不透過性を上げるために、マイクロカプセル壁の厚さを厚くする試みがなされてきた。しかしながら、これを実施することにより、マイクロカプセルの充填能力が低下し得る。
マイクロカプセルを改良する別のアプローチは、いわゆる「マルチコア」マイクロカプセルを作製することである。例えば、特許文献１は、殻材料としてゼラチンを有する「マルチコア」マイクロカプセルを開示している。これらのマイクロカプセルは、油粒子またはカロテノイド粒子の「コア」の周囲にゼラチンが硬化するように、油粒子またはカロテノイド粒子の水性エマルションを噴霧冷却することによって形成される。Ｙｏｓｈｉｄａら（非特許文献１または特許文献２）は、マイクロカプセルを製造するための複合コアセルベーション方法を開示しており、そこでは、ゼラチンとパラフィンろうとのエマルションが、アラビアゴム（ａｒａｂｉｃ ｒｕｂｂｅｒ）溶液に添加され、次いで、界面活性剤と混合されることにより、「マルチコア」マイクロカプセルが形成される。Ｉｊｉｃｈｉら（非特許文献２）は、複合コアセルベーション方法を使用してビフェニルの大型の液滴をマイクロカプセル化する（ｍｉｃｏｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｅｄ）ことにより、多層のマイクロカプセル（ｍｉｒｏｃａｐｓｕｌｅｓ）が形成された。特許文献３および特許文献４は、感圧複写紙および感熱記録紙において使用するための、油滴サイズが１〜１０μｍで平均直径が３〜２０μｍである「多核（ｍｕｌｔｉ−ｎｕｃｌｅｕｓ）」油含有マイクロカプセルを開示している。マイクロカプセルの強度のいくらかの改良は、これらのような方法を使用することによって実現され得るが、好ましくは高い充填容積と同時に、不透過性が改善され、封入される物質に対して良好な酸化遮断をもたらすマイクロカプセルが、いまだ必要とされている。これらの要求および他の要求を満たす組成物および方法が本明細書中で開示される。
米国特許第５，７８０，０５６号明細書 特開０１−１４８３３８号公報 米国特許第４，２１９，４３９号明細書 米国特許第４，２２２，８９１号明細書
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ １９９０：１４０７３５ Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｊｐｎ．（１９９７）３０（５）：７９３−７９８
要旨
本明細書中で具体化され、広く説明されるように、開示される材料、化合物、組成物、物品および方法の目的によれば、開示される主題は、１つの局面において、組成物ならびにそのような組成物を調製および使用するための方法に関する。さらなる局面において、開示される主題は、マイクロカプセル、ならびに、それらを調製し、使用するための方法、そして、不透過性のようなマイクロカプセルの様々な特性を改善するための方法に関する。
さらなる利点は、以下の説明に部分的に示され、また、その説明から部分的に明らかになるか、または以下に記載される局面の実施によって理解され得る。以下に記載される利点は、添付の特許請求の範囲に特に指摘されている要素および組み合わせを用いて実現および達成される。前述の全体的な説明と以下の詳細な説明の両方が、単に例示的かつ説明的であり、限定するものではないことが理解されるべきである。
本明細書中の一部に組み込まれ、本明細書の一部を構成する添付の図面は、以下に記載されるいくつかの局面を図示するものである。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下のマイクロカプセルなどが提供される：
（項目１）
主要マイクロカプセルと充填物質との集塊を含むマイクロカプセルであって、個別の主要マイクロカプセルの各々は、主要殻を有し、該充填物質は、該主要殻によって被包され、該集塊は、外殻によって被包され、そして該主要殻、該外殻またはその両方は、アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含む、マイクロカプセル。
（項目２）
コアを含むシングルコアマイクロカプセルであって、ここで、該コアは、充填物質、該コアを取り囲んでいる主要殻および該主要殻を取り囲んでいる外殻を含み、ここで、該主要殻、該外殻またはその両方は、アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含む、シングルコアマイクロカプセル。
（項目３）
前記マイクロカプセルが、約４０時間を超える誘導時間を有する、項目１〜２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４）
前記マイクロカプセルが、約５０時間を超える誘導時間を有する、項目１〜３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５）
前記マイクロカプセルが、約７５時間を超える誘導時間を有する、項目１〜４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６）
前記マイクロカプセルが、約１００時間を超える誘導時間を有する、項目１〜５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目７）
前記マイクロカプセルが、アンチケーキング化合物をさらに含む、項目１〜６のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目８）
前記１つ以上の組成物が、前記アミノ酸である、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンまたはそれらの混合物を含む、項目１〜７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目９）
前記１つ以上の組成物が、前記アミノ酸であるリジンを含む、項目１〜８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１０）
前記１つ以上の組成物が、前記アミノ酸であるグルタミンを含む、項目１〜８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１１）
前記１つ以上の組成物が、前記アミノ酸である、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンまたはそれらの混合物およびグルタミンを含む、項目１〜１０のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１２）
前記１つ以上の組成物が、乳タンパク質を含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１３）
前記１つ以上の組成物が、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離物またはホエータンパク質濃縮物を含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１４）
前記ホエータンパク質が、グリセリンと組み合わされている、項目１〜１３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１５）
前記１つ以上の組成物が、約１００，０００ダルトンを超える分子量を有するサッカリドを含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１６）
前記１つ以上の組成物が、約１００，０００ダルトン未満の分子量を有するサッカリドを含む、項目１〜１５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１７）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドであるキトサンを含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１８）
前記１つ以上の組成物が、キトサンおよびグルタミン、キトサン、リジンおよびグルタミン、キトサン、グルタミンおよびロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファンもしくはフェニルアラニンの１つ以上、または、キトサンおよびロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファンもしくはフェニルアラニンの１つ以上を含む、項目１〜１７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目１９）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドであるデンプンを含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２０）
前記デンプンが、加工デンプンである、項目１〜１９のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２１）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドであるラクトースを含む、項目１〜２０のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２２）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドである、デンプンおよびラクトースを含む、項目１〜２１のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２３）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドをメープルシロップ、蜂蜜、コーンシロップまたはそれらの混合物の形態で含む、項目１〜２２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２４）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドであるスクロースを含む、項目１〜２３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２５）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目１〜２４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２６）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドである、マルトデキストリン、オリゴフルクタン、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエーテル、寒天、アルギネート、ペクチン、低メトキシルペクチン、アラビアゴム、カラギナン、セルロースゴム、ジルタンガム、ジェランガム、ローカスビーンガム、ウェランガム、キサンタンガムまたはそれらの混合物を含む、項目１〜２５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２７）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドである、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、リボース、リブロース、キシロース、キシルロース、セロビオース、マンノース、キシロース、リボース、ソルボース、セロトリオース、トレハロース、マルトース、ラフィノース、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、グルコサミンまたはそれらの混合物を含む、項目１〜２６のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２８）
前記１つ以上の組成物が、前記ろうであるカルナウバろうを含む、項目１〜２７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目２９）
前記１つ以上の組成物が、前記ろうである、カンデリラ、セレシン、木ろう、オレンジピールワックス、米糠ろう、シェラック、パラフィン、モンタン、微晶質ワックス、ポリエチレン、蜜ろうまたはそれらの混合物を含む、項目１〜２８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３０）
前記１つ以上の組成物が、界面活性剤をさらに含む、項目１〜２９のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３１）
キレート剤をさらに含む、項目１〜３０のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３２）
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムである、項目１〜３１のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３３）
前記キレート剤が、クエン酸、フィチン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、ポリリン酸またはそれらの混合物の１つ以上を含む、項目１〜３２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３４）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含む、項目１〜３３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３５）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含む、項目１〜３４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３６）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、複合コアセルベートを含む、項目１〜３５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３７）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、Ａ型ゼラチンを含む、項目１〜３６のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３８）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、魚ゼラチンを含む、項目１〜３７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目３９）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、豚ゼラチンを含む、項目１〜３８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４０）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、約０〜約３００のブルーム強度を有するゼラチンを含む、項目１〜３９のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４１）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、約０〜約５０のブルーム強度を有するゼラチンを含む、項目１〜４０のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４２）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、約５１〜約３００のブルーム強度を有するゼラチンを含む、項目１〜４１のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４３）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、約０、約２１０、約２２０または約２４０のブルーム強度を有するゼラチンを含む、項目１〜４２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４４）
前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、ゼラチンおよびポリホスフェートのコアセルベートを含む、項目１〜４３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４５）
前記充填物質が、生物学的に活性な物質を含む、項目１〜４４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４６）
前記充填物質が、栄養補給剤を含む、項目１〜４５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４７）
前記充填物質が、微生物の油を含む、項目１〜４６のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４８）
前記充填物質が、海産の油を含む、項目１〜４７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目４９）
前記充填物質が、藻類の油を含む、項目１〜４８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５０）
前記充填物質が、渦鞭毛藻類由来の油を含む、項目１〜４９のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５１）
前記充填物質が、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉ由来の油を含む、項目１〜５０のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５２）
前記充填物質が、真菌の油を含む、項目１〜５１のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５３）
前記充填物質が、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍまたはそれらの混合物由来の油を含む、項目１〜５２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５４）
前記充填物質が、植物油を含む、項目１〜５３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５５）
前記充填物質が、魚油を含む、項目１〜５４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５６）
前記充填物質が、大西洋魚油、太平洋魚油、地中海魚油、軽く加圧された魚油、アルカリ処理された魚油、熱処理された魚油、淡茶色および濃茶色の魚油、カツオ油、ピルチャード油、マグロ油、シーバス油、ハリバ油、フウライカジキ油、バラクーダ油、タラ油、メンハーデン油、イワシ油、アンチョビ油、カラフトシシャモ油、大西洋タラ油、大西洋ニシン油、大西洋サバ油、大西洋メンハーデン油、サケ油またはサメ油を含む、項目１〜５５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５７）
前記充填物質が、アルカリ処理されていない魚油を含む、項目１〜５６のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５８）
前記充填物質が、アラキドン酸を含む、項目１〜５７のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目５９）
前記充填物質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含む、項目１〜５８のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６０）
前記充填物質が、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、それらのトリグリセリドエステル、それらのフィトステロールエステルならびに／またはそれらの混合物を含む、項目１〜５９のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６１）
前記外殻が、約１μｍ〜約２，０００μｍの平均直径を有する、項目１〜６０のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６２）
前記外殻が、約２０μｍ〜約１，０００μｍの平均直径を有する、項目１〜６１のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６３）
前記外殻が、約３０μｍ〜約８０μｍの平均直径を有する、項目１〜６２のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６４）
前記主要殻が、４０ｎｍ〜約１０μｍの平均直径を有する、項目１〜６３のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６５）
前記主要殻が、約０．１μｍ〜約５μｍの平均直径を有する、項目１〜６４のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６６）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの約２０重量％〜約９０重量％である、項目１〜６５のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６７）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの約５０重量％〜約７０重量％である、項目１〜６６のいずれか一項に記載のマイクロカプセル。
（項目６８）
マイクロカプセルを調製するための方法であって：該方法は、
ａ．第１ポリマー成分、充填物質、第２ポリマー成分およびアミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせの１つ以上を含む組成物を含むエマルションを提供する工程；
ｂ．ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程であって、ここで、該主要殻材料は、該第１および第２ポリマー成分を含み、該充填物質を取り囲んでいる、工程；
ｃ．該主要殻材料が集塊を形成するまで、該主要殻材料のゲル化点より高い温度に該水性混合物を冷却する工程；および
ｄ．該水性混合物をさらに冷却することにより、該集塊の周囲に外殻を形成する工程
を含み、ここで、該主要殻材料、該外殻またはその両方は、該サッカリド、該ろうまたはそれらの組み合わせを含む、方法。
（項目６９）
工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかまたはすべてが、窒素雰囲気下で行われる、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
トランスグルタミナーゼを加える工程（ｆ）をさらに含む、項目６８〜６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
グルタルアルデヒドを加える工程（ｆ）をさらに含む、項目６８〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記マイクロカプセルを乾燥する工程（ｇ）をさらに含む、項目６８〜７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記マイクロカプセルが、噴霧乾燥される、項目６８〜７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目７４）
前記マイクロカプセルが、炭水化物の存在下で噴霧乾燥される、項目６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
アンチケーキング化合物が、乾燥前、乾燥中または乾燥後に、前記マイクロカプセルに加えられる、項目６８〜７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
前記組成物が、前記サッカリドを含み、該サッカリドと前記第２ポリマー成分との比が、約１：０．０２〜約１：０．５である、項目６８〜７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記サッカリドが、約１００，０００ダルトンを超える分子量を有する、項目６８〜７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記サッカリドが、約１００，０００ダルトン未満の分子量を有する、項目６８〜７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記組成物が、前記サッカリドであるキトサンを含む、項目６８〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目８０）
前記組成物が、前記サッカリドである、マルトデキストリン、オリゴフルクタン、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテル、寒天、アルギネート、ペクチン、低メトキシルペクチン、アラビアゴム、カラギナン、セルロースゴム、ジルタンガム、ジェランガム、ローカスビーンガム、ウェランガム、キサンタンガム、デンプン、加工デンプンまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記組成物が、前記サッカリドである、ラクトース、スクロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、リボース、リブロース、キシロース、キシルロース、セロビオース、マンノース、キシロース、リボース、ソルボース、セロトリオース、トレハロース、マルトース、ラフィノース、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、グルコサミンまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目８２）
前記組成物が、メープルシロップ、蜂蜜、コーンシロップまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目８３）
前記組成物が、前記ろうを含み、該ろうと前記第２ポリマー成分との比が、約１：１〜約１：１０である、項目６８〜８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目８４）
前記組成物が、前記ろうであるカルナウバろうをマイクロエマルションの形態で含む、項目６８〜８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８５）
前記組成物が、前記ろうである、カンデリラ、セレシン、木ろう、オレンジピールワックス、米糠ろう、シェラック、パラフィン、モンタン、微晶質ワックス、ポリエチレン、蜜ろうまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８６）
前記組成物が、前記アミノ酸を含み、該アミノ酸と前記第２ポリマー成分との比が、約１：５〜約５：１である、項目６８〜８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８７）
前記組成物が、前記アミノ酸である、リジン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、グルタミンまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
前記組成物が、前記タンパク質を含み、該タンパク質と前記第２ポリマー成分との比が、約１：１〜約４０：１である、項目６８〜８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
前記組成物が、前記タンパク質を含み、該タンパク質が、乳タンパク質、ゼラチン、ホエータンパク質単離物、ホエータンパク質濃縮物、カゼイネート、ダイズタンパク質、ＢＳＡまたはそれらの混合物である、項目６８〜８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
酸化防止剤が、前記エマルションおよび／または前記水性混合物に加えられる、項目６８〜８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目９１）
前記酸化防止剤が、フェノール化合物、植物抽出物または硫黄含有化合物を含む、項目６８〜９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸またはその塩を含む、項目６８〜９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
キレート剤が、前記エマルションおよび／または前記水性混合物に加えられる、項目６８〜９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目９４）
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムである、項目６８〜９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９５）
前記キレート剤が、クエン酸、フィチン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、ポリリン酸またはそれらの混合物の１つ以上を含む、項目６８〜９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９６）
前記エマルションが、約１，０００〜約１５，０００ｒｐｍにおいて乳化することによって調製される、項目６８〜９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目９７）
前記第１ポリマー成分が、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記第１ポリマー成分が、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９９）
前記第１ポリマー成分が、Ａ型ゼラチンを含む、項目６８〜９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記第１ポリマー成分が、魚ゼラチンを含む、項目６８〜９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０１）
前記第１ポリマー成分が、豚ゼラチンを含む、項目６８〜１００のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０２）
前記第１ポリマー成分が、約０〜約３００のブルーム強度を有する、項目６８〜１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記第１ポリマー成分が、約０〜約５０のブルーム強度を有する、項目６８〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０４）
前記第１ポリマー成分が、約５１〜約３００のブルーム強度を有する、項目６８〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記第１ポリマー成分が、約０、約２１０、約２２０または約２４０のブルーム強度を有する、項目６８〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
前記充填物質が、生物学的に活性な物質を含む、項目６８〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記充填物質が、栄養補給剤を含む、項目６８〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記充填物質が、微生物の油を含む、項目６８〜１０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０９）
前記充填物質が、海産の油を含む、項目６８〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記充填物質が、藻類の油を含む、項目６８〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
前記充填物質が、渦鞭毛藻類由来の油を含む、項目６８〜１１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１２）
前記充填物質が、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉ由来の油を含む、項目６８〜１１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記充填物質が、真菌の油を含む、項目６８〜１１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１４）
前記充填物質が、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍまたはそれらの混合物由来の油を含む、項目６８〜１１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記充填物質が、植物油を含む、項目６８〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記充填物質が、魚油を含む、項目６８〜１１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
前記充填物質が、大西洋魚油、太平洋魚油、地中海魚油、軽く加圧された魚油、アルカリ処理された魚油、熱処理された魚油、淡茶色および濃茶色の魚油、カツオ油、ピルチャード油、マグロ油、シーバス油、ハリバ油、フウライカジキ油、バラクーダ油、タラ油、メンハーデン油、イワシ油、アンチョビ油、カラフトシシャモ油、大西洋タラ油、大西洋ニシン油、大西洋サバ油、大西洋メンハーデン油、サケ油またはサメ油を含む、項目６８〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１８）
前記充填物質が、アルカリ処理されていない魚油を含む、項目６８〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１９）
前記充填物質が、アラキドン酸を含む、項目６８〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記充填物質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含む、項目６８〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２１）
前記充填物質が、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、それらのトリグリセリドエステル、それらのフィトステロールエステルならびに／またはそれらの混合物を含む、項目６８〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
前記充填物質が、前記水性混合物の約１重量％〜約５０重量％の量で提供される、項目６８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２３）
前記第２ポリマー成分が、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記第２ポリマー成分が、Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含む、項目６８〜１２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
前記第２ポリマー成分が、ポリホスフェートである、項目６８〜１２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
冷却が、約１〜約１００分あたり約１℃の速度である、項目６８〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
冷却が、約１℃／５分の速度である、項目６８〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
前記混合物が、約５℃〜約１０℃の温度に達するまで冷却される、項目６８〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
前記混合物が、約５℃の温度に達するまで冷却される、項目６８〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
前記主要殻材料および前記外殻が、複合コアセルベートを含む、項目６８〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３１）
前記主要殻材料および前記外殻が、ゼラチンとポリホスフェートとの複合コアセルベートを含む、項目６８〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
前記主要殻材料および前記外殻が、ゼラチンとアルギネート、ゼラチンとペクチン、ゼラチンとアラビアゴム、ゼラチンとキサンタン、ゼラチンと低メトキシルペクチンまたはゼラチンとホエータンパク質との複合コアセルベートを含む、項目６８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３３）
前記外殻が、約１μｍ〜約２，０００μｍの平均直径を有する、項目６８〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記外殻が、約２０μｍ〜約１，０００μｍの平均直径を有する、項目６８〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３５）
前記外殻が、約３０μｍ〜約８０μｍの平均直径を有する、項目６８〜１３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３６）
前記主要殻が、約４０ｎｍ〜約１０μｍの平均直径を有する、項目６８〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３７）
前記主要殻が、約０．１μｍ〜約５μｍの平均直径を有する、項目６８〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの２０重量％〜９０重量％である、項目６８〜１３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３９）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの５０重量％〜７０重量％である、項目６８〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４０）
前記マイクロカプセルが、約４０時間を超える誘導時間を有する、項目６８〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４１）
前記マイクロカプセルが、約５０時間を超える誘導時間を有する、項目６８〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４２）
前記マイクロカプセルが、約７５時間を超える誘導時間を有する、項目６８〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記マイクロカプセルが、約１００時間を超える誘導時間を有する、項目６８〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４４）
項目６８〜１４３のいずれか一項に記載の方法に従って調製される、マイクロカプセル。
（項目１４５）
マイクロカプセルを調製するための方法であって：該方法は、
ａ．第１ポリマー成分、充填物質および第２ポリマー成分を含むエマルションを提供する工程；
ｂ．ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程であって、ここで、該主要殻材料は、該第１および第２ポリマー成分を含み、該充填物質を取り囲んでいる、工程；
ｃ．該主要殻材料が集塊を形成するまで、該主要殻材料のゲル化点より高い温度に該水性混合物を冷却する工程；
ｄ．アミノ酸、タンパク質、サッカリドまたはろうの１つ以上を含む組成物を該水性混合物に加える工程；および
ｅ．該水性混合物をさらに冷却することにより、該集塊の周囲に外殻を形成する工程
を含み、ここで、該主要殻材料、該外殻またはその両方は、該サッカリドを含む、方法。（項目１４６）
工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかまたはすべてが、窒素雰囲気下で行われる、項目１４５に記載の方法。
（項目１４７）
トランスグルタミナーゼを加える工程（ｆ）をさらに含む、項目１４５〜１４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４８）
グルタルアルデヒドを加える工程（ｆ）をさらに含む、項目１４５〜１４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４９）
前記マイクロカプセルを乾燥する工程（ｇ）をさらに含む、項目１４５〜１４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５０）
前記マイクロカプセルが、噴霧乾燥される、項目１４５〜１４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５１）
前記マイクロカプセルが、炭水化物の存在下で噴霧乾燥される、項目１４５〜１５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５２）
アンチケーキング化合物が、乾燥前、乾燥中または乾燥後に、前記マイクロカプセルに加えられる、項目１４５〜１５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５３）
前記組成物が、前記サッカリドを含み、該サッカリドと前記第２ポリマー成分との比が、約１：０．０２〜１：０．５である、項目１４５〜１５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５４）
前記サッカリドが、約１００，０００ダルトンを超える分子量を有する、項目１４５〜１５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５５）
前記サッカリドが、約１００，０００ダルトン未満の分子量を有する、項目１４５〜１５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５６）
前記サッカリドが、キトサンを含む、項目１４５〜１５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５７）
前記組成物が、前記サッカリドである、マルトデキストリン、オリゴフルクタン、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースエーテル、寒天、アルギネート、ペクチン、低メトキシルペクチン、アラビアゴム、カラギナン、セルロースゴム、ジルタンガム、ジェランガム、ローカスビーンガム、ウェランガム、キサンタンガム、デンプン、加工デンプンまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５８）
前記組成物が、前記サッカリドである、ラクトース、スクロース、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、リボース、リブロース、キシロース、キシルロース、セロビオース、マンノース、キシロース、リボース、ソルボース、セロトリオース、トレハロース、マルトース、ラフィノース、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、グルコサミンまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５９）
前記組成物が、メープルシロップ、蜂蜜、コーンシロップまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６０）
前記組成物が、前記ろうを含み、該ろうと前記第２ポリマー成分との比が、約１：１〜約１：１０である、項目１４５〜１５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６１）
前記組成物が、前記ろうであるカルナウバろうをマイクロエマルションの形態で含む、項目１４５〜１６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６２）
前記組成物が、前記ろうである、カンデリラ、セレシン、木ろう、オレンジピールワックス、米糠ろう、シェラック、パラフィン、モンタン、微晶質ワックス、ポリエチレン、蜜ろうまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６３）
前記組成物が、前記アミノ酸を含み、該アミノ酸と前記第２ポリマー成分との比が、約１：５〜約５：１である、項目１４５〜１６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６４）
前記組成物が、前記アミノ酸である、リジン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニン、グルタミンまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６５）
前記組成物が、前記タンパク質を含み、該タンパク質と前記第２ポリマー成分との比が、約１：１〜約４０：１である、項目１４５〜１６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６６）
前記組成物が、前記タンパク質を含み、該タンパク質が、乳タンパク質、ゼラチン、ホエータンパク質単離物、ホエータンパク質濃縮物、カゼイネート、ダイズタンパク質、ＢＳＡまたはそれらの混合物である、項目１４５〜１６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６７）
酸化防止剤が、前記エマルションおよび／または前記水性混合物に加えられる、項目１４５〜１５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６８）
前記酸化防止剤が、フェノール化合物、植物抽出物または硫黄含有化合物を含む、項目１４５〜１６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６９）
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸またはその塩を含む、項目１４５〜１６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７０）
キレート剤が、前記エマルションおよび／または前記水性混合物に加えられる、項目１４５〜１６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７１）
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムである、項目１４５〜１７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７２）
前記キレート剤が、クエン酸、フィチン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、ポリリン酸またはそれらの混合物の１つ以上を含む、項目１４５〜１７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７３）
前記エマルションが、約１，０００〜約１５，０００ｒｐｍにおいて乳化することによって調製される、項目１４５〜１７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７４）
前記第１ポリマー成分が、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７５）
前記第１ポリマー成分が、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７６）
前記第１ポリマー成分が、Ａ型ゼラチンを含む、項目１４５〜１７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７７）
前記第１ポリマー成分が、魚ゼラチンを含む、項目１４５〜１７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７８）
前記第１ポリマー成分が、豚ゼラチンを含む、項目１４５〜１７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７９）
前記第１ポリマー成分が、約０〜約３００のブルーム強度を有する、項目１４５〜１７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８０）
前記第１ポリマー成分が、約０〜約５０のブルーム強度を有する、項目１４５〜１７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８１）
前記第１ポリマー成分が、約５１〜約３００のブルーム強度を有する、項目１４５〜１８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８２）
前記第１ポリマー成分が、約０、約２１０、約２２０または約２４０のブルーム強度を有する、項目１４５〜１８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８３）
前記充填物質が、生物学的に活性な物質を含む、項目１４５〜１８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８４）
前記充填物質が、栄養補給剤を含む、項目１４５〜１８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８５）
前記充填物質が、微生物の油を含む、項目１４５〜１８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８６）
前記充填物質が、海産の油を含む、項目１４５〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８７）
前記充填物質が、藻類の油を含む、項目１４５〜１８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８８）
前記充填物質が、渦鞭毛藻類由来の油を含む、項目１４５〜１８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８９）
前記充填物質が、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉ由来の油を含む、項目１４５〜１８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９０）
前記充填物質が、真菌の油を含む、項目１４５〜１８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９１）
前記充填物質が、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍまたはそれらの混合物由来の油を含む、項目１４５〜１９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９２）
前記充填物質が、植物油を含む、項目１４５〜１９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９３）
前記充填物質が、魚油を含む、項目１４５〜１９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９４）
前記充填物質が、大西洋魚油、太平洋魚油、地中海魚油、軽く加圧された魚油、アルカリ処理された魚油、熱処理された魚油、淡茶色および濃茶色の魚油、カツオ油、ピルチャード油、マグロ油、シーバス油、ハリバ油、フウライカジキ油、バラクーダ油、タラ油、メンハーデン油、イワシ油、アンチョビ油、カラフトシシャモ油、大西洋タラ油、大西洋ニシン油、大西洋サバ油、大西洋メンハーデン油、サケ油またはサメ油を含む、項目１４５〜１９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９５）
前記充填物質が、アルカリ処理されていない魚油を含む、項目１４５〜１９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９６）
前記充填物質が、アラキドン酸を含む、項目１４５〜１９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９７）
前記充填物質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９８）
前記充填物質が、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、それらのトリグリセリドエステル、それらのフィトステロールエステルならびに／またはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９９）
前記充填物質が、前記水性混合物の約１重量％〜約５０重量％の量で提供される、項目１４５〜１９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２００）
前記第２ポリマー成分が、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜１９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０１）
前記第２ポリマー成分が、Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含む、項目１４５〜２００のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０２）
前記第２ポリマー成分が、ポリホスフェートである、項目１４５〜２０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０３）
冷却が、約１〜約１００分あたり約１℃の速度である、項目１４５〜２０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０４）
冷却が、約１℃／５分の速度である、項目１４５〜２０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０５）
前記混合物が、約５℃〜約１０℃の温度に達するまで冷却される、項目１４５〜２０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０６）
前記混合物が、約５℃の温度に達するまで冷却される、項目１４５〜２０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０７）
前記主要殻材料および前記外殻が、複合コアセルベートを含む、項目１４５〜２０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０８）
前記主要殻材料および前記外殻が、ゼラチンとポリホスフェートとの複合コアセルベートを含む、項目１４５〜２０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０９）
前記主要殻材料および前記外殻が、ゼラチンとアルギネート、ゼラチンとペクチン、ゼラチンとアラビアゴム、ゼラチンとキサンタン、ゼラチンと低メトキシルペクチンまたはゼラチンとホエータンパク質との複合コアセルベートを含む、項目１４５〜２０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１０）
前記外殻が、約１μｍ〜約２，０００μｍの平均直径を有する、項目１４５〜２０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１１）
前記外殻が、約２０μｍ〜約１，０００μｍの平均直径を有する、項目１４５〜２１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１２）
前記外殻が、約３０μｍ〜約８０μｍの平均直径を有する、項目１４５〜２１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１３）
前記主要殻が、約４０ｎｍ〜約１０μｍの平均直径を有する、項目１４５〜２１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１４）
前記主要殻が、約０．１μｍ〜約５μｍの平均直径を有する、項目１４５〜２１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１５）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの２０重量％〜９０重量％である、項目１４５〜２１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１６）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの５０重量％〜７０重量％である、項目１４５〜２１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１７）
前記マイクロカプセルが、約４０時間を超える誘導時間を有する、項目１４５〜２１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１８）
前記マイクロカプセルが、約５０時間を超える誘導時間を有する、項目１４５〜２１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１９）
前記マイクロカプセルが、約７５時間を超える誘導時間を有する、項目１４５〜２１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２０）
前記マイクロカプセルが、約１００時間を超える誘導時間を有する、項目１４５〜２１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２１）
項目１４５〜２２０のいずれか一項に記載の方法に従って調製される、マイクロカプセル。
（項目２２２）
マイクロカプセルを調製するための方法であって：該方法は、
ｉ．１つ以上のマイクロカプセルのスラリーを提供する工程であって、ここで、該マイクロカプセルは、殻材料および充填物質を含む、工程；
ｉｉ．アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろう、酸化防止剤、亜鉛またはそれらの組み合わせの１つ以上を含む組成物を該スラリーに加える工程；および次いで
ｉｉｉ．該スラリーを乾燥する工程
を含む、方法。
（項目２２３）
前記乾燥工程が、噴霧乾燥を含む、項目２２２に記載の方法。
（項目２２４）
アンチケーキング化合物が、乾燥前、乾燥中または乾燥後に前記マイクロカプセルに加えられる、項目２２２〜２２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２５）
前記組成物が、前記アミノ酸であるリジンを含む、項目２２２〜２２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２６）
前記組成物が、前記アミノ酸である、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンまたはそれらの混合物を含む、項目２２２〜２２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２７）
前記組成物が、前記アミノ酸であるグルタミンを含む、項目２２２〜２２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２８）
前記組成物が、前記アミノ酸である、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンまたはそれらの混合物およびグルタミンを含む、項目２２２〜２２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２９）
前記組成物が、約１：５〜約５：１という前記第２ポリマー成分との比の量で前記アミノ酸を含む、項目２２２〜２２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３０）
前記組成物が、乳タンパク質を含む、項目２２２〜２２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３１）
前記組成物が、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離物またはホエータンパク質濃縮物を含む、項目２２２〜２３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３２）
前記ホエータンパク質が、グリセリンと組み合わされる、項目２２２〜２３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３３）
前記組成物が、前記タンパク質を含み、タンパク質と前記第２ポリマー成分との比が、約１：１〜約４０：１である、項目２２２〜２３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３４）
前記組成物が、前記サッカリドを含み、該サッカリドが、約１００，０００ダルトンを超える分子量を有する、項目２２２〜２３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３５）
前記組成物が、前記サッカリドを含み、該サッカリドが、約１００，０００ダルトン未満の分子量を有する、項目２２２〜２３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３６）
前記組成物が、前記サッカリドであるキトサンを含む、項目２２２〜２３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３７）
前記組成物が、キトサンおよびグルタミン、キトサン、リジンおよびグルタミン、キトサン、グルタミン、およびロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファンもしくはフェニルアラニンの１つ以上、または、キトサン、およびロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファンもしくはフェニルアラニンの１つ以上を含む、項目２２２〜２３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３８）
前記組成物が、前記サッカリドであるデンプンを含む、項目２２２〜２３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３９）
前記デンプンが、加工デンプンである、項目２２２〜２３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４０）
前記組成物が、前記サッカリドであるラクトースを含む、項目２２２〜２３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４１）
前記組成物が、前記サッカリドであるスクロースを含む、項目２２２〜２４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４２）
前記組成物が、前記サッカリドである、デンプンおよびラクトースを含む、項目２２２〜２４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４３）
前記組成物が、前記サッカリドを、メープルシロップ、蜂蜜、コーンシロップまたはそれらの混合物の形態で含む、項目２２２〜２４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４４）
前記組成物が、前記サッカリドである、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、項目２２２〜２４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４５）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドである、マルトデキストリン、オリゴフルクタン、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエーテル、寒天、アルギネート、ペクチン、低メトキシルペクチン、アラビアゴム、カラギナン、セルロースゴム、ジルタンガム、ジェランガム、ローカスビーンガム、ウェランガム、キサンタンガムまたはそれらの混合物を含む、項目２２２〜２４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４６）
前記１つ以上の組成物が、前記サッカリドである、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、リボース、リブロース、キシロース、キシルロース、セロビオース、マンノース、キシロース、リボース、ソルボース、セロトリオース、トレハロース、マルトース、ラフィノース、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、グルコサミンまたはそれらの混合物を含む、項目２２２〜２４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４７）
前記組成物が、前記サッカリドを含み、サッカリドと前記殻材料全体との比が、約１：０．２〜約１：５である、項目２２２〜２４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４８）
前記組成物が、前記ろうであるカルナウバろうをマイクロエマルションの形態で含む、項目２２２〜２４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４９）
前記組成物が、前記ろうである、カンデリラ、セレシン、木ろう、オレンジピールワックス、米糠ろう、シェラック、パラフィン、モンタン、微晶質ワックス、ポリエチレン、蜜ろうまたはそれらの混合物を含む、項目２２２〜２４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５０）
前記組成物が、約１：１〜約１：１０という前記第２ポリマー成分との比の量で前記ろうを含む、項目２２２〜２４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５１）
前記組成物が、前記酸化防止剤を含み、該酸化防止剤が、コエンザイムＱ１０、ルテイン、ゼアキサンタン、カロテンまたはそれらの組み合わせを含む、項目２２２〜２５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５２）
前記組成物が、界面活性剤をさらに含む、項目２２２〜２５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５３）
前記殻材料が、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含む、項目２２２〜２５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５４）
前記殻材料が、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含む、項目２２２〜２５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５５）
前記殻材料が、Ａ型ゼラチンを含む、項目２２２〜２５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５６）
前記殻材料が、魚ゼラチンを含む、項目２２２〜２５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５７）
前記殻材料が、豚ゼラチンを含む、項目２２２〜２５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５８）
前記殻材料が、ポリホスフェートを含む、項目２２２〜２５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５９）
前記殻材料が、約０〜約３００のブルーム強度を有する、項目２２２〜２５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６０）
前記殻材料が、約０〜約５０のブルーム強度を有する、項目２２２〜２５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６１）
前記殻材料が、約５１〜約３００のブルーム強度を有する、項目２２２〜２６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６２）
前記殻材料が、約０、約２１０、約２２０または約２４０のブルーム強度を有する、項目２２２〜２６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６３）
前記殻材料が、複合コアセルベートを含む、項目２２２〜２６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６４）
前記殻材料が、ゼラチンとポリホスフェートとの複合コアセルベートを含む、項目２２２〜２６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６５）
前記殻材料が、ゼラチンとアルギネート、ゼラチンとペクチン、ゼラチンとアラビアゴム、ゼラチンとキサンタン、ゼラチンと低メトキシルペクチンまたはゼラチンとホエータンパク質との複合コアセルベートを含む、項目２２２〜２６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６６）
前記充填物質が、生物学的に活性な物質を含む、項目２２２〜２６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６７）
前記充填物質が、栄養補給剤を含む、項目２２２〜２６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６８）
前記充填物質が、微生物の油を含む、項目２２２〜２６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６９）
前記充填物質が、海産の油を含む、項目２２２〜２６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７０）
前記充填物質が、藻類の油を含む、項目２２２〜２６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７１）
前記充填物質が、渦鞭毛藻類由来の油を含む、項目２２２〜２７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７２）
前記充填物質が、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉ由来の油を含む、項目２２２〜２７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７３）
前記充填物質が、真菌の油を含む、項目２２２〜２７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７４）
前記充填物質が、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍまたはそれらの混合物由来の油を含む、項目２２２〜２７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７５）
前記充填物質が、植物油を含む、項目２２２〜２７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７６）
前記充填物質が、魚油を含む、項目２２２〜２７５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７７）
前記充填物質が、大西洋魚油、太平洋魚油、地中海魚油、軽く加圧された魚油、アルカリ処理された魚油、熱処理された魚油、淡茶色および濃茶色の魚油、カツオ油、ピルチャード油、マグロ油、シーバス油、ハリバ油、フウライカジキ油、バラクーダ油、タラ油、メンハーデン油、イワシ油、アンチョビ油、カラフトシシャモ油、大西洋タラ油、大西洋ニシン油、大西洋サバ油、大西洋メンハーデン油、サケ油またはサメ油を含む、項目２２２〜２７６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７８）
前記充填物質が、アルカリ処理されていない魚油を含む、項目２２２〜２７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７９）
前記充填物質が、アラキドン酸を含む、項目２２２〜２７８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８０）
前記充填物質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含む、項目２２２〜２７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８１）
前記充填物質が、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、それらのトリグリセリドエステル、それらのフィトステロールエステルならびに／またはそれらの混合物を含む、項目２２２〜２８０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８２）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの２０重量％〜９０重量％である、項目２２２〜２８１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８３）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの５０重量％〜７０重量％である、項目２２２〜２８２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８４）
前記マイクロカプセルが、約１μｍ〜約２，０００μｍの平均直径を有する、項目２２２〜２８３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８５）
前記マイクロカプセルが、約２０μｍ〜約１，０００μｍの平均直径を有する、項目２２２〜２８４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８６）
前記マイクロカプセルが、約３０μｍ〜約８０μｍの平均直径を有する、項目２２２〜２８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８７）
前記マイクロカプセルが：
ａ．第１ポリマー成分、充填物質および第２ポリマー成分を含むエマルションを提供する工程；
ｂ．ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程であって、ここで、該主要殻材料は、該第１および第２ポリマー成分を含み、該充填物質を取り囲んでいる、工程；
ｃ．該主要殻材料が集塊を形成するまで、該主要殻材料のゲル化点より高い温度に該水性混合物を冷却する工程；および
ｄ．該水性混合物をさらに冷却することにより、該集塊の周囲に外殻を形成する工程
を含む方法によって調製される、項目２２２〜２８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８８）
トランスグルタミナーゼを加える工程（ｅ）をさらに含む、項目２２２〜２８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８９）
グルタルアルデヒドを加える工程（ｅ）をさらに含む、項目２２２〜２８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９０）
工程（ａ）〜（ｄ）のいずれかまたはすべてが、窒素雰囲気下で行われる、項目２２２〜２８９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９１）
工程（ａ）における前記エマルションが、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む組成物をさらに含む、項目２２２〜２９０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９２）
サッカリドが、工程（ｃ）の後であるが、工程（ｄ）の前に加えられる、項目２２２〜２９１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９３）
前記酸化防止剤が、前記エマルション、前記水性混合物および／または前記集塊に加えられる、項目２２２〜２９２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９４）
前記酸化防止剤が、フェノール化合物、植物抽出物または硫黄含有化合物を含む、項目２２２〜２９３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９５）
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸またはその塩を含む、項目２２２〜２９４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９６）
前記酸化防止剤が、コエンザイムＱ１０、ルテイン、ゼアキサンタン、カロテンまたはそれらの組み合わせを含む、項目２２２〜２９５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９７）
前記亜鉛が、前記エマルション、前記水性混合物および／または前記集塊に加えられる、項目２２２〜２９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９８）
キレート剤が、前記エマルションおよび／または前記水性混合物に加えられる、項目２２２〜２９７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９９）
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムである、項目２２２〜２９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３００）
前記キレート剤が、クエン酸、フィチン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、ポリリン酸またはそれらの混合物の１つ以上を含む、項目２２２〜２９９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０１）
前記エマルションが、約１，０００〜約１５，０００ｒｐｍにおいて乳化することによって調製される、項目２２２〜３００のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０２）
冷却が、約１〜約１００分あたり約１℃の速度である、項目２２２〜３０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０３）
冷却が、約１℃／５分の速度である、項目２２２〜３０２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０４）
前記混合物が、約５℃〜約１０℃の温度に達するまで冷却される、項目２２２〜３０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０５）
前記混合物が、約５℃の温度に達するまで冷却される、項目２２２〜３０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０６）
前記主要殻が、約４０ｎｍ〜約１０μｍの平均直径を有する、項目２２２〜３０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０７）
前記主要殻が、約０．１μｍ〜約５μｍの平均直径を有する、項目２２２〜３０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０８）
前記マイクロカプセルが、約４０時間を超える誘導時間を有する、項目２２２〜３０７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０９）
前記マイクロカプセルが、約５０時間を超える誘導時間を有する、項目２２２〜３０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１０）
前記マイクロカプセルが、約７５時間を超える誘導時間を有する、項目２２２〜３０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１１）
前記マイクロカプセルが、約１００時間を超える誘導時間を有する、項目２２２〜３１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１２）
項目２２２〜３１１のいずれか一項に記載の方法に従って調製される、マイクロカプセル。
（項目３１３）
マイクロカプセルを調製するための方法であって：該方法は、
ａ．第１ポリマー成分、充填物質、第２ポリマー成分およびキレート剤を含むエマルションを該エマルションに提供する工程；
ｂ．ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程であって、ここで、該主要殻材料は、該第１および第２ポリマー成分を含み、該充填物質を取り囲んでいる、工程；
ｃ．該主要殻材料が集塊を形成するまで、該主要殻材料のゲル化点より高い温度に該水性混合物を冷却する工程；および
ｄ．該水性混合物をさらに冷却することにより、該集塊の周囲に外殻を形成する工程
を含む、方法。
（項目３１４）
トランスグルタミナーゼを加える工程（ｆ）をさらに含む、項目３１３に記載の方法。
（項目３１５）
トランスグルタミナーゼを加える工程（ｆ）をさらに含む、項目３１３〜３１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１６）
前記マイクロカプセルを乾燥する工程（ｇ）をさらに含む、項目３１３〜３１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１７）
前記マイクロカプセルが、噴霧乾燥される、項目３１３〜３１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１８）
前記マイクロカプセルが、炭水化物の存在下で噴霧乾燥される、項目３１３〜３１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１９）
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムを含む、項目３１３〜３１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２０）
前記キレート剤が、クエン酸、フィチン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、ポリリン酸またはそれらの混合物の１つ以上を含む、項目３１３〜３１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２１）
アンチケーキング化合物が、乾燥前、乾燥中または乾燥後に、前記マイクロカプセルに加えられる、項目３１３〜３２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２２）
工程（ａ）〜（ｅ）のいずれかまたはすべてが、窒素雰囲気下で行われる、項目３１３〜３２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２３）
酸化防止剤が、前記エマルションおよび／または前記水性混合物に加えられる、項目３１３〜３２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２４）
前記酸化防止剤が、フェノール化合物、植物抽出物または硫黄含有化合物を含む、項目３１３〜３２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２５）
前記酸化防止剤が、アスコルビン酸またはその塩を含む、項目３１３〜３２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２６）
前記エマルションが、約１，０００〜約１５，０００ｒｐｍにおいて乳化することによって調製される、項目３１３〜３２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２７）
前記第１ポリマー成分が、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含む、項目３１３〜３２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２８）
前記第１ポリマー成分が、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含む、項目３１３〜３２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２９）
前記第１ポリマー成分が、Ａ型ゼラチンを含む、項目３１３〜３２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３０）
前記第１ポリマー成分が、魚ゼラチンを含む、項目３１３〜３２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３１）
前記第１ポリマー成分が、豚ゼラチンを含む、項目３１３〜３３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３２）
前記第１ポリマー成分が、約０〜約３００のブルーム強度を有する、項目３１３〜３３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３３）
前記第１ポリマー成分が、約０〜約５０のブルーム強度を有する、項目３１３〜３３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３４）
前記第１ポリマー成分が、約５１〜約３００のブルーム強度を有する、項目３１３〜３３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３５）
前記第１ポリマー成分が、約０、約２１０、約２２０または約２４０のブルーム強度を有する、項目３１３〜３３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３６）
前記充填物質が、生物学的に活性な物質を含む、項目３１３〜３３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３７）
前記充填物質が、栄養補給剤を含む、項目３１３〜３３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３８）
前記充填物質が、微生物の油を含む、項目３１３〜３３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３９）
前記充填物質が、海産の油を含む、項目３１３〜３３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４０）
前記充填物質が、藻類の油を含む、項目３１３〜３３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４１）
前記充填物質が、渦鞭毛藻類由来の油を含む、項目３１３〜３４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４２）
前記充填物質が、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉ由来の油を含む、項目３１３〜３４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４３）
前記充填物質が、真菌の油を含む、項目３１３〜３４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４４）
前記充填物質が、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍまたはそれらの混合物由来の油を含む、項目３１３〜３４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４５）
前記充填物質が、植物油を含む、項目３１３〜３４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４６）
前記充填物質が、魚油を含む、項目３１３〜３４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４７）
前記充填物質が、大西洋魚油、太平洋魚油、地中海魚油、軽く加圧された魚油、アルカリ処理された魚油、熱処理された魚油、淡茶色および濃茶色の魚油、カツオ油、ピルチャード油、マグロ油、シーバス油、ハリバ油、フウライカジキ油、バラクーダ油、タラ油、メンハーデン油、イワシ油、アンチョビ油、カラフトシシャモ油、大西洋タラ油、大西洋ニシン油、大西洋サバ油、大西洋メンハーデン油、サケ油またはサメ油を含む、項目３１３〜３４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４８）
前記充填物質が、アルカリ処理されていない魚油を含む、項目３１３〜３４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４９）
前記充填物質が、アラキドン酸を含む、項目３１３〜３４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５０）
前記充填物質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含む、項目３１３〜３４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５１）
前記充填物質が、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、それらのトリグリセリドエステル、それらのフィトステロールエステルならびに／またはそれらの混合物を含む、項目３１３〜３５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５２）
前記充填物質が、前記水性混合物の約１重量％〜約５０重量％の量で提供される、項目３１３〜３５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５３）
前記第２ポリマー成分が、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含む、項目３１３〜３５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５４）
前記第２ポリマー成分が、Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含む、項目３１３〜３５３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５５）
前記第２ポリマー成分が、ポリホスフェートである、項目３１３〜３５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５６）
冷却が、約１〜約１００分あたり約１℃の速度である、項目３１３〜３５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５７）
冷却が、約１℃／５分の速度である、項目３１３〜３５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５８）
前記混合物が、約５℃〜約１０℃の温度に達するまで冷却される、項目３１３〜３５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５９）
前記混合物が、約５℃の温度に達するまで冷却される、項目３１３〜３５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６０）
前記主要殻材料および前記外殻が、複合コアセルベートを含む、項目３１３〜３５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６１）
前記主要殻材料および前記外殻が、ゼラチンとポリホスフェートとの複合コアセルベートを含む、項目３１３〜３６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６２）
前記殻材料が、ゼラチンとアルギネート、ゼラチンとペクチン、ゼラチンとアラビアゴム、ゼラチンとキサンタン、ゼラチンと低メトキシルペクチンまたはゼラチンとホエータンパク質との複合コアセルベートを含む、項目３１３〜３６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６３）
前記外殻が、約１μｍ〜約２，０００μｍの平均直径を有する、項目３１３〜３６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６４）
前記外殻が、約２０μｍ〜約１，０００μｍの平均直径を有する、項目３１３〜３６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６５）
前記外殻が、約３０μｍ〜約８０μｍの平均直径を有する、項目３１３〜３６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６６）
前記主要殻が、約４０ｎｍ〜約１０μｍの平均直径を有する、項目３１３〜３６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６７）
前記主要殻が、約０．１μｍ〜約５μｍの平均直径を有する、項目３１３〜３６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６８）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの２０重量％〜９０重量％である、項目３１３〜３６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６９）
前記充填物質が、前記マイクロカプセルの５０重量％〜７０重量％である、項目３１３〜３６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７０）
前記マイクロカプセルが、約４０時間を超える誘導時間を有する、項目２２２〜３６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７１）
前記マイクロカプセルが、約５０時間を超える誘導時間を有する、項目２２２〜３７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７２）
前記マイクロカプセルが、約７５時間を超える誘導時間を有する、項目２２２〜３７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７３）
前記マイクロカプセルが、約１００時間を超える誘導時間を有する、項目２２２〜３７２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７４）
項目３１３〜３７３のいずれか一項に記載の方法に従って調製される、マイクロカプセル。
（項目３７５）
第１ポリマー成分および充填物質ならびにアミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含む、噴霧乾燥されたエマルションを含む組成物。
（項目３７６）
項目１〜６７、１４４、２２１、３１２および３７４のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含む処方物ビヒクル。
（項目３７７）
前記処方物ビヒクルが、食料品、飲料、栄養補助処方物または薬学的処方物である、項目３７５に記載の処方物ビヒクル。
（項目３７８）
項目１〜６７、１４４、２２１、３１２および３７４のいずれか一項に記載のマイクロカプセルを含むサシェ。
（項目３７９）
充填物質を被験体に送達する方法であって、項目１〜６７、１４４、２２１、３１２および３７４のいずれか一項に記載のマイクロカプセルまたは項目３７５〜３７７のいずれか一項に記載の処方物ビヒクルを該被験体に投与する工程を含む、方法。
（項目３８０）
前記被験体が、哺乳動物である、項目３７９に記載の方法。
（項目３８１）
前記被験体が、ヒトである、項目３７９に記載の方法。
（項目３８２）
前記充填物質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含む、項目３７９に記載の方法。
（項目３８３）
被験体に充填物質を送達するための薬物を調製するための、項目１〜６７、１４４、２２１、３１２および３７４のいずれか一項に記載のマイクロカプセルの使用。
図１は、トランスグルタミナーゼによって触媒される反応の概略図である。詳細には、図１ａは、リジン残基とグルタミン残基との間の架橋反応を示している。図１ｂは、アシル転移反応を示している。図１ｃは、アミド分解反応を示している。図１ｄは、トランスグルタミナーゼによる２つのゼラチン分子鎖間の架橋反応の概略図である。 図２は、２つのマルチコアマイクロカプセルの概略図の対であり、一方は、ゼラチンの第２殻材料が、トランスグルタミナーゼによって架橋されたものであり、もう一方は、キトサンを含むゼラチンの第２（外）殻材料が、トランスグルタミナーゼで架橋されたものである。 図３は、マルチコアマイクロカプセルの３つの概略図の群であり、１つは、ろうを加えずに形成されたものであり、１つは、乳化およびマイクロカプセルの凝集の前にろうエマルションを加えることによって形成されたものであり、１つは、殻形成後にろう粒子を加えることによって形成されていて、そのろう粒子が、第２（外）殻材料の孔を遮断しているものである。 図４は、殻形成後（例えば、噴霧乾燥の前）にろう粒子が加えられたマルチコアマイクロカプセルの概略図である。 図５は、ブルーム魚ゼラチンを含まないスラリーの調製中の溶解酸素（ｍｇ／Ｌ）のグラフである。 図６は、実施例１０．１の顕微鏡写真の群である。図６Ａは、ＣｏＱ１０エマルションを加える前の、１００ｍｇ ＣｏＱ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡが充填された、凝集したマルチコア魚油粒子の顕微鏡写真である。図６Ｂは、ＣｏＱ１０でコーティングされたマルチコア魚油粒子（１００ｍｇ ＣｏＱ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡが充填されている）の顕微鏡写真である。図６Ｃは、ＣｏＱ１０でコーティングされた完成したマイクロカプセル（１００ｍｇ ＣｏＱ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡが充填されている）の顕微鏡写真である。 図７は、実施例１０．２の顕微鏡写真の群である。図７Ａは、ＣｏＱ１０エマルションを加える前の、３０ｍｇ ＣｏＱ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡが充填された、凝集したマルチコア魚油粒子の顕微鏡写真である。図７Ｂは、ＣｏＱ１０でコーティングされたマルチコア魚油粒子（３０ｍｇ ＣｏＱ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡが充填されている）の顕微鏡写真である。 図８は、実施例１０．３の、ＣｏＱ１０でコーティングされた完成したマイクロカプセル（２００ｍｇ ＣｏＱ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡが充填されている）の顕微鏡写真である。 図９は、ＺｎＣｌ２とマイクロカプセルスラリーとの同時噴霧乾燥による魚油粉末中の亜鉛レベルの予測を示しているグラフである。
詳細な説明
本明細書中に記載される材料、化合物、組成物および方法は、開示される主題の特定の局面の以下の詳細な説明およびその中に含まれる実施例ならびに図面を参照することによって一層容易に理解され得る。
本発明の材料、化合物、組成物および方法が開示され、説明される前に、以下に記載される局面は、特定の合成方法または特定の試薬に限定されず、当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本明細書中で使用される用語は、特定の局面のみを説明する目的であり、限定する意図ではないことも理解されるべきである。
また、本明細書を通じて、様々な刊行物が参照される。開示される事項が関係する分野の状況をより十分に説明するために、これらの刊行物の開示の全体が、本明細書によって本願中に参考として援用される。開示される参考文献はまた、その参考文献が信頼している文章に開示されているそれらに含まれる題材について、個々に、そして明示的に、本明細書中で参考として援用される。
全般的な定義
本明細書および以下の特許請求の範囲において、以下の意味を有するように定義されるべきである多くの用語が言及される：
本明細書および特許請求の範囲において、単語「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」およびこの単語の他の形態（例えば、「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「〜を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」）は、〜を含むがこれらに限定されないを意味し、例えば、他の付加物、成分、整数または工程を排除すると意図されない。
説明および添付の特許請求の範囲において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈から明らかに別のものを指していない限り、複数の指示物を包含する。従って、例えば、「化合物（ａ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」についての言及は、２つ以上のそのような化合物の混合物を包含し、「オメガ−３脂肪酸（ａｎ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）」についての言及は、２つ以上のそのような酸の混合物を包含し、「マイクロカプセル（ｔｈｅ ｍｉｃｒｏｃａｐｓｕｌｅ）」についての言及は、２つ以上のそのようなマイクロカプセルの混合物を包含する。
「任意の」または「必要に応じて」は、それに続いて記載される出来事または状況が、起き得るかまたは起き得ないこと、そして、その説明が、その出来事または状況が起きる場合および起きない場合を包含することを意味する。例えば、句「充填物質、第２ポリマー成分および必要に応じて組成物をエマルションに加える」は、その組成物が、そのエマルションに加えられる場合およびその組成物がそのエマルションに加えられない場合を包含する。
範囲は、本明細書中において、「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値に、と表現され得る。そのような範囲が表現されるとき、別の局面は、その１つの特定の値から、および／またはその他の特定の値に、を含む。同様に、値が、先行詞「約」を使用することによって近似で表現されるとき、その特定の値は、別の局面を形成すると理解される。範囲の各々の終点は、他の終点に関して、と、他の終点とは独立して、の両方において重要であることがさらに理解される。本明細書中に多くの値が開示され、その各々の値が、その値自体に加えて、「約」その特定の値として本明細書中で開示されることも理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「約１０」もまた開示される。ある値が開示されるとき、当業者によって適切に理解されるように、その値「以下」、「その値以上」およびその値の間の可能性のある範囲もまた開示されると理解される。例えば、値「１０」が開示される場合、「１０以下」ならびに「１０以上」もまた開示される。本願を通じて、多くの異なる様式でデータが提供されることおよびこれらのデータが終点および起点ならびにそのデータポイントの任意の組み合わせに対する範囲を表すことも理解される。例えば、特定のデータポイント「１０」および特定のデータポイント「１５」が開示される場合、１０〜１５と同様に、１０および１５より大きい、１０および１５以上、１０および１５未満、１０および１５以下ならびに１０および１５に等しい、が開示されると考えられると理解される。２つの特定の単位の間の各々の単位もまた開示されることも理解される。例えば、１０および１５が開示される場合、１１、１２、１３および１４もまた開示される。
本明細書および末尾の特許請求の範囲における組成物中の特定の成分の重量部に対する言及は、その成分とその組成物中の他の任意の成分との重量関係を述べており、そのために、重量部が表現される。従って、２重量部の成分Ｘおよび５重量部の成分Ｙを含む化合物において、ＸおよびＹは、２：５の重量比で存在し、さらなる成分がその化合物中に含まれているか否かに関係なく、その比で存在する。
ある成分の重量パーセント（ｗｔ．％）は、逆のことが明示的に述べられていない限り、処方物または組成物の総重量（その成分を含む）に基づく。
本明細書中で使用されるとき、「被験体」は、個体を意味する。１つの局面において、被験体は、霊長類のような哺乳動物であり、別の局面において、被験体は、ヒトである。用語「被験体」はまた、家畜化された動物（例えば、ネコ、イヌなど）、家畜（例えば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、マウス、ウサギ、ラット、モルモット、ショウジョウバエなど）も含む。
ここで、開示される材料、化合物、組成物、物品および方法の特定の局面に対する言及が詳細になされ、それらの例は、添付の実施例において例示される。
材料および組成物
開示される方法および組成物に使用され得るか、開示される方法および組成物とともに使用され得るか、開示される方法および組成物のための調製に使用され得るか、または、開示される方法および組成物の製品である、材料、化合物、組成物および成分が、本明細書中で開示される。これらの材料および他の材料が、本明細書中で開示され、これらの材料の組み合わせ、サブセット、相互作用、群などが開示されるとき、これらの様々な個別の化合物ならびにこれらの化合物の集合的な組み合わせおよび順列の各々についての特定の言及が、明示的に開示されないかもしれないが、その各々は、本明細書中で明確に企図され、説明されると理解される。例えば、ある化合物が開示され、その化合物の多くの成分または残基に対してなされ得る多くの改変が記述される場合、逆のことが明示的に述べられていない限り、可能性のある組み合わせおよび順列の各々およびすべてが、明示的に企図される。従って、成分Ａ、ＢおよびＣのクラスが開示され、そして成分Ｄ、ＥおよびＦのクラスならびに組み合わせ組成物Ａ−Ｄの例が開示される場合（たとえ各々が個々に列挙されていなくても）、その各々は、個々におよび集合的に企図される。従って、この例では、組み合わせＡ−Ｅ、Ａ−Ｆ、Ｂ−Ｄ、Ｂ−Ｅ、Ｂ−Ｆ、Ｃ−Ｄ、Ｃ−ＥおよびＣ−Ｆの各々が、Ａ、ＢおよびＣ；Ｄ、ＥおよびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ−Ｄの開示から、明示的に企図され、そして開示されると考えられるべきである。同様に、これらの任意のサブセットまたは組み合わせもまた、明示的に企図され、開示される。従って、例えば、Ａ−Ｅ、Ｂ−ＦおよびＣ−Ｅのサブグループが、Ａ、ＢおよびＣ；Ｄ、ＥおよびＦ；ならびに組み合わせ例Ａ−Ｄの開示から、明示的に企図され、そして、開示されると考えられるべきである。この概念は、本開示のすべての局面（開示される組成物を作製および使用する方法における工程が挙げられるがこれらに限定されない）に適用される。従って、実施され得る種々の追加工程が存在する場合、これらの追加工程の各々は、開示される方法の任意の特定の局面または局面の組み合わせとともに実施され得、そして、そのような組み合わせの各々は、明示的に企図され、開示されると考えられるべきであると理解される。
マイクロカプセル
多くのマイクロカプセルの殻、例えば、ゼラチン殻を有するマイクロカプセルは、しばしば、空気中の酸素と接触し得る「多孔性」であるか、または充填物質コア内に拡散するために水に溶解され得る。充填物質の酸化によって、安定性および官能性（ｓｅｎｓｏｒｙ）の問題が生じ得る。これらの問題を克服するために、殻が改善されたマイクロカプセルおよびそれを調製する方法が本明細書中で開示される。概して、マイクロカプセル殻の孔を封鎖し、そして／またはマイクロカプセル殻内の架橋数を増加させる、ろう、サッカリド、タンパク質および小分子（例えば、アミノ酸および糖）の使用を含むマイクロカプセルを調製する方法が開示される。従って、本明細書中で開示されるマイクロカプセルは、通常、構造強度と不透過性と高荷重（ｈｉｇｈ ｐａｙｌｏａｄ）との組み合わせを有する。
ある特定の局面において、主要マイクロカプセルと充填物質との集塊（個別の主要マイクロカプセルは主要殻を有する）を含むマイクロカプセルが本明細書中で開示され、ここで、その充填物質は、主要殻によって被包され、集塊は、外殻によって被包されている。これらのマイクロカプセルは、本明細書中で「マルチコアマイクロカプセル」と呼ばれる。１つのコアを含む「シングルコア」マイクロカプセルもまた開示され、ここで、そのコアは、充填物質、コアを取り囲んでいる主要殻および主要殻を取り囲んでいる外殻を含む。別段述べられない限り、用語「マイクロカプセル」は、マルチコア、シングルコアまたはマルチコアとシングルコアの混合物のマイクロカプセルのことを指すために本明細書中で使用される。これらのマイクロカプセル（および本明細書中で開示されるその他のもの）において、主要殻、外殻または主要殻と外殻の両方は、アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含む。
用語「残基」とは、本明細書中で使用されるとき、特定の反応スキームまたはその後の処方物もしくは化学製品の特定の化学種から生じる生成物である部分（その部分が、特定の化学種から実際に得られるか否かに関係ない）のことをいう。例えば、「アミノ酸残基」とは、アミノ酸が特定の反応に関与するときに生じる部分のことをいう（例えば、その残基は、トランスグルタミナーゼに触媒される架橋反応を別のアミノ酸とともに起こすアミノ酸の生成物であり得る）。この場合、アミノ酸残基は、アミノ酸に「由来する」。この部分が、特定のアミノ酸以外の種との反応によって、例えば、アミノ酸を含むタンパク質またはペプチドとの反応などによって、得ることができることが理解される。この概念は、本明細書中で開示される他の化学種（例えば、タンパク質、キトサン、ラクトースおよびスクロースのようなサッカリドならびにろう）に対しても適用される。従って、そのような種が、特定の反応または処理（例えば、酸／塩基反応、他の化学種との架橋反応および官能基変換）を起こすとき、それらは、対応する化学種の残基として本明細書中で言及される。
１つ以上のさらなる殻層が、マイクロカプセルの外殻上に配置され得ることも企図される。国際公開番号ＷＯ２００４／０４１２５１Ａ１（その全体が参考として援用される）に記載されている手法を使用して、さらなる殻層をマイクロカプセルに付加することができる。
述べるように、本明細書中で開示されるマイクロカプセルは、主要殻、外殻または主要殻と外殻の両方が、アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含むことがあり得る。この残基成分は、主要殻および／または外殻を構成する材料と異なるものであり得る。例えば、主要殻および／または外殻が、サッカリドから作製されており、その主要殻および／または外殻がサッカリドの残基を含むといわれる場合、開示されるマイクロカプセルにおいて、サッカリド残基はその殻材料を作製するために使用されているサッカリドと異なる。同様に、主要殻および／または外殻が、タンパク質から作製されており、その主要殻および／または外殻が、タンパク質の残基を含むといわれる場合、開示されるマイクロカプセルにおいて、タンパク質残基は、その殻材料を作製するために使用されているタンパク質と異なる。
誘導時間
本明細書中で開示されるマイクロカプセルの多くの例において、マイクロカプセルは、長い誘導時間を有する。誘導時間は、マイクロカプセルの不透過性の基準である。誘導時間は、マイクロカプセル（約５ｇ）のサンプルを容器（例えば、ガラス容器）内に置き、次いで、そのサンプルを含む容器を酸素加圧金属ボンベ内に入れることによって測定され得る。その加圧ボンベの初期圧力は、６５℃において５バール（５００ｋＰａ）であり得る。次いで、圧力の変化を経時的に記録する。変曲点を誘導時間とみなす。誘導時間を測定するために使用され得る市販の装置は、ＯＸＩＰＲＥＳＴＭ（Ｍｉｋｒｏｌａｂ Ａａｒｈｕｓ Ａ／Ｓ；Ｈｏｊｂｊｅｒｇ，Ｄｅｎｍａｒｋ）である。一般に、一定温度において、粉末が安定であるほど、その誘導時間は長い。
本明細書中で開示されるマイクロカプセルの多くは、約４０、４７、５０、７５または１００時間を越える誘導時間（すべての誘導時間の結果は、別段特定されない限り、６５℃における測定から得られる）を有し得る。例えば、約４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９または１２０時間を越える誘導時間を有するマイクロカプセルが、本明細書中で開示され、ここで、述べた値のいずれかは、ある範囲の高い方または低い方の終点を形成し得る。
殻材料
多くの様々なポリマーを使用して、開示されるシングルコアおよびマルチコアマイクロカプセルの殻層を作製することができる。例えば、開示されるマイクロカプセルの主要殻および／または外殻の材料は、界面活性剤、ゼラチン、タンパク質、ポリホスフェート、多糖またはそれらの混合物を含み得る。主要殻および／または外殻に適した材料のさらなる例としては、Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン（ｂｅｔａ−ｌａｃｔｏｇｌｏｂｕｍｉｎ）、オボアルブミン（ｏｖａｌｂｕｍｉｎ）、ポリソルビタン（ｐｏｌｙｓｏｒｂｉｔｏｎ）、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエー（ｗｈｅｙ）タンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質（ｃａｎｏｌａ ｐｒｏｔｅｉｎ）、アルブミン、キチン、ポリ乳酸、ポリ−ラクチド−コ−グリコリド、誘導化（ｄｅｒｉｖａｔｉｚｅｄ）キチン、ポリ−リジン、コーシャ（ｋｏｓｈｅｒ）ゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラル（Ｈａｌａｌ）ゼラチンおよび非ハラルゼラチンが挙げられる（それらの組み合わせおよび混合物を含む）が、これらに限定されない。これらのポリマーの誘導体も同様に使用され得ることも企図される。開示されるマイクロカプセルにおいて使用され得る主要殻および／または外殻の材料の１つの特定の種類は、魚ゼラチンまたは豚ゼラチンである。
適当なマイクロカプセルの多くの例において、主要殻および／または外殻の材料は、約０〜約３５０のブルーム強度（Ｂｌｏｏｍ ｎｕｍｂｅｒ）を有する。ブルーム強度は、１７±１時間でゲル化する６．６７％溶液を用いて１０℃において形成されるゲル強度を説明するものである。物質のブルーム強度の測定は、当該分野で公知の方法によって達成され得る。主要殻および／または外殻の材料は、約０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９、２５０、２５０、２５１、２５２、２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９、２６０、２６０、２６１、２６２、２６３、２６４、２６５、２６６、２６７、２６８、２６９、２７０、２７０、２７１、２７２、２７３、２７４、２７５、２７６、２７７、２７８、２７９、２８０、２８０、２８１、２８２、２８３、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９０、２９１、２９２、２９３、２９４、２９５、２９６、２９７、２９８、２９９、３００、３００、３０１、３０２、３０３、３０４、３０５、３０６、３０７、３０８、３０９、３１０、３１０、３１１、３１２、３１３、３１４、３１５、３１６、３１７、３１８、３１９、３２０、３２０、３２１、３２２、３２３、３２４、３２５、３２６、３２７、３２８、３２９、３３０、３３０、３３１、３３２、３３３、３３４、３３５、３３６、３３７、３３８、３３９、３４０、３４０、３４１、３４２、３４３、３４４、３４５、３４６、３４７、３４８、３４９または３５０のブルーム強度を有し得ると企図され、ここで、述べた値のいずれかは、適切な場合、高い方の終点または低い方の終点を形成し得る。いくつかの特定の例において、主要殻および／または外殻の材料は、約０〜約５０のブルーム強度を有し得、他の例では、主要殻および／または外殻の材料は、約５１〜約３５０のブルーム強度を有し得る。なおも他の特定の例は、約０、約２１０、約２２０または約２４０のブルーム強度を有する主要殻および／または外殻の材料を含むマイクロカプセルを含む。１つの例において、マイクロカプセルは、５０未満のブルーム強度を有するゼラチンである「低ブルーム」ゼラチンを含まない。
殻材料は、異なる種類のポリマー成分の混合物から作製される２成分系であり得、ここで、組成物は、不透過性を改善する系に加えられる。他の例では、殻材料は、２つ以上のポリマー成分（例えば、ゼラチンＡおよびポリホスフェート）の複合コアセルベートであり得る。成分Ａは、Ａ型ゼラチンであり得るが、殻材料について上で述べたもののような他のポリマーもまた、成分Ａとして企図される。成分Ｂは、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、カルボキシメチルセルロースまたはそれらの混合物であり得る。また、殻材料について上で開示されたもののような他のポリマーもまた、成分Ｂとして企図される。使用される成分Ａ：成分Ｂのモル比は、成分の種類に依存するが、代表的には、約１：５〜約１５：１である。例えば、Ａ型ゼラチンおよびポリホスフェートがそれぞれ成分ＡおよびＢとして使用されるとき、成分Ａ：成分Ｂのモル比は、約８：１〜約１２：１であり得；Ａ型ゼラチンおよびＢ型ゼラチンが、それぞれ成分ＡおよびＢとして使用されるとき、成分Ａ：成分Ｂのモル比は、約２：１〜約１：２であり得；そして、Ａ型ゼラチンおよびアルギネートが、それぞれ成分ＡおよびＢとして使用されるとき、成分Ａ：成分Ｂのモル比は、約３：１〜約５：１であり得る。開示されるマイクロカプセルの多くにおいて、主要殻および／または外殻は、複合コアセルベートを含み得る。例えば、主要殻および／または外殻は、ゼラチンとポリホスフェートとの複合コアセルベートを含み得る。他の例としては、ゼラチンとアルギネート、ゼラチンとペクチン、ゼラチンとアラビアゴム、ゼラチンとキサンタン、ゼラチンと低メトキシルペクチンおよびゼラチンとホエータンパク質との複合コアセルベートが挙げられる。
開示されるマイクロカプセルにおいて、外殻は、約１μｍ〜約２，０００μｍ、約２０μｍ〜約１，０００μｍまたは約３０μｍ〜約８０μｍの平均直径を有し得る。さらなる例では、外殻の平均直径は、約１、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０、２００、３００、４００、５００、６００、７００、８００、９００、１０００、１２００、１３００、１４００、１５００、１６００、１７００、１８００、１９００または２０００μｍであり得、ここで、述べた値のいずれかは、適切なときに、高い方または低い方の終点を形成し得る。
開示されるマイクロカプセルの主要殻は、約４０ｎｍ〜約１０μｍまたは約０．１μｍ〜約５μｍの平均直径を有し得る。さらなる例では、主要殻の平均直径は、約４０ｎｍ、５０ｎｍ、６０ｎｍ、７０ｎｍ、８０ｎｍ、９０ｎｍ、１００ｎｍ、２００ｎｍ、３００ｎｍ、４００ｎｍ、５００ｎｍ、６００ｎｍ、７００ｎｍ、８００ｎｍ、９００ｎｍ、１０００ｎｍ、２μｍ、３μｍ、４μｍ、５μｍ、６μｍ、７μｍ、８μｍ、９μｍ、１０μｍであり得、ここで、述べた値のいずれかは、適切なときに、高い方または低い方の終点を形成し得る。粒径は、当該分野で公知の任意の代表的な装置、例えば、Ｃｏｕｌｔｅｒ ＬＳ２３０ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｉａｍｉ，Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡを使用して測定され得る。
追加組成物
本明細書中で開示されるとき、マイクロカプセルは、マイクロカプセルの不透過性を改善する追加組成物を含む殻（主要殻および／または外殻）を有し得る。これらの追加組成物は、本明細書中でより十分に記述されるように、マイクロカプセル調製方法における異なる点において殻内に組み込まれ得る。一般に、追加組成物は、物理的、静電気的、イオン的、ファンデルワールス的、立体的または化学的な相互作用を介して、殻と会合され得る。例えば、追加組成物は、殻に存在する孔の内部に物理的に捕捉され、ゆえに、その孔を封鎖し得る。別の例では、追加組成物は、共有結合を介して（例えば、酵素的に触媒される架橋反応を介して）殻材料に化学的に結合し得る。
開示されるマイクロカプセルの殻（主要殻および／または外殻）に存在し得る追加組成物のいくつかの特定の例としては、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、サッカリド（すなわち、単糖、二糖、オリゴ糖または多糖）およびろうが挙げられる（それらの組み合わせおよびそれらの残基を含む）が、これらに限定されない。さらに説明するために、多糖キトサンは、開示されるマイクロカプセルの殻に存在し得、殻材料を作製するために使用される第１および／または第２ポリマー成分間の酵素的な架橋反応に関与し得る。従って、複数の架橋部位を有するキトサンは、殻材料において他のポリマー成分に化学的に結合し、それよって、殻の不透過性を増大し得る。他の例では、アミノ酸または糖のような小分子は、マイクロカプセルの殻に物理的に捕捉されるか、からまるか、または化学的に結合し得るので、殻を強化するように、および／または任意の孔を封鎖するように作用し得る。より大きなろう粒子およびタンパク質もまた、任意の孔を封鎖することによって不透過性を補強、強化および／または改善するために、マイクロカプセル殻内に組み込まれ得る。
そのような追加組成物の任意の組み合わせが使用され得、また、開示されるマイクロカプセルの殻材料に存在し得ることも企図される。つまり、１つ以上のアミノ酸、１つ以上のタンパク質、１つ以上のサッカリドまたは１つ以上のろうが使用され得る。さらに、１つ以上のアミノ酸およびタンパク質、１つ以上のアミノ酸およびサッカリドまたは１つ以上のアミノ酸およびろうが使用され得る。なおもさらに、１つ以上のタンパク質およびサッカリドまたは１つ以上のタンパク質およびろうが使用され得る。また、１つ以上のサッカリドおよびろうが使用され得る。なおも別の例では、１つ以上のアミノ酸、タンパク質およびサッカリド、１つ以上のアミノ酸、タンパク質およびろう、１つ以上のタンパク質、サッカリドおよびろう、１つ以上のアミノ酸、サッカリドおよびろうが使用され得る。
開示されるマイクロカプセル殻において使用され得るアミノ酸（その残基を含む）の特定の例は、タンパク質およびポリペプチドを構成する２０個の天然に遭遇するアミノ酸を含む。さらに、その例は、天然に存在するもの（例えば、ホルミルメチオニンおよびセレノシステインであるがこれらに限定されない）であるそれほど代表的でない構成物、代表的に見られるアミノ酸のアナログおよびアミノ酸の模倣物またはアミノ酸官能性をさらに含む。ポリリジンのようなアミノ酸の場合のポリマーもまた企図される。これらの分子および他の分子の非限定的な例が本明細書中に記載される。多くの例において、追加組成物は、リジン、ロイシン、イソロイシン、グルタミン、メチオニン、チロシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、システインまたはそれらの任意の組み合わせを含む。アミノ酸は、第２ポリマー成分との比較において約１：５〜約５：１（例えば、約２：１）の比で殻材料に存在し得る。さらなる例としては、アミノ酸と第２ポリマー成分との比が約１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１および５：１であるマイクロカプセルが挙げられ、ここで、任意の比が、一連の比の高い方または低い方の終点を形成し得る。
適当なタンパク質（「ペプチド」も含む）は、化学的にともに結合したアミノ酸から構成される化合物である。通常、アミノ酸は、アミド結合（−ＣＯＮＨ−）を介してともに化学的に結合する；しかしながら、アミノ酸は、当該分野で公知の他の化学結合によっても、ともに結合し得る。例えば、アミノ酸は、アミン結合によって結合し得る。他の分子に連結されたペプチドおよびタンパク質（例えば、結合体）を使用することも可能である。例えば、炭水化物（例えば、糖タンパク質）は、タンパク質またはペプチドに連結され得る。ペプチドおよびタンパク質のそのような誘導体、改変体（ｖａｒｉａｎｔ）およびアナログは、本明細書中において、用語タンパク質の意味の中に企図される。いくつかの特定のタンパク質としては、乳タンパク質、ゼラチン、ホエータンパク質単離物（ｉｓｏｌａｔｅ）、ホエータンパク質濃縮物（ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅ）、カゼイネート、ダイズタンパク質、ＢＳＡおよび他のアブメン（ａｂｕｍｅｎ）が挙げられる（それらの混合物を含む）が、これらに限定されない。タンパク質は、約１：１〜約４０：１（例えば、約２８．５：１）という第２ポリマー成分との比で殻材料に存在し得る。さらなる例としては、約１：１、５：１、１０：１、１５：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１および４０：１というタンパク質と第２ポリマー成分との比を有するマイクロカプセルが挙げられ、ここで、任意の比は、一連の比の高い方または低い方の終点を形成し得る。
１つ以上のアミン官能基を含むオレフィンベースのポリマーである重合体のアミンもまた適当である。多くのそのようなポリアミンは、商業的に入手可能であるか、または当該分野で公知の方法によって調製可能である。開示されるセルロース／活性な物質の複合物において第１の活性な物質として使用され得るポリアミンの適当な例としては、ポリビニルアミンおよびポリエチレンイミンのようなポリアルキレンイミンが挙げられるが、これらに限定されない。
サッカリド（その残基を含む）もまた、開示されるマイクロカプセル殻に存在し得る適当な組成物である。特定の例としては、キトサンおよびキチンのようなＮ−アセチルグルコサミンポリマーが挙げられる。キトサンは、多くの真菌に見られる天然に存在するポリマーである。しかしながら、都合上、キトサンは、２番目に多い（セルロースの次）天然のポリマーであるキチンから得られる。キチンは、甲殻類または昆虫の外骨格から容易に単離され、軟体動物および真菌においても見られる。キチンは、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルコサミンとの水に不溶性の共重合体であるが、多い方のモノマー単位は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基である。キトサンは、同じ２つのモノマー単位の共重合体であるが、多いほうのモノマー単位は、Ｄ−グルコサミン残基である。Ｄ−グルコサミン残基は、塩基性のアミノ官能基を有するので、それらは、酸と容易に塩を形成する。これらの塩の多くは、水溶性である。高温での濃腐食薬によるキチンの処理は、Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基をＮ−グルコサミン残基に変換し、それによって、キチンがキトサンに変換される。純粋なポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンと純粋なポリ−Ｄ−グルコサミンとの間で可能性のある一連の組成物が存在する。これらの組成物はすべて、調製分野の範囲内であり、本明細書中に記載される使用に適している。
本明細書中に記載される方法において使用するためのキトサン塩を調製するために適した酸は、キトサンとともに水溶性の塩を形成する酸である。その酸自体が水溶性である必要はない；しかしながら、そのような水溶性の酸は、取扱いが容易であり得る。水溶性のキトサン塩を形成する無機酸としては、ハロゲン酸および硝酸が挙げられるが、硫酸およびリン酸は除外される。なぜなら、それらは、キトサンと水溶性の塩を形成しないからである。有機酸は、特に適当であり、そのような有機酸としては、乳酸、グリコール酸、グルタミン酸、ギ酸、酢酸およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。単官能または多官能カルボン酸もまた使用され得る。それらは、キトサンと水溶性の塩を形成する限り、脂肪族であっても、芳香族であってもよい。
開示されるマイクロカプセルに適したサッカリドである他の多糖およびその残基は、マルトデキストリン（ＤＥ１８、ＤＥ２１、ＤＥ４０など）、加工デンプン（Ｎ−ＬＯＫ）、オリゴフルクタン、シクロデキストリン（アルファ−、ベータ−およびガンマ−シクロデキストリン）、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）、エチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ）、セルロースエーテル（例えば、Ｂｅｎｅｃｅｌ）、寒天、アルギネート、ペクチン、低メトキシルペクチン、アラビアゴム、カラギナン、セルロースゴム、ジルタンガム（ｄｉｌｕｔａｎ ｇｕｍ）、ジェランガム、ローカスビーンガム（ｌｏｃｕｓ ｂｅａｎ ｇｕｍ）、ウェランガム（ｗｅｌａｎ ｇｕｍ）およびキサンタンガムである。
他の適当なサッカリド（その残基を含む）は、単糖類（例えば、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、リボース、リブロース、キシロース、マンノースおよびキシルロース）である。なおもさらに適当なサッカリド（その残基を含む）としては、二糖類または三糖類が挙げられ、ここで、それらのサッカリドは、ピラノースまたはフラノース（６または５員環）の形態で存在する。二糖類および三糖類の非限定的な例としては、スクロース、ラクトース、セロビオース、ソルボース、セロトリオース（ｃｅｌｌｏｔｒｉｏｓｅ）、トレハロース、マルトースおよびラフィノースなどが挙げられる。使用され得るサッカリドの特に有用な形態は、メープルシロップ、蜂蜜およびコーンシロップであり、それらは、安全であり、マイクロカプセルに風味を付加し得る。様々なサッカリド誘導体（例えば、キシリトール、ソルビトール、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）およびグルコサミン）もまた、開示されるマイクロカプセルにおける使用に適している。
本明細書中で開示されるサッカリドは、約１：０．２〜約１：５という殻材料全体（第１および第２ポリマー成分）に対する比または約１：０．０２〜１：０．５という第２ポリマー成分（例えば、ポリホスフェート）との比で、殻材料に存在し得る。さらなる例としては、約１：０．２、１：０．５、１：１、１：１．５、１：２．０、１：２．５、１：３．０、１：３．５、１：４．０、１：４．５および１：５．０というサッカリドとポリマー成分全体との比を有するマイクロカプセルが挙げられ、ここで、任意の比は、一連の比の高い方または低い方の終点を形成し得る。なおもさらなる例としては、約１：０．０２、１：０．０５、１：０．１、１：０．１５、１：０．２、１：０．２５、１：０．３、１：０．３５、１：０．４、１：０．４５および１：０．５というサッカリドと第２ポリマー成分との比を有するマイクロカプセルが挙げられ、ここで、任意の比は、一連の比の高い方または低い方の終点を形成し得る。
開示されるマイクロカプセル殻に存在し得る適当なろうは、マイクロエマルションの形態で存在し得るカルナウバろうである。他の適当なろうとしては、カンデリラ、セレシン（ｃｅｒｓｉｎｅｓ）、（合成）木ろう、オレンジピールワックス、米糠ろう、シェラック、パラフィン、モンタン（ｍｏｎｔａｎ）、微晶質ワックス（ｍｉｃｒｏｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ ｗａｘ）、ポリエチレンおよび蜜ろうが挙げられるが、これらに限定されない。ろうは、１：１〜約１：１０（例えば、１：６）という第２ポリマー成分との比で殻材料に存在し得る。さらなる例としては、約１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９および１：１０という、ろうと第２ポリマー成分との比を有するマイクロカプセルが挙げられ、ここで、任意の比は、一連の比の高い方または低い方の終点を形成し得る。
充填物質
開示されるマイクロカプセルにおいて、充填物質は、マイクロカプセル化されることが望まれる任意の物質（例えば、被験体に送達されることが望まれる物質）であり得る。多くの例において、適当な充填物質は、水性混合物に完全に溶解性であるわけではない。充填物質は、固体、疎水性の液体または固体と疎水性の液体との混合物であり得る。本明細書中の例の多くにおいて、充填物質は、長鎖多価不飽和脂肪酸を含み得、その特定の例は、以下に含まれる。さらに、充填物質は、生物学的に活性な物質、栄養補給剤（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）のような栄養分、香味物質、オメガ−３脂肪酸のような多価不飽和脂肪酸、ビタミン、ミネラル、炭水化物、ステロイド、微量元素および／またはタンパク質など（それらの混合物および組み合わせを含む）を含み得る。他の例では、充填物質は、微生物の油、藻類の油（例えば、渦鞭毛藻類（例えば、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉ）由来の油）、真菌の油（例えば、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍまたはそれらの混合物由来の油）および／または植物油（例えば、アマ、野菜）（それらの混合物および組み合わせを含む）を含み得る。他の例では、充填物質は、薬学的組成物（例えば、薬物および／または酵素）または香料であり得る。充填物質はまた、疎水性液体（例えば、グリース、油またはそれらの混合物）でもあり得る。代表的な油は、魚油、植物油（例えば、アブラナ、オリーブ、トウモロコシ、ナタネ）、鉱油、それらの誘導体またはそれらの混合物であり得る。充填物質は、精製された油性物質または部分的に精製された油性物質（例えば、脂肪酸、トリグリセリドまたはそれらの混合物）を含み得る。
なおも他の例では、適当な充填物質は、海産の油（ｍａｒｉｎｅ ｏｉｌ）（例えば、天然の魚油および精製魚油および濃縮魚油）を含み得る。適当な魚油の例としては、大西洋魚油（Ａｔｌａｎｔｉｃ ｆｉｓｈ ｏｉｌ）、太平洋魚油（Ｐａｃｉｆｉｃ ｆｉｓｈ ｏｉｌ）、地中海魚油（Ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅａｎ ｆｉｓｈ ｏｉｌ）、軽く加圧された（ｌｉｇｈｔ ｐｒｅｓｓｅｄ）魚油、アルカリ処理された魚油、熱処理された魚油、淡茶色および濃茶色の（ｌｉｇｈｔ ａｎｄ ｈｅａｖｙ ｂｒｏｗｎ）魚油、カツオ油（ｂｏｎｉｔｏ ｏｉｌ）、ピルチャード油、マグロ油、シーバス油（ｓｅａ ｂａｓｓ ｏｉｌ）、ハリバ油（ｈａｌｉｂｕｔ ｏｉｌ）、フウライカジキ油（ｓｐｅａｒｆｉｓｈ ｏｉｌ）、バラクーダ油（ｂａｒｒａｃｕｄａ ｏｉｌ）、タラ油（ｃｏｄ ｏｉｌ）、メンハーデン油、イワシ油、アンチョビ油（ａｎｃｈｏｖｙ ｏｉｌ）、カラフトシシャモ油（ｃａｐｅｌｉｎ ｏｉｌ）、大西洋タラ油、大西洋ニシン油、大西洋サバ油（Ａｔｌａｎｔｉｃ ｍａｃｋｅｒｅｌ ｏｉｌ）、大西洋メンハーデン油、サケ油（ｓａｌｍｏｎｉｄ ｏｉｌ）およびサメ油が挙げられる（それらの混合物および組み合わせを含む）が、これらに限定されない。アルカリ処理されていない魚油もまた、適当な充填物質である。本明細書中における使用に適した他の海産の油としては、イカ（ｓｑｕｉｄ）油、コウイカ油、タコ油、オキアミ（ｋｒｉｌｌ）油、アザラシ（ｓｅａｌ）油、鯨油などが挙げられる（それらの混合物および組み合わせを含む）が、これらに限定されない。任意の海産の油および海産の油の組み合わせは、開示される送達デバイスおよび開示される食料品ならびに方法において使用され得る。
本明細書中で開示される微生物、藻類、真菌、植物および海産の油の多くは、オメガ−３脂肪酸を含む。そのため、本明細書中で開示されるある特定の送達デバイスは、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルならびに／またはそれらの混合物および組み合わせを含む充填物質を含み得る。オメガ−３脂肪酸は、その末端としてＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−を含む不飽和脂肪酸である。一般に、オメガ−３脂肪酸は、以下の式：
Figure 0005692762
 を有し、ここで、Ｒ１は、少なくとも１つの二重結合を含むＣ３−Ｃ４０アルキルまたはアルケニル基であり、Ｒ２は、Ｈまたはアルキル基である。用語「アルカン」または「アルキル」は、本明細書中で使用されるとき、飽和炭化水素基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、テトラデシル、ヘキサデシル、エイコシル、テトラコシルなど）である。用語「アルケン」または「アルケニル」は、本明細書中で使用されるとき、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む炭化水素基である。（ＡＢ）Ｃ＝Ｃ（ＣＤ）のような不斉性の構造は、Ｅ異性体とＺ異性体（シスとトランス）の両方を含むと意図される。さらなる例では、Ｒ１は、Ｃ５−Ｃ３８、Ｃ６−Ｃ３６、Ｃ８−Ｃ３４、Ｃ１０−Ｃ３２、Ｃ１２−Ｃ３０、Ｃ１４−Ｃ２８、Ｃ１６−Ｃ２６またはＣ１８−Ｃ２４アルケニル基であり得る。なおも別の例では、Ｒ１のアルケニル基は、２〜６個、３〜６個、４〜６個または５〜６個の二重結合を有し得る。なおもさらに、Ｒ１のアルケニル基は、１、２、３、４、５または６個の二重結合を有し得、ここで、述べた値のいずれかは、適切なときに、高い方または低い方の終点を形成し得る。
開示される送達デバイスにおいて使用され得る適当な充填物質であるオメガ−３脂肪酸の特定の例としては、α−リノレン酸（１８：３ω３）、オクタデカテトラエン酸（１８：４ω３）、エイコサペンタエン酸（２０：５ω３）（ＥＰＡ）、エイコサテトラエン酸（２０：４ω３）、ヘンイコサペンタエン酸（２１：５ω３）、ドコサヘキサエン酸（２２：６ω３）（ＤＨＡ）、ドコサペンタエン酸（２２：５ω３）（ＤＰＡ）が挙げられる（それらの誘導体および混合物を含む）が、これらに限定されない。多くの種類の脂肪酸誘導体が、当業者に周知である。適当な誘導体の例は、エステル（例えば、フィトステロールエステル、フラノイドエステル、分枝状もしくは非分枝状のＣ１−Ｃ３０アルキルエステル、分枝状もしくは非分枝状のＣ２−Ｃ３０アルケニルエステルまたは分枝状もしくは非分枝状のＣ３−Ｃ３０シクロアルキルエステル）であり、特にフィトステロールエステルおよびＣ１−Ｃ６アルキルエステルである。さらなる例において、充填物質は、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸のフィトステロールエステル、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸のＣ１−Ｃ６アルキルエステル、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸のトリグリセリドエステルならびに／またはそれらの混合物であり得る。
開示される送達デバイスに存在し得る適当な充填物質の他の例は、少なくとも４個、少なくとも６個、少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１４個、少なくとも１６個、少なくとも１８個または少なくとも２０個の炭素原子を含む。他のいくつかの例では、充填物質は、約８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４または４５個の炭素原子を含み得、ここで、述べた値のいずれかは、適切なときに、高い方または低い方の終点を形成し得る。なおも他の例では、充填物質は、ある範囲の炭素原子を有する脂肪酸の混合物（それらの誘導体を含む）を含み得る。例えば、充填物質は、約８〜約４０個、約１０〜約３８個、約１２〜約３６個、約１４〜約３４個、約１６〜約３２個、約１８〜約３０個または約２０〜約２８個の炭素原子を含み得る。
充填物質のいくつかのさらなる例は、少なくとも１つの不飽和結合（すなわち、炭素−炭素二重結合または三重結合）を含むものである。例えば、充填物質は、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個もしくは少なくとも８個の、炭素−炭素二重結合、三重結合またはそれらの任意の組み合わせを含み得る。別の例では、充填物質は、１、２、３、４、５、６、７または８個の不飽和結合を含み得、ここで、述べた値のいずれかは、適切なときに、高い方または低い方の終点を形成し得る。
不飽和脂肪酸である充填物質のいくつかの特定の例を、以下の表に示す。これらの脂肪酸の誘導体も適当であり、ゆえに、それらは本明細書中で企図される。
Figure 0005692762
 メチレンで中断されている不飽和結合の少なくとも１つの対を含む不飽和脂肪酸もまた、適当な充填物質である。「メチレンで中断されている不飽和結合」とは、１つの炭素−炭素二重結合または三重結合が、少なくとも１つのメチレン基（すなわち、ＣＨ２）によって別の炭素−炭素二重結合または三重結合から分断されていることを意味する。そのような充填物質の特定の例としては、９、１２、１５−１６：３から得られるｎ−１ファミリー；９、１２、１５−１７：３、１５：３、１７：３、１７：４、２０：４から得られるｎ−２ファミリー；９、１２、１５−１８：３、１５：２、１５：３、１５：４、１６：３、１６：４、１８：３（α−リノレン酸）、１８：４、１８：５、２０：２、２０：３、２０：４；２０：５（ＥＰＡ）、２１：５、２２：３、２２：５（ＤＰＡ）、２２：６（ＤＨＡ）、２４：３、２４：４、２４：５、２４：６、２６：５、２６：６、２８：７、３０：５から得られるｎ−３ファミリー；９，１２−１６：２、１６：２、１６：３、１８：２、１８：３から得られるｎ−４ファミリー；９、１２−１７：２、１５：２、１７：２、１７：３，１９：２、１９：４、２０：３、２０：４、２１：４、２１：５から得られるｎ−５ファミリー；９、１２−１８：２、１５：２，１６：２，１８：２（リノール酸）、１８：３（γ−リノレン酸）；２０：２、２０：３、２０：４（アラキドン酸）、２２：２、２２：３、２２：４（アドレン酸）、２２：５、２４：２、２４：４、２５：２、２６：２、３０：４から得られるｎ−６ファミリー；９−１６：１、１５：２、１６：２、１７：２、１８：２、１９：２から得られるｎ−７ファミリー；９−１７：１、１５：２、１６：２、１７：２、１８：２、１９：２から得られるｎ−８ファミリー；９−１８：１、１７：２、１８：２、２０：２、２０：３、２２：３、２２：４から得られるｎ−９ファミリー；ｎ−１１ファミリー１９：２およびｎ−１２ファミリー２０：２が挙げられるが、これらに限定されない。１つの特定の例において、充填物質は、アラキドン酸を含み得る。
上の段落において（および上の段落を通じて）、化合物は、まず「ｎ−ｘファミリー」と呼ばれることによって同定され、ここで、ｘは、第１の二重結合が始まる脂肪酸の位置である。このナンバリングスキームは、脂肪酸の末端から始まっており、ここで、例えば、末端のＣＨ３基は、１位と命名される。この意味において、ｎ−３ファミリーは、上で記載したようなオメガ−３脂肪酸であり得る。その次の数字が、その脂肪酸における炭素原子の総数を特定する。３番目の数字（コロンの後の数字）は、その脂肪酸における二重結合の総数を示す。従って、例えば、ｎ−１ファミリーにおいて、１６：３とは、３つの二重結合（各々がメチレンによって分断されている）を有する１６炭素長の脂肪酸のことを指し、ここで、第１の二重結合は、１位、すなわち、脂肪酸の末端で始まっている。別の例では、ｎ−６ファミリーにおいて、１８：３とは、３つのメチレン分断二重結合が６位、すなわち、脂肪酸などの末端から６番目の炭素で始まっている、１８炭素長の脂肪酸のことを指す。
メチレンで中断されている不飽和結合の少なくとも１つの対を含む充填物質のさらなる例を表２に示す。
Figure 0005692762
 共役された不飽和結合を含む適当な充填物質の特定の例としては、表３におけるものが挙げられるが、これらに限定されない。「共役された不飽和結合」とは、メチレン（ＣＨ２）基なしに、炭素−炭素二重結合および／または三重結合の少なくとも１つの対がそれらの間でともに結合していること（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−）を意味する。
Figure 0005692762
 適当な充填物質の上の例では、開示される充填物質の誘導体もまた使用され得る。「誘導体」とは、脂肪酸のエステル（例えば、メチルエステルおよびエチルエステル）、脂肪酸の塩（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）ならびにトリグリセリド、ジグリセリドおよびモノグリセリド、ステロールエステル、酸化防止剤−油結合体（例えば、パルミチン酸アスコルビル）ならびにフラノイド脂肪酸誘導体のような天然の誘導体を意味する。
本明細書中で開示される充填物質はまた、本明細書中で開示される供給源からの原油、半精製油（アルカリ精製（ａｌｋａｌｉｎｅ ｒｅｆｉｎｅｄ）油ともいわれる）または精製油であり得る。なおもさらに、開示される組成物および方法は、再エステル化されたトリグリセリドを含む油を使用し得る。
開示される充填物質の１つ以上が使用され得ることが本明細書中で企図される。例えば、開示される送達デバイスは、２つ以上の異なる充填物質を含み得る。さらに、充填物質は、マイクロカプセルの約１重量％〜約５０重量％の量で存在し得る。特定の例において、充填物質は、マイクロカプセルの約１重量％〜約４０重量％、約１重量％〜約３０重量％、約１重量％〜約２０重量％、約１重量％〜約１５重量％または約１重量％〜約１０重量％の量で存在し得る。
１つの例において、充填物質は、脂肪酸結合体ではない。脂肪酸結合体は、別の化学部分（例えば、金属（例えば、クロム）または補因子（ＣｏＱ１０））と共役（例えば、結合）している脂肪酸である。他の例では、充填物質は、低い界面張力（ＩＴ）を有する（すなわち、約１５ダイン／ｃｍ未満の界面張力を有する）油ではない。他の例では、充填物質は、そのような脂肪酸結合体または低ＩＴ油である。
１つの例において、充填物質は、酸化防止剤であり得るか、または酸化防止剤を含み得る。酸化防止剤の適当な例としては、フェノール化合物、植物抽出物または硫黄含有化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書中で開示されるある特定の例において、酸化防止剤は、アスコルビン酸またはその塩、例えば、アスコルビン酸ナトリウムであり得る。他の例では、酸化防止剤は、クエン酸またはその塩であり得る。なおも他の例では、酸化防止剤は、ビタミンＥ、ＣｏＱ１０、ルテイン、ゼアキサンタン（ｚｅａｘａｎｔｈａｎ）、カロテン（例えば、ベータ−カロテン）トコフェロール、より極性の酸化防止剤の脂溶性誘導体（例えば、アスコビル脂肪酸エステル（例えば、パルミチン酸アスコビル））、植物抽出物（例えば、ローズマリー油、セージ油およびオレガノ油）、藻類抽出物および合成酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、エトキシキン、没食子酸アルキル、ヒドロキノン、トコトリエノール）またはそれらの混合物であり得る。
開示される充填物質はまた、他の栄養分（例えば、ビタミン、他の微量元素（例えば、亜鉛）、ミネラルなど）であり得るか、またはそれらを含み得る。さらに、充填物質は、他の成分（例えば、保存剤、抗菌剤、酸化防止剤、キレート剤、増粘剤、香味料、希釈剤、乳化剤、分散補助剤（ｄｉｓｐｅｒｓｉｎｇ ａｉｄｓ）または結合剤）（それらの任意の混合物を含む）を含み得る。
さらに、充填物質は、低い界面張力を有し得る。例えば、適当な充填物質は、約２０ダイン／ｃｍ未満、約１５ダイン／ｃｍ未満、約１１ダイン／ｃｍ未満、約９ダイン／ｃｍ未満、約７ダイン／ｃｍ未満または約５ダイン／ｃｍ未満の界面張力を有し得る。他の例では、充填物質は、約０．１〜約２０、約１〜約１５、約２〜約９、約３〜約９、約４〜約９、約５〜約９または約２〜約７ダイン／ｃｍの界面張力を有し得る。なおもさらなる例において、充填物質は、約０．１、０．５、１．０、１．５、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、４．５、５．０、５．５、６．０、６．５、７．０、７．５、８．０、８．５、９．０、９．５、１０．０、１０．５、１１．０、１１．５、１２．０、１２．５、１３．０、１３．５、１４．０、１４．５、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、１８．０、１８．５、１９．０、１９．５または２０．０の界面張力を有し得、ここで、適切なとき、述べた値のいずれかは、高い方または低い方の終点を形成し得る。特定の例において、充填物質は、約０．５、０．６、０．７、０．８、０．９または１．０ダイン／ｃｍの界面張力を有する藻類の油であり得る。充填物質はまた、約３．０、３．１、３．２、３．３または３．４ダイン／ｃｍの界面張力を有する真菌の油であり得る。
充填物質の界面張力は、当該分野で公知の方法によって測定され得る。例えば、充填物質からの標準的なゼラチン溶液に対する界面張力または充填物質からの蒸留水に対する界面張力は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｕｒｆａｃｅ Ｔｅｎｓｉｏｍａｔを用いて測定され得る。通常、標準的なゼラチン溶液または蒸留水をサンプル容器に注ぎ込み、それをｔｅｎｓｉｏｍａｔのサンプル台の上に載せる。次いで、充填物質をそのサンプル容器に加える。ｔｅｎｓｉｏｍａｔの輪が充填物質中に浸漬するようにそのサンプルを上げる。界面張力は、充填物質と標準的なゼラチン溶液との界面または充填物質と蒸留水との界面を通過するときのその輪における下向きの力の尺度であり、どの実験装置を使用するかに依存する。
本明細書中で開示される充填物質に対する界面張力の測定値とは、蒸留水に溶解された、３．３％（ｗ／ｗ）の２４０ブルームのコーシャ魚ゼラチン（例えば、ＬＡＰＩ，Ｔｕｓｃａｎｙ，Ｉｔａｌｙ製）、０．５％（ｗ／ｗ）アスコルビン酸ナトリウムおよび０．３３％（ｗ／ｗ）ポリホスフェート溶液を含む標準的なゼラチン溶液（５０℃）を使用して、記載されたように測定される値のことをいう。
さらに、開示されるマイクロカプセルにおける充填物質の荷重は、そのマイクロカプセル約２０重量％〜約９０重量％、５０重量％〜約７０重量％または約６０重量％であり得る。他の例では、開示されるマイクロカプセルは、そのマイクロカプセルの約２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５または９０重量％を含み得、ここで、適切なとき、述べた値のいずれかは、高い方または低い方の終点を形成し得る。
特定の例
任意の殻材料および任意の充填物質を含むマイクロカプセルの特定の例が、本明細書中で開示される。いくつかの特定の例としては、殻材料が、複合コアセルベート、例えば、ゼラチンとポリホスフェートとのコアセルベートであるマイクロカプセルが挙げられるが、これらに限定されない。殻材料は、ある特定の例において、約０〜約５０のブルーム強度を有するゼラチンを含み得る。使用され得る充填物質は、多くの場合において、海産の油（例えば、魚油および藻類の油）を含み得る。オメガ−３脂肪酸（例えば、ＥＰＡおよびＤＨＡ）を含む充填物質もまた望ましい。さらに、オメガ−３脂肪酸の誘導体（例えば、モノグリセリド、ジグリセリドおよびトリグリセリド、アルキルエステル、ステロールエステル、酸化防止剤エステル（例えば、アスコルビルエステルおよびシトリルエステル）ならびにフラノイドエステル）もまた、適当な充填物質であり得る。
いくつかの特定の適当なマイクロカプセルは、魚油を含むマイクロカプセルを含む。そのような魚油の例としては、イワシ油、アンチョビ油、カツオ油および／またはマグロ油が挙げられるが、これらに限定されない。魚油はまた、本明細書中において、その油において見られるＥＰＡおよびＤＨＡまたはそれらの誘導体との近似比で言及され得る。例えば、１８：１２油は、通常、約１８：１２のＥＰＡとＤＨＡ（または例えばそれらのトリグリセリドエステル）との比を含む。同様に、５：２５油は、通常、約５：２５のＥＰＡとＤＨＡとの比を含む。これらの油のいずれかは、魚ゼラチンまたは豚ゼラチンを含む複合コアセルベート内に被包され得る。そのようなマイクロカプセルは、Ｇｅｎｅｒａｌｌｙ Ｒｅｇａｒｄｅｄ ａｓ Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ）、コーシャおよび／またはハラルであり得る。また、そのようなマイクロカプセルは、粉末１グラムあたり、少なくとも約１３０ｍｇのＤＨＡまたは少なくとも約１５０ｍｇのＥＰＡおよびＤＨＡを有し得る。さらに、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、クエン酸および／またはリン酸（またはそれらの塩））が、そのようなマイクロカプセル中に存在し得る。
本明細書中で開示される食料品のいくつかの特定の例は、マイクロカプセル１グラムあたり約１３０ｍｇのＤＨＡを有するマイクロカプセル（例えば、充填物質がマグロおよび／またはカツオ由来の５：２５油を含むマイクロカプセル）を含み、そのマイクロカプセルの外殻は、豚ゼラチンまたは魚ゼラチンを含む。別の特定の例では、本明細書中で開示される食料品は、マイクロカプセル１グラムあたり約１５０ｍｇのＤＨＡおよびＥＰＡを有するマイクロカプセル（例えば、充填物質がイワシおよび／またはアンチョビ由来の１８：１２油を含むマイクロカプセル）を含み得、そのマイクロカプセルの外殻は、豚ゼラチンまたは魚ゼラチンを含む。
特定の適当なマイクロカプセルは、米国特許第６，９７４，５９２号および同第６，９６９，５３０号ならびに米国公開番号２００５−００１９４１６−Ａ１に開示されており、それらすべては、少なくとも、マイクロカプセル、それらの調製方法およびそれらの使用方法の開示について、その全体が本明細書中で参考として援用される。
マイクロカプセルを作製する方法
本明細書中で開示される方法によって調製されるマイクロカプセルは、代表的には、本明細書中で開示される食料品、サプリメント（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）、処方物ビヒクル（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ｖｅｈｉｃｌｅ）および方法に適した荷重と構造強度との組み合わせを有する。１つの例において、米国特許第６，９７４，５９２号および同第６，９６９，５３０号ならびに米国公開番号２００５−００１９４１６−Ａ１（これらは、その全体が参考として援用される）に開示されている方法は、マイクロカプセルを調製するために使用され得る。１つ以上の追加殻層が、シングルコアまたはマルチコアマイクロカプセルの外殻上に配置され得ることも企図される。１つの例において、国際公開番号ＷＯ２００４／０４１２５１Ａ１（その全体が参考として援用される）に記載されている手法を使用して、シングルコアおよびマルチコアマイクロカプセルに追加殻層を加えることができる。
一般に、適当なマイクロカプセルは、第１ポリマー成分および充填物質を含むエマルションを提供する工程；そのエマルションに第２ポリマー成分を加える工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程（ここで、その主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、充填物質を取り囲んでいる）；主要殻材料が集塊を形成するまで、その主要殻材料のゲル化点より高い温度に水性混合物を冷却する工程；およびその水性混合物をさらに冷却して、集塊の周囲に外殻を形成する工程を含む方法によって調製され得る。
これらの方法において、第１ポリマー成分および第２ポリマー成分は、本明細書中に記載される主要殻および外殻の材料のいずれかと同じであり得る。つまり、第１および第２ポリマー成分は、マイクロカプセルを調製するための開示される方法において、主要殻および／または外殻の材料になり得る。さらに、本明細書中に記載される充填物質のいずれかは、マイクロカプセルを調製するためのこれらの方法において使用され得る。
開示される方法において、充填物質と、殻材料の第１ポリマー成分と、殻材料の第２ポリマー成分との水性混合物が形成される。その水性混合物は、機械的な混合物、懸濁液またはエマルションであり得る。液体の充填物質、特に疎水性液体が使用されるとき、水性混合物は、充填物質とポリマー成分とのエマルションであり得る。別の例では、第１ポリマー成分は、酸化防止剤のような加工補助剤（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ａｉｄ）とともに、水溶液中に提供される。次いで、例えば、ホモジナイザーを使用することによって、充填物質を水性混合物中に分散し得る。充填物質が疎水性液体である場合、エマルションが形成され、ここで、第１ポリマー成分の画分が、充填物質の個別の液滴の周囲に堆積し始めることにより、主要殻の形成が開始される。充填物質が、固体粒子である場合、懸濁液が形成され、ここで、第１ポリマー成分の画分が、個別の粒子の周囲に堆積し始めることにより、主要殻の形成が開始される。この時点において、第２ポリマー成分の別の水溶液が、水性混合物に加えられ得る。
本明細書中で開示されるマイクロカプセルを調製するための方法において、第１ポリマー成分と充填物質とのエマルションを提供する工程は、当該分野で公知の方法および装置、例えば、均質化および高圧／高剪断ポンプによって達成され得る。例えば、乳化は、約１，０００〜約１５，０００ｒｐｍにおいて乳化することによって起き得る。乳化工程は、混合物のサンプルを取り出し、それを顕微鏡観察、光散乱、混濁度などのような方法によって分析することによってモニターされ得る。一般に、乳化は、約１，０００、７５０、５００、１００または１０ｎｍ未満の平均液滴サイズが得られるまで行われ得る。理論に拘束するつもりはないが、乳化速度を変化させることによって、シングルコアまたはマルチコアマイクロカプセルを作製することができると考えられる。例えば、遅い乳化速度（例えば、１，０００〜２，０００ｒｐｍ）を使用するとき、充填物質の液滴は、単一粒子を形成するのに十分大きく、それは、カプセル化の際に、シングルコアマイクロカプセルを生成する。逆に、速い乳化速度を使用する場合（例えば、５，０００〜１５，０００ｒｐｍ）、生じる充填物質の液滴は、通常、小さい（例えば、１〜１０μｍ）。これらの小さい液滴は、高い表面エネルギーを有し得、ｐＨおよび／または温度がしかるべく調節されるとき、集塊を容易に形成し得、その結果、カプセル化の際にマルチコアマイクロカプセルが形成される。粒径は、当該分野で公知の任意の代表的な装置、例えば、ＣＯＵＬＴＥＲＴＭ ＬＳ２３０ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｍｉａｍｉ，Ｆｌａ．ＵＳＡを使用して測定され得る。
乳化工程は、室温より高い温度、３０、４０、５０、６０、７０または８０℃より高い温度において行われ得、ここで、述べた値のいずれかは、適切なとき、高い方または低い方の終点を形成し得る。特定の例は、約３０℃〜約６０℃または約４０℃〜約５０℃において混合物を乳化することを含む。
本明細書中に記載される酸化防止剤および／または界面活性剤をエマルションおよび／または水性混合物に加えることができることもさらに企図される。そのような酸化防止剤および／または界面活性剤は、エマルションの提供前、提供中および／または提供後に、加えられる。さらに、充填物質、殻材料、酸化防止剤および追加組成物を含む系全体において、抗酸化能力は、使用される酸化防止剤の量が与えられるときのある特定のレベルにおけるものである。ゆえに、本明細書中で開示されるマイクロカプセルを調製するための方法において、乳化、混合、コアセルベーションおよびまたは冷却方法のいずれかまたはすべてにおける窒素のような不活性なガスでのパージは、空気中の酸素による酸化防止剤の消費を防止し得、そして、貯蔵中の充填物質の酸化を遅延し得る。それにより、マイクロカプセル化方法における酸化に起因する腐臭化合物の形成を防ぐこともできる。
キレート剤が、エマルションおよび／または水性混合物に加えられ得ることも企図される。脂質の自動酸化は、金属イオン、特に鉄イオンおよび銅イオンによって触媒される。従って、金属イオンのキレート化は、酸化を遅らせることを補助し得、そして、その「誘導期」を延長し得るので、バルク油または被包性油の保管寿命を延長し得る。酸化防止剤と同様に、キレート剤は、エマルションの提供前、提供中および／または提供後に加えられ得る。適当なキレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムが挙げられるが、これらに限定されず、これは、クエン酸、フィチン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、ポリリン酸などを食品加工する際に最も頻繁に使用されているキレート剤の１つである。
水性混合物中に提供される殻材料のポリマー成分の量は、代表的には、マイクロカプセルの充填集塊の主要殻と外殻の両方を形成するのに十分な量である。その充填物質は、水性混合物の約１重量％〜約１５重量％、約３重量％〜約８重量％または約６重量％の量で提供され得る。
ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物が形成され得、ここで、その主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、その充填物質を取り囲んでいる。２つ以上の種類のポリマー成分が存在する場合、それらの成分間に複合コアセルベーションが生じることにより、コアセルベートが形成され、それが、さらに充填物質の周囲に堆積して、殻材料の主要殻を形成する。ｐＨの調節は、形成される殻材料の種類に依存する。例えば、ｐＨは、３．５〜５．０または４．０〜５．０の値に調節され得る。混合物のｐＨが、所望の範囲から開始する場合、ｐＨの調節はほとんど必要ないか、または全く必要ない。
水性混合物の開始温度は、約２０℃〜約６０℃または約３０℃〜約５０℃であり得る。
混合は、マイクロカプセルが形成されるときに、マイクロカプセルが崩壊しない良好な混合であるように、調節され得る。特定の混合パラメータは、使用される装置の種類に依存する。当該分野で公知の種々の種類の混合装置のいずれかが使用され得る。１つの例において、ＬＩＧＨＴＮＴＮＴＭＡ３１０またはＡ５１０のような軸流回転翼が使用され得る。
本明細書中で開示される多くの例において、開示されるマイクロカプセルの主要殻および外殻は、複合コアセルベートを含み得る。複合コアセルベートは、第１および第２ポリマー成分から形成され得る。例えば、主要殻および外殻は、ゼラチンとポリホスフェートとの複合コアセルベートを含み得る。第１および第２ポリマー成分のすべての組み合わせが、複合コアセルベートならびに主要殻および外殻について本明細書中で企図される。
次いで、水性混合物を、制御された冷却速度および混合パラメータのもとで冷却することにより、主要殻が凝集できるようになり、主要殻の被包性集塊が形成され得る。理論に拘束するつもりはないが、被包性集塊は、別々の粒子自体である。殻材料のゲル化点より高い温度において被包性集塊の形成を制御することおよび過剰な殻材料がより厚い外殻を形成することは、有益である。この段階において、より多くのポリマーを加えることも可能であり、ここで、外殻を厚くするため、ならびに／または異なる組成の主要殻および外殻を有するマイクロカプセルを生成するために、ポリマーは使用される殻材料と同じかまたは異なるものである。外殻が、主要殻の集塊を被包することにより、マイクロカプセルの強固な被包性集塊が形成される。
水性混合物の冷却は、当該分野で公知の方法（例えば、冷却装置の使用）によって達成され得る。冷却速度は、約１〜約１００分あたり約１℃であり得る。例えば、冷却速度は、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５または１００分あたり約１℃であり得、ここで、述べた値のいずれかは、適切なとき、高い方または低い方の終点を形成し得る。特定の例において、冷却速度は、約１℃／５分であり得る。冷却は、混合物が約５℃〜約１０℃の温度、例えば、約５℃に達するまで起き得る。
加工補助剤が、殻材料（例えば、主要殻および／または外殻）中に含められ得る。加工補助剤は、種々の理由のために使用され得る。例えば、それらは、主要マイクロカプセルの集塊を促進するために、エマルション系を安定化するために、外殻の特性を改善するために、マイクロカプセルサイズを制御するために、および／または酸化防止剤として作用するために、使用され得る。１つの局面において、加工補助剤は、乳化剤、脂肪酸、脂質、ろう、微生物細胞（例えば、酵母細胞株）、粘土または無機化合物（例えば、炭酸カルシウム）であり得る。理論に拘束するつもりはないが、これらの加工補助剤は、マイクロカプセルの遮断特性を改善し得る。１つの局面において、１つ以上の酸化防止剤が、殻材料に加えられ得る。酸化防止剤特性は、方法中（例えば、コアセルベーション中および／または噴霧乾燥中）と、マイクロカプセルが形成された後のマイクロカプセルにおいて（すなわち、保管寿命を延長するために）との両方において有用である。好ましくは、多数の機能を発揮する少数の加工補助剤が使用され得る。１つの局面において、酸化防止剤は、フェノール化合物、植物抽出物または硫黄含有アミノ酸であり得る。１つの局面において、アスコルビン酸またはクエン酸（またはそれらの塩（例えば、アスコルビン酸ナトリウムもしくはアスコルビン酸カリウムまたはクエン酸ナトリウムもしくはクエン酸カリウム））は、主要マイクロカプセルの集塊を促進するために、マイクロカプセルサイズを制御するために、そして、酸化防止剤として作用するために、使用され得る。酸化防止剤は、約１００ｐｐｍ〜約１２，０００ｐｐｍまたは約１，０００ｐｐｍ〜約５，０００ｐｐｍの量で使用され得る。例えば金属キレート剤のような他の加工補助剤も同様に使用され得る。例えば、金属イオンと結合するエチレンジアミン四酢酸を使用することができ、それは、充填物質の触媒的酸化を低下させ得る。
開示されるマイクロカプセルにおいて、殻材料はまた、架橋され得る。従って、開示される方法は、架橋剤の添加もまた含み得る。架橋剤は、外殻と主要殻の両方における殻材料を架橋することによってマイクロカプセルの硬度をさらに増加させるために、および水性媒質と油性媒質との両方に不溶性の殻を生成するために加えられ得る。１つの例において、架橋剤は、マイクロカプセルの外殻が生成された後に加えられる。任意の適当な架橋剤が使用され得、架橋剤の選択は、第１および第２ポリマー成分の選択に応じて変化し得る。別の例において、架橋剤は、酵素的な架橋剤（例えば、トランスグルタミナーゼ）、アルデヒド類（例えば、ホルムアルデヒドまたはグルタルアルデヒド）、タンニン酸、ミョウバンまたはそれらの混合物であり得る。別の局面において、架橋剤は、植物抽出物またはフェノール類であり得る。１つ以上の充填物質（例えば、酸化防止剤）が、架橋剤とともに使用され得ることも企図される。マイクロカプセルが、ある生物に送達される処方物において使用されるとき、架橋剤は、好ましくは無毒性または十分に低い毒性である。使用される架橋剤の量は、選択される成分に依存し、所望されるとき、より高いかまたは低い構造の硬度を提供するように調節され得る。１つの局面において、使用され得る架橋剤の量は、第１ポリマー成分の約０．１重量％〜約５．０重量％、約０．５重量％〜約５．０重量％、約１．０重量％〜約５．０重量％、約２．０重量％〜約４．０重量％または約２．５重量％の量である。一般に、当業者は、任意の所与の場合において単純な実験によって所望の量を日常的に決定し得る。架橋剤は、上記方法の任意の段階において加えられ得る；しかしながら、代表的には、冷却工程の後に加えられ得る。
さらに、いくつかの応用法において、マイクロカプセルを架橋するトランスグルタミナーゼの使用は、望ましくないかもしれない（例えば、温度およびｐＨが低すぎる、および／またはトランスグルタミナーゼが高価である）。従って、開示されるマイクロカプセルを架橋するために、開示される方法においてグルタルアルデヒドが使用され得ることが本明細書中において企図される。ある特定の例において、アミノ酸またはタンパク質を含む１つ以上の組成物の使用は、架橋反応において完全にまたは部分的に未反応であった残余グルタルアルデヒドと反応し得る。つまり、未反応のおよび半分反応した（すなわち、１つのアルデヒド基がなおも反応性である）グルタルアルデヒドが、タンパク質上のリジンのε−アミノ基または他のアミノ基によって中和され得ることにより、最終生成物がより安全なものとなる。この意味において、アミノ酸および／またはタンパク質を含む組成物は、任意の孔を埋めることによってマイクロカプセル殻を改善し得、また、架橋反応からのグルタルアルデヒドを中和し得る。このアプローチは、そのマイクロカプセルが、本質的にグルタルアルデヒドを含まないので、架橋後のマイクロカプセルの洗浄の必要性を排除し得る。架橋は、ゲニピン（ｇｅｎｉｐｉｎ）を用いて（例えば、ゲニピンおよびカルボキシルメチルキトサンを用いて）も達成され得る。
さらに、開示されるマイクロカプセルは、水で洗浄され、そして／または乾燥されることにより、自由流動性の粉末が提供され得る。従って、マイクロカプセルを調製する開示される方法は、マイクロカプセルに対する乾燥工程を含み得る。乾燥は、当該分野で公知の多くの方法（例えば、凍結乾燥、エタノールを用いた乾燥または噴霧乾燥）によって達成され得る。１つの局面において、噴霧乾燥は、マイクロカプセルを乾燥するために使用され得る。噴霧乾燥技術は、“Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ”，Ｋ．Ｍａｓｔｅｒｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ ＵＫ，１９９１（この開示は、少なくとも噴霧乾燥方法の教示について、本明細書によって参考として援用される）に開示されている。
コアセルベーション前のサッカリドの添加
ある特定の例において、多糖キトサン、キチンおよび本明細書中で開示されるその他のもののようなサッカリドを、乳化およびコアセルベーションの前に加えることにより、不透過性が改善されたマイクロカプセルが提供され得る。理論に拘束するつもりはないが、ポリマー成分（例えば、ゼラチン）溶液へのサッカリドの添加は、媒質の粘度を上げ、ゆえに、乳化後の油滴の安定性に役立ち得る。例えば、Ｄ−グルコサミン（ｇｌｕｃｏｓｅａｍｉｎｅ）単位から構成される多糖キトサンは、下記に示すように、多数のアミン基を有する。
Figure 0005692762
 従って、ある特定のｐＨにおいて、陽イオン性分子が、コアセルベーション中の静電気的相互作用に関与する。ここで、キトサンは、第１および第２ポリマー材料とともに「複合性の」殻材料（例えば、ゼラチン−ポリホスフェートコアセルベート）を形成する。
さらに、トランスグルタミナーゼ（ＴＧアーゼ）は、タンパク質（すなわち、ゼラチン）（キトサンとともに組み込まれるゼラチンを含む）を架橋し得る（図１）。リジン上のアミン基およびゼラチン上のグルタミン残基のすべてが、ＴＧアーゼによって架橋されるわけではないが、キトサンのようなサッカリドを殻材料に組み込むことによって、さらなる架橋が形成されて、ゼラチン分子間に架橋が形成され得る。ゆえに、殻の強度が大きくなり得、孔のサイズは、小さくなり得る（従って、よりよい酸素遮断がもたらされる）（図２）。
殻形成および架橋の後のサッカリドおよび／またはアミノ酸の添加
別の例において、マイクロカプセルが形成された後であるが、トランスグルタミナーゼによる架橋の前または後に、リジンおよび／またはグルタミンのようなアミノ酸がマイクロカプセルに加えられ得る。上で述べたように、リジンとグルタミンのアミン基間に架橋を形成するためには、ＴＧアーゼが反応を触媒し得るように、これらの２つのアミノ残基は、正しい空間的位置に存在しなければならない。アミン基のすべてが、架橋を形成することができるわけではないと考えることができる。ゆえに、殻形成および架橋の後に、利用可能なゼラチン殻材料上にアミン基が存在する。リジンおよびグルタミンが加えられるとき、ＴＧアーゼは、それらをゼラチン分子におけるそれぞれグルタミン残基およびリジン残基に結合することができる。従って、これにより、殻の孔内部においてアミノ酸の結合が形成され得、マイクロカプセルの遮断特性が改善され得る。
キトサンのような多糖とアミノ酸との組み合わせもまた使用され得る。例えば、キトサンが殻形成および殻の架橋の後に加えられるとき、キトサンは、リジン残基およびグルタミン残基上に結合し得るか、または、リジンの利用可能なＮＨ２部分および／またはグルタミンの利用可能なＮＨ２部分を用いてゼラチン分子間またはドメイン間に架橋を形成し得る。
キトサンが、リジンおよびグルタミンとともに加えられるとき、それらが様々なサイズの孔に適合し得るので、その効果はある特定の状況においてよりよくなり得る。
いくつかの状況において、リジンおよびグルタミンを使用することによって、水分吸着が促進され得るが、それは、望ましくないかもしれない。従って、アミノ酸（例えば、システイン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファンおよびチロシン）の単独での使用、併用での使用またはグルタミンおよび／もしくはキトサンとの併用が本明細書中で開示される。そのようなマイクロカプセル粉末は、これらのアミノ酸がリジンより疎水性が高いので、よりよい水分の遮断を有し得る。ゆえに、粉末の固化が遅れ得る。
ろうの添加
ろうのような疎水性材料は、特にタンパク質および炭水化物と比べて良好な水分遮断特性を有し得る。従って、マルチコア集塊内部の空隙容量にろう粒子を含むマイクロカプセルが本明細書中で開示される。ろう粒子の添加は、集塊における空間ならびに殻の孔を埋め得る（図３）。ろうは、マイクロカプセル調製方法における様々な時点において加えられ得る。例えば、ろう（例えば、ろう粒子のマイクロエマルションにおけるろう）は、コアセルベーションの前に、エマルションおよび／または水性混合物に加えられ得る。あるいはまたはさらに、ろうは、殻形成および架橋の後に（例えば、噴霧乾燥の前に）加えられ得る。このように、ろうは、保護層を形成し得るので、マイクロカプセルの水分および酸素の遮断を改善する（図４）。
殻形成および架橋の後の保護性サッカリドおよび／またはタンパク質の同時噴霧乾燥
殻が形成され、架橋によって硬化された後、マイクロカプセルを、関連する応用法においてスラリーの形態で直接使用するか、または噴霧乾燥のような脱水方法によって乾燥粉末製品に変換することができる。保護性材料を含む開示されるマイクロカプセルの同時噴霧乾燥は、充填物質の安定性をさらに改善し得る。保護性組成物としては、本明細書中に記載されるような、脂質およびろう、炭水化物、サッカリド、アミノ酸、ペプチドならびにタンパク質が挙げられるが、これらに限定されない。殻の孔を埋めることによって、および／または殻表面を被覆することによって、保護性材料は、同時噴霧乾燥後に、水分および酸素に対するさらなる遮断を提供し得る。これらの保護性組成物の１つ以上は、乾燥形態または溶液中（例えば、水溶液中）のマイクロカプセルのスラリーに加えられ得る。保護性組成物は、スラリーの噴霧乾燥の直前に適用され得ることにより、溶解し、混合されるのに十分な時間がもたらされる。
炭水化物は、タンパク質および脂質より高いガラス転移温度を有する（すなわち、分子運動性に関してより安定性である）。炭水化物はまた、タンパク質および脂質よりも良好な酸素遮断物である（乾燥状態のとき）。炭水化物とのマイクロカプセルの同時噴霧乾燥は、より安定なマトリックスを形成し得、そのマトリックスは、被包性充填物質において酸素攻撃からのより良好な保護を提供し得る。マイクロカプセルとともに同時噴霧乾燥される多糖は、主にマイクロカプセル殻の表面上で被覆層として保護的マトリックスを形成することによって、不透過性の改善を提供し得る。コーティング材料が、両親媒性部分を有するとき、そのようなフィルム形成材料は、その疎水性部分のおかげで、水分と酸素の両方に対する改善された遮断特性を示す。この種類の保護性材料の例は、本明細書中で開示され、それらとしては、アラビアゴムおよび加工デンプン（例えば、デンプンコハク酸オクテニルナトリウム（ｓｔａｒｃｈ ｓｏｄｉｕｍ ｏｃｔｅｎｙｌ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ））が挙げられる。殻表面上のマトリックスコーティングに加えて、中型の炭水化物分子または小さい糖もまた、殻ポリマーの多孔性ネットワーク中に拡散し、そして、酸素ならびに／または腐臭および異臭のような揮発性化合物の通り路を封鎖する。
噴霧乾燥の前にタンパク質をマイクロカプセルスラリーに組み込むことによって、乾燥性能が改善された、刺激が少なく、安定した粉末の生成が補助され得る。熱変性タンパク質は、不可逆的な熱ゲル化を起こし得、それにより、マイクロカプセルの表面上に安定なコーティングが形成される。乾燥前に混合物を加熱することによってもまた、腐臭化合物が減少し得る。タンパク質との同時噴霧乾燥組成物はまた、可塑剤（例えば、グリセロール、ソルビトール、単糖、二糖またはオリゴ糖（例えば、ラクトース））を含み得る。オリゴペプチドおよび疎水性アミノ酸のような小分子もまた、コーティングするためのマイクロカプセルの表面上でのフィルム形成に加えて、殻材料の多孔性分子ネットワークを埋め得る。
粉末の流動性を改善する乾燥剤／アンチケーキング（ａｎｔｉｃａｋｉｎｇ）剤の組み込み
乾燥剤またはアンチケーキング剤を使用することによってもまた、流動性粉末の生成が補助され得る。代表的には、乾燥剤は、高い多孔度を有し、それにより、原材料または脂質の酸化に起因する表面の油および香料化合物の吸着が補助され得る。適当な乾燥剤および／またはアンチケーキング剤の例としては、ＨＵＢＥＲＳＯＲＢＴＭおよびＺＥＯＴＨＩＸＴＭ（Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐ；Ｈａｒｖｅ ｄｅ Ｇｒａｃｅ，ＭＤ）およびＣＡＰＳＵＬＴＭ（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．製）およびＶＩＴＡＣＥＬＴＭ（Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｒ ＵＳＡ；Ｓｃｈｏｏｌｃｒａｆｔ，ＭＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。
粉末への酸化防止剤の組み込み
他の例では、主要殻、外殻または主要殻と外殻の材料の両方の中および／または上に酸化防止剤を組み込むための方法が、本明細書中で開示される。その開示される方法は、マイクロカプセルを提供する工程、ポリマー成分および酸化防止剤を含むエマルションを提供する工程；そのエマルションおよびマイクロカプセルを組み合わせることにより、酸化防止剤を含む殻材料を有するマイクロカプセルを提供する工程を含む。適当な酸化防止剤としては、ＣｏＱ１０、ルテイン、ゼアキサンタン、カロテンおよびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。これらは、単独で使用され得るか、または、本明細書中で開示されるアミノ酸、タンパク質、サッカリドもしくはろうに加えて使用され得る。
マイクロカプセルは、任意のマイクロカプセルであり得るが、特に適当なマイクロカプセルは、本明細書中で開示されるものである。そのようなマイクロカプセルは、例えば、第１ポリマー成分、充填物質、第２ポリマー成分を含むエマルションを提供する工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要マイクロカプセルの集塊を形成する工程（ここで、個別の主要マイクロカプセルが主要殻を有し、充填物質は、主要殻によって被包され、集塊は、外殻によって被包され、そして、主要殻および外殻は、第１および第２ポリマー成分を含む）によって調製され得る。次いで、得られた集塊が、酸化防止剤と第３のポリマー成分（第１または第２ポリマー成分と同じであり得るかまたは異なり得る）とのエマルションと組み合わされ得る。次いで、得られた懸濁液を冷却し得、コーティングされたマイクロカプセルを乾燥し得る。多くの適当な例において、マイクロカプセルは、酸化防止剤を含むスラリー中に含まれ得、そして、そのスラリーが噴霧乾燥され得る。
粉末への亜鉛の組み込み
他の例において、主要殻、外殻または主要殻と外殻の材料の両方の中および／または上に亜鉛を組み込むための方法が、本明細書中で開示される。その開示される方法は、マイクロカプセルを提供する工程、すなわち、ポリマー成分および亜鉛を含むエマルションを提供する工程；そのエマルションとマイクロカプセルとを組み合わせることにより、亜鉛を含む殻材料を有するマイクロカプセルが提供される工程を含む。亜鉛は、単独で使用され得るか、または、本明細書中で開示されるアミノ酸、タンパク質、サッカリドもしくはろうに加えて使用され得る。
マイクロカプセルは、任意のマイクロカプセルであり得るが、特に適当なマイクロカプセルは、本明細書中で開示されるものである。そのようなマイクロカプセルは、例えば、第１ポリマー成分、充填物質、第２ポリマー成分を含むエマルションを提供する工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要マイクロカプセルの集塊を形成する工程（ここで、個別の主要マイクロカプセルは、主要殻を有し、充填物質は、主要殻によって被包され、集塊は、外殻によって被包され、そして、主要殻および外殻は、第１および第２ポリマー成分を含む）によって調製され得る。次いで、得られた集塊が、酸化防止剤と第３のポリマー成分（第１または第２ポリマー成分と同じであり得るかまたは異なり得る）とのエマルションと組み合わされ得る。次いで、得られた懸濁液が、冷却され得、そして冷却されたマイクロカプセルが乾燥され得る。多くの適当な例において、マイクロカプセルは、亜鉛を含むスラリー中に含まれ得、そして、そのスラリーは、噴霧乾燥され得る。
特定の例
特定の例において、第１ポリマー成分およびサッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む組成物を含むエマルションを提供する工程；充填物質、第２ポリマー成分および必要に応じてその組成物を上記エマルションに加える工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程（ここで、主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、充填物質を取り囲んでいる）；主要殻材料が集塊を形成するまで、主要殻材料のゲル化点より高い温度に水性混合物を冷却する工程；および水性混合物をさらに冷却することにより、集塊の周囲に外殻を形成する工程（ここで、主要殻材料、外殻またはその両方が、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む）を含む、マイクロカプセルを調製するための方法が、本明細書中で開示される。
別の特定の例では、第１ポリマー成分、充填物質および第２ポリマー成分を含むエマルションを提供する工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程（ここで、主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、充填物質を取り囲んでいる）；主要殻材料が集塊を形成するまで、主要殻材料のゲル化点より高い温度に水性混合物を冷却する工程；サッカリドを含む組成物を水性混合物に加える工程；およびその水性混合物をさらに冷却することにより、集塊の周囲に外殻を形成する工程（ここで、主要殻材料、外殻またはその両方が、サッカリドを含む）を含む、マイクロカプセルを調製するための方法が、本明細書中で開示される。
さらに別の特定の例では、１つ以上のマイクロカプセルのスラリーを提供する工程（ここで、そのマイクロカプセルは、殻材料および充填物質を含む）；そのスラリーに、１つ以上のアミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろう、酸化防止剤、亜鉛またはそれらの組み合わせを含む組成物を加える工程；およびそのスラリーを乾燥する工程を含む、マイクロカプセルを調製するための方法が、本明細書中で開示される。
なおも別の特定の例では、第１ポリマー成分、充填物質、第２ポリマー成分およびキレート剤を含むエマルションをそのエマルションに提供する工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程（ここで、主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、充填物質を取り囲んでいる）；主要殻材料が集塊を形成するまで、主要殻材料のゲル化点より高い温度に水性混合物を冷却する工程；およびその水性混合物をさらに冷却することにより、集塊の周囲に外殻を形成する工程を含む、マイクロカプセルを調製するための方法が、本明細書中で開示される。
処方物ビヒクル
本明細書中で開示されるマイクロカプセルを含む処方物ビヒクルもまた、本明細書中で開示される。本明細書中に記載されるマイクロカプセルのいずれかは、処方物ビヒクル中に組み込まれ得る。処方物ビヒクルの例は、本明細書中に提供され、それらとしては、食料品、飲料、栄養補助処方物（ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）、薬学的処方物、ローション、クリームまたはスプレーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの他の特定の例において、開示されるエマルションおよび／またはマイクロカプセルは、ゲル、ゲルカプセルまたは錠剤中に組み込まれ得る。他のビヒクルとしては、散剤またはポリマーでコーティングされた散剤が挙げられる。そのようなビヒクルは、経口的に投与され得るか、または、散剤の場合は、例えば、食料もしくは飲料の上に振りかけられ得る。
サプリメント
本明細書中で開示されるマイクロカプセルを含む栄養補給剤もまた本明細書中で開示される。栄養補給剤は、栄養分（例えば、ビタミン、ミネラル、必須微量元素、アミノ酸、ペプチド、核酸、オリゴヌクレオチド、脂質、コレステロール、ステロイド、炭水化物など）を提供するか、供給するか、または増加させるために、被験体に投与され得るか、または被験体によって摂取され得る、任意の化合物または組成物である。例えば、栄養補給剤は、本明細書中で開示される１つ以上の充填物質を含む組成物を含み得る。
栄養補給剤は、本明細書中で開示される任意の量のマイクロカプセルを含み得るが、代表的には、被験体に所望の用量の充填物質（例えば、ＥＰＡおよび／またはＤＨＡ）を供給するために決められた量を含む。栄養補給剤中に求められるマイクロカプセルの正確な量は、被験体の種、年齢、体重および全般的な状態、処置される任意の食餌性欠乏の重症度、特定の投与様式などに応じて、被験体ごとに異なる。従って、すべての栄養補給剤についての正確な量を明記することはできない。しかしながら、適切な量は、当業者が本明細書中の教示を考慮し、日常的な実験のみを使用することにより決定することができる。
栄養補給剤はまた、他の栄養分（例えば、ビタミン、他の微量元素、ミネラルなど）を含み得る。さらに、栄養補給剤は、他の成分（例えば、保存剤、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤、増粘剤、香味料、希釈剤、乳化剤、分散補助剤または結合剤）を含み得る。
栄養補給剤は、一般に、経口的に摂取され、また、経口投与に適した任意の形態であり得る。例えば、栄養補給剤は、代表的には、錠剤、ジェルキャップ、カプセル、液体、サシェ剤またはシロップ剤の形態であり得る。
栄養補給剤は、所与の個体によって推奨される食餌性摂取に基づいて、ヒトまたは動物に対して設計され得る。そのような考慮は、一般に、様々な因子（例えば、上に記載したような種、年齢および性別）に基づくものであり、それらは、当業者に公知であるか、または当業者によって決定され得る。１つの例において、開示されるサプリメントは、動物（例えば、家畜（例えば、ブタ、ニワトリ、ウシ、ヤギ、ウマなど）および家庭内の愛玩動物（例えば、ネコ、イヌ、鳥類など）であるがこれらに限定されない）用の餌の成分として使用され得る。
薬学的処方物
開示されるマイクロカプセルを含む薬学的処方物もまた、本明細書中で開示される。適当な薬学的処方物は、薬学的に許容可能なキャリアとともに、開示される組成物のいずれかを含み得る。例えば、薬学的処方物は、開示されるエマルションおよび／またはマイクロカプセルの１つ以上ならびに薬学的に許容可能なキャリアを含み得る。開示される薬学的処方物は、治療的または予防的に使用され得る。
「薬学的に許容可能な」とは、生物学的にまたは別途望ましくなくない材料、すなわち、その材料が、任意の望ましくない生物学的影響を引き起こさずに、または、それが含まれる薬学的処方物の他の成分のいずれかと有害な様式で相互作用せずに、被験体に投与され得ることを意味する。当業者に周知であるように、キャリアは、当然、活性成分の任意の分解を最小限にするように、そして被験体における任意の有害な副作用を最小限にするように選択される。
薬学的キャリアは、当業者に公知である。最も代表的には、これらは、溶液（例えば、滅菌水、食塩水および生理学的ｐＨの緩衝溶液）を含む、ヒトへの薬物投与のための標準的なキャリアであり得る。適当なキャリアおよびそれらの処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌｉｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（キャリアおよび薬学的処方物の教示について、本明細書中に参考として援用される）に記載されている。代表的には、適切な量の薬学的に許容可能な塩が、処方物を等張性にするためにその処方物中で使用される。薬学的に許容可能なキャリアの例としては、食塩水、リンガー溶液およびデキストロース溶液が挙げられるが、これらに限定されない。溶液のｐＨは、約５〜約８（例えば、約７〜約７．５）であり得る。さらなるキャリアとしては、徐放性調製物（例えば、開示される化合物を含む固体の疎水性ポリマーの半透性マトリックス）が挙げられ、このマトリックスは、成形された物品の形態、例えば、フィルム、リポソーム、微小粒子またはマイクロカプセルである。例えば、投与経路および投与される組成物の濃度に応じて、ある特定のキャリアが、より好ましいことは、当業者に明らかである。当業者が使用する標準的な手順に従って、他の化合物が投与され得る。
薬学的処方物は、本明細書中で開示される化合物に加えて、さらなるキャリアならびに増粘剤、希釈剤、緩衝剤、保存剤、界面活性物質などを含み得る。薬学的処方物はまた、１つ以上の追加活性成分（例えば、抗菌剤、抗炎症剤、麻酔薬など）を含み得る。
薬学的処方物は、局所的または全身性の処置が望ましいか否かに応じて、そして、処置される領域に応じて、多くの方法で投与され得る。投与は、局所的（眼科的、膣内、直腸、鼻腔内を含む）、経口的、吸入によって、または、非経口的、例えば、静脈内点滴、皮下注射、腹腔内注射もしくは筋肉内注射によって、であり得る。開示される化合物は、静脈内、腹腔内、筋肉内、皮下、腔内または経皮的に、投与され得る。
非経口投与用の調製物は、滅菌された水性または非水溶性の溶液、懸濁液およびエマルションを含む。非水性溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、海産の油およびオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルである。水性キャリアとしては、水、アルコール溶液／水溶液およびエマルションまたは懸濁液（食塩水および緩衝媒質を含む）が挙げられる。非経口ビヒクルとしては、塩化ナトリウム溶液、リンガーデキストロース、デキストロースおよび塩化ナトリウム、乳酸加リンガーならびに固定油が挙げられる。静脈内ビヒクルとしては、流体および栄養補充剤（ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）、電解質補給剤（例えば、リンガーデキストロースに基づくもの）などが挙げられる。保存剤および他の添加剤もまた、例えば、抗菌剤、抗酸化剤、キレート剤および不活性なガスなどであり得る。
局所的投与用の薬学的処方物としては、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点眼剤、坐剤、スプレー、液体および散剤が挙げられ得る。従来の薬学的キャリア、水性、散剤または油性基剤、増粘剤などが望まれ得る。
経口投与用の薬学的処方物としては、散剤もしくは顆粒剤、水もしくは非水性媒質中の懸濁液または溶液、カプセル、サシェ剤あるいは錠剤が挙げられるが、これらに限定されない。増粘剤、香味料、希釈剤、乳化剤、分散補助剤または結合剤が望まれ得る。
いくつかの処方物は、潜在的に、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硝酸、チオシアン酸、硫酸およびリン酸）および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸およびフマル酸）との反応によって形成されるか、または、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カリウム）および有機塩基（例えば、モノアルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミンおよびアリールアミンならびに置換エタノールアミン）との反応によって形成される、薬学的に許容可能な酸付加塩または塩基付加塩として投与され得る。
食料品
開示されるマイクロカプセルのいずれかを含む食料品もまた、本明細書中で開示される。「食料品」とは、被験体によって消費され得る（例えば、食べられ得るか、飲まれ得るか、または摂取され得る）任意の物品を意味する。１つの例において、開示される組成物は、食料品に加えられる栄養補給剤として使用され得る。例えば、開示されるマイクロカプセルは、食料または飲料に加えられ得る。この意味において、開示される組成物は、例えば、粉末の形態で調製され得、また、サシェまたはシェーカーのような物品中に含まれ得、それらは、開示される組成物を食料および飲料の上および中に注ぎ込むか、または振りかけることにより、使用され得る。
いくつかの例において、食料品は、焼いたもの、パスタ、肉製品、冷凍乳製品、乳製品、チーズ製品、卵製品、香辛料、スープミックス、スナック食品、ナッツ製品、植物タンパク質製品、ハードキャンディー、ソフトキャンディー、家禽製品、加工果汁、グラニュー糖（例えば、白砂糖またはブラウンシュガー）、ソース、肉汁、シロップ、栄養バー（ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ ｂａｒ）、飲料、乾燥飲料粉末、ジャムもしくはゼリー、魚製品またはペットフードである。他の例では、食料品は、パン、トルティーヤ、シリアル、ソーセージ、鶏肉、アイスクリーム、ヨーグルト、乳、サラダドレッシング、米糠、果汁、乾燥飲料粉末、液体飲料、ロールパン、クッキー、クラッカー、フルーツパイまたはケーキである。
エマルション
第１ポリマー成分および充填物質を含む噴霧乾燥されたエマルション、ならびに、アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含む組成物もまた、開示される。第１ポリマー成分は、本明細書中で開示される第１ポリマー成分のいずれかであり得る。同様に、充填物質は、本明細書中で開示される充填物質のいずれかであり得る。なおもさらに、アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうおよびそれらの組み合わせは、本明細書中で開示されるもののいずれかであり得る。
使用方法
開示されるマイクロカプセルは、多岐にわたる用途を有する。例えば、本明細書中で開示されるようなマイクロカプセルを被験体に投与することによって充填物質を被験体に送達するための方法が、本明細書中で開示される。充填物質を被験体に送達するための薬物を調製するための本明細書中で開示されるようなマイクロカプセルの使用もまた、開示される。
マイクロカプセルの使用によって、ある特定の組成物が酸化および分解から保護され得、充填物質が新鮮に保たれ得る。また、マイクロカプセルが、ある特定の組成物の不快な臭気または風味を隠すことができるので、本明細書中で開示される方法は、不快な組成物を送達および補充するために特に有用であり得る。なおもさらに、マイクロカプセルの使用によって、別段補充に影響を受けにくい食料品に様々な充填物質を加えることができる。例えば、オメガ−３脂肪酸は、空気中で分解または酸化し得、また、食品調製技術（例えば、ベーキング）に敏感であり得る。オメガ−３脂肪酸のマイクロカプセル化を使用することによって、著しい分解なく、これらの組成物を食品調製中に食品に加えることができる。
特に適当なマイクロカプセルとしては、食料品の調製（食料品の包装、輸送および貯蔵を含む）中の破裂に耐えるものが挙げられる。いくつかの例において、マイクロカプセルは、食料品の質感および構成を損なわないサイズおよび稠性であり得る。
特定の例において、開示されるマイクロカプセル（開示されるマイクロカプセルを含む栄養補給剤、薬学的処方物、送達デバイスおよび食料品を含む）を、脂肪酸（例えば、オメガ−３脂肪酸）の起源として使用することにより、トリグリセリドを低下させ、そして、糖尿病関連の生化学に影響することができる。別の特定の例では、有効量の本明細書中で開示されるマイクロカプセルを投与することによって、被験体においてオメガ−３脂肪酸を補充する方法が本明細書中で開示され、ここで、充填物質は、オメガ−３脂肪酸を含む。別の例では、有効量の本明細書中で開示されるエマルションおよび／またはマイクロカプセルを投与することによって、被験体においてコレステロールレベル、トリグリセリドレベルまたはそれらの組み合わせを低下させる方法が、本明細書中で開示される。
オメガ−３脂肪酸は、日々の生活および機能に不可欠なものである。例えば、血清トリグリセリドを低下させる際のシス−５，８，１１，１４，１７−エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびシス−４，７，１０，１３，１６，１９−ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）のようなオメガ−３脂肪酸の有益な効果は、十分に確証されている。これらの化合物は、他の心保護的な利点（例えば、心臓の不整脈の予防、動脈硬化巣の安定化、血小板凝集の減少および血圧の低下）も知られている。例えば、Ｄｙｒｂｅｒｇら、Ｏｍｅｇａ−３ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ：Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ．Ｋｒｉｓｔｅｎｓｅｎら、ｅｄｓ．，Ｂｉ ＆ Ｇｉ Ｐｕｂｌ．，Ｖｅｒｏｎａ−Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｌｏｎｄｏｎ，ｐｐ．２１７−２６，１９９５；Ｏ’Ｋｅｅｆｅ ａｎｄ Ｈａｒｒｉｓ，Ａｍ．Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｌｏｇｙ ２０００，８５：１２３９−４１；Ｒａｄａｃｋら、“Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｌｏｗ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｎ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｉｎ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ．”Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９１，１５１：１１７３−８０；Ｈａｒｒｉｓ，“Ｅｘｔｅｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｂｅｎｅｆｉｔｓ ｏｆ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ．”Ｃｕｒｒ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ Ｒｅｐ ２００５，７：３７５−８０；Ｈｏｌｕｂ，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ：４ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｒｅ．”ＣＭＡＪ２００２，１６６（５）：６０８−１５を参照のこと。実際に、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎも、オメガ−３脂肪酸が心臓血管および心臓の疾患リスクを低下し得ると報告している。オメガ−３脂肪酸の他の利点は、炎症および神経変性疾患の予防および／または処置ならびに認知発達の改善に関連するものである。例えば、Ｓｕｇａｎｏ ａｎｄ Ｍｉｃｈｉｈｉｒｏ，“Ｂａｌａｎｃｅｄ ｉｎｔａｋｅ ｏｆ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ｆｏｒ ｈｅａｌｔｈ ｂｅｎｅｆｉｔｓ．”Ｊ．Ｏｌｅｏ Ｓｃｉ．２００１，５０（５）：３０５−１１を参照のこと。
脂肪酸であるＥＰＡおよびＤＨＡは、ヒトの体内でα−リノレン酸（１８：３）から合成され得る；しかしながら、この前駆体分子からの変換速度は、有限である（Ｍｕｓｋｉｅｔら“Ｉｓ ｄｏｃｏｓａｈｅｘａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ（ＤＨＡ）ｅｓｓｅｎｔｉａｌ？ Ｌｅｓｓｏｎｓ ｆｒｏｍ ＤＨＡ ｓｔａｔｕｓ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ，ｏｕｒ ａｎｃｉｅｎｔ ｄｉｅｔ，ｅｐｉｄｅｍｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌｓ．”Ｊ．Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１）：１８３−６）。従って、体内のＥＰＡおよびＤＨＡは、主に食餌性起源（例えば、油質の魚）から得られる。魚油が豊富な食餌は、心臓疾患、癌、関節炎、アレルギーおよび他の慢性疾患に対する多くの有益な効果を有することが知られている。疫学的臨床試験から、魚または魚油サプリメントの形態でオメガ−３脂肪酸の食餌性摂取を増加させることにより、循環器疾患に関連する様々な危険因子が減少し得ることが示されている。例えば、Ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ，“Ｆｉｓｈ Ｃｏｎｓｕｍｐｔｉｏｎ，Ｆｉｓｈ Ｏｉｌ，Ｏｍｅｇａ−３ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ａｎｄ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，”Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００２；Ａｐｐｅｌら“Ｄｏｅｓ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉｅｔ ｗｉｔｈ ‘ｆｉｓｈ ｏｉｌ’ｒｅｄｕｃｅ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ？ Ａ ｍｅｔａ−ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ．”Ａｒｃｈ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１９９３，１５３（１２）：１４２９−１４３８；ＧＩＳＳＩ−Ｐｒｅｖｅｎｚｉｏｎｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒｓ．“Ｄｉｅｔａｒｙ ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｏｍｅｇａ−３ ｐｏｌｙｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ ａｎｄ ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ ａｆｔｅｒ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ＧＩＳＳＩ−Ｐｒｅｖｅｎｚｉｏｎｅ ｔｒｉａｌ．”Ｌａｎｃｅｔ １９９９，３５４：４４７−５５を参照のこと。
循環器疾患の予防におけるＥＰＡおよびＤＨＡのようなオメガ−３脂肪酸の利点に対する強力な証拠にもかかわらず、北米人によるこれらの脂肪酸の１日の平均消費量は、０．１〜０．２グラムと推定されており、これに対し、利点をもたらすために提唱されている１日摂取量は０．６５グラムである（Ｗｅｂｂ，“Ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｓｏｕｒｃｅｓ ｏｆ ｏｍｅｇａ−３ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄｓ．”Ｎａｔｕｒａｌ Ｆｏｏｄｓ Ｍｅｒｃｈａｎｄｉｓｅｒ ２００５，ＸＸＶＩ（８）：４０−４）。国民の食餌パターンを変化させることは困難であり、多くの人々が魚を嫌っているため、ＥＰＡおよびＤＨＡの食餌性の補充は、この問題に立ち向かうための重要なアプローチである。残念なことに、オメガ−３脂肪酸の多くのサプリメントは、酸化に敏感であり、悪臭のある臭いおよび味であり得る。さらに、食餌性のサプリメントレジメンの順守は、訓練が必要であり、これが足りていないことが多い。オメガ−３脂肪酸の健康上の利点に鑑みて、開示されるマイクロカプセルを使用することにより、被験体にオメガ−３脂肪酸を送達することができる。
開示される使用方法において、投与されるエマルションおよび／またはマイクロカプセルは、本明細書中で開示される組成物のいずれかであり得る。例えば、開示されるマイクロカプセルは、開示される方法において、本明細書中で開示される栄養補給剤のいずれかの形態で使用され得る。別の例では、開示されるマイクロカプセルは、開示される方法において、本明細書中で開示される薬学的処方物のいずれかの形態で使用され得る。なおも別の例では、開示されるマイクロカプセルは、本明細書中で開示される送達デバイスのいずれかに組み込まれ得るか、または本明細書中で開示される任意の食料品に組み込まれ得、そして、開示される方法において使用され得る。
本明細書中で開示される方法が、様々な形態の開示されるマイクロカプセルを投与することによって達成され得ることが企図される。例えば、薬学的処方物のいずれかは、本明細書中で開示される食料品のいずれかとともに投与され得る。別の例では、錠剤またはカプセルは、本明細書中で開示される栄養補給剤のいずれかとともに投与され得る。さらに別の例では、薬学的処方物のいずれかは、本明細書中で開示される送達デバイスおよび栄養補給剤などのいずれかとともに投与され得る。
投与量
本明細書中で開示される薬学的処方物、送達デバイスまたは食料品は、上に記載した方法もしくは他の処置法または栄養補給剤において使用されるとき、「有効量」の開示されるマイクロカプセルの１つを純粋な形態で、または、そのような形態が存在する場合は薬学的に許容可能な塩の形態で、薬学的に許容可能な賦形剤、キャリアもしくは他の添加剤とともに、もしくはそれらなしで、使用され得る。
任意の特定の被験体に対する特定の有効な用量レベルは、種々の因子（処置される障害およびその障害の重症度；使用される特定の組成物の正体および活性；患者の年齢、体重、全般的な健康状態、性別および食餌；投与時間；投与経路；使用される特定の組成物の排出速度；処置の持続時間；使用される特定の組成物と組み合わせて使用されるかまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の因子を含む）に依存する。例えば、所望の治療効果を達成するためおよび所望の効果が得られるまで投与量を徐々に増加させるために、必要なレベルよりも低いレベルから組成物の用量を開始することは、十分、当該分野の技術範囲内である。所望であれば、有効な１日量は、投与の目的で反復投与に分割され得る。その結果として、単一用量組成物は、１日量を構成する量またはその約数の量を含み得る。
任意の反対指示（ｃｏｕｎｔｅｒｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ）がある場合には、投与量は個別の医師または被験体によって調節され得る。投与量は、変化し得るし、１日または数日間、１日１回以上の用量の投与において投与され得る。所与のクラスの薬学的生成物に対する、適切な投与量についての指針が文献において見られる。
さらに、本明細書中で開示される栄養補給剤、薬学的処方物、送達デバイスおよび／または食料品のいずれかを被験体に投与することによって、開示される組成物を被験体に送達するための方法が開示される。その開示される組成物（栄養補給剤、送達デバイスおよび薬学的処方物を含む）は、代表的には、経口的に投与され得る。
以下の実施例は、開示される主題の方法および結果を例示するために下記に示される。これらの実施例は、本明細書中で開示される主題のすべての局面を含むと意図されず、代表的な方法および結果を例示すると意図される。これらの実施例は、当業者に明らかである本発明の均等物および変形物を排除すると意図されない。
数値（例えば、量、温度、ｐＨなど）に関して、正確を保証する努力がなされているが、いくらかの誤差および偏差が、釈明されるべきである。別段示されない限り、部は、重量部であり、温度は、単位が℃であるかまたは外界温度であり、そして圧力は、大気圧または大気圧付近である。製品純度を最適化し、記載される方法から得られる収率を最適化するために使用され得る多くの条件のバリエーションおよび組み合わせ、例えば、成分濃度、温度、圧力ならびに他の反応の範囲および条件が存在する。そのような方法条件を最適化するために必要なのは、妥当な実験および日常的な実験だけである。
本明細書中で開示されるある特定の材料、化合物、組成物および成分は、商業的に入手され得るか、または一般に当業者に公知の手法を使用して容易に合成され得る。例えば、開示される組成物の調製において使用される出発物質および試薬は、商業的供給源（例えば、Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ，Ｌｔｄ．（Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ，Ｃａｎａｄａ）、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓ．）、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｍｏｒｒｉｓ Ｐｌａｉｎｓ，Ｎ．Ｊ．）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，Ｐａ．）またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｏ．））から入手可能であるか、または、参考文献（例えば、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１７（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５ ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９）；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１）；Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ）；およびＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９））に示されている手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。
（対照実施例Ａ：２７５ブルームゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
２７５ブルーム豚皮膚ゼラチン（４４ｇ）を水（４８２ｇ）に溶解し、その溶液を５０℃に加熱した。そのゼラチン溶液の初期ｐＨは、４．６３８であった。次いで、アスコルビン酸ナトリウム（７．３ｇ）をそのゼラチン溶液に加えたところ、ｐＨは、５．２７１であった。
高ＤＨＡ魚油（７２．０ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液に加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。乳化の後、そのエマルションを顕微鏡下で検査することにより、油滴が小さく、均一であること（直径約１〜５μｍ）を確かめた。
２Ｌの反応器に、蒸留水（８９０ｇ）を加え、その温度を５０℃に維持した。次いで、その反応器中の蒸留水に上記エマルションを加えたところ、ｐＨは、５．０５８であることが見出された。蒸留水（８４ｇ）に溶解したポリリン酸ナトリウム（４．４ｇ）を反応器中の希釈エマルションに加えたところ、得られた混合物のｐＨは、５．８２１であった。
次いで、主要マイクロカプセルの集塊を形成するために、１０％リン酸を用いてｐＨを低下させた。ｐＨがさらに４．６８６に低下したとき、第２のマイクロカプセルが、３０〜５０μｍの集塊を形成した。その混合物を、１℃／５分という平均冷却速度で５０℃から４℃に冷却した。
１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加え、その温度を室温（約２５℃）に１６時間維持した。
ここで、そのスラリーは食品用途の準備が整っていた。流動性粉末を作製するためにそのスラリーを噴霧乾燥させた。この粉末の誘導時間は、Ｏｘｉｐｒｅｓ（Ｍｉｋｒｏｌａｂ Ａａｒｈｕｓ Ａ／Ｓ，Ｈｏｊｂｊｅｒｇ，ＤＮＫ）を使用することによって、６５℃において、酸素の初期圧力約５５０ｋＰａで測定したとき４４．７時間であった。
（対照実施例Ｂ：２４０ブルームゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
２４０ブルーム魚ゼラチン（４４ｇ）を水（３２０ｇ）に溶解し、その溶液を４０℃に加熱した。そのゼラチン溶液の初期ｐＨは、５．８０７であった。次いで、アスコルビン酸ナトリウム（７．３ｇ）をそのゼラチン溶液に加えたところ、ｐＨは、５．９０２であった。
高ＤＨＡ魚油（７２．０ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液に加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。乳化の後、そのエマルションを顕微鏡下で検査することにより、油滴が小さく、均一であること（直径約１〜５μｍ）を確かめた。
２Ｌの反応器に、蒸留水（１０５１ｇ）を加え、その温度を４０℃に維持した。次いで、そのエマルションを反応器中の蒸留水に加えたところ、ｐＨは、５．８１２であることが見出された。次いで、蒸留水（８４ｇ）に溶解したポリリン酸ナトリウム（４．４ｇ）を反応器中の希釈エマルションに加えたところ、得られた混合物のｐＨは、６．５１２であった。
次いで、主要マイクロカプセルの集塊を形成するために、１０％リン酸を用いてｐＨを低下させた。ｐＨがさらに４．７７３に低下したとき、第２のマイクロカプセルが、３０〜５０μｍの集塊を形成した。その混合物を、１℃／５分という平均冷却速度で４０℃から５℃に冷却した。
１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、マイクロカプセルの殻を架橋して硬化するために、５℃で１時間、１５℃で８時間および２０℃で９時間、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。
ここで、そのスラリーは食品用途の準備が整っていた。流動性粉末を作製するためにそのスラリーを噴霧乾燥させた。この粉末の誘導時間は、Ｏｘｉｐｒｅｓ（Ｍｉｋｒｏｌａｂ Ａａｒｈｕｓ Ａ／Ｓ，Ｈｏｊｂｊｅｒｇ，ＤＮＫ）を使用することによって、６５℃において、酸素の初期圧力約５５０ｋＰａで測定したとき４３．５時間であった。
（対照実施例Ｃ：０ブルームゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
０ブルーム魚ゼラチン（４４ｇ；Ｋｅｎｎｙ ＆ Ｒｏｓｓ Ｌｔｄ．，Ｓｈｅｌｂｕｒｎｅ，ＮＳ）を水（３２３ｇ）に溶解し、その溶液を３５．６℃に加熱した。そのゼラチン溶液の初期ｐＨは、５．８０７であった。次いで、アスコルビン酸ナトリウム（７．３ｇ）をそのゼラチン溶液に加えたところ、ｐＨは、６．０４２であった。次いで、蒸留水（８４ｇ）に溶解したポリリン酸ナトリウム（４．４ｇ）をそのゼラチン溶液に加えた。その混合物のｐＨは、３４．１℃において６．３０６であり、それを、１０％リン酸を用いて４．９に調節した。
高ＤＨＡ魚油（７２．６ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液と混合し、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。乳化の後、そのエマルションを顕微鏡下で検査することにより、油滴が小さく、均一であること（直径約１〜５μｍ）を確かめた。
２Ｌの反応器に、蒸留水（１０６０ｇ）を加え、その温度を３５℃に維持した。次いで、上記エマルションを反応器中の蒸留水に加えたところ、ｐＨは、４．９４１２であることが見出された。主要マイクロカプセルの集塊を形成するために、その混合物を撹拌しながら、１０％リン酸を用いてｐＨを低下させた。ｐＨを４．７５１に低下させた後、第２マイクロカプセルの直径は、およそ４０μｍであった。その混合物を、１℃／５分という平均冷却速度で３５℃から５℃に冷却した。
１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、マイクロカプセルの殻を架橋するために５℃で５時間、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた後、２０℃で１０時間酵素的に硬化させた。
ここで、得られたマイクロカプセルの懸濁液は食品用途の準備が整っていた。流動性粉末を作製するためにその懸濁液を噴霧乾燥させた。この粉末の誘導時間は、Ｏｘｉｐｒｅｓ（Ｍｉｋｒｏｌａｂ Ａａｒｈｕｓ Ａ／Ｓ，Ｈｏｊｂｊｅｒｇ，ＤＮＫ）を使用することによって、６５℃において、酸素の初期圧力約５５０ｋＰａで測定したとき３６．９時間であった。
（実施例１：コアセルベーション前にキトサンを組み込むことによるオメガ−３マイクロカプセルの調製）
（実施例１．１：２４０ブルーム魚ゼラチンおよびキトサン（乳化およびコアセルベーションの前に加える）を用いたオメガ−３マイクロカプセルの調製）
２４０ブルーム魚ゼラチン（４４ｇ；Ｌａｐｉ Ｇｅｌａｔｉｎｅ Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｅｍｐｏｌｉ，Ｉｔａｌｙ製）を、アスコルビン酸ナトリウム（７．３ｇ）を含む水（２５６ｇ）に溶解し、４１℃に加熱した。水の全質量が３２０ｇとなるような追加の水の量を考慮に入れて、１％酢酸中の１％キトサン溶液（４４ｇ）をそのゼラチン溶液に加えた。リン酸（１０％溶液，１７．６ｍＬ）をそのゼラチン溶液に加えることにより、ｐＨが約４．５に達した。次いで、高ＤＨＡ魚油（７２．０ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン−キトサン溶液に加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭ ホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。
２Ｌの反応器に、蒸留水（７５２ｇ）を加え、その温度を４１℃に維持した。次いで、上記エマルションを反応器中の蒸留水に加え、その混合物を４１℃で撹拌した。蒸留水（３００ｇ）に溶解したポリリン酸ナトリウム（４．４ｇ）を反応器中の希釈エマルションに５０ｍＬアリコートずつ加えた（ポリリン酸ナトリウムとキトサンとの比は、５０：１〜５：１の範囲であり得る；しかしながら、この特定の実施例において、１０：１比を使用した）。すべてのポリリン酸ナトリウム溶液を加えた後の反応器中の混合物のｐＨは、約４．７であった。
主要マイクロカプセルの３０〜７０μｍ集塊を形成するために、その混合物を撹拌しながら、１０％リン酸を用いてｐＨを４．３０１に調節した。次いで、その混合物を、１℃／５分という平均冷却速度で４１℃から３℃に冷却した。
１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。次いで、架橋するためにそのスラリーを１時間３℃に維持した後、１５℃で８時間および２０℃で１０時間、酵素的に硬化させた。
ここで、得られたマイクロカプセルの懸濁液は食品用途の準備が整っていた。流動性粉末を作製するためにその懸濁液を噴霧乾燥させた。この粉末の誘導時間は、Ｏｘｉｐｒｅｓ（Ｍｉｋｒｏｌａｂ Ａａｒｈｕｓ Ａ／Ｓ，Ｈｏｊｂｊｅｒｇ，ＤＮＫ）を使用することによって、６５℃において、酸素の初期圧力約５５０ｋＰａで測定したとき）６１時間であった。その誘導時間は、改善され、対照Ｂサンプルよりも１７．４時間良好であった。
（実施例１．２：２４０ブルーム魚ゼラチンおよびキトサンを用いたオメガ−３マイクロカプセルの調製（２工程方法を使用することによって））
２４０ブルーム魚ゼラチン（４４ｇ；Ｌａｐｉ Ｇｅｌａｔｉｎｅ Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｅｍｐｏｌｉ，Ｉｔａｌｙ製）を、アスコルビン酸ナトリウム（７．３ｇ）を含む水（２８９ｇ）に溶解し、４１℃に加熱した。リン酸（１０％溶液）をそのゼラチン溶液に加えることにより、ｐＨを約４．５にした。次いで、１％酢酸中の１％キトサン溶液（３１．４ｇ）をそのゼラチン溶液に加えた。次に、高ＤＨＡ魚油（７２．０ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン−キトサン溶液に加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。
２Ｌの反応器に、蒸留水（７５２ｇ）およびポリリン酸ナトリウム（３．１４ｇ）を加え、その温度を４１℃に維持した。次いで、上記エマルションを反応器中の蒸留水に加え、その混合物を４１℃で撹拌した。
蒸留水（１９２ｇ）に溶解したポリリン酸ナトリウム（１．２６ｇ）を、０．１３ｇのキトサンを含む１％酢酸溶液（１９２ｇ）に加えて、撹拌した（この特定の実施例におけるポリリン酸ナトリウムとキトサンとの比は、１０：１であった）。次いで、このキトサン−ポリリン酸混合物を反応器中の希釈エマルションに加えることにより、粒子を凝集させた。次いで、その混合物を１℃／５分という平均冷却速度で４１℃から３℃に冷却した。
１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。次いで、架橋するためにそのスラリーを１時間３℃に維持した後、１５℃で８時間および２０℃で１０時間、酵素的に硬化させた。
ここで、得られたマイクロカプセルの懸濁液は食品用途の準備が整っていた。流動性粉末を作製するためにその懸濁液を噴霧乾燥させた。この粉末の誘導時間は、Ｏｘｉｐｒｅｓ（Ｍｉｋｒｏｌａｂ Ａａｒｈｕｓ Ａ／Ｓ，Ｈｏｊｂｊｅｒｇ，ＤＮＫ）を使用することによって、６５℃において、酸素の初期圧力約５５０ｋＰａで測定したとき、４９．７時間であった。この誘導時間は、対照Ｂのサンプルよりも６．２時間長かった。
（実施例２：コアセルベーションおよび殻形成の後にキトサン、リジンおよび／またはグルタミンを組み込むことによるオメガ−３マイクロカプセルの調製）
（実施例２．１：２４０ブルーム魚ゼラチンを使用し、集塊後であるが、殻形成前にキトサンを加えることによる、オメガ−３マイクロカプセルの調製）
２４０ブルーム魚ゼラチン（４４ｇ；Ｌａｐｉ Ｇｅｌａｔｉｎｅ Ｓ．ｐ．Ａ．，Ｅｍｐｏｌｉ，Ｉｔａｌｙ製）を水（３２０ｇ）に溶解し、４０℃に加熱した。アスコルビン酸ナトリウム（７．３ｇ）もそのゼラチン溶液に加えた。次いで、高ＤＨＡ魚油（７２．０ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液に加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。
２Ｌの反応器に、蒸留水（９４４ｇ）およびポリリン酸ナトリウム（４．４ｇ）を加え、その温度を４０℃に維持した。次いで、そのエマルションをその反応器に加えた。主要マイクロカプセルの約３０〜６０μｍ集塊を形成するために、その混合物を撹拌しながら、１０％リン酸を用いてｐＨを約４．３に調節した。
次いで、その混合物を１℃／５分という平均冷却速度で４０℃から３℃に冷却した。その温度が２３℃に達したら、キトサン（０．４４ｇのキトサンを含む１９２ｇの１％酢酸溶液）をその反応器に加えた。冷却を中断することなく続けた。
１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。次いで、架橋するためにそのスラリーを１時間３℃に維持した後、１５℃で８時間および２０℃で１０時間、酵素的に硬化させた。
ここで、得られたマイクロカプセルの懸濁液は食品用途の準備が整っていた。流動性粉末を作製するためにその懸濁液を噴霧乾燥させた。この粉末の誘導時間は、Ｏｘｉｐｒｅｓ（Ｍｉｋｒｏｌａｂ Ａａｒｈｕｓ Ａ／Ｓ，Ｈｏｊｂｊｅｒｇ，ＤＮＫ．）を使用することによって、６５℃において、酸素の初期圧力約５５０ｋＰａで測定したとき、４９．７時間であった。この誘導時間は、対照Ｂのサンプルよりも６．２時間長かった。
（実施例２．２：キトサン、リジンおよびグルタミンとともに組み込まれた０ブルーム魚ゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
０ブルーム魚ゼラチン（８８ｇ；Ｋｅｎｎｙ ＆ Ｒｏｓｓ Ｌｔｄ．，Ｓｈｅｌｂｕｒｎｅ，ＮＳ）を水（６４０ｇ）に溶解し、その溶液を３５℃に加熱した。アスコルビン酸ナトリウム（１４．６ｇ）もそのゼラチン溶液に加えた。高ＤＨＡ魚油（１４４．０ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液と混合し、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。乳化の後、そのエマルションを顕微鏡下で検査することにより、油滴が小さく、均一であること（直径約１〜５μｍ）を確かめた。
３Ｌの反応器に、蒸留水（２０００ｇ）を加え、その温度を３５℃に維持した。次いで、上記エマルションを反応器中の蒸留水に加えたところ、ｐＨが５．９８であることが見出された。次に蒸留水（１６０ｇ）に溶解したポリリン酸ナトリウム（６．０ｇ）を反応器中の希釈エマルションに加えた。反応器中の得られた混合物のｐＨは、６．５０であった。
直径約５０μｍの主要マイクロカプセルの集塊を形成するために、その混合物を撹拌しながら１０％リン酸を用いてｐＨを４．７８に調節した。次いで、その混合物を１℃／５分という平均冷却速度で３５℃から４℃に冷却した。
１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。次いで、そのスラリーを架橋するために５時間４℃に維持し、次いで、６時間８℃に維持した。次に、その溶液を２０℃に温めた。
この基礎スラリーの２つの同一バッチを調製し、そしてさらなる処理のためにともに混合した。
（実施例２．２．１：対照）
実施例２．２からの基礎スラリー（１０００ｇ）を、室温（約２５℃）で６時間、さらに架橋した。次いで、この対照スラリーを噴霧乾燥させた。
（実施例２．２．２：高ＭＷキトサンによる処理）
実施例２．２からの基礎スラリー（１０００ｇ）をまず１．５Ｌ反応器に移すことによって、そのスラリーを高ＭＷキトサン（１３１．３ｋＤａ）で処理した。１．０％ｗ／ｗキトサンの１．０％ｗ／ｗ酢酸溶液（２５０ｇ）を調製し、蒸留水で０．５％ｗ／ｗに希釈した。次いで、この０．５％キトサン溶液を、１．５Ｌ反応器中の基礎スラリーにゆっくり加えた。ｐＨを６．０に調節し、混合物を室温（約２５℃）で５時間撹拌した。
（実施例２．２．３：低ＭＷキトサンによる処理）
実施例２．２からの基礎スラリー（１０００ｇ）をまず１．５Ｌ反応器に移すことによって、そのスラリーを低ＭＷキトサン（５．３ｋＤａ）スラリーで処理した。１．０％ｗ／ｗキトサンの１．０％ｗ／ｗ酢酸溶液（２００ｇ）を調製し、蒸留水で０．４％ｗ／ｗに希釈した。次いで、この０．４％キトサン溶液を１．５Ｌ反応器中のスラリーにゆっくり加えた。ｐＨを５．６に調節し、その混合物を室温（約２５℃）で５時間撹拌した。
（実施例２．２．４：リジンおよびグルタミンによる処理）
実施例２．２からの基礎スラリー（１０００ｇ）をまず１．５Ｌ反応器に移すことによって、そのスラリーをリジンおよびグルタミンで処理した。蒸留水（４０ｇ）中のリジン（５．０ｇ）を１．５Ｌ反応器中のスラリーにゆっくり加えた。ｐＨを６．０に調節した。２時間後、蒸留水（６０．０ｇ）中のグルタミン（２．０ｇ）もそのスラリーにゆっくり加えた。その混合物を室温（約２５℃）で３時間撹拌した。
（実施例２．２．５：高ＭＷキトサンおよびグルタミンによる処理）
実施例２．２からの基礎スラリー（１０００ｇ）をまず１．５Ｌ反応器に移すことによって、そのスラリーを高ＭＷキトサンおよびグルタミンで処理した。１．０％ｗ／ｗキトサンの１．０％ｗ／ｗ酢酸溶液（２５０ｇ）を調製し、蒸留水で０．５％ｗ／ｗに希釈した。次いで、この０．５％キトサン溶液を１．５Ｌ反応器中のスラリーにゆっくり加えた。ｐＨを６．０に調節した。２時間後、蒸留水（６０．０ｇ）中のグルタミン（２．０ｇ）もそのスラリーにゆっくり加えた。その混合物を室温（約２５℃）で３時間撹拌した。
次いで、実施例２．２．１〜２．２．５のマイクロカプセルからの完成したマイクロカプセルのスラリーサンプルを噴霧乾燥させることにより、流動性粉末生成物を得た。これらのすべてのサンプル粉末の誘導時間は、対照サンプル２．２．１および対照サンプルＣと比べて改善された（表１）。
Figure 0005692762
 。
（実施例３：集塊および殻形成の前にろうが組み込まれた、０ブルームゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
０ブルーム魚ゼラチン（４４．１ｇ）を水（３２３．８ｇ）に溶解し、３５℃に加熱した。アスコルビン酸ナトリウム（７．３２ｇ）およびカルナウバろうのマイクロエマルション（７．９０ｇ；Ｍｉｃｈｅｌｍａｎ Ｉｎｃ．，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ製のＭＥ２８２３０）をそのゼラチン溶液に加えた。高ＤＨＡ魚油（７３．５４ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液に加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。
そのエマルションを、３５℃に維持された蒸留水（１０６１．４ｇ）を含む２Ｌ反応器に移した。そのエマルションのｐＨは、３５℃において５．８８であった。５％ポリリン酸ナトリウム溶液（８８．０ｇ）をその混合物に加えたところ、ｐＨが、３５℃において６．５９であることが見出された。主要マイクロカプセルの３０〜６０μｍ集塊が形成するために、その混合物を撹拌しながら、１０％リン酸を用いてｐＨを３５℃において４．６８に調節した。
次いで、得られたマルチコアマイクロカプセルの混合物を、１℃／５分という平均冷却速度で３５℃から４℃に冷却した。１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。次いで、架橋するためにそのスラリーを５時間５℃に維持した後、２０℃で１０時間酵素的に硬化させた。
ここで、完成したマイクロカプセルの懸濁液は食品用途の準備が整っていた。流動性粉末を作製するためにその懸濁液を噴霧乾燥させた。ろうを組み込んでいない対照（例えば、対照実施例Ｃ）ではその誘導時間が３６．９時間であったのに対して、この粉末の誘導時間は、７０．５時間であった。
（実施例４：殻形成後にろうが組み込まれた、２７５ブルームゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
２７５ブルーム魚ゼラチン（４０．９２ｇ）を水（４５２ｇ）に溶解し、５０℃に加熱した。アスコルビン酸ナトリウム（６．８２ｇ）をそのゼラチン溶液に加えた。高ＤＨＡ魚油（６８．２５ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液に加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、６，４００ｒｐｍで１１分間乳化した。
そのエマルションを、５０℃に維持された蒸留水（８３３．３ｇ）を含んでいる２Ｌ反応器に移した。そのエマルションのｐＨは、５１．８℃において５．２３であった。５％ポリリン酸ナトリウム溶液（８２．５ｇ）をその混合物に加えたところ、ｐＨは、５０．４℃において５．６６であることが見出された。主要マイクロカプセルの約３０〜６０μｍ集塊を形成するために、その混合物を撹拌しながら、１０％リン酸を用いてｐＨを５０．４℃において４．８０に調節した。
次いで、マルチコアマイクロカプセルの混合物を１℃／５分という平均冷却速度で５０℃から４℃に冷却した。１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。次いで、架橋し、硬化させるために、そのスラリーを室温（約２５℃）で１６時間維持した。
ｐＨを９．３に調節し、カルナウバろうのマイクロエマルション（１８７ｇ；ＭＥ６２１２５Ａｍ，Ｍｉｃｈｅｌｍａｎ Ｉｎｃ．）を加えた。その混合物のｐＨは、８．６９であり、混合物は、総重量４６．７ｇのカルナウバろうを含んでいた。
ここで、完成したマイクロカプセルの懸濁液は食品用途の準備が整っていた。流動性粉末を作製するためにその懸濁液を噴霧乾燥させた。ろうを組み込んでいない対照（例えば、対照実施例Ａ）ではその誘導時間が４４．７時間であったのに対し、この粉末の誘導時間は、８０．０時間であった。
（実施例５：殻形成後に炭水化物およびタンパク質が組み込まれた２４０ブルームゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
（実施例５．１：２４０ブルーム魚ゼラチンを使用した魚油マイクロカプセルの基礎スラリーの調製）
２４０ブルーム魚ゼラチン（３２５．８ｇ）を１０，０００ｇ反応器において水（３５９９ｇ）に溶解し、撹拌しながら４０℃に加熱した。アスコルビン酸ナトリウム（４９．４ｇ）および２０％リン酸溶液（６０ｍＬ）をそのゼラチン溶液に加えた。高ＤＨＡ魚油（５６５ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液に加え、高剪断ポンプを使用して、液滴の直径が１〜５μｍとなるまで乳化した。蒸留水（５４５３．４ｇ）をその反応器に加え、その温度を４０℃に維持した。
次いで、蒸留水（１００ｇ）に溶解したポリリン酸ナトリウム（３２．６ｇ）を、反応器中の希釈エマルションに加えた。主要マイクロカプセルの約３０μｍ集塊を形成するために、２０％リン酸（約１００ｍＬ）を用いてｐＨを４．５７に調節した。
次いで、その混合物を１℃／５分という平均冷却速度で４０℃から６℃に冷却した。１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。次いで、そのスラリーを１５℃で９時間および２０℃で８時間架橋した。
ここで、完成したマイクロカプセルの懸濁液は、コーティング方法の準備が整っていた。流動性粉末を作製するために、その懸濁液を噴霧乾燥させることもできた。
（実施例５．２：マイクロカプセルへの加工デンプンの組み込み）
加工デンプン（４０ｇ；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ製のＮ−ＬＯＫ）を撹拌しながら水（６０ｇ）に溶解した。実施例５．１において調製された基礎スラリー（６００ｇ）を１０００ｍＬビーカーに移し、そしてそのスラリーを、ホットプレート上で回転子を用いて撹拌した。次いで、その加工デンプン溶液をそのスラリーに加え、３０分間撹拌を続けた。流動性粉末を作製するために、そのスラリーを噴霧乾燥させた。
（実施例５．３：マイクロカプセルへの加工デンプンおよびラクトースの組み込み）
加工デンプン（２０ｇ；Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ製のＮ−ＬＯＫ）を撹拌しながら水（３０ｇ）に溶解することによって、４０％懸濁液を作製した。ラクトース（２５ｇ）を撹拌しながら水（２５ｇ）に溶解することによって、５０％溶液を作製した。実施例５．１において調製された基礎スラリー（６００ｇ）を１０００ｍＬビーカーに移し、そしてそのスラリーを、ホットプレート上で回転子を用いて撹拌した。そのデンプン溶液およびラクトース溶液を激しく混合し、基礎スラリーに加え、それを３０分間撹拌した。流動性粉末を作製するために、そのスラリーを噴霧乾燥させた。
（実施例５．４：マイクロカプセルへのラクトースの組み込み）
加熱し、撹拌することによって、ラクトース（５０ｇ）を水（５０ｇ）に溶解した。次いで、Ｔｗｅｅｎ８０（５ｇ）をそのラクトース溶液に加えた。実施例５．１において調製された基礎スラリー（６００ｇ）を１０００ｍＬビーカーに移し、そしてそのスラリーを、ホットプレート上で回転子を用いて撹拌した。そのラクトース−Ｔｗｅｅｎ８０溶液をそのスラリーに加え、３０分間撹拌を続けた。流動性粉末を作製するために、そのスラリーを噴霧乾燥させた。
（実施例５．５：マイクロカプセルへのメープルシロップの組み込み）
実施例５．１において調製された基礎スラリー（６００ｇ）を１０００ｍＬビーカーに移し、そしてそのスラリーを、ホットプレート上で回転子を用いて撹拌した。メープルシロップ（１００ｇ；スーパーマーケットで入手）をそのスラリー加え、３０分間撹拌を続けた。流動性粉末を作製するために、そのスラリーを噴霧乾燥させた。
（実施例５．６：マイクロカプセルへのスクロースの組み込み）
加熱し、撹拌することによって、スクロース（５０ｇ）を水（５０ｇ）に溶解した。次いで、Ｔｗｅｅｎ８０（５ｇ）をそのスクロース溶液に加えた。実施例５．１において調製された基礎スラリー（６００ｇ）を１０００ｍＬビーカーに移し、そしてそのスラリーを、ホットプレート上で回転子を用いて撹拌した。そのスクロース−Ｔｗｅｅｎ８０溶液をそのスラリーに加え、３０分間撹拌を続けた。流動性粉末を作製するために、そのスラリーを噴霧乾燥させた。
（実施例５．７：マイクロカプセルへのメチルセルロースの組み込み）
加熱し、撹拌することによって、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）（５ｇ；ＤＯＷ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｄｌａｎｄ，ＭＩ製のＭｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ３）を水（９５ｇ）に懸濁した。実施例５．１において調製された基礎スラリー（６００ｇ）を１０００ｍＬビーカーに移し、そしてそのスラリーを、ホットプレート上で回転子を用いて撹拌した。そのＨＰＭＣ溶液をそのスラリーに加え、３０分間撹拌を続けた。流動性粉末を作製するために、そのスラリーを噴霧乾燥させた。
（実施例５．８：マイクロカプセルへの乳タンパク質の組み込み）
加熱し、撹拌することによって、高カルシウム乳タンパク質（５０ｇ；ＮＺＭＰ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｒｏｓａ，ＣＡ製のＡｌａｃｏ９０９０）を水（５０ｇ）に懸濁した。実施例５．１において調製された基礎スラリー（６００ｇ）を１０００ｍＬビーカーに移し、そしてそのスラリーを、ホットプレート上で回転子を用いて撹拌した。次いで、その乳タンパク質溶液をそのスラリーに加え、３０分間撹拌を続けた。流動性粉末を作製するために、そのスラリーを噴霧乾燥させた。
（実施例５．９：マイクロカプセルへのホエータンパク質およびグリセリンの組み込み）
加熱し、撹拌することによって、ホエータンパク質（５０ｇ；ＮＺＭＰ（Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ）Ｉｎｃ．，Ｓａｎｔａ Ｒｏｓａ，ＣＡ製のＡｌａｃｅｎ８４１）を水（５０ｇ）に溶解した。グリセリン（５ｇ）も加えた。実施例５．１において調製された基礎スラリー（６００ｇ）を１０００ｍＬビーカーに移し、そしてそのスラリーを、ホットプレート上で回転子を用いて撹拌した。そのホエータンパク質−グリセリン溶液をそのスラリーに加え、３０分間撹拌を続けた。流動性粉末を作製するために、そのスラリーを噴霧乾燥させた。
Figure 0005692762
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（実施例６：窒素パージによって官能性が改善された、０ブルーム魚ゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
７２０ｇの０ブルーム魚ゼラチン溶液（１２％ｗ／ｗ，３５℃）を調製した。次いで、アスコルビン酸ナトリウム（３．６ｇ）をそのゼラチン溶液に加えた。高ＤＨＡ魚油（１４０ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）も加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用し、窒素パージ下で４分間７，５００ｒｐｍにてその溶液を乳化した。
蒸留水（１０５０ｇ）を２つの２Ｌ反応器の各々に加え、その温度を３５℃に維持した。アスコルビン酸ナトリウム（５．７ｇ）も各反応器中の水に加えた。上記エマルションの半分を各反応器に移した（約４３０ｇ）。一方の反応器を対照として使用し（実施例６．１、大気下）、他方の反応器（実施例６．２）を、空気から酸素を排除し、魚油の酸化変質を最小限にするために一定の窒素パージ下に置いた。各反応器中の混合物を一定に撹拌し、その混合物は、３６．０℃の温度および６．０８６のｐＨを有した。
５％ポリリン酸ナトリウム溶液（８９．４ｇ）を各反応器に加え、ｐＨを６．６０７に上げた。５％リン酸を用いてｐＨを４．８８８に調節した後、第２マイクロカプセルが形成し、その集塊の直径は、各反応器において約５０μｍであった。次いで、それらのサンプルを、１℃／５分という平均速度で３５℃から５℃に冷却した。
１０％ＮａＯＨを加えることによってｐＨを６．０に調節した後、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）を加えた。次いで、架橋するためにそのスラリーを５℃で５時間維持した後、２０℃で１０時間酵素的に硬化させた。
流動性粉末を作製するために、完成したマイクロカプセルの懸濁液を噴霧乾燥させた。それらの粉末サンプルの誘導時間は、それぞれ５０．８および５０．３時間であった。表３に示されるように、窒素パージによって、最終生成物の官能性の改善が助けられたことが見出された。
Figure 0005692762
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（実施例７：スラリーに２００ｍｇ／Ｌ Ｎａ２ＥＤＴＡが組み込まれた、２７５ブルームゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
エチレンジアミン四酢酸ナトリウム（Ｎａ２ＥＤＴＡ）（０．２９１９ｇ）を水（４６４ｇ）に溶解した；その溶液のｐＨは、４．６３であった。次いで、Ｇｒｅａｔ Ｌａｋｅｓ豚ゼラチン（４２ｇ）をその溶液に加えた（ｐＨ４．７３）。次に、アスコルビン酸ナトリウム（７．０ｇ）を加えたところ、ｐＨは、５．２３であった。
高ＤＨＡ魚油（７３．５４ｇ；Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．製のＸＯＤＨＡ）をそのゼラチン溶液に加え、ＰＯＬＹＴＲＯＮＴＭホモジナイザーを使用して、７，５００ｒｐｍで４分間乳化した。乳化の後、そのエマルションを顕微鏡下で検査することにより、油滴が小さく、均一であること（直径約１〜５μｍ）を確かめた。
２Ｌの反応器に蒸留水（８５５ｇ）を加え、その温度を５３℃に維持した。そのエマルションを反応器中の蒸留水に加えたところ、ｐＨは５．２５であった。次いで、蒸留水（８０ｇ）に溶解したポリリン酸ナトリウム（４．２５ｇ）を反応器中の希釈エマルションに加えた。次いで、反応器中の混合物のｐＨは、５．９２であった。油滴の直径は１〜５μｍであり、規則的なゼラチン中魚油エマルションと同様に見えた。
次いで、主要マイクロカプセルの集塊を形成するために、１０％リン酸を用いてｐＨを低下させた。通常の豚油マイクロカプセル化方法は、代表的には、ｐＨ４．５〜５付近で実施する必要がある。この場合、ｐＨを４．６７に低下させた後、油滴の直径は、２０〜４０μｍになった。
次いで、そのスラリーを１℃／５分という平均速度で５℃に冷却した。温度が４℃に達したら、１％ｗ／ｗトランスグルタミナーゼ調製物（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ ＵＳＡ Ｉｎｃ．，Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ）をそのスラリーに加えた。次いで、１０％ＮａＯＨを用いてｐＨを６．０に調節した。次いで、スラリー中のマイクロカプセルを室温（約２５℃）において１６時間、架橋し、硬化させた。
そのスラリーを噴霧乾燥させ、様々な品質パラメータおよび安定性パラメータについて試験した。その粉末は、自由流動性であり、その誘導時間は、５６．４時間であった。誘導時間は、Ｎａ２ＥＤＴＡなしの対照サンプルと類似であったが、過酸化物価（ＰＶ）によって比較される生成物の脂質酸化レベルは、異なっていた。Ｎａ２ＥＤＴＡの添加ありおよびなしのマイクロカプセル粉末のＰＶは、それぞれ１．１８および２．３５ ｍｅｑ／ｋｇであった。
（実施例８：自由流動特性の改善のためにアンチケーキング剤が組み込まれたオメガ−３マイクロカプセルの調製）
対照実施例Ａにおけるように魚油マイクロカプセルスラリーを調製し、最終生成物の流動性について試験した。試験された乾燥補助剤（ｄｒｙｉｎｇ ａｉｄｓ）としては、Ｈｕｂｅｒｓｏｒｂ６００（Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐ．，Ｈａｒｖｅ ｄｅ Ｇｒａｃｅ，ＭＤ）、Ｚｅｏｔｈｉｘ２６５（Ｊ．Ｍ．Ｈｕｂｅｒ Ｃｏｒｐ．）、Ｃａｐｓｕｌ加工デンプン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ＆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）およびＶｉｔａｃｅｌセルロース（Ｊ．Ｒｅｔｔｅｎｍａｉｅｒ ＵＳＡ ＬＰ，Ｓｃｈｏｏｌｃｒａｆｔ，ＭＩ）が挙げられる。実施例および得られた粉末生成物の流動性を表４に示す。すべての乾燥剤が、マイクロカプセルの自由流動特性を改善したことが見出された。
Figure 0005692762
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（実施例９：グルタルアルデヒドで架橋され、アミノ酸が加えられたオメガ−３マイクロカプセルの調製）
マイクロカプセルのスラリーを本明細書中で開示されるように調製し得る。マイクロカプセルを架橋するためにそのスラリーをゼラチン重量に基づいた約２．５％グルタルアルデヒドで処理し得る。グルタルアルデヒドおよびリジンのＭＷが、それぞれ１００ｇ／ｍｏｌおよび１４６．２ｇ／ｍｏｌであるので、アルデヒド残基を中和するためにはリジンの量の３倍が必要である。次いで、最低限の４８０ｍｇのリジン／ｋｇスラリーが必要である（スラリー中約０．０５重量％）。０．２５％リジン（またはロイシン、イソロイシンおよび他のアミノ酸）を加えることによって、予備試験からの誘導時間の延長が証明された。疎水性アミノ酸もまた、３０℃／７５％ＲＨオープンディッシュテスト（ｏｐｅｎ ｄｉｓｈ ｔｅｓｔ）中の粉末の固化を改善した。次いで、これは、反応性が５倍の過剰なアミノ基である。０．５％のリジンのようなアミノ酸を使用し得る。そのアミノ酸またはタンパク質を、架橋方法が終わるちょうど１〜２時間前に加え得る。
（実施例１０：油と混合しない、ＣｏＱ１０のカプセル化およびオメガ（ｏｍｇｅｇａ）−３との同時送達）
ＣｏＱ１０が、マイクロカプセル化の前に魚油と混合されることなくマイクロカプセル中に送達され得ることを証明するために、以下の実施例を行った。
本明細書中に記載されるように、魚油をゼラチン溶液に乳化し、得られた油滴を、ポリホスフェートとの複合コアセルベーションによって凝集させた。凝集後、次いで、ゼラチン溶液中のＣｏＱ１０のエマルションを、送達されるすべての５００ｍｇのＥＰＡ＋ＤＨＡに３０〜２００ｍｇのＣｏＱ１０のレベルで加えた。冷却中に、ＣｏＱ１０液滴は、殻の一部となり、集塊の表面上に堆積した。次いで、冷却方法の後に架橋することにより、ゼラチンベースの殻を硬化させた。
以下は、１つあたり３０、１００および２００ｍｇのＣｏＱ１０の充填レベルでの３つの実施例である。これらの実験の粉末サンプルは、０．１％未満の遊離油量および８０℃において試験された１３．５〜１４．５時間の誘導時間を有した。
（実施例１０．１：豚ゼラチン殻における充填比１００ｍｇ ＣｏＱ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡでのＤＨＡ油のマイクロカプセル化）
３９．１ｇの豚ゼラチンを４６４．０ｇの５０℃の蒸留水に溶解した。反応器をサーキュレータに接続し、温度を５０℃に設定した。次いで、６９０．０ｇの蒸留水をその反応器に加え、温度を５０℃に維持した。そのゼラチン溶液に、７２．０ｇの魚油を混合し、７５００ｒｐｍで４分間乳化した。エマルションが形成され、それは直径約１〜５μｍの油滴を含んでいた。そのエマルションを、５０℃の水が入っている反応器に加えた。その混合物のｐＨは、５．０４５であった。次に、６．４ｇのアスコルビン酸ナトリウムをその混合物に加えた。室温の８５．２ｇの５％ｗ／ｗポリリン酸ナトリウム溶液のアリコートをその反応器にさらに加えた。ｐＨ値を４．４８８に調節し、光学顕微鏡で検査しながら、集塊を約４０μｍまで成長させた。この段階で形成されたマルチコア魚油粒子を図６Ａに示す。
１６．０ｇの豚ゼラチンを１８４．０ｇの蒸留水と混合した。それを水に分散した後、ゼラチンを溶解し、５７℃に加熱し、維持した。次に、２４．０ｇのＣｏＱ１０粉末をそのゼラチン溶液に加え、６０００ｒｐｍで２分間および７５００ｒｐｍで１分間乳化した。ＣｏＱ１０エマルションが形成され、それは直径約１〜５μｍの液滴を含んでいた。次いで、４１．０ｇのＣｏＱ１０エマルションを５０℃の反応器中の凝集したスラリーに混合した。マルチコア魚油粒子の周囲におけるＣｏＱ１０液滴のコーティングが、図６Ｂに示されるように見られた。
次いで、上記のマイクロカプセル集塊を含む懸濁液を２．５時間以内にわたって４℃に冷却した。０．２％ｗ／ｗのトランスグルタミナーゼの酵素調製物を加え、酵素的な硬化のために、少なくとも１２時間、温度を２０℃に調節した。図６Ｃに示されるような、完成したマイクロカプセルの懸濁液を噴霧乾燥させた。そのマイクロカプセルの粉末は、自由流動性であり、表面の遊離油は、０．１％ｗ／ｗ未満であった。
（実施例１０．２：豚ゼラチン殻における充填比３０ｍｇ Ｃｏ−Ｑ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡでのＤＨＡ油のマイクロカプセル化）
４１．１ｇの豚ゼラチンを４６４．０ｇの５０℃の蒸留水に溶解した。反応器をサーキュレータに接続し、温度を５０℃に設定した。７１７．０ｇの蒸留水をその反応器に加え、温度を５０℃に維持した。この新たに調製したゼラチン溶液に、７２．０ｇの魚油を混合し、７５００ｒｐｍで４分間乳化した。エマルションが形成され、それは直径約１〜５μｍの油滴を含んでいた。そのエマルションを、５０℃の水が入っている反応器に加えた。その混合物のｐＨは、５．０４５であった。次いで、６．４ｇのアスコルビン酸ナトリウムをその混合物に加えた。室温の８５．２ｇの５％ｗ／ｗポリリン酸ナトリウム溶液のアリコートをその反応器にさらに加えた。ｐＨ値を４．４８８に調節し、光学顕微鏡で検査しながら、集塊を約４０μｍまで成長させた。この段階で形成されたマルチコア魚油粒子を図７Ａに示す。
１６．０ｇの豚ゼラチンを１８４．０ｇの蒸留水と混合した。それを水に分散した後、ゼラチンを溶解し、５７℃に加熱し、維持した。２４．０ｇのＣｏＱ１０粉末をそのゼラチン溶液に加え、６０００ｒｐｍで２分間および７５００ｒｐｍで１分間乳化した。ＣｏＱ１０エマルションが形成され、それは直径約１〜５μｍの液滴を含んでいた。次いで、１２．２ｇのＣｏＱ１０エマルションを４８．３℃の反応器中の凝集したスラリーに混合した。そのＣｏＱ１０コートされたマイクロカプセルを図７Ｂに示す。
次いで、上記のマイクロカプセル集塊を含む懸濁液を２．５時間以内にわたって４℃に冷却した。０．２％ｗ／ｗのトランスグルタミナーゼの酵素調製物を加え、酵素的な硬化のために、少なくとも１２時間、温度を２０℃に調節した。完成したマイクロカプセルの懸濁液を噴霧乾燥させた。そのマイクロカプセルの粉末は、自由流動性であり、表面の遊離油は、０．１％ｗ／ｗ未満であった。
（実施例１０．３：充填比２００ｍｇ Ｃｏ−Ｑ１０／５００ｍｇ ＥＰＡ／ＤＨＡの豚ゼラチンを使用したＤＨＡ油のマイクロカプセル化）
３６．１ｇの豚ゼラチンを３９６．７ｇの蒸留水と混合した。それを水に分散した後にゼラチンを溶解し、５０℃に加熱し、維持した。反応器をサーキュレータに接続し、温度を５０℃に設定した。７２８．０ｇの蒸留水をその反応器に加え、温度を５０℃に維持した。この新たに調製したゼラチン溶液に、７２．０ｇの魚油を加え、７５００ｒｐｍで４分間乳化した。エマルションが形成され、それは直径約１〜５μｍの油滴を含んでいた。そのエマルションを、５０℃の水が入っている反応器に加えた。その混合物のｐＨは、５．０４５であった。次に、６．４ｇのアスコルビン酸ナトリウムをその混合物に加えた。室温の８５．２ｇの５％ｗ／ｗポリリン酸ナトリウム溶液のアリコートをその反応器にさらに加えた。ｐＨ値を４．４８８に調節することにより、光学顕微鏡で検査しながら、集塊を約４０μｍまで成長させた。
１６．０ｇの豚ゼラチンを１８４．０ｇの蒸留水と混合した。それを水に分散した後にゼラチンを溶解し、５７℃に加熱し、維持した。次に、２４．０ｇのＣｏＱ１０粉末をそのゼラチン溶液に加え、６０００ｒｐｍで２分間および７５００ｒｐｍで１分間乳化した。ＣｏＱ１０エマルションが形成され、それは直径約１〜５μｍの液滴を含んでいた。次に、８２．０ｇのＣｏＱ１０エマルションを４８．３℃の反応器中の凝集したスラリーに混合した。次いで、マイクロカプセル集塊を含む上記懸濁液を２．５時間以内にわたって４℃に冷却した。０．２％ｗ／ｗのトランスグルタミナーゼの酵素調製物を加え、酵素的な硬化のために、少なくとも１２時間、温度を２０℃に調節した。図８に示されるような完成したマイクロカプセルの懸濁液を噴霧乾燥させた。そのマイクロカプセルの粉末は、自由流動性であり、表面の遊離油は、０．１％ｗ／ｗ未満であった。
（実施例１１：マイクロカプセル粉末における亜鉛と魚油との同時送達）
使用したオメガ−３マイクロカプセル粉末は、平均１８０．５ｍｇ／ｇのＤＨＡ＋ＥＰＡ粉末および２１０．９ｍｇ／ｇの全オメガ−３粉末を有した。５００ｍｇのＥＰＡ＋ＤＨＡ粉末あたり２、５、１０、５０および１００ｍｇにおいて亜鉛を送達するために、噴霧乾燥の前に、ＺｎＣｌ２を完成したスラリーに加えた。使用した処方物を（表８）に記載する。
Figure 0005692762
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（実施例１１．１：２４０ブルーム魚ゼラチンを使用した魚油マイクロカプセルの基礎スラリーの調製）
４４ｇの２４０ブルーム魚ゼラチンを３２０ｇの水に溶解することによって、オメガ−３魚油マイクロカプセルを調製した。次いで、この溶液を４０℃に加熱した。７．３ｇのアスコルビン酸ナトリウムをそのゼラチン溶液に加えた。溶液のｐＨを５．３８５から５．６５０に上げた。次いで、７２．０ｇの高ＤＨＡ魚油（ＯＸＤＨＡ，Ｏｃｅａｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．，Ｄａｒｔｍｏｕｔｈ，ＮＳ）をそのゼラチン溶液に加え、次いで、高速Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて７５００ｒｐｍで４分間乳化した。乳化した後、そのエマルションを顕微鏡下で検査し、油滴が小さく、均一であること（直径約１〜５μｍ）を確かめた。１０５１ｇの蒸留水を２Ｌ反応器に加え、温度を４０℃に維持した。そのエマルションを反応器中の蒸留水に加えたところ、その混合物のｐＨが、３９．６℃において５．６６２であることが見出された。次に、４．４ｇのポリリン酸ナトリウムを８４ｇの蒸留水に溶解し、そして、反応器中の希釈エマルションに加えた。反応器中の混合物のｐＨは、６．４０３であった。次いで、主要マイクロカプセルの集塊を形成するために、１０％リン酸を用いてｐＨを低下させた。ｐＨが４．４５９に低下した後、第２マイクロカプセル集塊は、直径３０〜７０μｍのサイズであった。次いで、そのスラリーを、１℃／５分という平均速度で４０℃から５℃に冷却した。ｐＨを６．０に調節した後、その殻を架橋し、硬化させるために、５℃で１時間、１５℃で８時間および２０℃で９時間、１％トランスグルタミナーゼをそのスラリーに加えた。
前述の工程を４つの同一スラリーサンプルについて行った。それらのスラリーを架橋後に混合した。次いで、１リットルの混合したスラリーを噴霧乾燥させることにより、流動性粉末を作製した。このサンプルは、送達にむけて、オメガ−３油のみを有しており、亜鉛を有していなかった。脂質解析から、この粉末が、１２９ｍｇのＤＨＡ／ｇ、３１ｍｇのＥＰＡ／ｇおよび１７６ｍｇ／ｇ粉末での総オメガ−３を有することが示された。
（実施例１１．２：スラリーに亜鉛が組み込まれた、２４０ブルームゼラチンを使用したオメガ−３マイクロカプセルの調製）
２４０ブルームゼラチンを使用して、上の実施例１１．１に記載したように、亜鉛−オメガ−３マイクロカプセルを調製した。１リットルの混合スラリーを採取し、マグネチックスターラで混合した。０．１５ｇのＺｎＣｌ２をそのスラリーに溶解した。３０分間混合した後、次いで、そのスラリーを噴霧乾燥させることにより、送達用のオメガ−３油ならびに亜鉛を含む流動性粉末を作製した。様々な量のＺｎＣｌ２（それぞれ０．３８、０．７６、３．８１および７．６３ｇ）を１Ｌの混合スラリーに組み込むことにより、送達用の異なる亜鉛レベルがもたらされた。これらを実施例１１．２．１〜１１．２．５として列挙する。亜鉛および解析の結果を表９に示す。
Figure 0005692762
 マイクロカプセル粉末中の亜鉛の量は、噴霧乾燥の前にスラリーに加えられた量によって十分予測された（図９）。
特定の実施形態
主要マイクロカプセルと充填物質との集塊を含むマイクロカプセルが、本明細書中で開示され、個別の主要マイクロカプセルは、主要殻を有し、充填物質は、主要殻によって被包され、集塊は、外殻によって被包され、そして主要殻、外殻またはその両方は、アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含む。コアを含むシングルコアマイクロカプセルもまた開示され、ここで、そのコアは、充填物質、コアを取り囲んでいる主要殻および主要殻を取り囲んでいる外殻を含み、主要殻、外殻またはその両方は、アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含む。
マイクロカプセルを調製するための方法もまた開示され、その方法は、第１ポリマー成分、充填物質、第２ポリマー成分およびアミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせの１つ以上を含む組成物を含むエマルションを提供する工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程（その主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、充填物質を取り囲んでいる）；主要殻材料が集塊を形成するまで、主要殻材料のゲル化点より高い温度に水性混合物を冷却する工程；および水性混合物をさらに冷却することにより、集塊の周囲に外殻を形成する工程（主要殻材料、外殻またはその両方は、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む）を含む。
マイクロカプセルを調製するための方法がなおもさらに開示され、その方法は、１つ以上のマイクロカプセルのスラリーを提供する工程（そのマイクロカプセルは、殻材料および充填物質を含む）；アミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろう、酸化防止剤もしくは亜鉛またはそれらの組み合わせの１つ以上を含む組成物をそのスラリーに加える工程；およびそのスラリーを乾燥する工程を含む。
さらに、マイクロカプセルを調製するための方法が本明細書中で開示され、その方法は、第１ポリマー成分、充填物質および第２ポリマー成分を含むエマルションを提供する工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程（その主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、充填物質を取り囲んでいる）；主要殻材料が集塊を形成するまで、主要殻材料のゲル化点より高い温度に水性混合物を冷却する工程；アミノ酸、タンパク質、サッカリドまたはろうの１つ以上を含む組成物を水性混合物に加える工程；および水性混合物をさらに冷却することにより、集塊の周囲に外殻を形成する工程（その主要殻材料、外殻またはその両方は、サッカリドを含む）を含む。
また、マイクロカプセルを調製するための方法が開示され、その方法は、第１ポリマー成分、充填物質、第２ポリマー成分およびキレート剤を含むエマルションをそのエマルションに提供する工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程（その主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、充填物質を取り囲んでいる）；主要殻材料が集塊を形成するまで、主要殻材料のゲル化点より高い温度に水性混合物を冷却する工程；および水性混合物をさらに冷却することにより、集塊の周囲に外殻を形成する工程を含む。
第１ポリマー成分および充填物質ならびにアミノ酸、タンパク質、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む１つ以上の組成物の残基を含む、噴霧乾燥されたエマルションを含む組成物もまた開示される。
さらに、本明細書中で開示されるマイクロカプセルのいずれかを含む処方物ビヒクルが開示される。その処方物ビヒクルは、食料品、飲料、栄養補助処方物または薬学的処方物であり得る。本明細書中で開示されるマイクロカプセルのいずれかを含むサシェもまた開示される。
なおもさらに、充填物質を被験体に送達する方法が開示され、その方法は、本明細書中で開示されるマイクロカプセルのいずれかまたは本明細書中で開示される処方物ビヒクルのいずれかを被験体に投与する工程を含む。被験体は、哺乳動物であり得る。被験体は、ヒトであり得る。充填物質は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含み得る。被験体に充填物質を送達するための薬物を調製するための、本明細書中で開示されるマイクロカプセルのいずれかの使用もまた開示される。
上記マイクロカプセルは、第１ポリマー成分、充填物質および第２ポリマー成分を含むエマルションを提供する工程；ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程（その主要殻材料は、第１および第２ポリマー成分を含み、充填物質を取り囲んでいる）；主要殻材料が集塊を形成するまで、主要殻材料のゲル化点より高い温度に水性混合物を冷却する工程；および水性混合物をさらに冷却することにより、集塊の周囲に外殻を形成する工程を含む方法によって調製され得る。
開示されるマイクロカプセルは、約４０時間を超えるか、約５０時間を超えるか、約７５時間を超えるか、または約１００時間を超える誘導時間を有し得る。
上記組成物は、アミノ酸を含み得、そのアミノ酸と第２ポリマー成分との比は、約１：５〜約５：１であり得る。１つ以上の組成物は、アミノ酸である、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンまたはそれらの混合物を含み得る。１つ以上の組成物は、アミノ酸であるリジンを含み得る。１つ以上の組成物は、アミノ酸であるグルタミンを含み得る。１つ以上の組成物は、アミノ酸である、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファン、フェニルアラニンまたはそれらの混合物およびグルタミンを含み得る。１つ以上の組成物は、乳タンパク質を含み得る。１つ以上の組成物は、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離物またはホエータンパク質濃縮物を含み得；そのホエータンパク質は、グリセリンと組み合わされ得る。
上記組成物は、タンパク質を含み得、そのタンパク質と第２ポリマー成分との比は、約１：１〜約４０：１であり得る。そのタンパク質は、乳タンパク質、ゼラチン、ホエータンパク質単離物、ホエータンパク質濃縮物、カゼイネート、ダイズタンパク質、ＢＳＡまたはそれらの混合物であり得る。組成物は、ホエータンパク質、ホエータンパク質単離物またはホエータンパク質濃縮物を含み得る。そのホエータンパク質は、グリセリンと組み合わされ得る。
上記組成物は、サッカリドを含み得、そのサッカリドと第２ポリマー成分との比は、約１：０．０２〜約１：０．５であり得る。上記組成物は、サッカリドを含み得、そのサッカリドと殻材料全体との比は、約１：０．２〜約１：５であり得る。
１つ以上の組成物は、約１００，０００ダルトンを超えるか、または約１００，０００ダルトン未満の分子量を有するサッカリドを含み得る。１つ以上の組成物は、サッカリドであるキトサンを含み得る。１つ以上の組成物は、キトサンおよびグルタミン、キトサン、リジンおよびグルタミン、キトサン、グルタミンおよびロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファンもしくはフェニルアラニンの１つ以上、またはキトサンおよびロイシン、イソロイシン、メチオニン、システイン、チロシン、トリプトファンもしくはフェニルアラニンの１つ以上を含み得る。１つ以上の組成物は、サッカリドであるデンプンを含み得；そのデンプンは、加工デンプンであり得る。１つ以上の組成物は、サッカリドであるラクトースを含み得る。１つ以上の組成物は、サッカリドであるデンプンおよびラクトースを含み得る。１つ以上の組成物は、サッカリドをメープルシロップ、蜂蜜、コーンシロップまたはそれらの混合物の形態で含み得る。１つ以上の組成物は、サッカリドであるスクロースを含み得る。１つ以上の組成物は、サッカリドであるヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み得る。１つ以上の組成物は、サッカリドである、マルトデキストリン、オリゴフルクタン、シクロデキストリン、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、セルロースエーテル、寒天、アルギネート、ペクチン、低メトキシルペクチン、アラビアゴム、カラギナン、セルロースゴム、ジルタンガム、ジェランガム、ローカスビーンガム、ウェランガム、キサンタンガムまたはそれらの混合物を含み得る。１つ以上の組成物は、サッカリドである、グルコース、フルクトース、ガラクトース、アラビノース、リボース、リブロース、キシロース、キシルロース、セロビオース、マンノース、キシロース、リボース、ソルボース、セロトリオース、トレハロース、マルトース、ラフィノース、キシリトール、ソルビトール、イソマルト、グルコサミンまたはそれらの混合物を含み得る。冷却後であるが、水性混合物をさらに冷却する前に、サッカリドを加えることにより、集塊の周囲に外殻が形成され得る。
１つ以上の組成物は、ろうであるカルナウバろうを含み得る。組成物は、ろうであるカルナウバろうをマイクロエマルションの形態で含み得る。１つ以上の組成物は、ろうである、カンデリラ、セレシン、木ろう、オレンジピールワックス、米糠ろう、シェラック、パラフィン、モンタン、微晶質ワックス、ポリエチレン、蜜ろうまたはそれらの混合物を含み得る。１つ以上の組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。組成物は、ろうを含み得、そのろうと第２ポリマー成分との比は、約１：１〜約１：１０である。
１つ以上の組成物は、酸化防止剤を含み得る。酸化防止剤は、コエンザイムＱ１０、ルテイン、ゼアキサンタン、カロテン（例えば、ベータ−カロテン）またはそれらの混合物を含み得る。
開示されるマイクロカプセルは、キレート剤をさらに含み得る。キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムであり得る。キレート剤は、クエン酸、フィチン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、ポリリン酸またはそれらの混合物の１つ以上を含み得る。キレート剤は、エマルションおよび／または水性混合物に加えられ得る。
開示されるマイクロカプセルは、アンチケーキング化合物をさらに含み得る。アンチケーキング化合物は、乾燥前、乾燥中または乾燥後にマイクロカプセルに加えられ得る。
酸化防止剤は、エマルションおよび／または水性混合物に加えられ得る。酸化防止剤は、フェノール化合物、植物抽出物または硫黄含有化合物を含み得る。酸化防止剤は、アスコルビン酸またはその塩を含み得る。
上記組成物は、界面活性剤をさらに含み得る。
主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、酸化防止剤を含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、亜鉛を含み得る。
主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、Ａ型ゼラチンを含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、魚ゼラチンを含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、豚ゼラチンを含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、約０〜約３００のブルーム強度を有するゼラチンを含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、約０〜約５０のブルーム強度を有するゼラチンを含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、約５１〜約３００のブルーム強度を有するゼラチンを含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、約０、約２１０、約２２０または約２４０のブルーム強度を有するゼラチンを含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、複合コアセルベートを含み得る。主要殻もしくは外殻または主要殻と外殻の両方は、ゼラチンおよびポリホスフェートの複合コアセルベートを含み得る。主要殻材料および外殻は、ゼラチンとポリホスフェートとの複合コアセルベートを含み得る。主要殻材料および外殻は、ゼラチンとアルギネート、ゼラチンとペクチン、ゼラチンとアラビアゴム、ゼラチンとキサンタン、ゼラチンと低メトキシルペクチンまたはゼラチンとホエータンパク質との複合コアセルベートを含み得る。
第１ポリマー成分は、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含み得る。第１ポリマー成分は、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含み得る。第１ポリマー成分は、Ａ型ゼラチンを含み得る。第１ポリマー成分は、魚ゼラチンを含み得る。第１ポリマー成分は、豚ゼラチンを含み得る。第１ポリマー成分は、約０〜約３００のブルーム強度を有し得る。第１ポリマー成分は、約０〜約５０のブルーム強度を有し得る。第１ポリマー成分は、約５１〜約３００のブルーム強度を有し得る。第１ポリマー成分は、約０、約２１０、約２２０または約２４０のブルーム強度を有し得る。
第２ポリマー成分は、界面活性剤、ゼラチン、ポリホスフェート、サッカリドまたはそれらの混合物を含み得る。第２ポリマー成分は、Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブミン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチン、非ハラルゼラチンまたはそれらの混合物を含み得る。第２ポリマー成分は、ポリホスフェートを含み得る。
充填物質は、生物学的に活性な物質、栄養補給剤、微生物の油、海産の油、藻類の油、渦鞭毛藻類由来の油、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉ由来の油、真菌の油、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍもしくはそれらの混合物由来の油または植物油を含み得る。
充填物質は、魚油（例えば、大西洋魚油、太平洋魚油、地中海魚油、軽く加圧された魚油、アルカリ処理された魚油、熱処理された魚油、淡茶色および濃茶色の魚油、カツオ油、ピルチャード油、マグロ油、シーバス油、ハリバ油、フウライカジキ油、バラクーダ油、タラ油、メンハーデン油、イワシ油、アンチョビ油、カラフトシシャモ油、大西洋タラ油、大西洋ニシン油、大西洋サバ油、大西洋メンハーデン油、サケ油またはサメ油）を含み得る。充填物質は、アルカリ処理されていない魚油を含み得る。充填物質は、アラキドン酸を含み得る。充填物質は、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含み得る。充填物質は、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、それらのトリグリセリドエステル、それらのフィトステロールエステルならびに／またはそれらの混合物を含み得る。
開示されるマイクロカプセルにおいて、外殻は、約１μｍ〜約２，０００μｍ、約２０μｍ〜約１，０００μｍまたは約３０μｍ〜約８０μｍの平均直径を有し得る。主要は、約４０ｎｍ〜約１０μｍまたは約０．１μｍ〜約５μｍの平均直径を有し得る。充填物質は、マイクロカプセルの約２０重量％〜約９０重量％または約５０重量％〜約７０重量％であり得る。
開示される方法において、工程のいずれかまたはすべては、窒素雰囲気下で行われ得る。
開示される方法は、トランスグルタミナーゼを加える工程をさらに含み得る。開示される方法は、グルタルアルデヒドを加える工程をさらに含み得る。
開示される方法は、マイクロカプセルを乾燥する工程をさらに含み得る。マイクロカプセルは、噴霧乾燥され得る。マイクロカプセルは、炭水化物の存在下において噴霧乾燥され得る。
開示される方法において、エマルションは、約１，０００〜約１５，０００ｒｐｍにおいて乳化することによって調製され得る。エマルションは、サッカリド、ろうまたはそれらの組み合わせを含む組成物をさらに含み得る。
開示される方法において、冷却は、約１〜約１００分あたり約１℃の速度または約１℃／５分の速度であり得る。混合物は、約５℃〜約１０℃または約５℃の温度に達するまで冷却され得る。
開示される方法に従って調製されたマイクロカプセルもまた、本明細書中で開示される。
本発明の範囲または精神から逸脱することなく、本発明の様々な改変および変更がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。本明細書中で開示される本発明の詳述および実施を考慮することにより、本発明の他の実施形態が当業者に明らかであろう。
本明細書および実施例は、単なる例示と考えられ、本発明の真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって示されると意図される。

Claims (59)

  1. 主要マイクロカプセルと充填物質との集塊を含むマイクロカプセルであって、個別の主要マイクロカプセルの各々は、主要殻を有し、前記充填物質は、前記主要殻によって被包され、前記集塊は、外殻によって被包され、
    前記主要殻および前記外殻は、ゼラチンを含む第１ポリマー成分と第２ポリマー成分とからなる２種のポリマー成分の複合コアセルベートであり、
    前記外殻または前記主要殻と前記外殻の両方が、ろうを含む追加の組成物を含み、
    前記ろうと前記第２ポリマー成分との比が１：１から１：１０である、マイクロカプセル。
  2. 前記ろうがカルナウバろうを含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  3. 前記ろうが、カンデリラ、セレシン、木ろう、オレンジピールワックス、米糠ろう、シェラック、パラフィン、モンタン、微晶質ワックス、ポリエチレン、蜜ろうまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  4. クエン酸、フィチン酸、リンゴ酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、ポリリン酸、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウムまたはそれらの混合物の１つ以上を含むキレート剤をさらに含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  5. 前記主要殻もしくは前記外殻または前記主要殻と前記外殻の両方が、Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブリン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチンおよび非ハラルゼラチンのうちの２種の複合コアセルベートを含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  6. 前記主要殻もしくは前記外殻または前記主要殻と前記外殻の両方が、Ａ型ゼラチンを含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  7. 前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、魚ゼラチンまたは豚ゼラチンを含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  8. 前記主要殻もしくは前記外殻または主要殻と外殻の両方が、ゼラチンおよびポリホスフェートの複合コアセルベートを含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  9. 前記主要殻および前記外殻が、ゼラチンとアルギネート、ゼラチンとペクチン、ゼラチンとアラビアゴム、ゼラチンとキサンタン、ゼラチンと低メトキシルペクチンまたはゼラチンとホエータンパク質との複合コアセルベートから形成される、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  10. 前記充填物質が、生物学的に活性な物質を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  11. 前記充填物質が、微生物の油を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  12. 前記充填物質が、海産の油を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  13. 前記充填物質が、藻類の油を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  14. 前記充填物質が、渦鞭毛藻類由来の油を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  15. 前記充填物質が、真菌の油を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  16. 前記充填物質が、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍまたはそれらの混合物由来の油を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  17. 前記充填物質が、植物油を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  18. 前記充填物質が、魚油を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  19. 前記充填物質が、アラキドン酸を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  20. 前記充填物質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  21. 前記充填物質が、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、トリグリセリドエステルもしくはフィトステロールエステルまたはそれらの混合物を含む、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  22. 前記充填物質が、前記マイクロカプセルの５０重量％〜７０重量％である、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  23. 前記外殻が、２０μｍ〜１０００μｍの平均直径を有する、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  24. 前記外殻が、３０μｍ〜８０μｍの平均直径を有する、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  25. 前記主要殻が、４０ｎｍ〜１０μｍの平均直径を有する、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  26. 前記主要殻が、０．１μｍ〜５μｍの平均直径を有する、請求項１に記載のマイクロカプセル。
  27. マイクロカプセルを調製するための方法であって、
    ｉ．１つ以上のマイクロカプセルのスラリーを提供する工程であって、ここで、前記マイクロカプセルは、主要マイクロカプセルと充填物質との集塊を含み、個別の主要マイクロカプセルの各々は、主要殻を有し、前記充填物質は、前記主要殻によって被包され、前記集塊は、外殻によって被包され、前記主要殻および前記外殻は、ゼラチンを含む第１ポリマー成分と第２ポリマー成分とからなる２種のポリマー成分の複合コアセルベートから形成される、工程；
    ｉｉ．ろうを含む組成物を前記スラリーに加える工程；および次いで
    ｉｉｉ．前記スラリーを噴霧乾燥する工程
    を含む、方法。
  28. アンチケーキング化合物が、噴霧乾燥前、噴霧乾燥中または噴霧乾燥後に前記マイクロカプセルに加えられる、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記組成物が、前記ろうであるカルナウバろうをマイクロエマルションの形態で含む、請求項２７に記載の方法。
  30. 前記組成物が、前記ろうである、カンデリラ、セレシン、木ろう、オレンジピールワックス、米糠ろう、シェラック、パラフィン、モンタン、微晶質ワックス、ポリエチレン、蜜ろうまたはそれらの混合物を含む、請求項２７に記載の方法。
  31. 前記組成物が、前記ろうと前記第２ポリマー成分との比が１：１〜１：１０となる量で前記ろうを含む、請求項２７に記載の方法。
  32. 前記組成物が、酸化防止剤をさらに含み、前記酸化防止剤が、コエンザイムＱ１０、ルテイン、ゼアキサンタン、カロテンまたはそれらの組み合わせを含む、請求項２７に記載の方法。
  33. 前記主要殻および前記外殻が、Ａ型ゼラチン、Ｂ型ゼラチン、ポリホスフェート、アラビアゴム、アルギネート、キトサン、カラギナン、ペクチン、低メトキシルペクチン、デンプン、加工デンプン、アルファ−ラクトアルブミン、ベータ−ラクトグロブリン、オボアルブミン、ポリソルビタン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、乳タンパク質、ホエータンパク質、ダイズタンパク質、キャノーラタンパク質、アルブミン、コーシャゼラチン、非コーシャゼラチン、ハラルゼラチンおよび非ハラルゼラチンのうちの２種の複合コアセルベートを含む、請求項２７に記載の方法。
  34. 前記主要殻および前記外殻が、Ａ型ゼラチンを含む、請求項２７に記載の方法。
  35. 前記主要殻および前記外殻が、魚ゼラチンまたは豚ゼラチンを含む、請求項２７に記載の方法。
  36. 前記主要殻および前記外殻が、ゼラチンとポリホスフェートとの複合コアセルベートから形成される、請求項２７に記載の方法。
  37. 前記主要殻および前記外殻が、ゼラチンとアルギネート、ゼラチンとペクチン、ゼラチンとアラビアゴム、ゼラチンとキサンタン、ゼラチンと低メトキシルペクチンまたはゼラチンとホエータンパク質との複合コアセルベートから形成される、請求項２７に記載の方法。
  38. 前記充填物質が、生物学的に活性な物質を含む、請求項２７に記載の方法。
  39. 前記充填物質が、微生物の油を含む、請求項２７に記載の方法。
  40. 前記充填物質が、海産の油を含む、請求項２７に記載の方法。
  41. 前記充填物質が、藻類の油を含む、請求項２７に記載の方法。
  42. 前記充填物質が、渦鞭毛藻類由来の油を含む、請求項２７に記載の方法。
  43. 前記充填物質が、真菌の油を含む、請求項２７に記載の方法。
  44. 前記充填物質が、Ｔｈｒａｕｓｔｏｃｈｙｔｒｉｕｍ、Ｓｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍまたはそれらの混合物由来の油を含む、請求項２７に記載の方法。
  45. 前記充填物質が、植物油を含む、請求項２７に記載の方法。
  46. 前記充填物質が、魚油を含む、請求項２７に記載の方法。
  47. 前記充填物質が、アラキドン酸を含む、請求項２７に記載の方法。
  48. 前記充填物質が、オメガ−３脂肪酸、オメガ−３脂肪酸のアルキルエステル、オメガ−３脂肪酸のトリグリセリドエステル、オメガ−３脂肪酸のフィトステロールエステルおよび／またはそれらの混合物を含む、請求項２７に記載の方法。
  49. 前記充填物質が、ドコサヘキサエン酸および／もしくはエイコサペンタエン酸、それらのＣ１−Ｃ６アルキルエステル、トリグリセリドエステルもしくはフィトステロールエステルまたはそれらの混合物を含む、請求項２７に記載の方法。
  50. 前記充填物質が、前記マイクロカプセルの５０重量％〜７０重量％である、請求項２７に記載の方法。
  51. 前記マイクロカプセルが：
    ａ．前記第１ポリマー成分、前記充填物質および前記第２ポリマー成分を含むエマルションを提供する工程；
    ｂ．ｐＨ、温度、濃度、混合速度またはそれらの組み合わせを調節することにより、主要殻材料を含む水性混合物を形成する工程であって、ここで、前記主要殻材料は、前記第１および第２ポリマー成分を含み、前記充填物質を取り囲んでいる、工程；
    ｃ．前記主要殻材料が集塊を形成するまで、前記主要殻材料のゲル化点より高い温度に前記水性混合物を冷却する工程；および
    ｄ．前記水性混合物をさらに冷却することにより、前記集塊の周囲に前記外殻を形成する工程
    を含む方法によって調製される、請求項２７に記載の方法。
  52. 酵素的架橋剤を加えることにより殻材料を架橋させる工程（ｅ）をさらに含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記酵素的架橋剤がトランスグルタミナーゼである、請求項５２に記載の方法。
  54. 冷却が、１℃／５分の速度である、請求項５１に記載の方法。
  55. 前記水性混合物が、５℃〜１０℃の温度に達するまで冷却される、請求項５１に記載の方法。
  56. 前記マイクロカプセルが、２０μｍ〜１０００μｍの平均直径を有する、請求項５１に記載の方法。
  57. 前記マイクロカプセルが、３０μｍ〜８０μｍの平均直径を有する、請求項５１に記載の方法。
  58. 前記主要殻が、４０ｎｍ〜１０μｍの平均直径を有する、請求項５１に記載の方法。
  59. 前記主要殻が、０．１μｍ〜５μｍの平均直径を有する、請求項５１に記載の方法。
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