DE10001172A1 - Templatieren von Feststoffpartikeln mit Polymermultischichten - Google Patents

Templatieren von Feststoffpartikeln mit Polymermultischichten

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DE10001172A1
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Helmuth Moehwald
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Abstract

Die Erfindung betrifft (i) die Einkapselung von ungeladenen organischen mikrokristallinen Substanzen in polymere Kapseln unter Verwendung einer Mehrschrittstrategie, die das Laden der Oberfläche der Mikrokristalle mit einer amphiphilen Substanz, gefolgt vom aufeinanderfolgenden Ablagern von Polyelektrolyten entgegengesetzter Ladung, um eine mehrlagige Schale aus polymerem Material um das Mikrokristalltemplat zusammenzubauen, umfaßt und (ii) die Bildung von Polymermehrschichtkäfigen, die von den beschichteten Kristallen durch einfaches Entfernen des kristallinen Templats abgeleitet werden.

Description

Die Erfindung betrifft (i) die Einkapselung von ungeladenen organischen mikrokristallinen Substanzen in polymere Kapseln unter Verwendung einer Mehrschrittstrategie, die das Laden der Oberfläche der Mikrokristalle mit einer amphiphilen Substanz, gefolgt vom aufeinanderfolgenden Ablagern von Polyelektrolyten entgegengesetzter Ladung, um eine mehrlagige Schale aus polymerem Material um das Mikrokristalltemplat zusammenzubauen, umfaßt und (ii) die Bildung von Polymermehrschichtkäfigen, die von den beschichteten Kristallen durch einfaches Entfernen des kristallinen Templats abgeleitet werden.
Das Verbinden von selbst-assemblierendem und kolloidalem Templatieren liefert ein elegantes Mittel, um eine Reihe von funktionellen Materialien einzukapseln und Kern-Schalen-Strukturen zur potentiellen Verwendung in den Gebieten Medizin, Pharmazie, Katalyse und Trennungen zu erzeugen.1 Kürzlich wurde dieser Ansatz eingesetzt, um Proteine einzufangen2 und neue Klassen von Verbundstoffkolloiden aufzubauen.3-5 Das Verfahren bringt das Beschichten von in einem wässrigen Medium dispergierten Partikeln durch die elektrostatische Selbstassemblierung im Nanomaßstab von geladenen polymeren Materialien mit sich. Diese Strategie nutzt die Tatsache, dass die kolloidalen Gebilde, die als die Template dienen, eine inhärente Oberflächenladung aufweisen, was sie wasserdispergierbar macht und die notwendige Ladung liefert, die für eine Polyelektrolyt-Mehrschichteneinkapselung essenziell ist. Die verwendeten Kolloide haben von geladenen Polymerlatizes3-5 bis zu biologischen Templaten (z. B. Zellen1 und Proteinkristallen2) gereicht.
Feste kristalline organische Verbindungen sind eine wichtige Klasse von Materialien, die in der Pharmazie als Arzneimittel weit verbreitet eingesetzt werden. Die kontrollierte Beschichtung solcher Verbindungen ist von weitverbreitetem Interesses.6 Viele kristalline Materialien, die in der Medizin von Bedeutung sind, z. B. aus niedermolekulargewichtigen Arzneimitteln bestehende Kristalle sind ungeladen und haben eine geringe Löslichkeit in Wasser. Für solche Arzneimittel stellt ihre Einkapselung und Anwendung in einem wässrigen Medium oftmals ein beträchtliches Problem dar. Motiviert durch unsere bisherige Arbeit hinsichtlich der Einkapselung von verschiedenen Materialien unter Verwendung von kolloidalem Templatieren,1-5 erstrecken wir hier diesen Ansatz auf ungeladene organische kristalline Template, die weitgehend wasserunlöslich sind, wobei eine alternative Strategie zu anderen Einkapselungsverfahren präsentiert wird.6 Eine schematische Darstellung unseres Ansatz ist in Fig. 1 gezeigt.
Pyren (Pyr) und Fluoresceindiacetat (FDA) wurden als die ungeladenen mikrokristallinen Template eingesetzt. Beide, Pyr und FDA, haben eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser. Die Mikrometer-großen Kristalle wurden in Wasser dispergiert, indem sie in Gegenwart eines ionischen oberflächenaktiven Mittels (1) beschallt werden. Der amphiphile Film stabilisiert den Mikrokristall durch sowohl hydrophobe als auch hydrophile Wechselwirkungen, wodurch er ihn beschichtet und umhüllt und ihn somit vor einer Aggregation schützt. Die stabilen und mit einem geladenen oberflächenaktiven Mittel beschichteten Mikrokristalle werden dann mit einem Polyelektrolyt (welcher eine entgegengesetzte Ladung zu dem auf dem kristallinen Templat adsorbierten oberflächenaktiven Mittel trägt) behandelt, was in ihrer zusätzlichen Beschichtung mit einer Polymerschicht resultiert. Anschließende aufeinanderfolgende Adsorption von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten resultierte im Wachstum von Polymermultischichten auf dem Mikrokristallkolloidkern (2).8
Ein Indiz für ein Laden der Oberfläche des Mikrokristalls durch Adsorption eines ionischen oberflächenaktiven Mittels wurde durch elektrophoretische Mobilitätsmessungen erhalten.9 Für Pyr-Kristalle, die mit einer Lösung des Natriumdodecylsulfats (SDS) (negativ geladen) behandelt wurden, wurde ein ζ-Potential von -70 mV beobachtet (Fig. 2). FDA-Mikrokristalle, die mit dem positiv geladenen oberflächenaktiven Mittel Didodecyldimethylammoniumbromid (DDDAB) behandelt wurden, ergaben ein ζ-Potential von +40 mV. Beide diese Werte zeigen, dass die Mikrokristalle mit oberflächenaktivem Mittel beschichtet waren. Da Pyr und FDA hydrophob sind, wird erwartet, dass die hydrophoben Ketten des oberflächenaktiven Mittels mit der Oberfläche des Kristalls assoziiert sind, während die geladenen Kopfgruppen des oberflächenaktiven Mittels von der Oberfläche wegstehen.10 Solch eine adsorbierte-Schicht- Konfiguration würde eine elektrostatische Barriere gegenüber einer Koaleszenz der mit oberflächenaktivem Mittel beschichteten Mikrokristalle liefern. In diesem Stadium sind die resultierenden kolloidalen Suspensionen hochstabil und ideal als Template für ein Polyelektrolyt-Mehrlagenbeschichten geeignet.11
Eine Ablagerung des Polykations Poly(allylaminhydrchlorid) (PAH) auf die Oberfläche von SDS-beschichteten Pyr-Mikrokristallen mit einem ζ- Potential von -70 mV resultierte in einer Veränderung seines Werts auf etwa +60 mV. Eine weitere aufeinanderfolgende Ablagerung des Polyanions Poly(styrolsulfonat) (PSS) und von PAH ergab alternierend negative bzw. positive ζ-Potentiale. Ein ähnlicher Trend in den ζ- Potentialdaten wurde für das FDA/DDDAB-System beobachtet, das mit PSS und PAH beschichtet wurde (Fig. 2). Diese Daten zeigen deutlich eine Umkehrung der Oberflächenladung, ein Trend, der für ein Polyelektrolyt-Mehrlagenwachstum auf Kolloidpartikeln repräsentativ ist. 1-5 Offensichtlich tritt eine Entfernung des oberflächenaktiven Mittels bei einer Polyelektrolytadsorption nicht auf.
Ein weiteres Indiz für die erfolgreiche Einkapselung der ungeladenen Mikrokristalle wurde durch Transmissions- und konfokale Fluoresenzlaserrastermikroskopie (CLSM; confocal laser scanning microscopy) Messungen erhalten.12 Ein fluoreszierend markierter Polyelektrolyt (Fluoresceinisothiocyanat (FITC)-PAH) wurde als die äußerste Schicht auf die vorbeschichteten Mikrokristallkolloide adsorbiert, um seine Sichtbarmachung durch Fluoreszenzmikroskopie zu erlauben. Die regelmäßige Bedeckung von FITC-PAH auf der Kristalloberfläche wurde durch Fluoreszenzmikroskopie bestätigt, während die Transmissionsmikrofotografien, wie erwartet zeigten, dass der beschichtete Mikrokristall aus einem festen Kern bestand (Daten nicht gezeigt). Die beschichteten Mikrokristalle konnten für Tage ohne merkliche Veränderung in der Morphologie gelagert werden.
Ein direkter Beweis, dass ein Polymer-Multischichtkäfig die Mikrokristalle einkapselte, wurde durch Entfernen des templatierten Kerns erhalten.13 Der Pyr- und FDA-Kolloidkern wurde leicht durch Behandeln der beschichteten Mikrokristalle mit Ethanol für 30 Minuten aufgelöst. Die Suspension verlor ihre Trübheit als Folge einer Solubilisierung des hydrophoben Pyr oder FDA, welche dann durch ihre Diffusion und Penetration durch permeable Polymerwände entfernt wurden. Ein konfokales Fluoreszenmikroskopieabbild eines im Wesentlichen rechteckigen und Mikrometer-großen hohlen Polymer-Mehrlagenkäfigs ist in Fig. 3a gezeigt.14 Transmissionselektronenmikroskopie15 bestätigte weiterhin, dass in der Tat hohle Polymerkäfige hergestellt wurden, wenn der Mikrokristallkern entfernt wurde (Fig. 3b). Diese Abbildungen zeigen deutlich, dass Polymer-Multilagenkäfige durch die Selbstassemblierung von geladenen Amphiphilen auf ungeladene Mikrokristalltemplate, gefolgt vom einfachen Entfernen des Templatkerns, hergestellt werden können. Dies ist ein Hauptvorteil gegenüber früher verwendeten Kernentfernungsverfahren zur Bildung von hohlen Polymerkäfigen; extrem saure (pH 1)4,5 oder basische (< 12)2 Lösungen waren erforderlich, um das Templat zu entfernen, Bedingungen, die in verschiedenen Umständen unerwünscht sind, z. B. wenn Biomakromoleküle in den Multischichten eingebettet sind.
Zusammenfassend, der auf ungeladenen organischen Mikrokristallen basierende Kolloidtemplat-Ansatz ergänzt andere Strategien, die wir zur Einkapselung von verschiedenen Materialien entwickelt haben. Dieses Verfahren ist von besonderer Bedeutung und Wichtigkeit aufgrund seines Potentials, einen weiten Bereich von ungeladenen kristallinen Arzneimitteln einzukapseln. Zusätzlich kann seine Vielseitigkeit und die Kontrolle, die es über die Wanddicke der Polymermultischicht erlaubt, die Bildung eines Arzneimittel-Freisetzungssystems mit einer maßgeschneiderten Freisetzungsrate ermöglichen.
Figurenüberschriften
Fig. 1. Schematische Darstellung des zur Einkapselung von organischen Mikrokristallen und zur Bildung von hohlen Polymerkäfigen verwendeten Verfahrens. Die ungeladenen Mikrokristalle werden durch die Selbstassemblierung von geladenen oberflächenaktiven Molekülen beschichtet (Schritt 1), was sie wasserdispergierbar und somit einer anschließenden Beschichtung mit Polyelektrolyt-Multilagen zugänglich macht (Schritt 2). Jede abgelagerte Polyelektrolytschicht hat eine zu der bereits adsorbierten entgegengesetzte Ladung. Hohle Polymer- Mehrlagenkäfige werden durch direktes Behandeln der eingekapselten Mikrokristalle mit Ethanol gebildet, was deren Solubilisierung und Entfernung bewirkt (Schritt 3). Etwas oberflächenaktives Mittel kann elektrostatisch an die hohlen Polymerkäfige gebunden sein.
Fig. 2. ζ-Potential von mit oberflächenaktivem Mittel stabilisierten Pyr (Quadrate)- und FDA (Kreise)-Mikrokristallen als Funktion der Polyelektrolytschichtablagerung. Eine Umkehrung der Oberflächenladung wird mit Adsorption jeder Polyelektrolytschicht gesehen, was ein Schicht- auf-Schicht Wachstum auf den Mikrokristalltemplaten bestätigt. Oberhalb von Schicht Nummer 1 entsprechen positive Werte einer PAH-Adsorption und negative Werte einer PSS-Ablagerung.
Fig. 3. Mikrofotografien von hohlen Polymer-Mehrlagenkäfigen, die von FDA- oder Pyr-Mikrokristallen erhalten werden, die mit SDS und elf Polyelektrolytschichten [(PAH/PSS)3/PAH/(PSS/PAH-FITC)2] beschichtet waren. Die Polymerkäfige wurden nach Entfernen des Mikrokristallkerns durch Behandeln mit Ethanol erhalten. (a) Konvokale Fluoreszenzmikrofotografie eines Polymerkäfigs in wässriger Lösung. Der Templatkern war FDA. (b) TEM-Abbild eines hohlen Polymerkäfigs (nachdem er auf einem TEM-Gitter getrocknet war). Pyren-Mikrokristalle wurden als Templat verwendet. Die Polymerkapsel breitet sich auf der Oberfläche, auf der sie getrocknet wird, aus und Falten, Knicke und Überlappung der Schalenwände werden als Resultat gesehen.
Das begrenzte Potential von medizinischen Arzneimitteln ist mit ihrer geringen Löslichkeit in wässrigen Lösungen verbunden. Die meisten Arzneimittel sind feste kristalline Substanzen, die nicht-polare aromatische Gruppen (Amphetamine) und/oder heterocyclische Gruppen (1,4-Benzodiazepim) oder kondensierte aromatische oder alicyclische Gruppen (Isoprenoide: Steroid, Vitamin A, Vitamin E) und meistens eine oder mehrere polare funktionelle Gruppen (z. B. Amin, Hydroxy, Carboxy, phenolisch, Aldehyd, Keton) enthalten. Ihre Formulierung ist ein Schlüsselfaktor zur Ermöglichung ihrer Verwendung im menschlichen Körper.
Das hier beschriebene Verfahren liefert eine Strategie für:
  • A) Die Einkapselung von wasserunlöslichem, ungeladenem Feststoffpartikelmaterial, z. B. Arzneimittelkristallen;
  • B) Die Herstellung von hohlen Polymerkapseln.
A)
Das Ausgangsmaterial ist die feste Substanz selbst. Aufgrund des ungeladenen und hydrophoben Charakters dieser Materialien können sie mit Polyelektrolyten nicht durch ihr direktes Behandeln mit entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten beschichtet werden. Das beschriebene Verfahren ermöglicht es, eine Oberflächenladung in den Kristall durch Behandlung mit einer geladenen amphiphilen Spezies (z. B. oberflächenaktiven Mitteln) einzuführen. Dies führt zur Bildung einer stabilen Suspension der beschichteten Substanz in Wasser. Typische Oberflächenpotentiale nach einer Behandlung mit einem Amphiphil (z. B. Natriumdodecylsulfat, SDS) liegen zwischen -50 und -70 mV, was eine Suspension von mit oberflächenaktivem Mittel beladenen Kristallen von hoher Stabilität anzeigt. Diese beladenen Kristalle sind dann geeignete Template zur Beschichtung mit Polyelektrolyten.
Der Vorteil dieser Innovation ist die Möglichkeit, ein Arzneimittel- Freisetzungssystem mit einer konstanten Freisetzungsrate über eine lange Zeitdauer zu erzeugen. Dies ist aufgrund der Feststoffphase im Inneren der Kapsel möglich. Nachdem das eingekapselte Feststoffmaterial in einem Puffer oder einem Körperfluid angewendet wird, wird ein Zweiphasensystem durch den Kristall selbst gebildet und es befindet sich eine gesättigte Lösung des Kristallmaterials im Inneren der Kapsel.
Die Freisetzungsrate einer Substanz ist eine Funktion der Differenz ihrer Konzentration in und außerhalb der Kapsel. Der beschriebene Ansatz liefert ein Verfahren, diesen Konzentrationsgradienten konstant zu halten, solange das Feststoffmaterial nicht vollständig aufgelöst ist. Dies führt zu einer konstanten Freisetzungsrate der Substanz über eine lange Zeitdauer. Dieses Verfahren liefert einen Vorteil gegenüber anderen Freisetzungssystemen, die eine gelöste Substanz in einer Kapsel oder einem Liposom verwenden. Die Konzentration der gelösten Substanz in solchen Kapseln oder Liposomen nimmt vom ersten Moment der Freisetzung an ab, und die Freisetzungsrate ist nicht konstant.
B)
Das Verfahren weist auch die Möglichkeit zur Herstellung von hohlen Polymerkapseln auf. Bis jetzt wurden im Templatentfernungsverfahren strenge Bedingungen (z. B. pH < 1,6, pH < 11) verwendet, um das Polymer-Templat zu zersetzen und es aus der Kapsel zu entfernen. Unter Verwendung dieser strengen Vorgehensweisen kann die Kapsel selbst in vielen Fällen beschädigt und in ihren Eigenschaften verändert werden. Dieses Problem kann durch die Verwendung eines nicht-Polymer- Templats, wie etwa einer kristallisierten, hydrophoben niedermolekulargewichtigen Substanz (wie oben erklärt) gelöst werden. Diese Substanz kann nach einer Einkapselung leicht durch Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel (z. B. Ethanol) entfernt werden. Die Substanz wird gelöst und penetriert leicht durch die Polymer-Multilagen. Die Schalen können dann durch Zentrifugation pelletiert und in einer wäßrigen Lösung resuspendiert werden.
Materialien und Instrumente
Fluoresceindiacetat (SIGMA, F 7378, MG 416,4); Pyren (ALDRICH); PAH (ALDRICH 28, 322-3, MG = 70.000); PAH-FITC (hergestellt aus PAH durch Konjugation mit FITC); FITC (SIGMA, MG = 389,4); PSS (ALDRICH); SDS (Merck); PD-10-Säule (Pharmacia); Slide-A-Lizer (Pierce); Eppendorf Zentrifuge, Malvern Instruments Zetasizer; Leica Convokal Mikroskop.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung weiter.
Beispiele 1 und 2 A. Herstellung von PAH-FITC
Eine wässrige Lösung von 500 mg PAH in 6 ml Wasser wird auf einen pH-Wert von 8,1 mit 1 M NaOH eingestellt. Eine wässrige Lösung von 4 mg FITC in 500 µl DMSO wird der PAH- Lösung zugegeben (Konjugationsverhältnis FITC/PAH-Monomer ist 1/500). Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur inkubiert und darin mit einem 3 µm Filter filtriert. Das nicht-konjugierte FITC wird von dem Konjugat durch Gelfiltration über eine PD-10-Säule entfernt. Die endgültigen Fraktionen werden gegen deionisiertes Wasser über Nacht unter Verwendung eines 0,5 bis 2 ml Slide-A-Lizer-Rahmens mit einer Molekulargewichtsausschlussgrenze von 3500 Dalton dialysiert. Ausbeute: 25 ml PAH-FITC-Lösung mit einer Konzentration von 9 mg/ml.
B. Beschichten von Fluoresceindiacetat und Pyren
Die kristallinen Substanzen Fluoresceindiacetat und Pyren werden unter Verwendung eines Mörsers und Stößels zu feinen Teilchen gemahlen (fortgeschrittene Kugelmahlvorgehensweisen können gegebenenfalls verwendet werden). 400 mg der Substanzen werden in 5 ml einer 0,2% SDS-Lösung durch Ultraschallbehandlung (3 mal für 10 Minuten) suspendiert. Die Suspension wird dann ungeschüttelt für 2 Stunden bei Raumtemperatur gelagert und der Überstand wird von den sedimentierten Kristallen abgetrennt und für die weiteren Beschichtungsvorgehensweisen verwendet. 1 ml des Überstands wird für die Beschichtung in 2 ml Eppandorf Reaktionsgefäßen verwendet.
Polyelektrolytbeschichtungslösungen:
  • a) PAH: 5 mg/ml Lösung von PAH-FITC in 0,5 M NaCl
  • b) PAH-FITC: 4,5 mg/ml Lösung von PAH-FITC in 0,25 M NaCl
  • c) PSS: 5 mg/ml Lösung von PSS in 0,5 M NaCl
800 µl der Polyelektrolytbeschichtungslösungen wurden für jeden Beschichtungsschritt verwendet und für 10 Minuten bei 12°C inkubiert. Der Überschuss an Polyelektrolyt wird durch Zentrifugation entfernt (Fluoresceindiacetat: 3 Minuten 8000 U/min; Pyren: 2 Minuten 3500 U/min) und in 2 ml Wasser resuspendiert. Diese Vorgehensweise wurde zweimal wiederholt. Die Reihenfolge der Polyelektrolytbeschichtung und der resultierenden Zeta-Potentiale sind in Tabelle 1 und 2 angegeben.
Tabelle 1
Zeta-Potential von Fluoresceindiacetatkristallen als Funktion der Schichtzahl und des Polyelektrolyten
Tabelle 2
Zeta-Potential von Pyrenkristallen als Funktion der Schichtzahl und des Polyelektrolyten
Die Behandlung der Kristalle mit der SDS-Lösung führt zu einer hohen negativen Oberflächenladung (siehe Schicht Nr. 1 in den Tabellen 1 und 2). Die resultierenden Suspensionen sind hochstabil und ideal als Template zur Beschichtung mit Polyelektrolyten geeignet. Die alternierende Ladung des Zeta-Potentials zeigt die erfolgreiche Beschichtung an. Die Beschichtung wurde auch durch die Anwendung von FITC-konjugiertem PAH und seine Sichtbarmachung durch Fluoreszenzmikroskopie bestätigt.
Die Morphologie der Kristalle wird während der Beschichtungsvorgehensweisen nicht verändert. Die Ausbeute der beschichteten Substanz wird nur durch einen geringen Verlust im Zentrifugations/Waschschritt verringert und kann zu hohen Raten, etwa 98% optimiert werden.
C. Herstellung von hohlen Schalen durch Entfernung des hydrophoben Templats mit organischen Lösungsmitteln
Eine Probe der beschichteten Kristalle wird zentrifugiert und der Überstand wird verworfen. Zu den beschichteten Kristallen wird 500 µl Ethanol zugegeben. Das Präzipitat wird unter vorsichtigem Schütteln resuspendiert und bei Raumtemperatur für 5 Minuten inkubiert. Die Schalen werden durch Zentrifugation präzipitiert (5 Minuten 10.000 U/min) und in 100 µl Wasser resuspendiert.
Die resuspendierten Schalen werden durch konfokale Fluoreszenzmikroskopie analysiert. Mit dem Verfahren werden hohle Schalen erhalten. Die Form der Schalen ist aufgrund der anfänglichen Form des Templats unregelmäßig. Dies kann durch geeignete Auswahl des Templats optimiert oder maßgeschneidert werden.
Referenzen und Bemerkungen
Für einen Überblick siehe F. Caruso, Chem. Eur. J., in press.
F. Caruso, D. Trau, H. Möhwald and R. Renneberg, Langmuir, in press.
F. Caruso, R. A. Caruso und H. Möhwald, Science, 1998, 282, 1111.
E. Donath, G. B. Sukhorukov, F. Caruso, S. A. Davis und H. Möhwald, Angew. Chem., 1998, 110, 2324; Angew. Chem. Int. Ed,. 1998, 37, 2201.
F. Caruso, C. Schüler und D. G. Kurth, Chem. Mater, 1999, 11, 3394.
D. H. Haynes, U.S. Patent Nr. 5,091,187, 1992.
50 mg fein gemahlener kristalliner Kern (Pyr oder FDA, Aldrich) wurde zu 12 ml einer 0,2 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung eines oberflächenaktiven Mittels (SDS oder DDDAB, Aldrich) zugegeben. Die Kristalle wurden durch ihre unmittelbare Beschallung für 5 Minuten suspendiert. Die Suspension wurde für 30 Minuten stehengelassen, wodurch die größeren Kristalle sedimentieren gelassen wurden. Der trübe weiße Überstand wurde dann extrahiert, zentrifugiert und mehrere Male gewaschen und schließlich in Wasser resuspendiert.
PAH/PSS-Multischichten wurden auf den Templaten unter Verwendung der zuvor beschriebenen Vorgehensweise hergestellt.5 Kurz, die mit einem oberflächenaktiven Mittel beschichteten Mikrokristalle wurden mit 1 ml einer 5 mgml-1 Polyelektrolytlösung (entweder PSS, MW 70.000 oder PAH, MW 15.000 (Aldrich), abhängig von dem verwendeten oberflächenaktiven Mittei) enthaltend 0,5 M NaCl behandelt. Nach einer Adsorptionszeit von 15 Minuten wurde der überschüssige Polyelektrolyt durch wiederholte Zentrifugations- und Waschzyklen entfernt.
Nachfolgende Polyelektrolytschichten wurden auf identische Weise abgschieden.
F. Caruso, H. Lichtenfeld, E. Donath und H. Mähwald, Macromolecules, 1999, 32, 2317.
D. Myers, Surfactant Science and Technology, Second Edition, VCH, Weinheim, 1992.
Die Mikrokristalle konnten nicht leicht durch einfaches Behandeln mit denn Polyelektrolyten (z. B. PAH, Poly(diallyldimethylammoniumchlorid) (PDADMAC) und Copolymere von DADMAC und Acrylamid) dispergiert werden. Die einzige Ausnahme war PSS, welches eine aromatische Gruppe enthält, die möglicherweise für sein amphiphiles Verhalten beim Beschichten der Mikrokristalle und deren Stabilisierung verantwortlich ist. Details werden in einer nachfolgenden Publikation berichtet.
CLSM-Abbilder wurden mit einem Leica-konfokalen Laserscansystem, montiert an eine Leica-Aristoplan erhalten.
Der Mikrokristallkern wurde durch die Zugabe von 1 ml Ethanol (oder Chloroform) zu 0,2 ml der Suspension aus beschichteten Partikeln und 30 minütigem Kernauflösen entfernt. Die Polymerkäfige wurden dann zentrifugiert, wiederum mit Ethanol behandelt und zwei weitere Male mit Wasser gewaschen und schließlich in Wasser resuspendiert.
Es wurden verschiedene Formeln beobachtet, die von sphärischen zu stabförmigen zu weniger gut definierten Formen reichten.
TEM-Messungen wurden unter Verwendung eines Philips CM12- Mikroskops, betrieben bei 120 kV erhalten.

Claims (23)

1. Verfahren zur Einkapselung eines ungeladenen Feststoffmaterials in der Form von Partikeln, umfassend die Schritte:
  • a) Behandeln des Feststoffpartikelmaterials mit einer wässrigen Lösung eines ionischen oberflächenaktiven Mittels, gefolgt von der
  • b) Einkapselung des Materials durch Abscheiden einer Schicht oder mehrerer Schichten von entgegengesetzt geladenen Polyelektrolyten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Feststoffmaterial eine geringe Löslichkeit in Wasser aufweist oder wasserunlöslich ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Feststoffmaterial ein organisches Material oder ein Biomaterial oder ein anorganisches Material oder Gemische von diesen ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Feststoffmaterial ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Arzneimitteln, Vitaminen, Nährstoffen, Hormonen, Wachstumsfaktoren, Pestiziden, Antibiotika und Konservierungsmitteln oder Gemischen davon.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Feststoffmaterial ausgewählt wird aus der Gruppe, bestehend aus Einkristallen, amorphen oder lyophilisierten Materialien, sprühgetrockneten Materialien und gemahlenen Materialien und Gemischen davon.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Feststoffmaterial synthetisch ist oder aus natürlichen Ausgangsmaterialien isoliert wird oder ein chemisch modifiziertes isoliertes Material ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das ionische oberflächenaktive Mittel kationisch oder anionisch oder eine Kombination von anionisch und kationisch oder Gemischen davon ist.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das kationische oberflächenaktive Mittel ausgewählt wird aus der Substanzklasse der quarternären Ammoniumsalze ((R4N+)X-), insbesondere Didodecyldimethylammoniumbromid (DDDAB), der Alkyltrimethylammoniumbromide, insbesondere Dodecyltrimethylammoniumbromid oder Palmityltrimethylammoniumbromid oder der N-Alkylpyridiniumsalze oder der tertiären Amine ((R3NH+)X-), insbesondere Cholesteryl-3β- N-(dimethyl-aminoethyl)-carbamat oder Gemischen davon.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
dass das anionische oberflächenaktive Mittel ausgewählt wird aus der Substanzklasse der Alkylsulfonate (R-SO3M), insbesondere Dodecylsulfat (z. B. SDS), Laurylsulfat, oder der Olefinsulfonate (R- SO3M), insbesondere Natrium-n-dodecylbenzolsulfonat oder der Alkylsulfate R-OSO3M oder der Fettsäuren (R-COOM),
insbesondere Dodecansäurenatriumsalz, oder der Phosphorsäuren oder der Cholsäuren oder der Fluor-organischen Stoffe,
insbesondere Lithium 3-[2-(Perfluoralkyl)ethylthio]propionat oder Gemischen davon.
10. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das ionische oberflächenaktive Mittel eine polymere Substanz ist, die geladene Gruppen und hydrophobe Bereiche liefert, insbesondere Poly(styrolsulfonat) (PSS).
11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyelektrolyt ausgewählt wird aus organischen Polymeren, Biopolymeren, anorganischen Polymeren und Gemischen davon.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyelektrolyt ein lineares oder ein nicht-lineares Polymer oder Gemische von diesen ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyelektrolyt nach dem Templatieren quervernetzt wird.
14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Quervernetzung zwischen den Polymeren in einer Schicht oder zwischen den Schichten oder Gemischen davon bereitgestellt wird.
15. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das organische Polymer ausgewählt wird aus bioabbaubaren Polymeren, insbesondere Polyglykolsäure (PGA), Polymilchsäure (PLA), Polyamiden, Poly-2-hydroxybutyrat (PHB), Polycaprolacton (PCL), Poly(milch-co-glykol)säure (PLGA), fluoreszenzmarkierten Polymeren, leitfähigen Polymeren, Flüssigkristallpolymeren, fotoleitfähigen Polymeren, photochromen Polymeren und deren Copolymeren und/oder Gemischen von diesen.
16. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Biopolymer ausgewählt wird aus Polyaminosäuren, insbesondere Peptiden, S-Layer-Proteinen, Polykohlenwasserstoffen, insbesondere Dextrin, Pectin, Alginat, Glycogen, Amylose, Chitin, Chondroitin, Hyarulonsäure, Polynukleotiden, insbesondere DNA, RNA, Oligonukleotiden, modifizierten Biopolymeren, insbesondere Carboxymethylcellulose, Carboxymethyldextran, Ligninsulfonaten.
17. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das anorganische Polymer ausgewählt wird aus Polysilanen, Polysilanolen, Polyphosphazenen, Polysulfazenen, Polysulfiden und Polyphosphaten und Gemischen davon.
18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass geladene Nanopartikel oder Biomoleküle als Kapselmaterial abgelagert werden.
19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass überschüssiges Material an oberflächenaktiven Mitteln, Polyelektrolyten und/oder Nanopartikeln und Biomolekülen, die nicht zur Bildung der Beschichtung beitragen, nach jedem Beschichtungsschritt abgetrennt werden.
20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das eingekapselte Material eine stabile Suspension in einer wässrigen Phase bildet.
21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kapseldicke und Durchlässigkeit für die kontrollierte Freisetzung des eingekapselten Materials durch mindestens eines der folgenden Merkmale kontrolliert wird: die Anzahl an Schichten, die Art des Polyelektrolyten, die Art der Nanopartikel oder der Biomoleküle und einen zusätzlichen Quervernetzungsschritt.
22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass hohle Kapseln aus dem eingekapselten Material durch Entfernen des Kernmaterials durch Behandeln mit einem organischen Lösungsmittel, in dem das Material löslich ist, oder einer Säure oder einem alkalischen Lösungsmittel, in dem das Material ein lösliches Salz bildet, oder Gemischen davon hergestellt wird.
23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die hohlen Kapseln in einem wässrigen Lösungsmittel oder einem organischen Lösungsmittel oder Gemischen davon redispergiert werden.
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