CN114828629A - 可分散的延长释放组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了一种可分散的延长释放的颗粒组合物，其包含：(i)一种或多种生物活性成分；(ii)至少一种水溶性凝胶形成聚合物；以及(iii)至少一种水不溶性脂质材料，其中所述生物活性成分和所述水溶性凝胶形成聚合物以部分地或全部地涂覆有所述水不溶性脂质材料的干燥预粒化粒子的形式存在。还公开了一种用于制备此类延长释放组合物的方法及其应用。

Description

可分散的延长释放组合物及其制备方法
技术领域
本公开的一种或多种方法(process)、一种或多种程序、一种或多种方法(method)、一种或多种产品、一种或多种结果和/或一种或多种概念(以下统称为“本公开”)大体上涉及一种或多种可分散的延长释放组合物(extended release composition)、一种或多种其制备方法、以及一种或多种其应用。
背景技术
延长释放制剂在药物和营养补充剂剂型领域中是公知的，其中活性组分/成分以慢于正常速率的预定速率释放。其中最具商业相关性的是延长释放固体口服剂型(如片剂和胶囊剂)。对固体剂型的常见要求是不应当将片剂或胶囊剂压成粉末以免损害其延长释放机制，从而引起在行业中通常称为“剂量倾泻(dose dumping)”的突变失效。
可替代的方法是液体口服控制释放剂型(如糖浆混悬剂和乳剂)。然而，液体口服延长释放剂型并未被广泛接受。一个公知的实例是Pennkinetic系统，其中将活性成分负载至离子交换树脂上，然后用不溶性聚合物(如乙基纤维素)涂覆珠粒。虽然有效，但此类方法仅适用于离子药物，因为这些系统需要药物与树脂的化学结合，这不适用于许多药物并且造成相对低的活性物有效负载。此外，液体口服延长释放剂型复杂且制造成本高，并且因此不适用于需要以较大克量递送活性成分的活性成分(如营养补充剂或膳食补充剂)。证明其益处的研究通常以高剂量(如500mg至1000mg)使用营养品。营养品的每日推荐剂量通常在每天50mg至1000mg的范围内。因此，容许例如仅20重量％的活性成分的延长释放系统将需要多达5g的总剂型。此类剂型造成消费者无法接受的大胶囊剂或者使产品更昂贵的多个较小胶囊剂。因此，以延长释放形式配制营养补充剂或膳食补充剂是有问题的，并且可能不具有成本效益。
尽管营养补充剂或膳食补充剂领域中的技术未提供过多的药物可用的延长释放递送系统，但存在现有技术的延长释放营养补充剂/膳食补充剂(例如，延长释放饮品技术)。延长释放饮品技术通常使用水不溶性包衣来减缓营养补充剂/膳食补充剂的释放。虽然这是控制活性成分释放的好方法，但其在添加至液体中时倾向于产生白垩质、砂粒质或黏滑的口感和沉淀物。此外，此类技术还提供低的活性物有效负载。
欧洲专利申请公开号3242565教导了(a)立即释放粉末和(b)包括核的延长释放颗粒的粉末共混物。延长释放颗粒的核包括至少一种性能增强组分、一种或多种脂肪材料和任选存在的一种或多种可溶胀聚合物(如微晶纤维素和羟丙基甲基纤维素)。延长释放颗粒的核还涂覆有基于乙基纤维素的包衣或基于聚乙烯的包衣或基于疏水性虫胶的包衣或基于羟丙基甲基纤维素的包衣作为屏障包衣。
美国专利申请公开号2005181047公开了一种定时释放或迟滞释放营养组合物。营养组合物包括由以下成分的掺和物形成的丸粒：(i)营养补充剂；(ii)糖类(如精制糖、单糖和二糖)；(iii)赋形剂(如二氧化硅、微晶纤维素、磷酸钙等)；(iv)润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等)；(v)凝集剂(如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚丙烯酸酯等)；(vi)稳定剂(如虫胶)；和(vii)增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯、己二酸酯、硬脂酸酯等)。此外，丸粒还可以以核和围绕该核的半透性包衣的形式存在，其中核包含糖类、赋形剂、润滑剂和凝集剂，并且包衣包含润滑剂、稳定剂和增塑剂。
PCT公开号WO2001035953公开了一种肌酸和胰岛素调节剂(如精氨酸)的持续释放口服运动和肌肉增强组合物。
然而，因此需要适合的剂型，所述剂型具有递送各种具有不同物理性质和剂量/有效负载范围的生物活性成分的灵活性，并且还能够递送相对高剂量水平的生物活性成分。此外，将期望可以用简单且常规的药物技术和材料制造此类剂型。
发明内容
本公开的一个方面提供一种可分散的延长释放的颗粒组合物，其包含：(i)一种或多种生物活性成分；(ii)至少一种水溶性凝胶形成聚合物(gel forming polymer)；以及(iii)至少一种水不溶性脂质(lipid)材料，其中所述生物活性成分和所述水溶性凝胶形成聚合物以部分地或全部地涂覆有所述水不溶性脂质材料的干燥预粒化(pre-granulated)粒子的形式存在。在本公开的一个非限制性实施方案中，生物活性成分选自必需氨基酸、咖啡因和褪黑素。在一个非限制性实施方案中，水溶性凝胶形成聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、瓜尔胶、阿拉伯树胶及它们的组合中的至少一种聚合物。在另一个非限制性实施方案中，脂质材料包括选自棕榈油、棕榈硬脂精、棕榈油精、椰子油、中链甘油三酯(MCT’s)、单辛酸甘油酯、脂肪酸酯及它们的组合的至少一种材料。
在本公开的另一个非限制性实施方案中，可分散的延长释放组合物还可以包括分散剂包衣(coating)，所述分散剂包衣含有部分地或全部地涂覆至可分散的延长释放颗粒的表面上的至少一种分散剂。分散剂可以选自卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、聚山梨醇酯(polysorbates)、角叉菜胶、瓜尔胶及它们的组合。
本公开的另一方面提供一种用于制备本公开的可分散的延长释放组合物的方法，其中所述方法包括以下步骤：(i)使用喷雾粒化方法，在流化床系统中，使至少一种生物活性成分和至少一种水溶性凝胶形成聚合物的干共混物粒化，以获得所述生物活性成分和所述水溶性凝胶形成聚合物的干共混物的预粒化粒子；(ii)使用喷雾粒化方法，在流化床系统中，用至少一种水不溶性脂质材料涂覆从方法步骤(i)获得的所述预粒化粒子，以获得可分散的延长释放的颗粒组合物。在本公开的另一个非限制性实施方案中，所述方法还包括使用喷雾粒化方法，在流化床系统中，用至少一种分散剂涂覆延长释放的颗粒的表面的步骤。
附图说明
可以参考附图来理解本申请的其他实施方案。
图1(a)、图1(b)和图1(c)图示说明追踪实施例1的延长释放的颗粒组合物中的亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的必需氨基酸(EAA)的溶出曲线。
图2(a)、图2(b)和图2(c)图示说明追踪对比例1(CE.1、CE.2和CE.3)的组合物中的亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的必需氨基酸的溶出曲线。
图3(a)和图3(b)示出在追踪对比例4(CE.4A和CE.4B)的组合物中的亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的必需氨基酸的溶出曲线。
图4示出追踪对比例5(CE.5)的组合物中的亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的必需氨基酸的溶出曲线。
图5示出存在于实施例2的延长释放的颗粒组合物中的咖啡因的溶出曲线。
图6示出存在于实施例3的延长释放的颗粒组合物中的褪黑素的溶出曲线。
具体实施方式
在详细解释本公开的至少一个实施方案之前，应当理解的是，本公开并不限制其应用为下列描述中陈述的或者附图中图示说明的构造细节和组分或步骤或方法的布置。本公开能够具有其他实施方案或者能够以多种方式实践或执行。此外，应当理解的是，本文采用的措辞和术语是出于说明目的，而不应当被视为限制性的。
除非本文另有定义，否则与本公开结合使用的技术术语应当具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文另有要求，否则单数术语应当包含复数，并且复数术语应当包含单数。
说明书中提及的全部专利、公开的专利申请和非专利出版物都表明本公开所属领域的技术人员的技术水平。在本申请的任何部分中提及的全部专利、公开的专利申请和非专利出版物都以与如同每个单独的专利或出版物被具体地和单独地表明通过引用并入相同的程度，明确地通过引用整体并入本文。
如根据本公开所使用的，除非另有说明，否则下列术语应当被理解为具有下列含义。
当与术语“包括”结合使用时，词语“一个(种)(a)”或“一个(种)(an)”的使用可以意指“一个(种)(one)”，但其也符合“一个(种)或更多个(种)”、“至少一个(种)”和“一个(种)或超过多个(种)”的含义。除非明确指出仅当替代物相互排斥时才指代替代物，否则术语“或”的使用用于意指“和/或”，但是本公开支持仅指代替代物和“和/或”的定义。在整个本申请中，术语“约”用于表示值包含定量装置、用于确定该值的一种或多种方法的固有误差变化或者研究对象之间存在的变化。例如但并不作为限制，当使用术语“约”时，指定值可以变化正负百分之十二、或百分之十一、或百分之十、或百分之九、或百分之八、或百分之七、或百分之六、或百分之五、或百分之四、或百分之三、或百分之二、或百分之一。术语“至少一个(种)”的使用将被理解为包含一个(种)以及超过一个(种)的任何数量(包含但不限于1、2、3、4、5、10、15、20、30、40、50、100等)。术语“至少一个(种)”或“至少两个(种)”可以扩展直至100或1000或更多，这取决于其所连接的术语。此外，100/1000的数量不应当被视为限制性的，因为较低或较高的限制也可以产生令人满意的结果。此外，术语“X、Y和Z中的至少一个(种)”的使用将被理解为包含单独的X、单独的Y和单独的Z、以及X、Y和Z的任何组合。序数术语(即，“第一”、“第二”、“第三”、“第四”等)的使用仅用于区分两个或更多个项目的目的，并且除非另有说明，否则并不意味着暗示任何顺序、或次序、或一个项目相对于另一个项目的重要性、或任何添加次序。
如本文所使用的，词语“包括(comprising)”(以及包括(comprising)的任何形式，如“包括(comprise)”和“包括(comprises)”)、“具有(having)”(以及具有(having)的任何形式，如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包含(including)”(以及包含(including)的任何形式，如“包含(includes)”和“包含(include)”)或“含有(containing)”(以及含有(containing)的任何形式，如“含有(contains)”和“含有(contain)”)是包含性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的要素或方法步骤。如本文所使用的，术语“或它们的组合”和“和/或它们的组合”是指在该术语之前列出的项目的全部排列和组合。例如，“A、B、C或它们的组合”旨在包含以下中的至少一种：A、B、C、AB、AC、BC或ABC、以及BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB(如果次序在特定情况下是重要的话)。继续该示例，明确包含的是含有一个或多个项目或术语的重复的组合(如BB、AAA、AAB、BBC、AAAABCCC、CBBAAA、CABABB等)。本领域技术人员将理解，除非从上下文中另外显而易见，否则通常对任何组合中的项目或术语的数量没有限制。
除非另有规定，否则本文使用的全部百分比、比率和比例均基于重量。
如本文所使用的，术语“生物活性成分”包含旨在用于治疗、预防、诊断、治愈或减轻疾病或病症的生理学或药理学活性物质，或者在消耗时向动物或人类提供某种程度的营养益处或治疗益处的物质。生物活性成分可以包含但不限于用于药物应用或者用于膳食应用或营养应用的生物活性成分。适用于本公开的可分散的延长释放的颗粒组合物目的的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包含激素、蛋白质、氨基酸和氨基酸衍生物、多肽、抗原、益生菌、益生元(probiotics)、酶、辅酶、辅因子、抗氧化剂、矿物质和矿物盐、维生素、碳水化合物、植物化学品、右旋糖、磷脂、其他微量营养素、氧饱和剂(oxygenator)、脑刺激物质、能量提供物、代谢中间体、植物提取物、脂肪酸、燕麦β-葡聚糖或其他功能性纤维、肉碱、碳酸氢盐、柠檬酸盐、药物、以及其他药学、营养或治疗有用的化合物。
如本文所使用的，术语“延长释放”可以被描述为根据期望的曲线在延长的时段内从组合物或剂型中释放一种或多种生物活性成分，以实现无法由常规剂型(如溶液剂型或立即释放剂型)提供的治疗目的或便利性目的。
如本文所使用的，术语“可分散”意为本公开的延长释放的颗粒组合物可以与适合的分散介质混合以形成宏观上均匀的混合物，而无需使用高剪切混合。分散介质可以是水性介质或任何其他适合的液体介质。此类适合的液体介质的说明性但非限制性的实例包括水、乳、汁(包含果汁和蔬菜汁)、椰子水、酒精饮料和非酒精饮料等。
如本文所使用的，术语“脂质材料”可以被描述为具有亲脂性性质或两亲性性质的一组有机化合物的成员。适用于本公开目的的脂质材料的说明性但非限制性的实例可以包括棕榈油、脂肪、脂肪油、精油、蜡、类固醇、甾醇、磷脂、糖脂、硫脂、氨基脂、色脂(chromolipids)、脂肪酸或其酯等。
在一个方面，本公开提供一种可分散的延长释放的颗粒组合物，其包含：(i)一种或多种生物活性成分；(ii)至少一种水溶性凝胶形成聚合物；以及(iii)至少一种水不溶性脂质材料。本公开的延长释放的组合物是可分散的颗粒组合物，其中所述生物活性成分和所述水溶性凝胶形成聚合物以干燥预粒化粒子的形式存在。由生物活性成分和水溶性凝胶形成聚合物的干共混物形成预粒化粒子。还用水不溶性脂质材料覆盖或涂覆预粒化粒子。水不溶性脂质材料可以部分地或全部地涂覆至本公开的延长释放组合物的预粒化粒子的表面上。
本公开的延长释放的颗粒组合物中使用的生物活性成分可以是适用于药物应用或者适用于膳食应用或营养应用的生物活性成分。在本公开的一个非限制性实施方案中，生物活性成分可以是用于营养应用或健康应用的生物活性成分。用于营养应用的生物活性成分在相关领域中也被称为营养品或营养补充剂。如本文所使用的，术语“营养补充剂”是指对动物或人类发挥生理作用的物质。本公开的可分散的延长释放的颗粒组合物可以适用于广泛范围的用于营养应用的生物活性成分。例如，生物活性成分可以用于与下列相关的应用：能量加强，管理睡眠相关性障碍或者改善睡眠效率，关节和软骨健康以及关节舒适性和活动性，改善和维持主要器官(如消化系统或GIT、心脏、肝脏、胰腺、肺、脑、骨和肌肉)的健康状况，放松和情绪提升，认知健康(益智药)，帮助身体适应和抵抗物理压力、化学压力和环境压力(适应原)，体重管理，运动营养等。
与能量加强相关的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包含咖啡因、沙冬青茶(guayusa)、茶碱、可可碱、瓜拉那、马黛茶提取物等。适用于治疗睡眠相关性障碍或改善睡眠效率的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包含褪黑素、柠檬香蜂草提取物、甘菊提取物、缬草根提取物、γ氨基丁酸(GABA)等。类似地，适用于关节和软骨健康以及关节舒适性和活动性的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包含葡糖胺、软骨素、甲基磺酰甲烷(MSM)、胶原、明胶等。适用于改善和维持消化系统健康的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包含姜提取物、薄荷提取物、甘草提取物、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶等。类似地，适用于放松/情绪提升的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包括L-茶氨酸、S-腺苷甲硫氨酸(SAMe)、银杏等。
适用于认知健康(益智药)的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包括胆碱、南非醉茄、苦茶碱(Theacrine)等。此外，用于帮助身体适应和抵抗物理压力、化学压力和环境压力的生物活性成分(适应原)的说明性但非限制性的实例包含人参提取物、红景天提取物、胡芦巴提取物、刺蒺藜提取物等。用于体重管理的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包含表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)、L-阿拉伯糖、白芸豆提取物、枳实提取物等。用于运动营养的生物活性成分的说明性但非限制性的实例包含氨基酸(如L-瓜氨酸、L-精氨酸)；葡萄籽提取物；甜菜根提取物等。
在本公开的一个非限制性实施方案中，生物活性成分可以包括一种或多种必需氨基酸或非必需氨基酸、咖啡因和/或褪黑素。
在本公开的一个实施方案中，生物活性成分可以是一种或多种必需氨基酸或非必需氨基酸。氨基酸是公知的蛋白质的结构单元。这些也可以用作身体的能量源。氨基酸可以分为三个不同的组：必需氨基酸、非必需氨基酸和条件氨基酸(conditional aminoacids)。必需氨基酸无法由身体产生，并且因此必须来自食物、或者膳食补充剂或营养补充剂。此外，这些氨基酸也非常常用于运动营养物中，以用于肌肉修复和恢复以及加速瘦肌肉发育。在本公开的一个非限制性实施方案中，氨基酸可以是一种或多种必需氨基酸。此类氨基酸的适合的实例包含但不限于亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、L-赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、色氨酸及它们的组合。在本公开的另一个非限制性实施方案中，氨基酸可以是一种或多种非必需氨基酸。此类氨基酸的适合的实例包含但不限于L-瓜氨酸、L-精氨酸、茶氨酸等。
在本公开的另一个实施方案中，生物活性成分可以是咖啡因或其类似物。在本公开的又一个实施方案中，生物活性成分可以是褪黑素或其类似物。根据本公开的延长释放组合物可以包含相对高剂量/量的一种或多种生物活性成分。一种或多种生物活性成分可以以基于组合物的总重量至少20重量％的量存在。在本公开的一个非限制性实施方案中，生物活性成分的量可以在基于组合物的总重量20重量％至80重量％的范围内变化。在本公开的一个非限制性实施方案中，生物活性成分的其他范围将包括20重量％至30重量％、30重量％至40重量％、40重量％至50重量％、50重量％至60重量％、60重量％至70重量％、或70重量％至80重量％。
本公开的延长释放组合物中存在的水溶性凝胶形成聚合物可以包括纤维素或纤维素醚聚合物。纤维素醚聚合物的实例可以包括但不限于羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素(CMC)及它们的组合。在一个非限制性实施方案中，其他聚合物可以包括但不限于瓜尔胶、阿拉伯树胶及它们的组合。在一个非限制性实施方案中，水溶性凝胶形成聚合物可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)。如根据美国药典国家处方集(USP NF)所测量的，羟丙基甲基纤维素可以具有约4,000cP至约200,000cP的粘度。在另一个实施方案中，如根据USP NF所测量的，羟丙基甲基纤维素的粘度可以在约85,000cP至约200,000cP的范围内变化。本公开考虑使用相对高分子量的纤维素聚合物(如羟丙基甲基纤维素)，因为这些聚合物溶胀并且减缓生物活性成分的释放。此外，水溶性凝胶形成聚合物可以以基于延长释放组合物的总重量约5重量％至约90重量％的量存在。在本公开的另一个非限制性实施方案中，水溶性凝胶形成聚合物的量在基于延长释放组合物的总重量约5重量％至约10重量％、或约10重量％至约20重量％、或约20重量％至约30重量％、或约30重量％至约40重量％、或约40重量％至约50重量％、或约50重量％至约60重量％、或约60重量％至约70重量％、或约70重量％至约80重量％、或约80重量％至约90重量％的范围内变化。
在一个非限制性实施方案中，水不溶性脂质材料可以包括但不限于棕榈油、棕榈硬脂精、棕榈油精、椰子油、中链甘油三酯(MCT’s)、单辛酸甘油酯、脂肪酸酯(如植物硬脂酸(VSA))及它们的组合。在预粒化粒子的外表面上使用脂质包衣减慢水吸收，并且在具有混合球的摇瓶中混合时保护颗粒免于分解。在本公开的一个非限制性实施方案中，水不溶性脂质材料可以以基于延长释放组合物的总重量约2重量％至约40重量％的量存在。在另一个非限制性实施方案中，水不溶性脂质材料可以以基于延长释放组合物的总重量约5重量％至约35重量％、或约15重量％至35重量％、或约10重量％至约30重量％、或20重量％至约30重量％的量存在。
本公开的延长释放组合物还可以包含分散剂包衣，所述分散剂包衣包括分散剂。与在添加至水中时倾向于结块的其他延长释放/控制释放成分不同，使用分散剂作为延长释放颗粒的表面上的最外层包衣有助于分散性。此类分散剂的说明性但非限制性的实例包括卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、聚山梨醇酯、角叉菜聚糖、瓜尔胶及它们的组合。分散剂可以以基于组合物的总重量1重量％至5重量％或1重量％至2重量％的量存在。在另一个非限制性实施方案中，考虑在延长释放颗粒的表面上的最外层包衣中采用分散剂。
根据本公开的延长释放的颗粒组合物还可以包含至少一种其他成分，所述至少一种其他成分包括但不限于选自下列类别的成分：助流剂、防腐剂、调味剂、甜味剂、着色剂、粘结剂等。此类其他成分、包括其量的选择被认为在本领域技术人员的能力范围内。此外，特别考虑的是，这些其他成分可以以延长释放的颗粒组合物的预粒化形式存在。可替代地，这些其他成分也可以存在于脂质和分散剂包衣中的一者或两者中。
本发明的另一方面提供一种用于制备本公开的可分散的延长释放组合物的方法(特别是一种用于制备可分散的延长释放的颗粒组合物的方法)。可以使用相关领域已知的粒化方法制备本公开的延长释放的颗粒组合物。此类方法可以包括但不限于干法粒化技术和湿法粒化技术，包括流化床粒化、高剪切粒化、挤出和滚圆、以及喷雾干燥。根据本公开的方法包括以下步骤：(i)制备至少一种生物活性成分和至少一种水溶性凝胶形成聚合物的共混物；(ii)使由方法步骤(i)获得的共混物粒化，以获得共混物的预粒化粒子；以及(iii)用至少一种水不溶性脂质材料涂覆从方法步骤(ii)获得的预粒化粒子的表面，以获得可分散的延长释放的颗粒组合物。所述方法还可以包括用表面活性食品级分散剂涂覆本公开的延长释放颗粒的任选存在的步骤。此类分散剂的说明性实例可以包括但不限于卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、聚山梨醇酯、角叉菜聚糖、瓜尔胶及它们的组合。
在典型的方法步骤中，将一种或多种生物活性成分和一种或多种水溶性凝胶形成聚合物共混，以获得其干共混物。然后，使用顶部喷雾粒化方法，在流化床系统中，用水使所获得的干共混物湿法粒化，以获得包含生物活性成分和水溶性凝胶形成聚合物的干共混物的预粒化粒子。然后，干燥预粒化粒子，并且进一步用至少一种水不溶性脂质材料涂覆，以获得可分散的延长释放的颗粒组合物。可以使用喷雾粒化方法在相同的流化床系统中进行水不溶性脂质材料的涂覆。可以进一步用至少一种分散剂涂覆由此获得的可分散的延长释放的颗粒组合物。可以使用顶部喷雾粒化方法，在相同的流化床系统中，进行根据本公开的任选存在的涂覆。
根据本公开的方法获得的延长释放颗粒可以具有小于300μm的平均粒子尺寸。在本公开的一个非限制性实施方案中，延长释放的颗粒组合物的粒子尺寸可以从200μm至300μm变化。
根据本公开的延长释放的颗粒组合物适用于口服施用，并且可以配制成适合的口服剂型。此类口服剂型的实例包含但不限于可分散粉剂、片剂、胶囊剂、锭剂、棒状填塞剂(stick pack)和囊袋剂(sachet)。在本公开的一个非限制性实施方案中，延长释放的颗粒组合物是可分散粉剂。在本公开的另一个非限制性实施方案中，将延长释放的颗粒组合物配制成棒状填塞剂和囊袋剂。此外，本公开的延长释放的颗粒组合物可以与分散介质混合，以形成可口服施用的延长释放的口服混悬剂(suspension)。本公开的延长释放的颗粒组合物的形式(优选地呈可分散粉剂或棒状填塞剂或囊袋剂形式)易于分散在分散介质中。在本公开的另一个实施方案中，可分散的延长释放组合物是延长释放的口服混悬剂。
此外，本公开的可分散的延长释放的颗粒组合物可以配制成不同产品的形式。此类产品的适合的实例包括但不限于可分散的粉状饮品(powdered drink)或粉状奶昔(powdered shake)、粉状饮料产品、液体生物活性产品等。
在一个非限制性实施方案中，本公开的延长释放的颗粒组合物可以配制成锻炼前和/或锻炼后(post workout)粉末奶昔。运动员或健康人类可以使用锻炼前和锻炼后粉末奶昔。在另一个非限制性实施方案中，本公开的延长释放的颗粒组合物可以配制成粉状酒精饮料产品或非酒精饮料产品，以递送生物活性成分(优选地必需氨基酸(EAA))，以预防年龄相关性少肌症(肌肉损失)。在另一个非限制性实施方案中，本公开的延长释放的颗粒组合物可以配制成儿童群体、运动员群体、健康人类群体和老年群体用的液体生物活性产品。
在配制产品时，本公开的延长释放的颗粒组合物可以分散在任何适合的分散介质中。分散介质可以是水性介质或任何其他生理学上可接受的液体介质。此类介质的适合的实例包含但不限于乳、果汁、蔬菜汁、椰子水、酒精介质或非酒精介质、以及其他类似的饮料。可以在包含分散球的摇杯中利用机械搅拌进行延长释放的颗粒组合物的分散。在一个非限制性实施方案中，可以手动进行延长释放的颗粒组合物在适合的分散介质中的分散，而无需准备用于分散产品的任何机械搅拌。
本公开的申请人已经惊奇地发现，包含相对高负载水平生物活性成分(在基于总组合物重量计从20重量％至80重量％的范围内)的本公开的延长释放的颗粒组合物经受剧烈搅拌，并且在延长时段内分散之后，以受控方式释放其有效负载。虽然不限于必需氨基酸(EAA)的实例，但例如包含必需氨基酸共混物的制剂可以在具有模拟胃液(pH 1.2)和肠液(pH 6.8)的USP溶出度仪中在4小时至6小时的时段内释放。此外，利用作为预粒化粒子的一部分的水溶性聚合物、以及脂质包衣和分散剂材料包衣的特定组合，本申请有利地实现了在分散时不结块的基于侵蚀和溶胀的控制释放组合物。
下列实施例阐明本公开，除非另有说明，否则份数和百分比按重量计。提供每个实施例是为了解释本公开，而非限制本公开。事实上，对于本领域的技术人员而言显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以对本公开进行各种修改和变化。例如，作为一个实施方案的一部分说明或描述的特征可以用于另一个实施方案，以产生又一个另外的实施方案。因此，本公开旨在涵盖落入所附权利要求及其等同物范围内的此类修改和变化。
实施例
实施例1：含有必需氨基酸的延长释放的颗粒组合物
1(a)必需氨基酸共混物的制备：
通过使用下文表1中列出的重量比例的氨基酸来制备必需氨基酸(EAA)的共混物。
表1
Figure BDA0003695215440000111
1(b)必需氨基酸的延长释放的颗粒组合物的制备：
将实施例1(a)的必需氨基酸(EAA)共混物和羟丙基甲基纤维素(HPMC)以下表2中列出的重量比例混合，以获得其干共混物。然后，使用顶部喷雾粒化方法，在流化床系统中，用水使EAA-HPMC的干共混物湿法粒化，以获得EAA-HPMC共混物的预粒化粒子。干燥并且筛选所获得的预粒化粒子。在单独的步骤中，将棕榈油缓慢地加热至液态，并且然后使用顶部喷雾粒化方法，在相同的流化床系统中，喷洒至EAA-HPMC共混物的预粒化粒子上，以获得必需氨基酸的延长释放的颗粒组合物。如表2中所示，所施加的棕榈油的量足以占必需氨基酸的延长释放的颗粒组合物的30重量％。此外，还使用相同的设备和顶部喷雾粒化方法，在必需氨基酸的延长释放的颗粒组合物的表面上施加卵磷脂表面包衣。如表2中所示，所施加的卵磷脂的量足以构成必需氨基酸的延长释放的颗粒组合物的2重量％。在进一步干燥和筛选之后，测试必需氨基酸的延长释放的颗粒组合物的分散和溶出性能。
表2
Figure BDA0003695215440000121
分散和溶出度测试：
将30克实施例1(b)的延长释放的颗粒组合物(相当于一份15克的EAA)分散在具有300ml水的摇瓶中，并且与瓶中包含的摇球混合。将获得的混合物剧烈摇动30秒，然后将重构的氨基酸组合物静置10分钟，以模拟消费者可能如何使用饮品的可变性。然后，在USP(美国药典)仪器I(桨仪器)中，在600ml模拟胃液(pH 1.2)中，进行溶出度测试。在不同时间点采集样品，并且使用高效液相色谱(HPLC)技术分析。本公开的图1(a)、图1(b)和图1(c)中示出亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的溶出度结果，并且显然这三种氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)显示出双相释放曲线，其中20-40％的氨基酸以负荷剂量的形式立即可用，而剩余的氨基酸被延长释放长达6小时。
表3
Figure BDA0003695215440000122
实施例2：含有咖啡因的延长释放的颗粒组合物
以与上述实施例1中所述相同的方式制备包含咖啡因作为生物活性成分的延长释放的颗粒组合物。下表4中示出用于制备含有咖啡因的延长释放颗粒的成分(包含其重量比例)的列表。
表4
Figure BDA0003695215440000131
分散和溶出度测试：
将实施例2的包含咖啡因作为生物活性成分的延长释放的颗粒组合物(相当于一份300mg的咖啡因)分散在具有300ml水的摇瓶中，并且与瓶中包含的摇球混合。将获得的混合物剧烈摇动30秒，然后将重构的延长释放的咖啡因组合物静置10分钟，以模拟消费者可能如何使用饮品的可变性。然后，在USP(美国药典)仪器I(桨仪器)中，在600ml去离子水中，进行溶出度测试。在不同时间点采集样品，并且使用高效液相色谱(HPLC)技术分析。本公开的图5中示出咖啡因从实施例2的延长释放组合物中的溶出曲线，并且与纯咖啡因的溶出曲线进行比较。从提供的图5中很显然的是，约40重量％至60重量％(～50重量％)的咖啡因以负荷剂量的形式立即释放，而剩余的咖啡因释放长达6小时。咖啡因的这种延长释放在长达6小时的延长时段内递送能量加强，同时可能具有更少的副作用(如头痛、紧张和“咖啡因后崩溃”等)。
实施例3：含有褪黑素的延长释放的颗粒组合物
以与上述实施例1中所述相同的方式制备包含褪黑素作为生物活性成分的延长释放的颗粒组合物。下表5中示出用于制备含有褪黑素的延长释放颗粒的成分(包含其重量比例)的列表。本实施例中制备具有不同重量比例的褪黑素的两种不同的延长释放的颗粒组合物：实施例3(A)：具有72重量％的褪黑素，实施例3(B)：具有53重量％的褪黑素。
表5
Figure BDA0003695215440000132
Figure BDA0003695215440000141
分散和溶出度测试：
将实施例3的褪黑素的延长释放的颗粒组合物(相当于一份100mg的褪黑素)分散在具有300ml水的摇瓶中，并且与瓶中包含的摇球混合。将获得的混合物剧烈摇动30秒，然后将重构的含有褪黑素的延长释放组合物静置10分钟，以模拟消费者可能如何使用饮品的可变性。然后，在USP(美国药典)仪器I(桨仪器)中在600ml去离子(DI)水中进行溶出度测试。在不同时间点采集样品，并且使用高效液相色谱(HPLC)技术分析。本公开的图6中示出褪黑素从实施例3的延长释放颗粒中的溶出曲线，并且与纯褪黑素的溶出曲线进行比较。从提供的图6中很显然的是，40重量％至60重量％的褪黑素以负荷剂量的形式立即释放，而剩余的在夜间释放长达6小时。这有助于入睡，并且维持醒-睡周期。
对比例：
对比例1、对比例2和对比例3(CE.1、CE.2和CE.3)：必需氨基酸和水溶性凝胶形成 聚合物的预粒化粒子(无脂质包衣)：
在本实施例中，制备必需氨基酸和水溶性凝胶形成聚合物的预粒化粒子，未进一步用水不溶性脂质材料涂覆该预粒化粒子。在本实施例中，使用三种不同的水溶性凝胶形成聚合物(瓜尔胶、羧甲基纤维素(CMC)和羟丙基甲基纤维素)制备三种不同类型的预粒化粒子。在对比例1(CE.1)中，将85克实施例1(a)的活性氨基酸和15克瓜尔胶(作为水溶性凝胶聚合物)混合在一起并且干共混，并且按照实施例1(b)的程序预粒化以获得预粒化粒子。未进一步用水不溶性脂质材料涂覆这些预粒化粒子。还使用羧甲基纤维素(CMC)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)作为水溶性凝胶形成聚合物，以相同的方式制备两种不同类型的预粒化粒子(分别为CE.2和CE.3)。也未进一步用水不溶性脂质材料涂覆这些组合物。
表6
Figure BDA0003695215440000142
Figure BDA0003695215440000151
以针对实施例1的组合物的上述方式进行对比例1、对比例2和对比例3的组合物的预粒化粒子的溶出度测试，并且在本公开的图2(a)、图2(b)和图2(c)中图示说明。在包括0.1N HCl的溶出介质(pH 1.2)中进行溶出度测试。使用USP(美国药典)溶出度仪1。从提供的图2(a)、图2(b)和图2(c)中显然的是，CE.1的预粒化粒子提供1小时释放曲线，其中多达60％的EAA在前30分钟内释放。水不溶性脂质包衣的缺乏造成2小时或更短的不充分的释放迟滞。此外，发现仅HPMC可以承载全部三种氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸)。
对比例4：仅用水不溶性脂质材料包衣的必需氨基酸共混物：
对比例4A(CE.4A)：在两个不同的实施例中，分别用植物硬脂酸(VSA)(15％)和棕榈油(15％)涂覆对比例3(CE.3)的预粒化粒子。在包括0.1NHCl的溶出介质(pH 1.2)中，使用USP(美国药典)溶出度仪1进行该组合物的分散和溶出曲线测试。本公开的图3中示出溶出曲线。从提供的图3中显然的是，由于脂质包衣对颗粒的不充分涂覆，存在EAA的不充分的释放迟滞。
对比例4B(CE.4B)：仅用30重量％的棕榈油涂覆必需氨基酸的物理共混物。使用USP(美国药典)溶出度仪1，在0.1N HCl的溶出介质(pH1.2)中进行溶出曲线测试。本公开的图4中图示说明溶出曲线。显然的是，在不使用水溶性凝胶形成聚合物的情况下，所增加的30重量％的脂质包衣无法在超过1小时后重新开始EAA释放。
根据本公开，可以在不进行过度实验的情况下制备和执行本文所公开的和所要求保护的全部组合物和/或方法。虽然已经依据优选实施方案对本发明的组合物和方法进行了描述，但对于本领域技术人员而言将显而易见的是，在不背离本发明的概念、精神和范围的情况下，可以对本文描述的组合物和/或方法以及方法的步骤或步骤顺序进行改变。对于本领域技术人员显而易见的全部此类类似的替换和修改都被认为在所附权利要求限定的一种或多种发明概念的精神、范围和概念内。

Claims (25)

1.可分散的延长释放的颗粒组合物，其包含：
(i)一种或多种生物活性成分；
(ii)至少一种水溶性凝胶形成聚合物；以及
(iii)至少一种水不溶性脂质材料，
其中所述生物活性成分和所述水溶性凝胶形成聚合物以部分地或全部地涂覆有所述水不溶性脂质材料的干燥预粒化粒子的形式存在。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性成分选自药物活性物、膳食活性物和营养活性物。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性成分选自必需氨基酸、咖啡因和褪黑素。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述必需氨基酸选自亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、L-赖氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、甲硫氨酸、色氨酸及它们的组合。
5.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性成分以基于所述组合物的总重量至少20重量％的量存在。
6.如权利要求1所述的组合物，其中所述生物活性成分以基于所述组合物的总重量20重量％至80重量％的量存在。
7.如权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性凝胶形成聚合物包括选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、瓜尔胶、阿拉伯树胶及它们的组合中的至少一种聚合物。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性凝胶形成聚合物是羟丙基甲基纤维素。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述羟丙基甲基纤维素具有根据USP NF测量的4,000cP至200,000cP的粘度。
10.如权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性凝胶形成聚合物以基于所述组合物的总重量5重量％至90重量％的量存在。
11.如权利要求1所述的组合物，其中所述水不溶性脂质材料包括选自棕榈油、棕榈硬脂精、棕榈油精、椰子油、中链甘油三酯(MCT’s)、单辛酸甘油酯、脂肪酸酯及它们的组合中的至少一种材料。
12.如权利要求1所述的组合物，其中所述水不溶性脂质材料以基于所述组合物的总重量2重量％至40重量％的量存在。
13.如权利要求1所述的组合物，其中所述水不溶性脂质材料以基于所述组合物的总重量15重量％至35重量％的量存在。
14.如权利要求1所述的组合物，其还包含分散剂包衣，所述分散剂包衣包含部分地或全部地涂覆至所述可分散的延长释放颗粒的表面上的分散剂。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述分散剂选自卵磷脂、甘油单酯和甘油二酯、聚山梨醇酯、角叉菜聚糖、瓜尔胶及它们的组合。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述分散剂以基于所述组合物的总重量1重量％至5重量％的量存在。
17.如权利要求1所述的组合物，其配制成口服剂型。
18.如权利要求17所述的组合物，其中所述口服剂型选自可分散粉剂、片剂、胶囊剂、锭剂、棒状填塞剂和囊袋剂。
19.如权利要求18所述的组合物，其中呈可分散粉剂、棒状填塞剂或囊袋剂形式的所述口服剂型可分散在选自以下的水性介质或其他生理学上可接受的液体介质中：乳、果汁、蔬菜汁、酒精饮料和非酒精饮料。
20.如权利要求19所述的组合物，其中所述延长释放的组合物是延长释放的口服混悬剂。
21.如权利要求1所述的组合物，其配制成运动员或健康人类用的锻炼前和/或锻炼后粉末奶昔。
22.如权利要求1所述的组合物，其配制成粉状饮料产品以递送至少一种生物活性成分，从而预防年龄相关性少肌症(肌肉损失)，其中所述生物活性成分包括必需氨基酸。
23.如权利要求1所述的组合物，其配制成儿童群体、运动员群体、健康人类群体和老年群体用的液体生物活性产品。
24.用于制备如权利要求1所述的可分散的延长释放的颗粒组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)使用喷雾粒化方法，在流化床系统中，使至少一种生物活性成分和至少一种水溶性凝胶形成聚合物的干共混物粒化，以获得所述生物活性成分和所述水溶性凝胶形成聚合物的干共混物的预粒化粒子；(ii)使用喷雾粒化方法，在流化床系统中，用至少一种水不溶性脂质材料涂覆从方法步骤(i)获得的所述预粒化粒子，以获得颗粒形式的可分散的延长释放的组合物。
25.如权利要求24所述的方法，所述方法还包括使用喷雾粒化方法，在流化床系统中，用至少一种分散剂涂覆延长释放的颗粒的表面。
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