JP5933383B2

JP5933383B2 - 内服用固形製剤の吸湿性・流動性の改善方法、吸湿性・流動性が改善されてなる内服用固形製剤、及び該内服用固形製剤の製造法

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Publication number: JP5933383B2
Application number: JP2012166386A
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Inventors: とも子岡田
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-07-26
Filing date: 2012-07-26
Publication date: 2016-06-08
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Also published as: JP2014024793A

Description

本発明は、内服用固形製剤の吸湿性及び／又は流動性の改善方法、吸湿性及び／又は流動性が改善されてなる内服用固形製剤、さらに該内服用固形製剤の製造法に関する。

カルニチン又はその塩は、消化管機能低下のみられる慢性胃炎に有効な消化機能賦活亢進剤として使用されている薬物であり、胃腸薬として一般に用いられている。また、カルニチン又はその塩は、生体内において長鎖脂肪酸を細胞内のミトコンドリア内に運搬する役割を有しており、中性脂肪の代謝に必要な物質で、ダイエットのためのサプリメント等にも利用されている。

しかしながら、カルニチンやその塩は吸湿性や潮解性を有することから、固形製剤を製造する場合においては、カルニチンやその塩に起因する染み出しによる経時的な製剤同士の付着や、製剤の変色、味の変化等の問題が生ずる。このため、様々な製剤化検討がこれまでになされてきている。

例えば、塩化カルニチンを吸着性物質に吸着せしめてなる固形物（特許文献１）、Ｌ−カルニチン、油性成分、賦形剤、及び滑沢剤を含む圧縮成形体であって、成形体１００重量部中に、Ｌ−カルニチン粉末６０〜９０重量％及び融点４０℃以上の油性成分１０〜４０重量％から構成され表面に油性成分を被覆してなる平均粒径１０〜１０００μｍのＬ−カルニチン粉末を１１〜６７重量部含むＬ−カルニチン圧縮成形体（特許文献２）、カルニチン含有固形物をシェラック膜でコーティングした後、酵母細胞壁膜で更にコーティングしてなるカルニチン含有製品（特許文献３）、カルニチン類、硬化油及びマンニトールを含有する固形製剤（特許文献４）等が知られている。

しかしながらこれらの固形製剤の製造には、カルニチンの吸着性物質への吸着や被覆、コーティング、油成分の添加等を要することによる工程の複雑化、製造ラインの専用化等の問題があり、実生産を行う上で満足のいくものではなかった。

ジメチルポリシロキサンは、シリコンの一種であり、界面活性剤、離型剤、表面処理剤等として、化粧料、皮膚外用剤、経口剤等に使用されている。特に、経口剤の分野では、滑沢剤、コーティング剤、消泡剤等添加剤としてや、胃腸管内のガスに起因する腹部症状（げっぷ、胃部膨満感、鼓腸等）等の治療又は予防に用いられている。

特開平８−０１２５６９号公報特開２００５−１０４９７２号公報特開２００６−１１１５５０号公報特開２００８−２０８４３号公報

本発明が解決する課題は、内服用固形製剤において、製剤の吸湿性と経時的流動性の改善である。特に、内服用固形製剤の吸湿性と経時的流動性の改善剤を提供することである。さらに、カルニチンまたはその塩を含有する内服用固形製剤の吸湿性と経時的流動性の改善である。

本発明者は、内服用固形製剤の吸湿性と経時的流動性の改善剤として、ジメチルポリシロキサンまたはその誘導体が有効であることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は以下からなる；
１．（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物と、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有する内服用固形製剤。
２．（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物が、（Ａ）カルニチン又はその塩を含有する内服用固形製剤の吸湿抑制量及び／又は流動性改善量が含有されてなる前項１の内服用固形製剤。
３．（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物の含有量が、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物の１００重量部に対し、５〜１５０重量部である前項１又は２の内服用固形製剤。
４．（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物の含有量が、固形製剤全重量の１〜２０％重量部である前項１〜３のいずれか一に記載の内服用固形製剤。
５．（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物が、カルニチン塩化物である前項１〜４のいずれか一に記載の内服用固形製剤。
６．（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物が、平均ｎ値が２〜６５０の直鎖状（ＣＨ_３）_３Ｓｉ〔（ＣＨ_３）_２ＳｉＯ〕_ｎＯＳｉ（ＣＨ_３）_３である前項１〜５のいずれか一に記載の内服用固形製剤。
７．固形製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤のいずれか一である前項１〜６のいずれか一に記載の内服用固形製剤。
８．（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とする内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法。
９．内服用固形製剤が、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とする前項８に記載の内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法。
１０．（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を配合することを特徴とする吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法。
１１．内服用固形製剤が、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とする前項１０に記載の吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法。
１２．（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有する内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤。
１３．内服用固形製剤が、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とする前項１２に記載の内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤。

本発明は、内服用固形製剤の吸湿性と経時的流動性を顕著に改善することに成功した。特に、カルニチン又はその塩を含有する内服用固形製剤の吸湿性と経時的流動性の改善剤を提供する。すなわち、カルニチン又はその塩とジメチルポリシロキサン又はその誘導体とを組み合わせることにより、カルニチン又はその塩を含有する内服用固形製剤の吸湿性が低減し、かつ、カルニチン又はその塩を含有する内服用固形製剤の経時的流動性の変化を抑制する。カルニチン又はその塩を含有する内服用固形製剤自体の特性が改善され、カルニチン又はその塩を含有する固形製剤の品質変化が抑制され、錠剤、顆粒剤等の固形製剤を調製しやすくなる。

保存時間０〜５０時間で吸湿性を比較した図（試験製剤１〜４）保存時間０〜５０時間で吸湿性を比較した図（試験製剤５〜８）保存時間０〜５０時間で吸湿性を比較した図（試験製剤９〜１２）

本発明の一は、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物と、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有する内服用固形製剤からなる。さらに本発明は、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とする内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法からなり、特に、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を配合してなる（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物を含有する内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法からなる。加えて、本発明は、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有することを特徴とする吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法からなり、特に、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を配合してなる（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物を含有する吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法からなる。さらに、本発明は、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有する内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤からなり、特に、内服用固形製剤が、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物と、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有する内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤からなる。

本発明のカルニチン又はその塩〔以下（Ａ）成分と記すことがある〕は、カルニチンの種類は特に限定されず、市販のものを使用することもできるし、公知又は新規な方法で製造したカルニチンを使用することもできる。例えば、カルニチンの光学活性体の種類は限定されず、ラセミ体のカルニチンを使用することもできるし、Ｄ体又はＬ体が使用できるし、異なる光学活性体を２種以上組み合わせても良い。また使用するカルニチンの性状も限定されるものではなく、結晶状のものも使用できる。カルニチンは、遊離体であっても、その食品学的又は薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。そのようなカルニチンの塩は、金属塩、有機酸塩、無機酸塩等のいずれでもよく、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛等の金属との塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等があるが、これらに限定されるものではない。本発明においては、広く市販されており容易に入手できる点でＬ−カルニチン及びカルニチン塩化物が最適である。

本発明のジメチルポリシロキサン又はその誘導体（以下（Ｂ）成分と記すことがある）は、次の(化１)で表され、式中のＲがメチル基のものがジメチルポリシロキサンであり、ジメチルポリシロキサンの誘導体とは、ジメチルポリシロキサンのメチル基の一部をフェニル基に換えたもの、水素に換えたもの、炭素数が２以上のアルキル基に換えたもの、エポキシ基、カルボキシル基、アミノ基、水酸基等の置換基を有するアルキル基に換えたもの等が挙げられる。
(化１)（Ｒ）_３−Ｓｉ−〔ＯＳｉ（Ｒ）_２〕_ｎ−ＯＳｉ（Ｒ）_３
（式中、ｎは１〜１０００の整数を示す）
好適には、平均重縮合度（ｎ）が２〜６５０、より好ましくは６７〜２２８の範囲にあるものである。また、第１４改正日本薬局方一般試験法４５．粘度測定法第一法毛細管粘度計法に従い、２５℃における粘度を測定するとき、好適には２〜５０００mm²/s、より好ましくは９５〜１０５０mm²/sの範囲にあるものである。ジメチルポリシロキサン又はその誘導体は、常温において、通常、液状である。

本発明の内服用固形製剤、内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法、吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法、並びに内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤において、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物と（Ａ）カルニチン又はその塩の含有量は、（Ａ）カルニチン又はその塩を含有する内服用固形製剤の吸湿抑制量及び／又は流動性改善量の（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体が配合される。
吸湿抑制量とは、例えば、内服用固形製剤からなる試験粉体を用いて、75%RH, 25℃恒湿デシケータで保存し、経時的にサンプルを取り出し、その際の赤外水分値〔例えば、赤外水分計 FD-720（ケット科学研究所製）を使用〕を測定し、試験粉体中の水分含有量の変化を評価することで判定される。流動性改善量は、例えば、内服用固形製剤からなる試験粉体を用いて、75%RH, 25℃の恒湿デシケータで保存し、その際の安息角を測定することによって判定される。同様に、公知の内服用固形製剤の吸湿性の評価手段、流動性の評価手段は適応可能である。

本発明の内服用固形製剤、内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法、吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法、並びに内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤において、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物と（Ａ）カルニチン又はその塩の含有量は、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物の１００重量部に対し、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を、１〜１２００重量部、好適には３〜１０００重量部、より好適には４〜５００重量部、さらに好適には５〜１５０重量部である。（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体の量は、多いほど吸湿抑制効果及び流動性改善効果がよいが、主成分である（Ａ）カルニチン又はその塩を含有する内服用固形製剤に対して、必要最小限に添加することが経済性の観点から好ましい。

本発明の内服用固形製剤、内服用固形製剤の吸湿抑制及び／もしくは流動性改善方法、吸湿抑制及び／もしくは流動性改善された内服用固形製剤の製造方法、及び内服用固形製剤の吸湿抑制及び／もしくは流動性改善剤において、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物の内服用固形製剤の全重量に対する比率は、前記吸湿抑制有効量及び／又は流動性改善有効量から導き出されるが、一般的には、内服用固形製剤全重量の１〜２０重量％、好適には２〜１６重量％、より好適には２〜１５重量％である。

本発明の内服用固形製剤、内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法、吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法、並びに内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤において、当該製剤は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外に、必要に応じてさらなる種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分）を含み得るか、またはそれらと組み合わせて使用され得る。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、制酸剤、消化剤、整腸剤、健胃剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、粘膜修復剤、消泡剤などが例示できる。本発明において好適な成分としては、例えば、次のような成分が挙げられるが、これらの成分に限定されるものではない。なお、これらの成分の配合量は製剤の種類、成分の種類などに応じて適宜選択される。
制酸剤としては、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、リン酸水素カルシウム、烏賊骨、石決明、牡蠣、アミノ酢酸、及びジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等が挙げられる。なかでも制酸剤として、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート等が好ましい成分として挙げられる。
消化剤としては、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末（胆汁エキスを含む）、デヒドロコール酸、動物肝（ユウタンを含む）等が挙げられる。なかでも、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸が好ましい。
整腸剤としては、整腸生菌成分、アカメガシワ、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等が挙げられる。

本発明の内服用固形製剤、内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法、吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法、並びに内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤において、当該製剤を調製するにあたり、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、補形剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤、徐放化剤などの希釈剤や賦形剤を用いることができる。この他必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、可溶化剤、等張化剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、増粘剤、ゲル剤、硬化剤、吸収剤、粘着剤、弾性剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味剤、抗酸化剤、保存剤、保湿剤、遮光剤、光沢剤、帯電防止剤、コーティング剤、矯臭剤、香味剤、芳香剤などを使用することができる。より具体的には、賦形剤として、乳糖、コーンスターチ、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、結晶セルロース、エリスリトール、白糖など、結合剤としてヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、α化デンプンなど、崩壊剤として、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋化ポリビニルピロリドンなど、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウム、タルクなど、香料としては、ｌ−メントール、バニリン、レモン油、ケイヒ油、ハッカ油などのフレーバーや芳香油が挙げられ、吸着剤として合成ケイ酸アルミニウム、軽質無水ケイ酸、多孔性ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムなどを配合するのが好ましい。

本発明の内服用固形製剤、内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法、吸湿抑制及び／又は流動性改善された内服用固形製剤の製造方法、並びに内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤において、当該内服用固形製剤は、通常の内服用組成物と同様の方法で投与することができ、所望の投与量範囲内において、１日につき、１〜４回程度に分けて、食前、食間、食後、就寝前等に服用することができる。
なお、本明細書中の用語「投与」は、「服用」を包含することを意図して用いられる。また、本明細書中の用語「内服」は、「経口投与」と互換的に用いられ得る。
本発明の内服用固形製剤の投与量は、その形態、投与方法、投与目的及び当該組成物の投与対象者の年齢、体重、症状によって適宜設定され、一定ではないが、（Ａ）成分の投与量としては、例えば、胃腸薬として服用する場合、通常、成人１日あたり１２０〜６００ｍｇ程度である。また、（Ｂ）成分の投与量としては、例えば、胃腸薬として服用する場合、通常、成人１日あたり３６〜１８０ｍｇ程度である。
本発明の内服用固形製剤、内服用固形製剤の吸湿抑制及び／もしくは流動性改善方法、吸湿抑制及び／もしくは流動性改善された内服用固形製剤の製造方法、及び内服用固形製剤の吸湿抑制及び／もしくは流動性改善剤において、（Ａ）カルニチン又はその塩、及び、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体を含有することから、当該製剤は、特に胃腸薬として有用である。具体的には、もたれ（胃もたれ）、食べ過ぎ（過食）、飲み過ぎ（過飲）、胸やけ、食欲不振（食欲減退）、胃部膨満感（消化不良によるものを含む）、腹部膨満感（消化不良によるものを含む）、はきけ（むかつき、胃のむかつき、二日酔・悪酔のむかつき、嘔気、悪心）、嘔吐、胸つかえ、胃酸過多、胃重、胃弱、胃痛、胃部不快感、消化促進、消化不良、腹痛、さしこみ（疝痛（せんつう）、癲（しゃく））、げっぷ（おくび）、はき下し、くだり腹、下痢（消化不良による下痢及び腹痛を伴う下痢を含む）、食あたり、水あたり、整腸（便通を整える）、軟便、便秘などの用途に用いることができる。
本発明の内服用固形製剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、食品、又はこれらの原料〔例えば、医薬製剤、医薬部外品製剤、特定保健用食品、栄養機能食品、老人用食品、特別用途食品、機能性食品、健康補助食品（サプリメント）、食品用製剤（例、製菓錠剤）〕として用いることができる。

当該本発明の製剤は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有するのであれば特に限定はなく、日本薬局方製剤総則等に記載の公知の方法に基づき製造、製剤化することができる。具体的には、本発明の内服用固形製剤が顆粒である場合、例えば、前記各成分、必要によりその他薬理活性成分や生理活性成分、添加剤を含む原料を、造粒（例えば、押出し造粒、流動層造粒、又は噴霧乾燥式造粒等）、乾燥、及び篩過して製造できる。ここで（Ｂ）成分は、あらかじめ、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素等の多孔性物質等に吸着させたものを用いてもよい。また、顆粒剤は、（Ａ）成分と（Ｂ）成分とを含有する単一の顆粒剤でも、組成の異なる２種以上の顆粒剤を組み合わせても良く、（Ａ）成分を含有する顆粒剤と（Ｂ）成分を含有する顆粒剤とを組み合わせて顆粒剤としてもよい。この顆粒剤を用いて、更に通常の方法により、カプセル剤、又は錠剤を製造できる。

本発明の内服用固形製剤の剤形としては、粉剤、錠剤〔素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠（チュアブル錠）、発泡錠、トローチ剤、フィルムコーティング錠等を含む〕、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤、ドライシロップ剤、及び製菓剤〔キャンディー（飴）、グミ剤、ヌガー剤等を含む〕が例示される。特に、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤が好ましい。

以下で、本発明を実施例をもって説明するが、内服用固形製剤の吸湿抑制及び／又は流動性改善剤として、ジメチルポリシロキサン又はその誘導体の優位の効果を確認するためのものであって、本発明の技術的範囲を限定するものではない。

製剤例１（粉剤）
表１に従い、塩化カルニチン〔カルニチン塩化物、金剛化学（株）製〕、ジメチルポリシロキサン〔東レ・ダウコーリング（株）製〕、結晶セルロース（セオラスPH-101、旭化成ケミカル）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム〔ノイシリンUFL2、富士化学工業（株）製〕、及びステアリン酸マグネシウム〔太平化学産業（株）製〕を秤量し、混合及び均一化を行い、粉剤を得た。得られた粉剤は、比較試験において試験製剤１〜４（ジメチルポリシロキサン添加量を変えた）として吸湿性及び流動性の評価を行った。

製剤例２（顆粒剤）
表２に従い、塩化カルニチン（カルニチン塩化物）、ジメチルポリシロキサン、トウモロコシデンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、及び軽質無水ケイ酸、を秤量し、混合及び均一化を行い、湿式造粒により、平均粒子径142〜198μmの顆粒剤を得た。得られた、顆粒剤は、比較試験において試験製剤５〜８（ジメチルポリシロキサン添加量を変えた）として吸湿性及び流動性の評価を行った。

製剤例３（錠剤）
表３に従い、塩化カルニチン（カルニチン塩化物）、ジメチルポリシロキサン、バレイショデンプン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、混合及び均一化を行い、直径９．５ｍｍの臼杵を用いて、常法により混合粉を圧縮して、錠剤を得た。得られた錠剤は、比較試験において試験製剤９〜１２（ジメチルポリシロキサン添加量を変えた）として吸湿性の評価を行った。

製剤例４（カプセル剤）
表４に従い、塩化カルニチン（カルニチン塩化物）、ジメチルポリシロキサン、トウモロコシデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、及び軽質無水ケイ酸を秤量し、混合及び均一化を行い、湿式造粒により、顆粒剤を得た。得られた顆粒剤を、常法に従い、カプセルに充填した。

製剤例５（チュアブル錠）
表５に従い、塩化カルニチン（カルニチン塩化物）、ジメチルポリシロキサン、D-マンニトール、結晶セルロース、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、及びステアリン酸マグネシウムを秤量し、混合及び均一化を行い、湿式造粒により、顆粒剤を得た。得られた顆粒剤を、直径９．５ｍｍの臼杵を用いて、常法により圧縮して、チュアブル錠を得た。

比較試験１
製剤例１で調製した粉剤を使い、ジメチルポリシロキサンの添加量による、カルニチン塩化物を含有する内服用固形製剤の吸湿性及び流動性の改善評価を行った。試験製剤中の成分の配合比は表１の通りであり、吸湿性の評価は、試験粉体を、恒湿デシケータで保存（75%RH, 25℃）し、2、40、50時間後に試験粉体を取り出し、その際の赤外水分値を測定（赤外水分計 FD-720、ケット科学研究所製）することによって行い、流動性の評価は、試験粉体を用いて、恒湿デシケータで24時間保存（75%RH, 25℃）した後、安息角を測定することによって、行った。
図１及び表６に示すようにジメチルポリシロキサンの配合量を増すことで優位に、製剤中の水分含有量の経時的な増加が抑えられ、ジメチルポリシロキサンの配合により、カルニチン塩化物を含有する内服用固形製剤の吸湿を抑えられることが示された。

水分含有量の変化（%）＝
保存（75%RH, 25℃）後の試験製剤の水分含有量（%）− 保存開始時の試験製剤の水分含有量（%）

流動性については、表７に示すように、ジメチルポリシロキサンを配合することで、初期の安息角は大きくなるが、安息角の経時的な変化は小さくなり、流動性の変化を抑制することがわかった。すなわち、カルニチン塩化物とジメチルポリシロキサンを含有する粉剤とすれば、長時間にわたり粉剤の流動性の変化が抑制される（流動性の変化が小さい）ため、粉剤を容器などに充填する際の条件を、製造工程の途中や製造ロットごとに変更する必要がなく、製造効率がよくなることが示唆される。また、カルニチン塩化物とジメチルポリシロキサンを含有する粉剤を用いて錠剤や顆粒剤等を製造する場合にも、錠剤や顆粒剤等の製造条件を、製造工程の途中や製造ロットごとに変更する必要がなく、製造効率がよくなることが示唆される。

安息角変化量（度）
＝保存後の試験製剤の安息角 − 保存開始時の試験製剤の安息角

比較試験２
製剤例２で調製した顆粒剤を使い、試験製剤５〜８においてジメチルポリシロキサンの添加量による、カルニチン塩化物を含有する内服用固形製剤の吸湿性及び流動性の改善評価を行った。試験製剤中の成分の配合比は表２の通りであり、吸湿性の評価及び流動性の評価は、比較試験１と同様に行った。
評価結果を、図２及び表８〜９に示した。粉剤の場合と同様に、顆粒剤の場合にも、ジメチルポリシロキサンの配合量を増すことで優位に、製剤中の水分含有量及び安息角の経時的な増加が抑えられ、ジメチルポリシロキサンの配合により、カルニチン塩化物を含有する内服用固形製剤の吸湿性及び流動性の変化を抑えられることが示された。

比較試験３
製剤例３で調製した錠剤を使い、試験製剤９〜１２においてジメチルポリシロキサンの添加量による、カルニチン塩化物を含有する内服用固形製剤について、吸湿性改善の評価を行った。試験製剤中の成分の配合比は表３の通りであり、吸湿性の評価は比較試験１と同様に行った。
評価結果を、図３及び表１０に示した。粉剤の場合と同様に、錠剤の場合にも、ジメチルポリシロキサンの配合量を増すことで優位に、製剤中の水分含有量の経時的な増加が抑えられ、ジメチルポリシロキサンの配合により、カルニチン塩化物を含有する内服用固形製剤の吸湿が抑えられることが示された。

（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物と、（Ｂ）ジメチルポリシロキサン又はその誘導体から選択される少なくとも一つの化合物を含有する内服用固形製剤は、新規な配合の内服用固形製剤を提供し、しかも、該内服用固形製剤は、吸湿性及び流動性が優れており、内服用固形製剤の保存における経時安定性を高めることから、内服用固形製剤分野の技術的多様性を高めるものである。

Claims

（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物と、
（Ｂ）ジメチルポリシロキサンと、
（Ｃ）Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、多孔性ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される少なくとも一種と
を含有し、
（Ｂ）ジメチルポリシロキサンの含有量が、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物の１００重量部に対し、４〜３０重量部である内服用固形製剤
（ラクツロースを含有する内服用固形製剤を除く）。
（Ｂ）ジメチルポリシロキサンの含有量が、固形製剤全重量の１〜２０重量％である請求項１に記載の内服用固形製剤。
（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物が、カルニチン塩化物である請求項１又は２に記載の内服用固形製剤。
固形製剤が、錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、粉剤、カプセル剤のいずれか一である請求項１〜３のいずれか一に記載の内服用固形製剤。
（Ｂ）ジメチルポリシロキサンを、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物の１００重量部に対し、４〜３０重量部配合することを特徴とする、（Ａ）カルニチン又はその塩から選択される少なくとも一つの化合物、及び（Ｃ）Ｄ−マンニトール、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、α化デンプン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、多孔性ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウムから選択される少なくとも一種とを含有する内服用固形製剤（ラクツロースを含有する内服用固形製剤を除く）の吸湿抑制及び／又は流動性改善方法。