BR112015023023B1 - Composição nutricional para suplementação de cálcio e de fósforo - Google Patents
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Abstract
composição, método para suplementar a nutrição mineral e método para tratamento, retardamento ou reversão do progresso de uma condição de baixa densidade óssea. a presente invenção refere-se a uma composição nutricional que compreende (a) um de uma série de sais e/ou quelatos fisiologicamente aceitáveis de cálcio e (b) um ou mais componentes contendo fósforo, tais como sais de fosfato, e/ou componentes de resgate de fósforo, tais como a fitase. a composição é útil para suplementação de cálcio escasso de fósforo da dieta de um indivíduo humano e para o tratamento de uma condição de baixa densidade óssea em um indivíduo humano em necessidade do mesmo.
Description
[001] O presente pedido reivindica a prioridade do pedido de patente internacional PCT/US2014/025403, depositado em 13 de março de 2014, que reivindica o benefício do pedido de patente provisório US 61/785.062, depositado em 14 de março de 2014, cada um dos quais é incorporado ao presente por referência em sua totalidade.
[002] A presente invenção refere-se a composições nutricionais úteis no fornecimento de cálcio complementar a um sujeito humano em necessidade do mesmo, mais particularmente a um sujeito humano tendo uma condição caracterizada por baixa densidade óssea ou em elevado risco de tal condição. A presente invenção refere-se ainda a métodos de suplementação nutricional a tal sujeito compreendendo a administração via oral de uma composição da presente invenção. A presente invenção refere-se ainda a métodos para o tratamento de uma condição de baixa densidade óssea, tais como a osteoporose ou a osteopenia em um sujeito em necessidade dos mesmos, compreendendo a administração via oral de uma composição da presente invenção.
[003] O cálcio e o fósforo são nutrientes minerais essenciais para o corpo humano. Individualmente, eles cumprem uma variedade de funções importantes; juntos eles fornecem densidade mineral, resistência e dureza ao osso. Ingestões dietéticas recomendadas de cálcio e fósforo são de 700 a 1300 mg por dia e 500 a 1250 mg por dia, respectivamente, dependendo da idade (Instituto de Medicina: Ingestões Dietéticas de Referência para Cálcio e Vitamina D, atualizada Novembro de 2010; Ingestões Dietéticas de Referência para Cálcio, Fósforo, Magnésio, Vitamina D e Flúor, 1997). Produtos lácteos e vegetais verdes são fontes alimentares importantes de cálcio, enquanto que carne e produtos lácteos são importantes fontes de fósforo. Cereais e produtos cerealíferos também contêm níveis substanciais de fósforo, mas uma grande proporção deste fósforo está presa em fitatos, que não são facilmente digeridos no trato gastrointestinal (TG) humano, tornando seus fósforos em grande parte indisponíveis.
[004] A deficiência de cálcio ou fósforo ou ambos pode levar à mineralização óssea reduzida, manifestando-se como baixa densidade óssea. O termo "densidade óssea" refere-se no presente a densidade mineral óssea (DMO), uma medida da quantidade de matéria mineral no osso, tal como determinado, por exemplo, por absorciometria de raios-X de dupla energia ou por ultrassom. É frequentemente reportado como um parâmetro estatístico conhecido como uma pontuação t- score, que é o número de desvios padrão acima ou abaixo da média para um adulto de 30 anos de idade saudável do mesmo sexo e etnia que o sujeito. Uma t-score de -1,0 a -2,5 é definida como osteopenia e uma t-score abaixo de -2,5 como osteoporose.
[005] O tecido ósseo está continuamente sendo destruído (reabsorção óssea) e desenvolvido (formação óssea) durante toda a vida; o efeito combinado destes processos é conhecido como remodelação óssea. Quando a reabsorção óssea se torna excessiva, um elevado suprimento de cálcio e de fósforo é necessário para promover a formação óssea e restaurar o equilíbrio. Para os indivíduos obterem cálcio suficiente a partir de fontes alimentares, nutrição fosfatada geralmente não é um problema, uma vez que a maioria dos alimentos ricos em cálcio também contém fósforo adequado em forma biodisponível. No entanto, as altas doses de cálcio suplementar recomendadas para indivíduos tendo, ou em risco de, baixa densidade óssea, particularmente osteoporose, podem tirar o consumo relativo de cálcio e fósforo de equilíbrio. Uma razão de fósforo cálcio-para-fósforo (Ca:P) elevada pode comprometer a atividade osteoblástica (formativa de osso) e, além disso, pode aumentar a atividade osteoclástica (reabsorção óssea), limitando os benefícios da suplementação de cálcio. O aumento na razão Ca:P resultante da suplementação de cálcio é ainda exacerbada por uma tendência de cálcio para reduzir a disponibilidade de fósforo a partir de fontes alimentares, particularmente quando a dieta é rica em fitatos. Com efeito, Heaney & Nordin (2002) J. Am. Coll. Nutr. 21(3), 239-244 estimaram que, para cada 500 mg de cálcio elementar equivalente ingerido, a absorção de fósforo é reduzida em 166 mg.
[006] Uma explicação para este efeito é encontrada nas propriedades dos fitatos. Em alimentos de origem vegetal, uma alta proporção de grupos fosfato (predominantemente a principal fonte de fósforo na alimentação humana) é ligada com o carboidrato mio-inositol para formar um éster de tri- a hexafosfato conhecido como ácido fítico ou fitato. Na forma de hexafosfato (IP6): grupos fosfatos são responsáveis por 86% da massa molecular (660) de fitato. Dietas humanas ricas em cereal ou legume no mundo desenvolvido podem fornecer uma ingestão diária de fitato até cerca de 1 g; para vegetarianos, a ingestão diária de fitato pode ser tão alta quanto 2 a 2,6 g. O fitato não só prende o fósforo, reduzindo a sua disponibilidade para absorção no trato gastrointestinal dos seres humanos, mas forma complexos estáveis com componentes alimentares carregados positivamente, incluindo catíons de nutrientes minerais, tais como cálcio, ferro e zinco, reduzindo muito a sua biodisponibilidade. A complexação de fitato com íons cálcio (Ca2+) reduz ainda mais a liberação de fosfato a partir de fitato pela atividade de enzimas hidrolase no trato gastrointestinal; isso parece explicar, pelo menos em parte, o impacto negativo da suplementação de cálcio na absorção de fósforo a partir de fontes dietéticas como observado por Heaney & Nordin (2002), acima. Formas penta-, tetra- e trifosfato de fitato (IP5, IP4 e IP3, respectivamente) têm progressivamente menor atividade de ligação com cátions minerais, mas mesmo assim ainda se ligam e inibem a liberação de fosfato, embora em menor grau do que a forma IP6.
[007] O fitato é hidrolisado por enzimas conhecidas como fitases, as duas principais classes das quais são 6-fitase, que atua primeiro para o fosfato livre a partir da posição 6- do anel de mio- inositol, e 3-fitase, que inicia a remoção de grupos fosfatos nas posições 1- e 3-. As fitases de origem vegetal são tipicamente, embora não exclusivamente, 6-fitases, enquanto aquelas produzidas por microrganismos (bactérias e fungos, incluindo leveduras) são tipicamente 3-fitases. As fitases não foram identificadas em tecidos animais.
[008] A atividade de 6-fitases é fortemente influenciada pelo pH. Por exemplo, a 6-fitase de trigo exibe um pH ótimo para atividade hidrolítica de 5,15 e é substancialmente inativada a um pH de 2-3. Por esta razão, 6-fitases tendem a ser inativas em condições ácidas do estômago, embora (se não são desnaturadas ou degradadas durante o processo digestivo) possam proporcionar atividade no ambiente mais neutro do intestino delgado. Em contraste, 3-fitases microbianas são tipicamente ativas ao longo de uma ampla faixa de pH. Sandberg et al. (1996) J. Nutr. 126(2), 476-480 reportaram que uma fitase de Aspergillus niger recombinante mostrou exibiu pH ótimos: um a pH 2,0 e um a pH 6,0, e foi ativo ao longo de uma faixa de pH de cerca de 1,0 a cerca de 7,5.
[009] As quantidades de fitase podem ser medidas pelo peso (por exemplo, em mg), mas são mais utilmente expressas em "unidades de fitase", convencionalmente abreviadas como UFT. Por definição, e tal como entendido no presente, uma UFT é a quantidade de enzima fitase que libera 1 μmol de fósforo por minuto a partir de fitato de sódio a 5,1 mM em tampão de pH 5,5 a 37°C.
[0010] Hallberg et al. (1989) em Am. J. Clin. Nutr. 49(1), 140-144 descobriram que o ácido ascórbico (vitamina C) melhorou marcadamente a absorção de ferro a partir de uma dieta rica em fitato.
[0011] Troesch et al. (2009) em Am. J. Clin. Nutr. 89, 539-544 estudaram a absorção de ferro a partir de um pó de micronutrientes utilizados para fortificar uma refeição rica em fitato, mingau de milho, consumido por mulheres jovens saudáveis. Várias combinações de aditivos foram testadas quanto à sua capacidade para aprimorar a absorção de ferro. Fitase recombinante de A. niger, 10 mg (190 UFT), aumentou a absorção de ferro por um fator de 1,23 quando o ferro foi administrado como NaFeEDTA e por um fator de 1,71, quando o ferro foi administrado como FeSO4. O ácido ascórbico sozinho teve pouco efeito sobre a absorção de ferro a partir de NaFeEDTA, mas quando o ácido ascórbico estava presente o efeito benéfico de fitase foi aparentemente mais pronunciado. Em todas as refeições que incluíam fitase, fosfato tricálcico em uma quantidade equivalente a 200 mg de cálcio elementar também foi incluída. Nenhuma medida de absorção de fósforo foi registrada.
[0012] A publicação internacional WO 2002/098442 contempla um suplemento dietético ou uma composição farmacêutica compreendendo fitase, e seu uso para aumentar a biodisponibilidade de íons minerais, tais como cálcio, magnésio, zinco e ferro, e para aumentar a biodisponibilidade de fósforo no forma de fosfatos. A quantidade de fitase a ser incluída não é estritamente definida, mas pode ser de 0,1 μg a 250 mg, mais especialmente entre 1 μg a 250 mg, preferencialmente de 10 μg a 150 mg (pág. 5, linhas 19-20).
[0013] A bula para comprimidos de OsteoChoice® da Winthrop Pharmaceuticals (Pty) Ltd., África do Sul (2008) revela que cada comprimido contém, inter alia, 600 mg de cálcio elementar equivalente (sal de cálcio particular ou sais utilizados não divulgados) e 15 mg (22,5 UFT) de fitase. Os comprimidos são ditos como "destina-se como um suplemento para adicionar aos nutrientes obtidos na dieta". Alega-se que o produto "pode ajudar... a prevenir perda de massa óssea relacionada à idade".
[0014] Os documentos citados acima são incorporados ao presente por referência em suas totalidades.
[0015] As recomendações dietéticas oficiais e de fabricantes de suplementos nutricionais até agora inadequadamente abordaram a necessidade de equilibrar a absorção de cálcio com a absorção de fósforo em esforço para retardar ou reverter a progressão de condições de baixa densidade óssea, tal como a osteoporose, por exemplo, em mulheres pós-menopáusicas. Esta deficiência no estado da técnica é corrigida pela invenção descrita no presente a seguir.
[0016] De acordo com um aspecto da presente invenção, é desejável fornecer um suplemento nutricional que, quando administrado a um sujeito humano, resulta na absorção do cálcio (Ca) e fósforo (P) em uma razão molar equiparada tanto quanto possível à razão destes elementos utilizados na remodelação óssea, isto é, uma razão molar de Ca:P de cerca de 1,6:1. Será reconhecido que, tendo em vista a variação biológica normal entre os sujeitos, a absorção relativa de Ca e P é mais bem definida como um alvo, em vez de um resultado preciso. Em uma realização, portanto, a razão molar de Ca:P fornecida por administração de uma composição particular é uma razão calculada com base nos parâmetros mais completamente descritos abaixo. Por exemplo, é fornecida uma composição ilustrativamente útil por administração via oral para retardar ou reverter a progressão de uma condição de baixa densidade óssea em um sujeito humano em necessidade da mesma, compreendendo (a) um a uma série de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio fisiologicamente aceitáveis, pelo menos cerca de 5% da quantidade molar de cálcio na composição estando na forma de um ou mais sais de ácidos orgânicos e/ou quelatos de cálcio, e (b) um ou mais componentes contendo fósforo e/ou de resgate de fósforo, em que a quantidade molar total de fósforo liberada por tal(is) componente(s) contendo fósforo e resgatada por tal(is) componente(s) de resgate de fósforo é calculada para ser de cerca de 33% a cerca de 300% da quantidade molar de cálcio na composição.
[0017] Em uma realização relacionada, é fornecida uma composição ilustrativamente útil por administração via oral para retardar ou reverter a progressão de uma condição de baixa densidade óssea em um sujeito humano em necessidade da mesma, compreendendo: (a) um a uma série de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em carbonato de cálcio, fosfato monocálcico (FMC), fosfato dicálcico (FDC), hidroxiapatita, tetrahidrato citrato de cálcio, malato citrato de cálcio (MCC), formato de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, bisglicinato de cálcio, lactato de cálcio, levulinato de cálcio, malato dicálcico (MDC), succinato de cálcio e tartarato de cálcio; e (b) um ou mais componentes contendo fósforo e/ou de resgate de fósforo, em que a quantidade molar total de fósforo liberada por tal(is) componente(s) contendo fósforo e resgatada por tal(is) componente(s) de resgate de fósforo é calculada para ser de cerca de 33% a cerca de 300% da quantidade molar de cálcio na composição.
[0018] Deve-se notar que, em uma razão molar de Ca:P exemplar ou alvo de 1,6:1, a quantidade molar total de fósforo liberada e/ou resgatada é de 62,5% da quantidade molar de cálcio. Uma quantidade molar de fósforo que é de 33% ou 300% da quantidade molar de cálcio representa uma razão molar de Ca:P de 3:1 ou 1:3, respectivamente. Na prática, um grande excesso molar de fósforo em relação a cálcio, por exemplo, tão alta quanto 300%, pode ser desnecessária; na maioria dos casos, a quantidade molar de fósforo liberada e/ou resgatada será não mais do que cerca de 167% da quantidade molar de cálcio na composição. Sempre que uma composição for descrita no presente como compreendendo um componente de cálcio (a) e um componente de fósforo (b), deve ser entendido que, quando um sal de fosfato de cálcio estiver presente, seu cálcio é incluído no componente (a) e seu fósforo no componente (b).
[0019] Em uma outra realização, é fornecida uma composição ilustrativamente útil por administração via oral para retardar ou reverter a progressão de uma condição de baixa densidade óssea em um sujeito humano em necessidade da mesma, compreendendo: (a) um a uma série de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio fisiologicamente aceitáveis em uma quantidade total equivalente a cerca de 75 a cerca de 750 mg de cálcio elementar por dose única, pelo menos cerca de 5% da quantidade molar de cálcio na composição estando na forma de um ou mais sais de ácidos orgânicos e/ou quelatos de cálcio; e (b) pelo menos uma fitase em uma quantidade total de cerca de 0,1 a cerca de 10 UFT (unidades de fitase) por mg de cálcio elementar equivalente.
[0020] Em ainda uma outra realização, é fornecida uma composição ilustrativamente útil por administração via oral para retardar ou reverter a progressão de uma condição de baixa densidade óssea em um sujeito humano em necessidade da mesma, compreendendo: (a) pelo menos um sal e/ou quelato de cálcio fisiologicamente aceitável em uma quantidade total equivalente a cerca de 250 a cerca de 750 mg de cálcio elementar por dose única; e (b) pelo menos uma fitase em uma quantidade total de cerca de 0,1 a cerca de 10 mg de UFT por mg de cálcio equivalente elementar.
[0021] A composição da presente invenção é útil em um método para suplementar a nutrição mineral em um sujeito humano. Assim, em ainda uma outra realização, é fornecido tal método, compreendendo a administração por via oral diária ao sujeito de um a uma série de doses unitárias de uma composição conforme descrita no presente.
[0022] Em ainda uma outra realização, é fornecido um método para o tratamento de uma condição de baixa densidade óssea em um sujeito humano em necessidade do mesmo, por exemplo, retardando ou revertendo a progressão de tal condição, compreendendo a administração por via oral diária ao sujeito de um a uma série de doses unitárias de uma composição conforme descrita no presente.
[0023] Outras realizações, as suas variantes e modos de praticar a presente invenção serão evidentes a partir da descrição mais detalhada que se segue.
[0024] Em uma realização, uma composição compreende (a) um a uma série de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio fisiologicamente aceitáveis, pelo menos cerca de 5% da quantidade molar de cálcio na composição estando na forma de um ou mais sais de ácido orgânicos e/ou quelatos de cálcio, e (b) um ou mais componentes contendo fósforo e/ou de resgate de fósforo, em que a quantidade molar total de fósforo liberada por tal(is) componente(s) contendo fósforo e resgatada por tal(is) componente(s) de resgate de fósforo é calculada para ser de cerca de 33% a cerca de 300% da quantidade molar de cálcio na composição.
[0025] Em uma outra realização, uma composição compreende (c) um a uma série de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em carbonato de cálcio, fosfato monocálcico (FMC), fosfato dicálcico (FDC), hidroxiapatita (incluindo hidroxiapatita microcristalina), tetrahidrato citrato de cálcio, malato citrato de cálcio (MCC), formato de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, bisglicinato de cálcio (incluindo quelato de glicinato de cálcio, quelato de glicinato de cálcio tamponado e quelato de glicinato de cálcio sem sabor), lactato de cálcio, levulinato de cálcio, malato dicálcico (MDC, por exemplo Dimacal® da Albion Laboratories, Inc. e os produtos tecnicamente equivalentes dos mesmos), succinato de cálcio e tartarato de cálcio; e (d) um ou mais componentes contendo fósforo e/ou de resgate de fósforo, em que a quantidade molar total de fósforo liberada por tal(is) componente(s) contendo fósforo e resgatada por tal(is) componente(s) de resgate de fósforo é calculada para ser de cerca de 33% a cerca de 300% da quantidade molar de cálcio na composição.
[0026] As composições descritas no presente contêm um ou mais componentes contendo fósforo (por exemplo, contendo fosfato) e/ou de resgate de fósforo (por exemplo, de resgate de fosfato). Os componentes contendo fósforo incluem sais de fosfato, por exemplo, fosfatos de cálcio, tais como a FMC, FDC e FTC, e fosfatos não de cálcio, tais como fosfatos de sódio, potássio e magnésio. Fontes orgânicas de fósforo disponíveis, tais como ésteres de fosfato, por exemplo, fosfato de vitamina C, também podem ser usadas. Os componentes de resgate de fósforo incluem fosfohidrolases, mais particularmente fitases conforme descritas no presente que são capazes de liberar o fósforo na forma biologicamente disponível a partir de fitatos na dieta. Opcionalmente, a composição compreende ainda um ou mais agentes que podem reduzir o efeito ligante de cálcio de fitases incluindo, sem limitação, o ácido ascórbico e os sais e quelatos de minerais, tais como ferro, zinco e magnésio.
[0027] A razão molar efetiva de Ca:P (isto é, cálcio suplementar dividido pelo total de P suplementar e resgatado) é de cerca de 1:3 a cerca de 3:1, por exemplo, cerca de 0,6:1 a cerca de 3:1, ou cerca de 1:1 a cerca de 2:1. Expresso como quantidade molar de P fornecida e/ou resgatada como uma percentagem da quantidade molar de Ca, estas faixas equivalem a cerca de 33% a cerca de 300%, por exemplo, cerca de 33% a cerca de 167%, ou cerca de 50% a cerca de 100%. Em uma realização particular, a quantidade molar de P fornecido e/ou resgatado não é maior do que 65%, por exemplo, cerca de 50% a 65%, da quantidade molar de Ca.
[0028] Para os presentes efeitos, a razão molar efetiva de Ca:P é definida conforme uma quantidade, não medida, calculada. A fórmula para calcular a razão molar efetiva de Ca:P é apresentado a seguir; a partir desta fórmula um algoritmo pode ser derivado para a seleção de quantidades de fosfato e/ou de fitase para ser incluído na composição, a fim de chegar a uma razão molar efetiva de Ca:P, por exemplo uma razão de cerca de 1,6:1, a razão utilizada em remodelação óssea.
[0029] A. mmol de Ca: calculado como peso total (mg) de Ca elementar equivalente fornecido como sal(is) e/ou quelato(s) de Ca / peso atômico de Ca (aproximadamente 40).
[0030] B. mmol de P: calculado como a soma de (1) Peso total (mg) de P elementar equivalente fornecido como sal(is) de fosfato / peso atômico de P (cerca de 31); e (2) Se fitase estiver incluída na composição, mmol de P resgatado a partir de fitato pela atividade de fitase: UFT x 0,03 (isso pressupõe que a atividade de fitase no estômago é de 50% da sua atividade ótima e o tempo de residência no estômago é de 1 hora; também pressupõe que a quantidade de fitato na dieta não é limitativa).
[0031] Razão de Ca:P: calculada como A / B.
[0032] De acordo com as realizações acima, a quantidade de cálcio por dose única, se expressa como Ca elementar equivalente ou como sal de Ca, não é estritamente limitante. Uma forma de dose única sólida, tal como um comprimido ou cápsula, pode conter convenientemente até cerca de 800 mg ou mais (por exemplo cerca de 250 mg a cerca de 800 mg, cerca de 250 mg a cerca de 750 mg ou cerca de 250 mg a cerca de 550 mg) no total de um ou mais sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio, com ou sem a presença de fitase. Da mesma forma, a quantidade de fósforo fornecida não é estritamente limitativa, desde que a razão molar de Ca:P, tal como definida acima, esteja dentro da faixa especificada. Por exemplo, uma forma de dose única sólida pode conter convenientemente até cerca de 800 mg ou mais (por exemplo cerca de 250 mg a cerca de 800 mg, cerca de 250 mg a cerca de 750 mg ou cerca de 250 mg a cerca de 550 mg) no total de um ou mais sais e/ou ésteres de fosfato, com ou sem a presença de fitase.
[0033] Assim, em uma realização adicional da presente invenção, é fornecida uma composição compreendendo uma a uma série de doses únicas, cada dose única compreendendo (a) cerca de 250 mg a cerca de 800 mg no total de um ou mais de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio e (b) um componente contendo fósforo que é separado de ou parcialmente ou totalmente fornecido pelos ditos um ou mais sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio; em que a razão molar de cálcio para fósforo liberada por cada dose única é de cerca de 1:3 a cerca de 3:1.
[0034] Em algumas realizações da presente invenção, uma composição compreende fitase, tal como indicado acima. Em um aspecto, tal composição compreende (a) um a uma série de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio fisiologicamente aceitáveis em uma quantidade total equivalente a cerca de 75 a cerca de 750 mg de cálcio elementar por dose única, pelo menos cerca de 5% da quantidade molar de cálcio na composição estando na forma de um ou mais sais de ácidos orgânicos e/ou quelatos de cálcio, e (b) pelo menos uma fitase em uma quantidade total de cerca de 0,1 a cerca de 10 UFT por mg de cálcio elementar equivalente. Em um outro aspecto, tal composição compreende (a) pelo menos um sal e/ou quelato de cálcio fisiologicamente aceitável em uma quantidade total equivalente a cerca de 250 a cerca de 750 mg de cálcio elementar por dose única, e (b) pelo menos uma fitase em uma quantidade total de cerca de 0,1 a cerca de 10 UFT por mg de cálcio elementar equivalente.
[0035] A composição da presente invenção pode ser descrita no presente como uma "composição de suplemento nutricional", designando uma composição que compreende pelo menos um nutriente, por exemplo, nutriente mineral, essencial para a nutrição humana. O nutriente pode ser um que seja deficiente ou subótimo na dieta de um sujeito em particular na quantidade disponível para absorção no trato GI do sujeito, de modo a que a saúde do sujeito possa ser aprimorada por administração da composição; ou o sujeito pode estar em risco de tal deficiência ou subotimalidade. No presente contexto, o pelo menos um nutriente compreende cálcio; outros nutrientes minerais, tais como magnésio, ferro, zinco e/ou fósforo estão opcionalmente presente além do cálcio. A composição pode também opcionalmente compreender um ou mais nutrientes orgânicos, tais como vitaminas, por exemplo, ácido ascórbico (vitamina C), vitamina D (que media a absorção intestinal de cálcio), vitamina K1 (também conhecida como filoquinona, fitomenadiona, ou fitonadiona) e vitamina K2 (menaquinonas). A composição pode também compreender vários flavonoides, tais como isoflavonas (por exemplo, genisteína). Uma composição da presente invenção é adequada para administração por qualquer via que libere a composição para o estômago e/ou intestino, por exemplo, por via oral ou através de sonda gástrica ou enteral.
[0036] Em realizações adicionais da presente invenção, uma composição como descrita no presente compreende ainda proteína. Vários estudos identificaram associações entre a ingestão de proteína na dieta e a densidade mineral óssea, taxas de perda óssea e incidência de fraturas. Assim, pode ser vantajoso incluir um componente proteico em uma composição descrita no presente ou fornecida em separado como um "complemento" suplementar a uma composição descrita no presente. Por exemplo, uma composição compreendendo proteína pode estar na forma de um pó que pode ser reconstituído com água ou leite. Alternativamente, a composição pode ser preparada como uma bebida pronta para beber. Várias fontes de proteína podem ser utilizadas em uma composição descrita no presente. Por exemplo, isolado(s) de proteína de soja, tais como uma formulação de isolado de proteína de soja de alta concentração (SUPRO® 783 disponível pela DuPont EUA) e uma formulação de isolado de proteína de soja de concentração moderada (SUPRO® LF IP disponível pela DuPont EUA) podem ser utilizados individualmente ou em combinação. A proteína pode estar presente na composição de cerca de 2,5 g a cerca de 7,5 g ou de cerca de 5 g a cerca de 12,5 g ou de cerca de 10 g a cerca de 17,5 g ou de cerca de 15 g a cerca de 30 g ou de cerca de 25 g a cerca de 50 g.
[0037] O cálcio está presente em uma composição da presente invenção na forma de pelo menos um sal e/ou quelato "fisiologicamente aceitável", isto é, um sal ou quelato que é não tóxico na quantidade a ser administrada via oral e que seja capaz de liberar íons de cálcio para a absorção no trato GI. Exemplos de sais e quelatos fisiologicamente aceitáveis de cálcio incluem, sem limitação, sais inorgânicos tais como o sal de carbonato (CaCO3) e sais de fosfato, incluindo fosfato monocálcico (FMC; Ca(H2PO4)2), fosfato dicálcico (FDC; CaHPO4), fosfato tricálcico (FTC; Ca3(PO4)2) (incluindo Calci-K® da Albion Laboratories, Inc. e os produtos tecnicamente equivalentes dos mesmos, que contêm FTC em conjunto com citrato de potássio) e hidroxiapatita (incluindo hidroxiapatita microcristalina), e sais e quelatos com ácidos orgânicos, tais como citrato e/ou malato (por exemplo, citrato de cálcio, citrato de cálcio tetra-hidratado, malato dicálcico (MDC) e malato citrato de cálcio (MCC)), formato, gluconato, glicerofosfato, glicinato (por exemplo, bisglicinato de cálcio, quelato de glicinato de cálcio, quelato de glicinato de cálcio tamponado e quelato de glicinato de cálcio sem sabor), lactato, levulinato, succinato e tartarato. Os sais de cálcio e de magnésio, tais como carbonato de cálcio e magnésio (dolomita), também podem ser utilizados, se desejados. Tal como indicado acima, em algumas realizações, pelo menos um dos sais de cálcio presente na composição é um sal de ácido orgânico, por exemplo, qualquer um dos sais com os ácidos orgânicos mencionados acima. Em uma realização ilustrativa, o cálcio está presente como MDC, sozinho ou em conjunto com o FTC.
[0038] É desejável que pelo menos uma porção, por exemplo, pelo menos cerca de 5%, do cálcio na composição esteja na forma de um sal ou quelato de ácido orgânico, tal como MDC, devido à solubilidade relativamente alta de tais sais em comparação a sais inorgânicos, tais como carbonato de cálcio ou FTC. Os sais mais solúveis tendem a proporcionar uma melhor biodisponibilidade do cálcio, particularmente quando administrados separadamente de alimentos. No entanto, uma desvantagem com os sais de ácidos orgânicos é que eles proporcionam tipicamente menos cálcio elementar equivalente por mg de sal do que é o caso com os sais inorgânicos. Por exemplo, o teor de cálcio elementar de carbonato de cálcio é de cerca de 40% e o de FTC de cerca de 38%, enquanto que de MDC é de apenas cerca de 29%. Assim, especialmente onde uma quantidade de dosagem relativamente alta de cálcio é desejável (por exemplo, cerca de 250 mg ou mais por dose única), será geralmente verificado como vantajoso incluir uma porção do cálcio sob a forma de um sal inorgânico, tal como carbonato de cálcio ou FTC. Em várias realizações, pelo menos cerca de 5%, pelo menos cerca de 7%, pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 33% ou pelo menos cerca de 50% do cálcio na composição está na forma de um ou mais sais de ácidos orgânicos ou quelatos, ilustrativamente MDC.
[0039] O termo "dose única" no presente significa uma quantidade de uma composição de suplemento nutricional ou terapêutica adequada para uma administração única a um sujeito humano em necessidade da mesma. Uma dose única pode ser apresentada como uma ou mais formas de dosagem distintas, tais como comprimidos, tabletes, pastilhas ou cápsulas; alternativamente, a composição pode tomar a forma de uma formulação granulada, em pó ou líquida não distinta, a partir da qual a dose única pode ser medida ou medida antes da administração. As formas de dosagem distintas, particularmente comprimidos, são geralmente preferidos para facilidade de uso e exatidão de dose.
[0040] Em certas realizações, a quantidade total de cálcio elementar equivalente por dose única é de cerca de 75 a cerca de 750 mg. A expressão "cerca de", quando qualificando qualquer quantidade no presente, deve ser entendida como significando + 15%, de preferência + 10%, mais preferencialmente + 5% do valor assim qualificado, a menos que indicado de outra forma. Quantidades, por exemplo, quantidades de dosagem, de cálcio apresentadas no presente são expressas em cálcio elementar equivalente, salvo indicação em contrário.
[0041] Quantidades inferiores a cerca de 75 mg por dose única são geralmente inadequadas para os usos da composição contemplada no presente. Tal quantidade de baixa dosagem de cálcio é pouco provável por si só para fornecer o benefício significativo para um sujeito humano; e para alcançar uma quantidade de dosagem benéfica um número inconvenientemente grande de doses únicas, por exemplo, comprimidos, teria que ser administrada diariamente. Em várias realizações, uma quantidade mínima de cálcio elementar equivalente por dose única (por exemplo, por comprimido) é de cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450 ou cerca de 500 mg.
[0042] Quantidades superiores a cerca de 750 mg, além de serem difíceis de formular como uma forma de dosagem distinta, tal como um comprimido em um tamanho conveniente para administração via oral, são geralmente desperdícios uma vez que o corpo pode não absorver uma grande dose de cálcio tal de uma só vez. Em várias realizações, uma quantidade máxima de cálcio elementar equivalente por dose única (por exemplo, por comprimido) é de cerca de 700, cerca de 650 ou cerca de 600 mg.
[0043] Sempre que uma combinação de sais orgânicos e inorgânicos de cálcio (por exemplo, MDC e FTC) foi utilizada, as quantidades relativas destes não são estritamente críticas, embora tipicamente verificar-se-á como desejável incluir, pelo menos, cerca de 25 mg, por exemplo, cerca de 25 a cerca de 400 mg, mais tipicamente cerca de 50 a cerca de 350 mg de cálcio elementar equivalente sob a forma de um ou mais sais de ácidos orgânicos. Por exemplo, cerca de 10% a 100%, mais tipicamente cerca de 20% a 100% ou cerca de 30% a 100% do cálcio pode estar desta forma. Em uma realização particular, MDC e FTC estão presentes em uma razão de cálcio elementar equivalente de cerca de 1:9 a cerca de 9:1.
[0044] Quando uma quantidade de dosagem relativamente alta de cálcio é necessária, por exemplo, em uma composição terapêutica ou de suplemento nutricional fornecendo cerca de 250 a cerca de 750 mg de cálcio elementar equivalente por dose única, torna-se menos crucial fornecer uma porção do cálcio no forma de um sal de ácido orgânico. Assim, em uma realização da presente invenção, uma composição é fornecida compreendendo (a) pelo menos um sal de cálcio fisiologicamente aceitável em uma quantidade total equivalente a cerca de 250 a cerca de 750 mg de cálcio elementar por dose única, e (b) pelo menos uma fitase em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 UFT por mg cálcio elementar equivalente.
[0045] De acordo com esta realização, qualquer sal ou sais de cálcio fisiologicamente aceitável(is) pode(m) ser usado(s), incluindo os mencionados acima. Ilustrativamente, uma quantidade mínima de cálcio elementar equivalente por dose única (por exemplo, por comprimido) de acordo com esta realização é de cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450 ou cerca de 500 mg, e uma quantidade máxima de cálcio elementar equivalente por dose única (por exemplo, por comprimido) é de cerca de 700, cerca de 650 ou cerca de 600 mg.
[0046] Em uma outra realização, uma composição é fornecida compreendendo (a) pelo menos um sal de cálcio inorgânico fisiologicamente aceitável em uma quantidade total de sal de cerca de 150 a cerca de 450 mg por dose única, e (b) pelo menos uma fitase em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10 UFT por mg de cálcio elementar equivalente. Ilustrativamente, uma quantidade mínima de sal de cálcio por dose única (por exemplo, por comprimido) de acordo com esta realização é de cerca de 200 ou cerca de 250 mg, e uma quantidade máxima de sal de cálcio por dose única (por exemplo, por comprimido) é de cerca de 400 ou cerca de 350 mg.
[0047] Uma composição de qualquer uma das realizações descritas no presente pode compreender, em adição ao cálcio, pelo menos uma fitase. A fitase é uma enzima fosfatase de origem vegetal ou microbiana que catalisa a hidrólise do ácido fítico ou fitato para liberar fosfato inorgânico (Pi), cuja forma o corpo absorve e utiliza o fósforo.
[0048] Em uma realização, a pelo menos uma fitase exibe atividade de fosfatase na faixa de pH que ocorre tipicamente no trato GI superior, mais particularmente no estômago, isto é, cerca de pH 1 até cerca de pH 3. Uma composição de acordo com esta realização da presente invenção pode ser esperada para liberar Pi a partir de fitato de dieta no estômago, tornando o Pi disponível para absorção ali ou em qualquer região mais distal do trato GI. Se a pelo menos uma fitase exibir adicionalmente atividade de fosfatase em níveis de pH mais elevados, por exemplo, de cerca de pH 4 a cerca de pH 6, este pode ser útil para permitir a hidrólise contínua de fitato no duodeno distal e além, onde o pH está mais perto de neutro do que no estômago. Muitos fitases de origem vegetal (tipicamente 6-fitases) mostram atividade inadequada no intervalo de cerca de pH 1 até cerca de pH 3, assim, fitases de origem microbiana (tipicamente 3-fitases), particularmente aquelas exibindo tanto atividade na faixa de pH 1 a 3 e pH mais elevado, são geralmente preferidas. No entanto, uma composição conforme descrita acima, em que a pelo menos uma fitase tem atividade apenas a níveis de pH mais elevados do que cerca de 3, por exemplo na faixa de pH 4 a 6, ainda é englobada pela presente invenção, uma vez que, mesmo que não resgate uma quantidade significativa de Pi biodisponível a partir de fitato no estômago, pode, no entanto, fazê-lo no duodeno distai e além.
[0049] Por exemplo, uma composição pode compreender uma primeira fitase, exibindo atividade em uma faixa de pH de cerca de 1 até cerca de 3. Em uma realização particular, esta primeira fitase também é ativa em uma faixa de pH de cerca de 4 a cerca de 6; alternativamente, uma composição compreende adicionalmente uma segunda fitase exibindo atividade em uma faixa de pH de cerca de 4 a cerca de 6. Em uma realização adicional, uma composição pode compreender uma primeira fitase, exibindo atividade em uma faixa de pH de cerca de 4 a cerca de 6.
[0050] O componente de fitase pode ser formulado para liberação imediata ou liberação controlada (por exemplo, retardada) ou ambos. Por exemplo, uma fitase de liberação imediata pode proporcionar atividade no estômago. Alternativamente ou em adição, uma porção da fitase pode ser formulada para liberar no intestino delgado (duodeno, jejuno e/ou íleo) e/ou cólon. A fitase formulada para liberação imediata é preferencialmente uma que exibe atividade na faixa de pH de 1 a 3, e uma formulada para liberação no intestino preferencialmente apresenta atividade na faixa de pH de 4 a 6. Em uma realização particular, uma composição compreende uma primeira fitase, exibindo atividade em uma faixa de pH de cerca de 1 a cerca de 3 e formulada para liberação imediata, e uma segunda fitase exibindo atividade em uma faixa de pH de cerca de 4 a cerca de 6 e formulada para liberação controlada ou retardada. Qualquer tecnologia de formulação de liberação controlada ou de liberação retardada conhecida pode ser utilizada.
[0051] Um fitase útil no presente úteis pode ser colhida a partir de um organismo não geneticamente modificado ou a partir de um organismo produzido por tecnologia recombinante.
[0052] Em uma realização, pelo menos uma fitase é derivada de uma ou mais plantas, tais como, sem limitação, Avena sativa (aveia), Lupinus albus (tremoço branco) ou Secale cereale (centeio).
[0053] Em uma outra realização, a pelo menos uma fitase é derivada de um ou mais fungos, tais como, sem limitação, Aspergillus niger, A. ficuum, A. fumigatus, Rhizopus microsporus (por exemplo, var. Oligosporus), Cryptococcus laurentii, Saccharomyces cerevisiae ou Schwanniomyces capriottii. Em um aspecto particular, a pelo menos uma fitase é derivada de A. niger, mais particularmente de A. niger recombinante. As fitases derivadas de A. niger estão disponíveis comercialmente e exemplos não limitativos de tais fitases incluem as vendidos sob as marcas Allzyme® (Alltech, EUA), Natuphos® (BASF, Alemanha), Nutri-Phytase 5000 (Ultra Bio-Logics, Inc., Canadá) e também Deerland Phytase (Deerland Enzymes, EUA).
[0054] Em ainda outra realização, a fitase é derivada de um ou mais bactérias. Exemplos não limitativos de bactérias adequadas incluem Bacillus subtilis, Citrobacter braakii, Escherichia coli, Hahella chejuensis, Obesumbacterium proteus, Serratia plymuthica, Yersinia enterocolitica, Y. intermedia, Y. kristensenii, Y. pestis e Y. rohdei. Em um aspecto particular, a fitase é derivada de E. coli.
[0055] O papel de fitase em uma composição da presente invenção é resgatar fosfato em forma biodisponível a partir de fitato da dieta, de modo a proporcionar um melhor equilíbrio Ca:P para remodelação óssea. O fosfato é raramente per se deficiente em uma dieta normal, mas muito dele é muitas vezes preso sob a forma de ácido fítico ou fitato que a quantidade absorvida pode ser inadequada para a remodelação óssea ideal, particularmente em sujeitos possuindo, ou em risco de, uma condição de baixa densidade óssea, tal como na pós-menopausa ou osteopenia relacionada à idade ou osteoporose. Recomendações oficiais atuais para suplementação de cálcio até agora falharam em explicar adequadamente para o efeito adverso de cálcio suplementar na liberação de fosfato a partir de fitato da dieta; um benefício particular da presente invenção é que ela diminui, anula ou inverte mesmo este efeito adverso.
[0056] No estudo relatado por Heaney & Nordin (2002), acima, calculou-se que para cada 500 mg (12,5 mmol) de cálcio suplementar ingerido, a absorção de fósforo foi reduzida em 166 mg (5,4 mmol). A solução proposta por eles foi administrar pelo menos parte do cálcio sob a forma de fosfato de cálcio. Isto pode ser realmente útil.
[0057] A presente invenção contempla uma solução alternativa para o dilema de cálcio/fósforo que, se desejada, pode ser combinada com a abordagem de Heaney & Nordin. Com o uso de fitase para resgatar fosfato de outra forma indisponível a partir da dieta, a quantidade de fosfato suplementar necessária para manter um equilíbrio saudável de Ca:P pode ser substancialmente reduzida ou mesmo eliminada.
[0058] Quanta fitase é necessária, no mínimo, para fornecer um benefício substancial a este respeito? Tal como indicado acima, as quantidades de fitase são mais significativamente expressas em UFT. Supondo, pela definição de UFT dada no presente, que 1 UFT de fitase libera 1 μmol de fósforo por minuto (ou 60 μmol de fósforo por hora) como Pi a partir de fitato em condições ótimas, que ao pH do estômago a fitase tem 50% de sua atividade ótima e que o tempo de residência médio de uma refeição no estômago é de 60 minutos, a quantidade de fósforo resgatado no estômago de uma refeição rica em fitato por 1 UFT de fitase é de 0,03 mmol. Além disso, assumindo pelo estudo de Heaney e Nordin que 75 mg de cálcio suplementar reduz a absorção de fósforo em 0,8 mmol, a quantidade de fitase necessária para resgatar esta quantidade pode ser calculada como 0,8/0,03 = 27 UFT. As maiores doses de cálcio exigirão quantidades proporcionalmente maiores de fitase para reparar a perda de fósforo disponível; para as presentes hipóteses uma quantidade adequada de fitase por mg de cálcio elementar equivalente na composição é de 27/75 = 0,36 UFT. Tendo em conta as imprecisões nos pressupostos acima e para a variação interindividual, acredita-se que uma quantidade minimamente útil de fitase de acordo com a presente realização seja de cerca de 0,1 UFT por mg de cálcio elementar equivalente. Por comparação, o teor de fitase do comprimido de OsteoChoice® acima mencionado é de apenas 22,5/600 = 0,0375 UFT por mg de cálcio elementar equivalente.
[0059] Ao calcular um limite superior para a quantidade de fitase útil em uma composição da presente invenção, observa-se que uma refeição classificada como "altamente inibidora" contém cerca de 1000 mg de fitato, e refeições vegetarianas podem conter níveis substancialmente mais elevados, até cerca de 2500 mg de fitato ou até mais. O fitato tem uma massa molecular de 660, e 1 mmol de fitato, quando totalmente hidrolisado, libera 6 mmol de fósforo como Pi. A hidrólise completa de 2500 mg de fitato, portanto, liberaria 2500 x 6/660 = 22,7 mmol de fósforo. Se, tal como calculado acima, 1 UFT de fitase resgata 0,03 mmol de fósforo a partir de uma refeição rica em fitato, a quantidade de fitase necessária para resgatar 22,7 mmol de fósforo é de cerca de 750 UFT. Isto representa cerca de 1 a cerca de 10 UFT por mg cálcio elementar equivalente, onde a quantidade de um cálcio suplementar por dose única é de cerca de 75 a cerca de 750 mg, tal como proposto no presente.
[0060] Assim, a pessoa do técnico no assunto lendo o presente descrição pode selecionar uma quantidade de fitase de cerca de 0,1 a cerca de 10, na maioria dos casos entre cerca de 0,3 a cerca de 3, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 1 UFT por mg de cálcio elementar equivalente na composição. No caso de um sal de fosfato, tal como FTC, ser incluído na composição, a quantidade de fitase pode, se desejado, estar na porção inferior da faixa, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 0,7 UFT por mg de cálcio elementar equivalente; na ausência de sal de fosfato será muitas vezes verificado ser desejável fornecer uma maior quantidade de fitase, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 3, ilustrativamente cerca de 0,7 a cerca de 2 UFT por mg de cálcio elementar equivalente.
[0061] Fontes de fitase variam em sua atividade específica. Geralmente será verificado preferível utilizar uma fitase de atividade específica relativamente alta, ilustrativamente maior do que cerca de 2,5 UFT/mg, por exemplo, cerca de 2,5 a cerca de 25 UFT/mg. Em realizações particulares, a fitase tem uma atividade específica maior do que cerca de 3, maior do que cerca de 4, maior do que cerca de 5 ou maior do que cerca de 10 UFT/mg. Várias fitases comerciais utilizadas em nutrição animal têm anunciado atividades específicas em torno de 5 UFT/mg. Uma fitase de atividade específica baixa como a que está presente nos comprimidos de OsteoChoice® acima mencionado (1,5 UFT/mg) pode ser utilizado, mas geralmente serão considerados inconvenientes ou difíceis de formular devido à massa relativamente grande de proteína enzimática necessária. Um exemplo de uma fitase particularmente adequada é uma fitase de A. niger recombinante tendo uma atividade específica de cerca de 15 UFT/mg ou superior.
[0062] Uma composição da presente invenção pode conter opcionalmente ingredientes adicionais. Como mencionado acima, nutrientes minerais adicionais, tais como magnésio, ferro e zinco na forma de sais e/ou quelatos destes elementos podem estar presentes, como vitaminas tais como ácido ascórbico, vitamina D, vitamina K1 e vitamina K2. Flavonoides, tais como isoflavonas (por exemplo, genisteína) e proteína podem também estar presentes.
[0063] Sais e quelatos ilustrativos de minerais que não cálcio que podem opcionalmente estar presentes incluem malato de dimagnésio, aspartato de magnésio, quelato de creatina de magnésio, quelato de glicinato de magnésio (incluindo quelato de glicinato de magnésio tamponado e quelato de glicinato de magnésio sem sabor), quelato de glutamina glicil magnésio, quelato de glicinato lisil magnésio, quelato de bisglicinato de ferro (por exemplo, Ferrochel® da Albion Laboratories, Inc. e os produtos tecnicamente equivalentes dos mesmos), quelato de glicinato aspartato ferroso (por exemplo, Sumalate® da Albion Laboratories, Inc. e os produtos tecnicamente equivalentes dos mesmos), glicinato férrico (por exemplo, Iron Taste-Free® da Albion Laboratories, Inc.), quelato de arginato de zinco, quelato de bisglicinato de zinco (incluindo quelato de bisglicinato de zinco sem sabor), quelato de bisglicinato de zinco citrato, quelato de histinato de zinco, quelato de glicinato de nicotinato de cromo, quelato de glicinato de cobre, quelato de glicinato de manganês, quelato de glicinato de molibdênio, quelato de glicinato de nicotinato de vanádio e suas combinações.
[0064] O termo "vitamina D" no presente inclui não só o colecalciferol (vitamina D3), mas análogos, precursores, pró-vitaminas e metabólitos destes tendo atividade de vitamina D incluindo, sem limitação, ergocalciferol (vitamina D2), 25-hidroxiergocalciferol, 25-hidroxicolecalciferol (25-OH vitamina D) e 1,25-diidroxicolecalciferol (1,25-DIOH vitamina D). A importância da vitamina D na absorção de cálcio é muito bem conhecida e não necessita ser adicionalmente discutida no presente; quantidades úteis se estiver presente em uma composição da presente invenção serão geralmente de cerca de 0,1 a cerca de 10 unidades internacionais (UI) de vitamina D por mg de cálcio elementar equivalente.
[0065] Considera-se que o ácido ascórbico ou um ou mais sais ou ésteres do mesmo pode(m) proporcionar algum benefício adicional ao tornar o fósforo ligado disponível para absorção no trato GI. Se a interação para esse fim entre fitase e ácido ascórbico é sinérgica ou meramente aditiva não tem consequência para a prática da presente invenção, sendo suficiente notar que quantidades úteis de ácido ascórbico se presente em uma composição da presente invenção serão geralmente de cerca 100 a cerca de 500, por exemplo, cerca de 250 a cerca de 400 mg por dose única.
[0066] Se desejado, agentes adicionais que podem beneficiar a saúde do osso podem ser incluídos na composição. Exemplos ilustrativos de tais agentes incluem genisteína e vitamina K2 (série menaquinona, por exemplo, menaquinona-7). A genisteína pode estar ilustrativamente presente em uma quantidade de cerca de 5 a cerca de 50, por exemplo, cerca de 10 a cerca de 40 mg por dose única. A vitamina K2 pode ilustrativamente estar presente em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 200, por exemplo, cerca de 50 a cerca de 150 μg por dose única. Um exemplo de uma composição compreendendo tais componentes adicionais é uma composição administrada duas vezes por dia (BID) tendo o seguinte: Compostos de cálcio: (malato dicálcico + trifosfato de hidróxido pentacálcico) - 500 mg Fosfato - 70 mg Aglicona de genisteína - 27 mg Bisglicinato de zinco citrato - 20 mg Trans-menaquinona 7 - 90 μg Colecalciferol - 400 UI
[0067] A composição opcionalmente compreende ainda um ou mais excipientes selecionados, por exemplo, a partir daqueles convencionalmente utilizados na preparação de formulações farmacêuticas, tais como diluentes, agentes ligantes, dispersantes, agentes molhantes, lubrificantes, deslizantes, etc. Muitos excipientes têm duas ou mais funções em uma composição farmacêutica. A caracterização no presente de um excipiente particular como tendo uma determinada função, por exemplo, diluente, agente ligante, desintegrante, etc., não deve ser lida como se limitando a essa função.
[0068] Os diluentes adequados ilustrativamente incluem, seja individualmente ou em combinação, lactose, incluindo lactose anidra e mono-hidrato de lactose; lactitol; maltitol; manitol; sorbitol; xilitol; dextrose e mono-hidrato de dextrose; frutose; sacarose e diluentes à base de sacarose, tais como açúcar compressível, açúcar de confeiteiro e esferas de açúcar; maltose; inositol; sólidos de cereais hidrolisados; amidos (por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, amido de tapioca, etc.), componentes de amido tais como amilose e dextratos, e amidos modificados ou processados, tais como amido pré-gelatinizado; dextrinas; celuloses incluindo celulose em pó, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicificada, fontes de grau alimentar de celulose α- e amorfa e celulose em pó, e acetato de celulose; carbonato de magnésio; óxido de magnésio; bentonita; caulim; cloreto de sódio; e similares.
[0069] Agentes ligantes ou adesivos são excipientes úteis, particularmente onde a composição estiver na forma de um comprimido. Tais agentes ligantes e adesivos devem conferir coesão suficiente para a mistura ser transformada em comprimidos para permitir operações de processamento normais, tais como dimensionamento, lubrificação, compressão e embalagem, mas ainda permitem que o comprimido se desintegre mediante a ingestão. Agentes ligantes e adesivos apropriados incluem, seja individualmente ou em combinação, acácia; tragacanto; glicose; polidextrose; amido, incluindo amido pré-gelatinizado; gelatina; celuloses modificadas incluindo metilcelulose, carmelose sódica, hidroxipropilmetilcelulose (HPMC ou hipromelose), hidroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose e etilcelulose; dextrina, incluindo maltodextrina; zeína; ácido algínico e sais de ácido algínico, por exemplo, alginato de sódio; silicato de alumínio magnésio; bentonita; polietileno glicol (PEG); óxido de polietileno; goma guar; ácidos de polissacarídeos; polivinilpirrolidona (povidona), por exemplo, povidona K-15, K-30 e K-29/32; ácidos poliacrílicos (carbômeros); polimetacrilatos; e similares.
[0070] Desintegrantes adequados incluem, seja individualmente ou em combinação, amidos, incluindo amido pré-gelatinizado e amido glicolato de sódio; argilas; silicato de alumínio magnésio; desintegrantes à base de celulose, tais como celulose em pó, celulose microcristalina, metilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixo grau de substituição, carmelose, carmelose cálcica, carmelose sódica e croscarmelose sódica; alginatos; povidona; crospovidona; polacrilina potássica; gomas, tais como ágar, guar, alfarroba, karaya, pectina e gomas tragacanto; dióxido de silício coloidal; e similares.
[0071] Agentes molhantes adequados incluem, seja individualmente ou em combinação, compostos de amônio quaternário, por exemplo, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio e cloreto de cetilpiridínio; dioctil sulfosuccinato de sódio; éteres de alquilfenil polioxietileno, por exemplo, nonoxinol 9, nonoxinol 10 e octoxinol 9; poloxâmeros (copolímeros em bloco de polioxietileno e polioxipropileno); óleos e glicerídeos de ácidos graxos de polioxietileno, por exemplo, polioxietileno (8) caprílico/diglicerídeos mono- e cápricos, óleo de rícino de polioxietileno (35) e óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (40); éteres alquílicos de polioxietileno, por exemplo, ceteth-10, laureth-4, laureth-23, oleth-2, oleth-10, oleth-20, esteareth-2, esteareth-10, esteareth-20, esteareth-100 e éter cetoestearílico de polioxietileno (20); ésteres de ácidos graxos de polioxietileno, por exemplo, estearato de polioxietileno (20), estearato de polioxietileno (40) e estearato de polioxietileno (100); ésteres de sorbitano; ésteres de polioxietileno sorbitano, por exemplo, polissorbato 20 e polissorbato 80; ésteres de ácido graxo de propileno glicol, por exemplo, laurato de propileno glicol; lauril sulfato de sódio; ácidos graxos e sais dos mesmos, por exemplo ácido oleico, oleato de sódio e oleato de trietanolamina; ésteres de ácidos graxos de glicerila, por exemplo, monooleato de glicerila monoestearato de glicerila e palmitoestearato de glicerila; ésteres de sorbitano, por exemplo, monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e monoestearato de sorbitano; tiloxapol; e similares.
[0072] Os lubrificantes reduzem o atrito entre uma mistura de comprimidos e equipamento de comprimidos durante a compressão de formulações de comprimidos. Os lubrificantes adequados incluem, seja individualmente ou em combinação, behenato de glicerila; ácido esteárico e sais do mesmo, incluindo estearatos de magnésio, cálcio e sódio; óleos vegetais hidrogenados; palmitoestearato de glicerila; talco; ceras; benzoato de sódio; acetato de sódio; fumarato de sódio; estearil fumarato de sódio; PEGs (por exemplo, PEG 4000 e PEG 6000); poloxâmeros; álcool polivinílico; oleato de sódio; lauril sulfato de sódio; lauril sulfato de magnésio; e similar.
[0073] Os deslizantes aprimoram as propriedades de fluxo e reduzem a estática em uma mistura de comprimidos. Deslizantes apropriados incluem, seja individualmente ou em combinação, dióxido de silício coloidal, amido, celulose em pó, lauril sulfato de sódio, trisilicato de magnésio e estearatos metálicos.
[0074] Outros excipientes, tais como agentes tamponantes, estabilizantes, antioxidantes, antimicrobianos, corantes, flavorizantes e edulcorantes são conhecidos na arte farmacêutica e podem ser utilizados. Os comprimidos podem ser não revestidos ou podem compreender um núcleo que é revestido, por exemplo, com um filme não funcional ou um modificador da liberação ou revestimento entérico. As cápsulas podem ter invólucros rígidos ou moles compreendendo, por exemplo, gelatina e/ou HPMC, opcionalmente em conjunto com um ou mais plastificantes.
[0075] A composição da presente invenção pode ser preparada por qualquer um dos processos convencionais de farmácia bem conhecidos dos técnicos no assunto. 4. Comprimidos e as cápsulas ilustrativas
[0076] Para ilustração apenas, um comprimido representativo da presente invenção, tal como exemplificado no presente a seguir, compreende cerca de 345 a cerca de 862 mg de MDC (equivalente a cerca de 100 a cerca de 250 mg de cálcio elementar), zero a cerca de 405 mg de FTC (equivalente a zero a cerca de 150 mg de cálcio elementar) e cerca de 100 a cerca de 200 UFT de fitase, em conjunto com excipientes de formulação. Opcionalmente, tais comprimidos compreendem adicionalmente cerca de 250 a cerca de 400 mg de ácido ascórbico ou um sal ou éster do mesmo.
[0077] Uma cápsula representativa da presente invenção compreende cerca de 138 a cerca de 276 mg de MDC (equivalente a cerca de 40 a cerca de 80 mg de cálcio elementar), cerca de 197 a cerca de 395 mg de FTC (equivalente a cerca de 75 a cerca de 150 mg de cálcio elementar), e zero a cerca de 150 mg de fosfato de sódio dibásico, em conjunto com excipientes de formulação. Opcionalmente e ilustrativamente a cápsula pode compreender adicionalmente um ou mais de quelato de glicinato de zinco (em uma quantidade equivalente a cerca de 2,5 a cerca de 5 mg de zinco elementar), colecalciferol (cerca de 250 a cerca de 500 UI), vitamina K2 (cerca de 60 a cerca de 120 μg) e genisteína (cerca de 20 a cerca de 40 mg).
[0078] Os comprimidos ou cápsulas conforme descritos acima podem liberar, por exemplo, um quinto a um, mais tipicamente uma metade a uma dose única por comprimido.
[0079] A presente invenção fornece um método para suplementar a nutrição mineral em um sujeito humano, compreendendo a administração via oral diária a um sujeito de uma a uma série de doses únicas de uma composição tal como descrito acima.
[0080] A dose diária total de cerca de 100 a cerca de 1500 mg cálcio elementar equivalente será geralmente verificada como útil de acordo com a presente realização. Tal dose total diária pode ser fornecida em 1 ou mais, por exemplo, 1 a 10, mais tipicamente 1 a 3 doses únicas de uma composição da presente invenção. Quando 2 ou mais doses são administradas diariamente, elas são preferencialmente administradas separadamente, em diferentes tempos do dia. Para doses diárias totais superiores a cerca de 750 mg de cálcio elementar equivalente, será claramente necessário administrar mais do que uma dose única de uma composição da presente invenção. É geralmente recomendado que não mais do que cerca de 500 mg de cálcio elementar equivalente deva ser administrado por via oral em qualquer momento. Assim, em algumas realizações, para doses diárias totais de até cerca de 500 mg, a administração única diária é adequada (embora a dose possa ser dividida, se desejado); para doses diárias totais de cerca de 500 a cerca de 1000 mg por dia, a administração duas vezes por dia é adequada; e para doses diárias totais de cerca de 1000 a cerca de 1500 mg por dia, administração diária de duas a três vezes a é apropriada.
[0081] Ilustrativamente, uma dose diária total mínima de cerca de 150, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450 ou cerca de 500 mg de cálcio elementar equivalente pode ser administrada. Ilustrativamente, uma dose diária máxima de cerca de 1400, cerca de 1300, cerca de 1200, cerca de 1100 ou cerca de 1000 mg de cálcio elementar equivalente pode ser administrada.
[0082] A administração é de preferência por via oral para liberar a composição diretamente para o estômago. É altamente desejável, embora não essencial, administrar uma composição da presente invenção na hora das refeições, de modo que a fitase possa trabalhar durante o tempo de residência da alimentação no estômago. Por exemplo, a composição pode ser tomada imediatamente antes, durante ou imediatamente após uma refeição. Alguns sujeitos podem preferir adicionar a composição à sua refeição antes de comê-la; para esta finalidade a composição pode ser fornecida, por exemplo, sob a forma de pó ou granulado em sachês de doses únicas individuais que podem ser abertos para polvilhar o conteúdo em alimentos, ou como uma mistura em pó para ser reconstituída com água ou um tipo de leite para formar um shake ou composição parecida com shake. O shake ou a composição parecida com shake também pode ser um substituto(a) de refeição.
[0083] O método da presente realização pode ser utilizado para fornecer suplementação de cálcio poupadora de fósforo para qualquer sujeito humano, por exemplo, um sujeito cuja dieta não forneça a dose diária total recomendada de cálcio. Por exemplo, um sujeito que tenha intolerância de curto a longo prazo de produtos lácteos (uma das principais fontes de cálcio em dietas ocidentais) podem se beneficiar do presente método. A dose diária recomendada (DDR) de cálcio promulgada pelo Gabinete de Suplementos Dietéticos dos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) é de 700 mg para crianças de 1 a 3 anos, subindo para 1000 mg em idades de 4 a 8 e 1.300 mg em idades de 9 a 18; para os homens adultos de 19 a 70 anos e mulheres em idade 19 a 50 anos a DDR é de 1000 mg, e para as mulheres acima de 51 anos e homens acima de 71 anos, a DDR é de 1200 mg.
[0084] O termo "poupadora de fósforo" no presente contexto significa que a redução habitual na disponibilidade de fósforo causada por suplementação de cálcio é mitigada ou eliminada, por exemplo, por inclusão de fósforo suplementar e/ou através de resgate de fósforo a partir de fitato na dieta, tal como descrito acima.
[0085] O presente método é também particularmente benéfico para aqueles em dietas vegetarianas ou veganas, particularmente as dietas ricas em alimentos à base de cereais e/ou leguminosas. Os níveis relativamente altos de fitato nessas dietas reduzem a disponibilidade de cálcio e outros minerais, particularmente de ferro, zinco e magnésio, e bloqueia uma grande proporção de fósforo na dieta em forma indisponível. Ao suplementar a ingestão de cálcio (e, opcionalmente, outro mineral) e, ao mesmo tempo, suplementar fósforo adicional e/ou resgatar fósforo por hidrólise de fitato, o presente método pode ajudar a garantir que as DDRs sejam satisfeitas.
[0086] A presente invenção fornece um método para o tratamento de uma condição de baixa densidade óssea, ou para retardar ou reverter a progressão de uma condição de baixa densidade óssea em um sujeito humano em necessidade do mesmo, compreendendo a administração via oral diária ao sujeito de uma a uma série de doses únicas de uma composição tal como descrita acima.
[0087] Os termos "tratar", "tratando", "tratável" e "tratamento" utilizados no presente incluem a redução ou eliminação de sintomas de uma condição de baixa densidade óssea. Eles também incluem a promoção de processos fisiológicos subjacentes, tal como atividade osteoblástica envolvida na formação óssea e reparação, e/ou inibição de processos fisiológicos subjacentes, tal como a atividade dos osteoclastos envolvida na quebra de osso. Em particular, estes termos incluem afetar positivamente a remodelação óssea em um sujeito com, ou em risco de, osteoporose ou perda óssea, de tal modo que a taxa de perda óssea seja reduzida ou que a perda óssea seja interrompida ou mesmo revertida.
[0088] Condições de baixa densidade óssea tratáveis pelo presente método incluem as que se manifestam como a osteomalácia, a osteoporose ou a osteopenia. Em uma realização particular, a condição de baixa densidade óssea a ser tratada está relacionada com a idade ou a osteopenia ou a osteoporose pós-menopáusica. Por exemplo, o sujeito tratado pelo presente método pode ser ilustrativamente uma mulher pós-menopáusica, por exemplo, de 50 anos de idade ou mais, ou de um homem de 70 anos ou mais velho.
[0089] Em realizações particulares, a condição de baixa densidade óssea está associada com uma ou mais de doença celíaca, doença hepática crônica, pancreatite crônica, síndrome de Cushing, fibrose cística, deficiência de estrogênio, síndromes de má absorção de gorduras, hiperparatiroidismo, hipertiroidismo, doença inflamatória do intestino, diabetes do tipo 2 ou o uso de uma ciclosporina, heparina, antagonista do receptor H2 de histamina, hormônio paratireoide, inibidores da bomba de prótons, esteroides ou fármacos de retinoide sistêmico.
[0090] A dose diária total de cerca de 250 a cerca de 1500 mg cálcio elementar equivalente geralmente será verificada como útil de acordo com o presente método terapêutico. Tal como no uso da composição como um suplemento nutricional, a dose diária total pode ser fornecida em uma ou mais, por exemplo, 1 a 10, mais tipicamente de 1 a 3, doses únicas de uma composição da presente invenção; onde 2 ou mais doses são administradas diariamente, elas são preferencialmente administradas separadamente, em diferentes tempos do dia. Novamente, é desejável administrar a composição por via oral, preferivelmente durante as refeições.
[0091] Ilustrativamente, uma dose diária total mínima de cerca de 300, cerca de 350, cerca de 400, cerca de 450 ou cerca de 500 mg de cálcio elementar equivalente pode ser administrada. Ilustrativamente, uma dose diária máxima de cerca de 1400, cerca de 1300, cerca de 1200, cerca de 1100 ou cerca de 1000 mg de cálcio elementar equivalente pode ser administrada. Em uma realização, a dose diária total é de cerca de 400 a cerca de 1200 mg cálcio elementar equivalente.
[0092] A administração de uma composição da presente invenção para o tratamento de uma condição de baixa de densidade óssea pode ser por iniciativa do próprio sujeito ou prescrito por um médico, e pode ser um componente de um regime terapêutico que inclui outras intervenções, tais como medicamentos e/ou mudanças de dieta.
[0093] A presente invenção é adicionalmente ilustrada, mas não limitada pelos Exemplos a seguir. Exemplos Exemplo 1: Composições para cápsulas
[0094] As composições 1-1 a 1-6 são preparadas como cápsulas tendo os ingredientes conforme mostrados na Tabela 1. As quantidades de ingredientes indicadas são para uma dose única, em uma cápsula única ou divididas entre duas cápsulas como indicado. MDC = malato dicálcico; FTC = fosfato tricálcico.
[0095] Os ingredientes são misturados a seco e encapsulados por métodos convencionais de farmácia. Onde a fitase estiver incluída, a temperatura da mistura é mantida abaixo de 40°C para evitar possível perda de potência da enzima. Tabela 1: Cá psula composições 1-1 a 1-6 Exemplo 2: Composições de comprimido
[0096] As Composições para 2-1 a 2-6 são preparadas como comprimidos tendo os ingredientes conforme mostrado na Tabela 2. As quantidades de ingredientes indicadas são para um único comprimido. MDC = malato dicálcico; FTC = fosfato tricálcico.
[0097] Os ingredientes são misturados a seco ou granulados e comprimidos através de métodos convencionais de farmácia. Onde fitase estiver incluída, a pressão de compressão e a temperatura são controladas para evitar aquecimento excessivo que possa causar a perda de potência da enzima. Se desejado, um excesso (por exemplo, 20%) de fitase pode ser adicionado à mistura de comprimido para compensar qualquer perda de potência durante o processamento. Tabela 2: Composições de comprimido 2-1 a 2-6 Exemplo 3: Composição de cápsula
[0098] A Composição 3 é preparada como cápsulas tendo os ingredientes conforme mostrados na Tabela 3. As quantidades de ingredientes são mostradas para uma única cápsula. Os ingredientes são misturados a seco e encapsulados por métodos convencionais de farmácia. MDC = malato dicálcico; FTC = fosfato tricálcico. Tabela 3: Composição de cápsula 3
[0099] A razão molar de Ca:P da Composição 3 é de cerca de 1,8:1, perto da razão de 1,6:1 utilizada na remodelação óssea. Exemplo 4: Composição de mistura em pó
[00100] A Composição 4 é uma mistura em pó para reconstituição com água ou vários tipos de leite, para formar um shake ou composição parecida com shake. A Tabela 4 lista os ingredientes para a mistura em pó. A proteína é derivada de uma formulação de isolado de proteína de soja de alta concentração (SUPRO® 783 disponível pela DuPont EUA) e uma formulação de isolado de proteína de soja de concentração moderada (SUPRO® LF IP disponível pela DuPont EUA). A mistura em pó também contém vitamina D, fósforo, magnésio e outros minerais e vitaminas que são levados em conta para declarações de rótulo. A mistura em pó tem uma razão de Ca:P de 1,6:1. A mistura em pó pode conter adicionalmente ingredientes de enchimento normal. Tabela 4: Pó composição da mistura 4
Claims (14)
1. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender: (a) um a uma série de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio, em uma quantidade total equivalente a 75 a 750 mg de cálcio elementar por dose unitária, em que pelo menos 5% da quantidade molar de cálcio na composição estando na forma de um ou mais sais de ácido orgânico cálcio e/ou quelatos de cálcio, e (b) um ou mais componentes de resgate de fósforo e, opcionalmente, um ou mais componentes contendo fósforo, em que a razão molar de cálcio para fósforo entregue por cada unidade de dose é de 1: 3 a 3: 1, e em que a composição compreende pelo menos uma fitase como um componente de resgate de fósforo em uma quantidade de 0,1 a 10 FTU (unidades de fitase).
2. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais ingredientes nutricionais adicionais independentemente selecionados do grupo que consiste em ácido ascórbico e sais e ésteres do mesmo, vitamina D e sais e quelatos de nutrientes minerais que não cálcio.
3. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender adicionalmente pelo menos um sal e/ou quelato de um nutriente mineral que não cálcio selecionado a partir do grupo constituído por aspartato de magnésio, quelato de creatina de magnésio, quelato de glicinato de magnésio, quelato de glutamina glicil magnésio, quelato de glicinato lisil magnésio, quelato de bisglicinato de ferro, quelato de glicinato aspartato ferroso, quelato de arginato de zinco, quelato de glicinato de zinco, quelato de histinato de zinco, quelato de glicinato de nicotinato de cromo, quelato de glicinato de cobre, quelato de glicinato de manganês, quelato de glicinato de molibdênio, quelato de glicinato de nicotinato de vanádio e suas combinações.
4. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender malato dicálcico (MDC) como um sal de ácido orgânico e/ou quelato de cálcio.
5. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada por compreender adicionalmente fosfato tricálcico (FTC).
6. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por ser em uma forma de um a uma série de comprimidos ou cápsulas compreendendo cada MDC em uma quantidade equivalente de 40 a 80 mg de cálcio elementar, FTC em uma quantidade equivalente de 75 a 150 mg de cálcio elementar, e de zero a 150 mg de fosfato dibásico de sódio.
7. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada por cada comprimido ou cápsula compreender adicionalmente um ou mais de quelato de glicinato de zinco em uma quantidade equivalente de 2,5 a 5 mg de zinco elementar, colecalciferol em uma quantidade de 250 a 500 UI, vitamina K2 em uma quantidade de 60 a 120 mg e de genisteína em uma quantidade de 20 a 40 mg.
9. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender um ou mais sais de ácido orgânico de cálcio e/ou quelatos orgânicos de cálcio, em que são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em carbonato de cálcio, fosfato monocálcico (FMC), fosfato dicálcico (FDC), hidroxiapatita, tetrahidrato citrato de cálcio, malato citrato de cálcio (MCC), formato de cálcio, gluconato de cálcio, glicerofosfato de cálcio, bisglicinato de cálcio, lactato de cálcio, levulinato de cálcio, malato dicálcico (MDC), succinato de cálcio e tartarato de cálcio.
10. COMPOSIÇÃO, caracterizada por compreender: (a) um a uma série de sais e/ou quelatos de cálcio em uma quantidade total equivalente a 75 a 750 mg de cálcio elementar por dose única, pelo menos 5% da quantidade molar de cálcio na composição estando na forma de um ou mais sais de cálcio e/ou quelatos orgânicos de cálcio; e (b) pelo menos uma fitase em uma quantidade total de 0,1 a 10 UFT (unidades de fitase) por mg de cálcio elementar equivalente.
11. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por pelo menos uma fitase estar presente em uma quantidade total de 0,3 a 3 UFT por mg de cálcio elementar equivalente.
12. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada por ser na forma de um a uma série de comprimidos ou cápsulas compreendendo cada um 345 a 862 mg de MDC, de zero a 405 mg de FTC e 100 a 200 UFT fitase por comprimido.
13. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos uma fitase compreender uma 3-fitase.
14. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos um fitase estar presente em uma quantidade total de 0,3 a 3 UFT por mg de cálcio elementar equivalente.
15. COMPOSIÇÃO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por compreender um a uma série de doses únicas, cada dose única compreendendo: (a) 250 mg a 800 mg no total de um ou mais de sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio e (b) um componente contendo fósforo que é separado de ou parcialmente ou totalmente fornecido pelos ditos um ou mais sais de cálcio e/ou quelatos de cálcio; em que a razão molar de cálcio para fósforo liberada por cada dose única é de 1:3 a 3:1.
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