JP2020516588A - オメガ３食物サプリメントにおけるアスピリン不使用のアスピリン誘発性レゾルビン類の作製 - Google Patents

Abstract

本発明は、アスピリン又はアスピリン様化合物を必要とする対象を特定することと；サリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンを含む組成物であって、胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である組成物を対象に与えることとを含む、原位置でアスピリンを作製する組成物並びに方法を含む。【選択図】図１

Description

本発明は、概してアスピリンの分野に関し、より詳細には、胃でアスピリンの有害副作用を受けることなく、原位置でアスピリンを作製する新規組成物及び方法に関する。

本発明の範囲を制限することなく、その背景をアスピリンと併せて説明する。

係る特許は、Ｄｒａｐｅａｕらに発行された米国特許第８５８６０７３号明細書の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒｅｓｏｌｖｉｎ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍａｔｔｏｒｙ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」である。この発明者らは、レゾルビン類及び抗炎症性化合物としてのその使用を教示している。レゾルビン類は、ポリマー又は脂質を含む薬剤デポなど、様々な剤形で投与することができる。レゾルビン類を含む医薬処方は、急性疼痛及び慢性疼痛など、様々な疾患を治療するのに用いられる。

係る別の特許は、Ｓｅｒｈａｎらに発行された米国特許第７３４１８４０号明細書の「Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅｓ ｏｆ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｆｏｒ ｅｉｃｏｓａｐｅｎｔａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ ａｎａｌｏｇｓ」である。この発明者らは、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）由来の抗炎症性化合物と相互作用する受容体の同定及び使用方法を教示している。これらの受容体はＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリーであり、抗炎症活性の候補物質、特にＥＰＡの類似体である物質をスクリーニングするのに有用である。このような類似体は「レゾルビン類」と呼ばれ、通常ジ−及びトリ−ヒドロキシＥＰＡ類似体である。

米国特許第８５８６０７３号明細書 米国特許第７３４１８４０号明細書

発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段

一実施形態において、本発明は原位置でアスピリン又はアスピリン様分子を作製する方法を含み、本方法は、アスピリン又はアスピリン様化合物を必要とする対象を特定することと；サリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンを含む組成物であって、胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である組成物を対象に与えることとを含む。体内に入ると、本発明の化合物は、様々な反応条件下、並びに／あるいはアスピリン又は他のアスピリン様化合物を形成し得る酵素及び他の化学修飾剤の存在下で、様々な化学反応を受けることを当業者は認識するであろう。効果は、アスピリン及びアスピリン様化合物の鎮痛又は他の公知の活性の形態で測定することができる。一態様において、サリチル酸メチルの供給源は、冬緑油つまりヒメコウジ油である。別の態様において、サリチル酸メチルの供給源は、シラタマノキ属、カバノキ属、シモツケ属又はヒメハギ属である。別の態様において、サリチル酸メチルは１０ｍｇから６０ｍｇの量で与えられる。別の態様において、アセチル供与体は３０ｍｇから３００ｍｇの量で与えられる。別の態様において、Ｌ−アルギニンは３ｍｇから４０ｍｇの量で与えられる。別の態様において、本方法は、組成物をジェルキャップ、錠剤、散剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ソフトゲル剤、湿布、坐剤、又はセラム剤に充填することをさらに含む。別の態様において、本方法は、組成物を経口、舌下、皮下、経皮、筋内、経鼻、皮内、経肺、肺胞内、膣内、直腸内、腹腔内又は静脈内投与用に調製することをさらに含む。別の態様において、組成物はアスピリン、アスピリン様生成物、又は別々に摂取するのと比較した場合、有効性の増加、及びオフターゲット効果の低下を示す。別の態様において、アセチル供与体は酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミンである。別の態様において、本方法はオメガ３食物サプリメントを組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、本方法は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、本方法は、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、組成物は、蜜ろう、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、Ｎ−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから選択される乳化剤を含む。別の態様において、組成物は１つ又は複数の緩衝剤を含む。

別の実施形態において、本発明は、サリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンを含む組成物を含む栄養サプリメントを含み、この組成物は、胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である。一態様において、サリチル酸メチルの供給源は、冬緑油つまりヒメコウジ油である。別の態様において、サリチル酸メチルの供給源は、シラタマノキ属、カバノキ属、シモツケ属、又はヒメハギ属である。別の態様において、サリチル酸メチルは１０ｍｇから６０ｍｇの量で与えられる。別の態様において、アセチル供与体は３０ｍｇから３００ｍｇの量で与えられる。別の態様において、Ｌ−アルギニンは３ｍｇから４０ｍｇの量で与えられる。別の態様において、組成物は、ジェルキャップ、錠剤、散剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ソフトゲル剤、湿布、坐剤、又はセラム剤で与えられる。別の態様において、組成物は、経口、舌下、皮下、経皮、筋内、経鼻、皮内、経肺、肺胞内、膣内、直腸内、腹腔内又は静脈内投与用に調製される。別の態様において、組成物はアスピリン、アスピリン様生成物、又は別々に摂取するのと比較した場合、有効性の増加、及びオフターゲット効果の低下を示す。別の態様において、アセチル供与体は、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミンである。別の態様において、組成物は、オメガ３食物サプリメントを組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、組成物は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、組成物はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、組成物は蜜ろう、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、Ｎ−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから選択される乳化剤を含む。別の態様において、組成物は１つ又は複数の緩衝剤を含む。

別の実施形態において、本発明はサリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンを含む栄養サプリメントを含み、組成物は胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である。

別の実施形態において、本発明は本質的にサリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンからなる栄養サプリメントを含み、組成物は胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である。

別の実施形態において、本発明はサリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンからなる栄養サプリメントを含み、組成物は胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である。

別の実施形態において、本発明はサリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミン、Ｌ−アルギニン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む栄養サプリメントを含み、このサプリメントは、胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である。

別の実施形態において、本発明は本質的にサリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミン、Ｌ−アルギニン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からなる栄養サプリメントを含み、このサプリメントは、胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である。

別の実施形態において、本発明はサリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミン、Ｌ−アルギニン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からなる栄養サプリメントを含み、このサプリメントは、胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である。

別の実施形態において、本発明は疼痛緩和又は心血管機能向上を必要とする対象を治療する方法を含み、本方法は、アスピリン又はアスピリン様化合物を必要とする対象を特定することと；サリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンを含むサプリメントであって、胃でアスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である組成物を対象に与えることとを含む。一態様において、サリチル酸メチルの供給源は冬緑油つまりヒメコウジ油である。別の態様において、サリチル酸メチルの供給源はシラタマノキ属、カバノキ属、シモツケ属、又はヒメハギ属である。別の態様において、サリチル酸メチルは、１０ｍｇから６０ｍｇの量で与えられる。別の態様において、アセチル供与体は、３０ｍｇから３００ｍｇの量で与えられる。別の態様において、Ｌ−アルギニンは、３ｍｇから４０ｍｇの量で与えられる。別の態様において、本方法は、組成物をジェルキャップ、錠剤、散剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ソフトゲル剤、湿布、坐剤、又はセラム剤に充填することをさらに含む。別の態様において、本方法は、組成物を経口、舌下、皮下、経皮、筋内、経鼻、皮内、経肺、肺胞内、膣内、直腸内、腹腔内又は静脈内投与用に調製することをさらに含む。別の態様において、組成物は、アスピリン、アスピリン様生成物、又は別々に摂取するのと比較した場合、有効性の増加、及びオフターゲット効果の低下を示す。別の態様において、アセチル供与体は、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミンである。別の態様において、本方法は、オメガ３食物サプリメントを組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、本方法は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）を組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、本方法はドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を組成物に添加することをさらに含む。別の態様において、組成物は、蜜ろう、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、Ｎ−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから選択される乳化剤を含む。別の態様において、組成物は１つ又は複数の緩衝剤を含む。

本発明の特徴及び利点をより完全に理解するため、以下、添付図と併せて、発明を実施するための形態を記載する。

本発明の有機化学の単純な原理に基づき、原位置でアスピリンを生成する基本反応式を示す。 原位置アスピリン生成反応の具体例を示す。

以下、本発明の様々な実施形態を成し、使用することを詳細に記載するが、本発明は多様な具体的状況において具現化することができる多くの適用可能な発明概念を提供すると認識される。ここに記載する具体的な実施形態は、本発明を成し、使用する具体的な方法を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

本発明の理解を容易にするため、用語の多くを以下に定義する。ここで定義する用語は、本発明に関する分野の当業者に一般的に理解される意味を有する。「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」などの用語は、単数の実体のみを指すことを意図せず、一般的な集合を含み、その具体例は説明のために使用され得る。ここでの専門用語は、本発明の具体的な実施形態を記載するために用いられるが、これらの使用は、請求項での概要を除いて、本発明を限定するものではない。

ここで記載する本発明は、容易に利用でき、機能性食品産業で用いられる規制に準拠した材料から、アスピリン及びアスピリン様化合物を原位置で生成する新規方法に関する。アスピリンを使用することなく、体内でアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するため、この手順は魚油栄養サプリメントに組み込まれる。この新規方法は、使用の容易さ、サプリメント産業の規制順守、及び同じ処方にこれら材料のすべてを有する接近効果により、アスピリン誘発性レゾルビン類の変換が増加するという利点を有する。これは、アスピリンを使用することなく、一括の単純な処方で、体内で直接アスピリン誘発性レゾルビン類を作る方法を記載する初めての著作物である。

魚油由来の多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）は、無数の異なる機構からヒトの健康を維持する重要な能力について明らかにされている。魚油のＰＵＦＡのうち、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は、生物活性で重要な役割を有する。最近１５年間にわたる研究では、ＥＰＡ及びＤＨＡは実際に体内におけるプロドラッグであり、その生体内での生物活性はレゾルビン類（Ｒｖ）及びプロテクチン類（ＰＤ）と呼ばれる強力な抗炎症性代謝産物の作製によるものであることが示されている。様々な程度の抗炎症性を有する異なるレゾルビン類及びプロテクチン類は、ＥＰＡ及びＤＨＡの両方から作製される。

数百の臨床研究が長年実施されており、体内の心血管系の健康及び健康的な炎症状態を維持するＥＰＡ及びＤＨＡ含有オメガ３サプリメントの健康上の効果を示している。これらの研究のメタ分析によれば、参加者が低用量のアセチルサリチル酸（アスピリン）を同時に摂取する場合、研究結果がより有効で有意となることを示す。最近の研究では、低用量のアスピリンの存在下でオメガ３サプリメントを摂取する際の抗炎症性の増加は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）酵素のアセチル化によるものであることが示されている。ＣＯＸ−２は、ＥＰＡ及びＤＨＡをレゾルビンの新規種に酵素変換させる。この新規種は、アスピリンにより誘発されないレゾルビン類に比べ、さらに大きな抗炎症性を保有するアスピリン誘発性レゾルビン類（ＡＴ−Ｒｖ）として知られる。

アスピリン、及びＥＰＡ／ＤＨＡ含有栄養サプリメントを別々に摂取する際の問題は、胃腸で互いに反応するよりも前に、アスピリン、ＥＰＡ及びＤＨＡの代謝により、オフターゲット効果の可能性があることである。本発明は、この状況を回避し、アスピリン、ＥＰＡ及びＤＨＡをアスピリン誘発性レゾルビン類に変換する効果を増加させる。

剤形
本発明の組成物を使用するための投与単位は混合され、イオン又は共役結合を形成し得る。本発明のサリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは、経口、静脈内（ボーラスもしくは注入）、腹腔内、皮下、又は筋内剤形で投与され得、すべて医薬分野の当業者に周知の剤形が用いられる。特定の位置又は送達方法に応じて、治療を必要とする患者に本発明のサリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンを与えるために、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、及び乳剤などの異なる剤形が使用され得る。サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは、公知の塩形態のいずれか１つとしても投与され得る。

意図した投与形態に基づき、従来の薬務と一致するものとして選択される好適な医薬品の塩、緩衝剤、希釈剤、増量剤、賦形剤及び／又は担体（ここではまとめて医薬的に許容される担体又は担体材として言及される）と混合し、サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンを投与することができる。投与に最も優れた位置に応じて、例えば経口、直腸、局所、静脈注射又は非経口投与用の特定剤形について最大及び／又は一貫した投薬を提供するように、サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンを調製し得る。サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは単独で投与され得るが、一般的には医薬的に許容される担体と混合された安定した塩形態で提供される。選択される投与型及び／又は位置に応じて、担体は固体又は液体であり得る。

本発明を用いて有用な剤形を作製するための技術及び組成物は、以下の１つ又は複数の文献に記載され：Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｐｈｉｌｉｐ Ｏ．；Ｋｎｏｂｅｎ，Ｊａｍｅｓ Ｅ．；Ｔｒｏｕｔｍａｎ，Ｗｉｌｌｉａｎ Ｇ，ｅｄｓ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄａｔａ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００２；Ｐｒａｔｔ ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，ｅｄｓ．，Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９０；Ｋａｔｚｕｎｇ，ｅｄ．，Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｎｉｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００７；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，ｅｄｓ．，Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｔｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，２００１；Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ．，２０００；Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，Ｔｈｉｒｔｙ−Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ、ロンドン、１９９９）；これらすべては参照等により組み込まれ、関連個所は参照によりここに組み込まれる。

例えば、サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは錠剤に含まれ得る。錠剤は、例えば好適な結合剤、滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、流動誘起剤及び／又は溶融剤を含有し得る。例えば、経口投与は、錠剤、ジェルキャップ、カプレット又はカプセルの投与単位形であり得、活性薬剤成分はラクトース、ゼラチン、寒天、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトール、それらの混合物など、無毒の医薬的に許容される不活性担体と組み合わされる。本発明との使用に好適な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、グルコース又はβ−ラクトース）、コーンシロップ、天然及び合成ゴム（例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどを含む。本発明と使用する滑剤は、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、それらの混合物などを含み得る。崩壊剤は、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム、それらの混合物などを含み得る。

サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは、荷電又は非荷電のリポソーム送達システムの形態、例えば小型単層小胞、大型単層小胞、及び多層小胞で投与され得る。リポソームは、リン脂質（例えば、コレステロール）、ステアリルアミン及び／又はホスファチジルコリン、それらの混合物などの１つ又は複数を含み得る。

また、サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは、薬物担体として、又はプロドラッグとして、１つ又は複数の可溶性、生分解性、生体許容性のポリマーと結合し得る。このようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシルプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシン、それらの混合物などを含み得る。さらに、サリチル酸メチル、ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは、１つ又は複数の生分解性ポリマーと結合して、サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンの制御放出を達成し得る。本発明と使用する生分解性ポリマーは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸及びポリグリコール酸の共重合体、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリラート類、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロック共重合体、それらの混合物などを含む。

一実施形態において、ゼラチンカプセル（ジェルキャップ）は、サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニン、並びにラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等の粉末担体などを含み得る。希釈剤は、圧縮錠を作るのに用いられ得る。錠剤及びカプセルはどちらも即時放出、混合放出又は持続放出製剤として製造され、数分から数時間かけて様々な薬剤放出を提供し得る。圧縮錠を糖衣又はフィルムコートして、任意の不快な味を消し、錠剤を空気から保護し得る。腸溶コーティングを用いて、消化管等において選択的崩壊を提供し得る。

液体剤形で経口投与するため、経口薬剤成分はエタノール、グリセロール、水などの任意の経口性で無毒の医薬的に許容される不活性担体と組み合わされ得る。好適な液体剤形の例としては、液剤又は水性懸濁剤、医薬的に許容される油脂、アルコール類、又はエステル類などの他の有機溶剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成される液剤及び／又は懸濁剤、並びに発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が挙げられる。このような液体剤形は、例えば好適な溶剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤、それらの混合物などを含有し得る。

経口投与用液体剤形は、着色剤及び香味剤も含み得、患者受容性が増すことで、投与計画の順守を増加させる。一般的に、水、好適な油、生理食塩水、水性デキストロース（例えば、グルコース、ラクトース及び関連糖溶液）並びにグリコール類（例えば、プロピレングリコール又はポリエチレングリコール）は、非経口液剤用の好適な担体として使用され得る。非経口投与用液剤は、一般的に、活性成分の水溶性塩、好適な安定剤、及び必要であれば緩衝塩を含む。単独か、又は併用される酸化防止剤、例えば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム及び／又はアスコルビン酸は、好適な安定剤である。クエン酸及びその塩、並びにＥＤＴＡナトリウムも、安定性を高めるために含まれ得る。また、非経口液剤は、例えば塩化ベンザルコニウム、メチルもしくはプロピルパラベン、及び／又はクロロブタノールなど、医薬的に許容される防腐剤を含み得る。好適な医薬担体は、本分野で標準的な参考書となっている、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ ＣｏｍｐａｎｙのＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓに記載され、関連個所は参照によりここに組み込まれる。

鼻腔、静脈洞、口、咽喉、食道、気管、肺、及び肺胞に直接送達するため、サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは、好適な経鼻媒体を使用して経鼻剤形としても送達され得る。皮膚及び経皮送達のため、サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンは、当業者に周知である、ローション剤、クリーム剤、油剤、エリキシル剤、セラム剤、経皮皮膚パッチなどを用いて送達され得る。非経口及び静脈内剤形は、医薬的に許容される塩及び／又は鉱物、並びに他の材料も含み得、例えば緩衝化された等張液など、選択される注入又は送達システムの形に適合される。サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニン投与用の有用な医薬剤形の例としては、以下の剤形が挙げられ得る。

カプセル 標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセルにそれぞれ粉末有効成分１０〜５００ミリグラム、ラクトース５〜１５０ミリグラム、セルロース５〜５０ミリグラム、及びステアリン酸マグネシウム６ミリグラムを充填することにより、カプセルを調製し得る。

軟ゼラチンカプセル 有効成分の混合物を大豆油、綿実油又はオリーブ油等の可消化油に溶解する。有効成分を調製し、容積式ポンプを用いてゼラチンに注入し、例えば有効成分１００〜５００ミリグラムを含有する軟ゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。

錠剤 多くの錠剤は、投与単位が有効成分１００〜５００ミリグラム、コロイド状二酸化ケイ素０．２ミリグラム、ステアリン酸マグネシウム５ミリグラム、微結晶性セルロース５０〜２７５ミリグラム、デンプン１１ミリグラム、及びラクトース９８．８ミリグラムであるように、従来の手順により調製される。適当なコーティングを付して、食味又は吸収遅延を増加させ得る。

サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンを有する発泡性錠剤を提供するため、例えばクエン酸一ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの適当量を混合した後、水を除いてローラー圧密し、薄片を形成してから粉砕し、粒状物を生じる。その後、粒状物は、活性成分、薬剤及び／又はその塩、従来のビーズ又は充填剤、並びに任意に甘味料、風味及び滑剤と組み合わせられる。

注射液剤 注射による投与に好適な非経口組成物は、１．５重量％の有効成分を脱イオン水に撹拌することにより調製され、例えば１０体積％までのプロピレングリコール及び水と混合される。この液剤は塩化ナトリウムで等張化され、限外ろ過等を用いて滅菌される。

懸濁剤 水性懸濁剤は、各５ｍｌが微粉化された有効成分１００ｍｇ、カルボキシメチルセルロースナトリウム２００ｍｇ、安息香酸ナトリウム５ｍｇ、ソルビトール溶液ＵＳＰ１．０ｇ、及びバニリン０．０２５ｍｌを含有するように、経口投与用に調製される。

小型錠剤について、有効成分が６〜１２Ｋｐの硬度に圧密される。最終錠剤の硬度は、顆粒剤又は粒状物を調製する際に使用される線形ローラー圧密の強度に影響され、顆粒剤又は粒状物は、例えば炭酸水素一ナトリウム及び炭酸水素ナトリウムの粒度に影響される。より小さい粒度の場合、線形ローラー圧密の強度は約１５〜２０ＫＮ／ｃｍが用いられ得る。

好適な液体剤形の例としては、液剤又は水性懸濁剤、医薬的に許容される油脂、アルコール類、又はエステル類などの他の有機溶剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤、懸濁剤、非発泡性顆粒剤から再構成される液剤及び／又は懸濁剤、発泡性顆粒剤から再構成される発泡性製剤が挙げられる。このような液体剤形は、例えば、好適な溶剤、防腐剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味料、増粘剤、及び溶融剤を含有し得る。経口剤形は、任意に香味剤及び着色剤を含有する。非経口及び静脈内剤形は、鉱物及び他の材料も含み得、選択される注入又は送達システムの形に適合される。

サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンの組成物は、即時放出、速放、徐放、２相性放出などの放出用に調製され得る。「即時放出」は放出が始まると数秒からわずか約３０分で活性剤が環境に放出されることを意味し、投与後わずか約２分以内に放出が始まる。即時放出では、薬剤の放出が大幅に遅れることはない。「速放」は放出が始まると１〜５９分又は０．１分〜３時間で活性剤が環境に放出されることを意味し、投与後数分以内、又は投与後の遅延期間（時間差）終了後、放出し始めることができる。ここで用いられるように、「徐放」プロファイルという用語は、薬学分野で広く認識されている定義を前提としている。徐放剤形は、長期間にわたって実質的に一定速度で薬剤を放出するか、又は実質的に一定量の薬剤を長期間にわたって徐々に放出する。一般的に、徐放性錠剤は、従来の剤形（例えば、液剤又は従来の速放性固体剤形）の薬剤と比較して、投薬頻度を少なくとも２倍低減させる。「制御放出」は、約８時間から約１２時間、１６時間、１８時間、２０時間、１日又は１日超までの期間に活性剤を環境に放出させることを意味する。「持続放出」は活性剤の徐放を意味し、考案物が投与される対象の血液又は標的組織で、一定の薬剤濃度を維持する。薬剤放出に関して、「制御放出」という用語は、「徐放」、「持効性放出」「持続放出」又は「遅放出」という用語を含み、これらの用語は薬学で用いられる通りである。投与後数分以内で、又は投与後の遅延期間（時間差）終了後、制御放出を開始することができる。

遅放出剤形は、薬剤がゆっくりと、おおよそ連続的に例えば３時間、６時間、１２時間、１８時間、１日、２日超、１週間、又は２週間超にわたって放出されるように、ゆっくりした放出速度を提供するものである。

時限放出剤形は、最初の曝露の瞬間から使用環境まで調整されるように、所定の期間後に薬剤を放出し始めるものである。

一般的に、標的放出剤形は経口剤形を指し、対象の消化管の特定箇所に薬剤を送達するように設計されたものである。典型的な標的剤形は腸溶性剤形であり、薬剤を対象の中部から下部腸管に送達するが、胃又は口には送達しない。他の標的剤形は、胃、空腸、回腸、十二指腸、盲腸、大腸、小腸、結腸、又は直腸などの消化管の別の部位に送達することができる。

「遅延放出」は、薬剤の最初の放出がおおよその遅延（又は時間差）期間終了後に起こることを意味する。例えば、徐放性組成物からの薬剤の放出が２時間遅れれば、組成物、つまり剤形を対象に投与した後約２時間で薬剤の放出が開始する。一般的に、遅延放出は薬剤の放出が投与後わずか数分で始まる即時放出の反対である。従って、特定の組成物からの薬剤放出プロファイルは、遅延−徐放又は遅延−速放となり得る。「遅延−徐」放プロファイルは、最初の遅延期間の終了後に薬剤の徐放が始まるものである。「遅延−速」放プロファイルは、最初の遅延期間終了後に薬剤の速放が始まるものである。

パルス放出剤形は、低濃度のトラフが散在した、高有効成分濃度のパルスを提供するものである。２つのピークを含むパルスプロファイルは、「２峰性」又は「２相性」として記載され得る。

擬一次放出プロファイルは、一次放出プロファイルに近いものである。一次放出プロファイルは、単位時間当たり最初の薬剤投入量の一定割合を放出する剤形の放出プロファイルである。

擬ゼロ次放出プロファイルは、ゼロ次放出プロファイルに近いものである。ゼロ次放出プロファイルは、単位時間当たり薬剤の一定量を放出する剤形の放出プロファイルである。

得られる生成物は、調製された水難溶性薬剤の溶解率を高めるためにも調製され得る。

本発明は、以下の（１）単純な市販の出発材料を用いて、生体内及び原位置の両方でアスピリンを作製する方法、（２）冬緑油（サリチル酸メチルの供給源）、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、及びＬ−アルギニンを用いる方法、（３）この原位置アスピリン生成方法をＥＰＡ／ＤＨＡ含有魚油と併せて、単一の送達形態で、アスピリンを別に摂取する必要なく、体内でアスピリン誘発性レゾルビン類を作製すること、（４）このアスピリン生成方法は、ＥＰＡ／ＤＨＡ含有魚油の場合に用いられるが、単独で、又は公知の他の化合物と用いられ得て、アスピリンと同時に摂取した場合の薬効を有すること、を含むが、これらに限定されない。

冬緑油、酢酸ビタミンＥ、及びＬ−アルギニンに加えて、その他の原料はＥＰＡ及び／又はＤＨＡである。ここに記載されたアスピリン生成組成物及び方法は、栄養サプリメントにおいて個別に用いることができ、体内でアスピリンを生成する。ここで教示されるこの組成物及び方法は、栄養／食物サプリメントにおける使用のため、世界の規制機関により承認された通常の栄養原料を使用している。本組成物及び方法は、ＥＰＡ及びＤＨＡが有効性を増加させ、別々に摂取した場合に生じるオフターゲット効果を低下する同じ処方で、アスピリンの原位置生成を行う。溶解性及び材料均一性を増加させるため、乳化剤として蜜ろうを用い、この処方をソフトゲル送達形態にすることができる。原位置でアスピリンを形成する組成物及び方法は、散剤、錠剤、クリーム剤、ローション剤、及び液体送達形態で適用することもできる。また、原位置でアスピリンを生成する組成物及び方法は、アスピリンの生成がヒトの健康に有益となる任意の応用に適用することもできる。

図１は、有機化学の単純な原理に基づき、原位置でアスピリンを生成する基本反応式を示す。このプロセスにおける第１段階は、サリチル酸メチル（例えば、冬緑油の主成分である）のフェノール性水素を脱プロトン化することができる塩基の選択である。この水素のｐＫａは、芳香環におけるエステル基のさらなる安定化により、フェノール性アルコール類の通常の数である１０よりも小さくなる。従って、（Ｌ−アルギニンのアミンのような）比較的弱い塩基でも、フェノール性水素をアルコキシドに脱プロトン化することができる。この反応の次の工程は、アセチル供与体であり、機能性食品産業における規制に準拠した天然化合物を添加することである。一般的なビタミン類のアセチル誘導体（酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロールなど）は、１つの選択である。この反応の機構は、塩基によるフェノール性水素の脱プロトン化を含み、アルコキシドを形成する。次に、求核アルコキシドは、供与体分子上のアセチル基のカルボニル炭素を攻撃し、４面体中間体の形成及び崩壊により、アセチルサリチル酸メチル及び副産物としてアルコールを生成する。アセチルサリチル酸メチルのエステル基は、体内で多くのエステラーゼ酵素により生体内で開裂され、アスピリンを生成する。

図２は、このアスピリン生成反応の具体的な原料の一例を示す。冬緑油は主にサリチル酸メチルから構成され、その許容された規制状況、安価、多くの供給プロセス、及び化学構造がアスピリンと顕著に類似することにより、最適な一出発原料である。下記例で用いられる塩基は、広く利用でき、栄養サプリメント産業で用いられる遊離塩基型のＬ−アルギニンである。アセチル基の不安定な性質により、また機能性食品産業におけるビタミンＥの広い受容性により、酢酸ビタミンＥがアセチル供与体として用いられる。この反応でＬ−アルギニン及びビタミンＥを用いるメリットは、アスピリンの原位置生成に加えて、これらの材料のさらなる健康機能的な利点である。

従って、本発明は機能性食品産業において、容易に利用できる出発材料から体内でアスピリン又はアスピリン様生成物を原位置形成する新規方法を含む。魚油中のＥＰＡ及びＤＨＡをアスピリン誘発性レゾルビン類と呼ばれる化合物種に変換するため、この原位置アスピリン又はアスピリン様生成物の生成方法をオメガ３食物サプリメントに加えることができる。アスピリン誘発性レゾルビン類は、強力な抗炎症活性を有し、オメガ３補足の臨床的に有効な生物活性を担う重要な化合物種である。

本明細書で述べる任意の実施形態は、本発明の任意の方法、キット、試薬、又は組成物に対して実施することができ、逆もまた同じであると考えられる。さらに、本発明の方法を達成するのに本発明の組成物を用いることができる。

ここで記載される特定の実施形態は説明のために示され、本発明を制限するものではないことが理解される。本発明の主要な特徴を本発明の範囲を逸脱することなく、様々な実施形態において利用することができる。当業者は、日常の実験により、ここで記載される特定の処置の多数の均等物を認識するか、又は確認することができる。このような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、請求項に含まれる。

本明細書で言及されるすべての出版物及び特許出願は、本発明に関係する当業者の技術程度を示す。個々の出版物又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的に、個別に示されるのと同程度に、すべての出版物及び特許出願は参照によりここに組み込まれる。

請求項及び／又は明細書において「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語と併せて用いられた場合、「ａ」又は「ａｎ」の単語の使用は、「１」を意味し得るが、「１つ又は複数」、「少なくとも１つ」及び「１つ又は１つ超」の意味とも一致する。この開示は選択肢、並びに「及び／又は」のみを指す定義を支持するが、選択肢のみを指すこと、又は選択肢が互いに排他的であることを明確に示さない限り、請求項における「又は」という用語の使用は、「及び／又は」を意味するように用いられる。本出願を通して、「約」という用語は、ある値が、装置、その値を決定するのに用いる手法、又は研究対象の間に存在する変動に起因する考案物の固有の誤差変動を含むことを示すために用いられる。

本明細書及び請求項で用いられるように、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（並びに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」など、含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）の任意の形）、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」（並びに「有する（ｈａｖｅ）」及び「有する（ｈａｓ）」など、有する（ｈａｖｉｎｇ）の任意の形）、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」（並びに「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」及び「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」など、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）の任意の形）、又は「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」（並びに「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｓ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎ）」など、含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）の任意の形）の単語は、包括的であるか、又は制約が無く、追加の列挙されていない要素又は方法工程を除外しない。ここで挙げられた組成物及び方法のいずれかの実施形態において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」又は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」で置き換えられ得る。ここで用いられるように、「本質的にからなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という表現は、特定の完全体又は工程、並びにクレームされた発明の特性及び機能に著しく影響しない完全体又は工程を必要とする。ここで用いられるように、「なる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」という用語は、列挙された完全体（例えば、特徴、要素、特性、特質、方法／プロセス工程又は制限）あるいは完全体群（例えば、複数の特徴、要素、特性、特質、方法／プロセス工程又は制限）のみの存在を示すのに用いられる。

ここで用いられる「またはそれらの組み合わせ」という用語は、この用語に先行する一覧された項目のすべての順列及び組み合わせを指す。例えば、「Ａ、Ｂ、Ｃ、又はそれらの組み合わせ」は、Ａ、Ｂ、Ｃ、ＡＢ、ＡＣ、ＢＣ、又はＡＢＣ、及びもし特定の状況で順番が重要であれば、ＢＡ、ＣＡ、ＣＢ、ＣＢＡ、ＢＣＡ、ＡＣＢ、ＢＡＣ、又はＣＡＢの少なくとも１つを含むことが意図される。この例を続けると、ＢＢ、ＡＡＡ、ＡＢ、ＢＢＣ、ＡＡＡＢＣＣＣＣ、ＣＢＢＡＡＡ、ＣＡＢＡＢＢなど、１つ又は複数の項目又は用語の繰り返しを含有する組み合わせが明示的に含まれる。文脈から明らかでない限り、一般的に任意の組み合わせにおける項目又は用語数は限定されないことを当業者は理解している。

ここで用いられるように、「約」、「実質」又は「実質的に」など、これらに限定されない概数の単語について、このような修飾は必ずしも絶対又は完全ではない条件を指すが、存在するものとして条件を指定するには当業者にとって十分に近いとみなされる。変化し得る記載の範囲は、どれくらい大きい変化が生じ得るかに依り、未修飾の場合の特徴に必須の特性及び能力をなお有するとして、修飾された場合の特徴を当業者に認識させる。ただし前述の考察については、ここで「約」などの概数単語により修飾される数値は、一般に、記載された値から少なくとも±１、２、３、４、５、６、７、１０、１２又は１５％変化し得る。

ここで開示され、クレームされた組成物及び／又は方法はすべて、本開示を考慮し、必要以上の実験は行わずに作製し、実施することができる。本発明の組成物及び方法を好ましい実施形態の観点から記載しているが、本発明の概念、趣旨、及び範囲から逸脱することなく、組成物及び／又は方法に、並びにここで記載された方法の工程又は連続する工程に変更を加え得ることは、当業者に明らかである。当業者に明らかであるこのような類似の置換及び修飾はすべて、添付の請求項に定義されるような本発明の趣旨、範囲及び概念内にあるとみなされる。

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Claims (32)

1. アスピリン又はアスピリン様化合物を必要とする対象を特定することと、
   サリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンを含む組成物であって、前記胃で前記アスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、前記対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である組成物を、前記対象に提供することとを含む、
   原位置でアスピリンを作製する方法。
2. 前記サリチル酸メチルの供給源が冬緑油、つまりヒメコウジ油である、請求項１に記載の方法。
3. 前記サリチル酸メチルの供給源がシラタマノキ属、カバノキ属、シモツケ属又はヒメハギ属である、請求項１に記載の方法。
4. 前記サリチル酸メチルが１０ｍｇから６０ｍｇの量で与えられ、前記アセチル供与体が３０ｍｇから３００ｍｇの量で与えられ、又は前記Ｌ−アルギニンが３ｍｇから４０ｍｇの量で与えられる、の少なくとも１つである、請求項１に記載の方法。
5. 前記組成物をジェルキャップ、錠剤、散剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ソフトゲル剤、湿布、坐剤、又はセラム剤に充填することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
6. 前記組成物を経口、舌下、皮下、経皮、筋内、経鼻、皮内、経肺、肺胞内、膣内、直腸内、腹腔内又は静脈内投与用に調製することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
7. 前記組成物がアスピリン、アスピリン様生成物、又は別々に摂取するのと比較した場合、有効性の増加、及びオフターゲット効果の低下を示す、請求項１に記載の方法。
8. 前記アセチル供与体が酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミンである、請求項１に記載の方法。
9. オメガ３食物サプリメント、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、あるいは１つ又は複数の緩衝剤の少なくとも１つを前記組成物に添加することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記組成物が、蜜ろう、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、Ｎ−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから選択される乳化剤を含む、請求項１に記載の方法。
11. サリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンを含む組成物であって、前記胃で前記アスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、前記対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である組成物を含む、栄養サプリメント。
12. 前記サリチル酸メチルの供給源が、冬緑油つまりヒメコウジ油である、請求項１１に記載のサプリメント。
13. 前記サリチル酸メチルの供給源が、シラタマノキ属、カバノキ属、シモツケ属、又はヒメハギ属である、請求項１１に記載のサプリメント。
14. 前記サリチル酸メチルが１０ｍｇから６０ｍｇの量で与えられ、前記アセチル供与体が３０ｍｇから３００ｍｇの量で与えられ、又は前記Ｌ−アルギニンが３ｍｇから４０ｍｇの量で与えられる、の少なくとも１つである、請求項１１に記載のサプリメント。
15. 前記組成物が、ジェルキャップ、錠剤、散剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ソフトゲル剤、湿布、坐剤、又はセラム剤で与えられる、請求項１１に記載のサプリメント。
16. 組成物が経口、舌下、皮下、経皮、筋内、経鼻、皮内、経肺、肺胞内、膣内、直腸内、腹腔内又は静脈内投与用に調製される、請求項１１に記載のサプリメント。
17. 前記組成物が、アスピリン、アスピリン様生成物、又は別々に摂取するのと比較した場合、有効性の増加、及びオフターゲット効果の低下を示す、請求項１１に記載のサプリメント。
18. 前記アセチル供与体が、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミンである、請求項１１に記載のサプリメント。
19. 組成物が、オメガ３食物サプリメント、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、あるいは１つ又は複数の緩衝剤の少なくとも１つをさらに含む、請求項１１に記載のサプリメント。
20. 前記組成物が、蜜ろう、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、Ｎ−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから選択される乳化剤を含む、請求項１１に記載のサプリメント。
21. サリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミン、Ｌ−アルギニン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む栄養サプリメントであって、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を、前記対象の前記胃で前記アスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく作製するのに有効である、サプリメント。
22. 本質的にサリチル酸メチル、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミン、Ｌ−アルギニン、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）及びドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）からなる栄養サプリメントであって、対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を、前記対象の前記胃で前記アスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく作製するのに有効である、サプリメント。
23. 疼痛緩和又は心血管機能向上を必要とする対象を治療する方法であって、
    アスピリン又はアスピリン様化合物を必要とする対象を特定することと；サリチル酸メチルの供給源、アセチル供与体、及びＬ−アルギニンを含む組成物であって、前記対象の前記胃で前記アスピリン又はアスピリン様化合物の悪影響を受けることなく、前記対象においてアスピリン誘発性レゾルビン類を作製するのに有効である組成物を前記対象に与えることと、を含む方法。
24. 前記サリチル酸メチルの供給源が、冬緑油つまりヒメコウジ油である、請求項２３に記載の方法。
25. 前記サリチル酸メチルの供給源が、シラタマノキ属、カバノキ属、シモツケ属、又はヒメハギ属である、請求項２３に記載の方法。
26. 前記サリチル酸メチルが１０ｍｇから６０ｍｇの量で与えられ、前記アセチル供与体が３０ｍｇから３００ｍｇの量で与えられ、又は前記Ｌ−アルギニンが３ｍｇから４０ｍｇの量で与えられる、の少なくとも１つである、請求項２３に記載の方法。
27. 前記組成物をジェルキャップ、錠剤、散剤、クリーム剤、ローション剤、液剤、ソフトゲル剤、湿布、坐剤、又はセラム剤に充填することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
28. 前記組成物を経口、舌下、皮下、経皮、筋内、経鼻、皮内、経肺、肺胞内、膣内、直腸内、腹腔内又は静脈内投与用に調製することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
29. 前記組成物が、アスピリン、アスピリン様生成物、又は別々に摂取するのと比較した場合、有効性の増加、及びオフターゲット効果の低下を示す、請求項２３に記載の方法。
30. 前記アセチル供与体が、酢酸ｄ，ｌ−α−トコフェロール、ビタミンＥ、又はアセチル化ビタミンである、請求項２３に記載の方法。
31. オメガ３食物サプリメント、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、あるいは１つ又は複数の緩衝剤、オメガ３食物サプリメントの少なくとも１つを前記組成物に添加することをさらに含む、請求項２３に記載の方法。
32. 前記組成物が、蜜ろう、ラウリル硫酸アンモニウム、ラウレス硫酸ナトリウム、オレイルコハク酸ナトリウム、ラウリルスルホコハク酸アンモニウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ラウレス硫酸アンモニウム、Ｎ−ラウリルサルコシン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせから選択される乳化剤を含む、請求項２３に記載の方法。