CN105343072A - 一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物 - Google Patents

一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物，属于医药领域，具体涉及一种含有奥利司他或新利司他与盐酸罗格列酮的药物组合物，其中该组合物为普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂等固体制剂。在实验中意外地发现，含有奥利司他或新利司他与盐酸罗格列酮的药物组合物在降低血糖、体重方面存在着明显的协同性作用，制备方法简单，操作方便，适合工业化生产。

Description

一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物，属于医药领域。
背景技术
随着生活水平的不断提高，饮食结构和交通运输的改变，人们的活动量减少，肥胖人口越来越多我国现在已有肥胖病人700万人，特别是青少年肥胖的越来越多。糖尿病病人大概有3～4千万，所以代谢综合征的病人在我国的发病情况目前也很高。另据中华医学会糖尿病学会的调查，目前在中国城市20岁以上的人群中，代谢综合征的患病率为14％～16％。代谢综合征随着年龄的增高而增加，在50至70岁人群中达到发病高峰，其中女性患者多于男性。目前，对于代谢综合征的治疗，市场上还没有疗效显著的药物。
奥利司他(Orlistat)是最新在国际流行的减肥药物，商品名为赛尼可(Xenical)，为罗氏公司所有，1999年在美国上市。该产品是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。奥利司他抑制脂肪吸收，因此可能会引起脂肪泻，长期服用奥利司他可能引起的另一副作用是脂溶性维生素缺乏。另外，Alizyme研究开发的最新瘦身药物赛利司他(Cetilistat)，其比目前使用的食欲抑制剂和脂肪吸收阻滞剂等更安全，效果更明显。在最近刚完成的II期临床试验中，赛利司他的疗效和安全性已得到证实，其效果与罗氏的同类药奥利司他相当，但赛利司他的耐受性更好
目前，国内外还没有报道过奥利司他或赛利司他与罗格列酮联合用药的报道。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明的目的在于提供一种见效快、效果好的新型药物组合物，用于减肥和治疗代谢综合征。经过大量动物学实验研究，本申请的发明人提出了将奥利司他或新利司他与罗格列酮制备成药物组合物的设计，在药效学试验中取得了意想不到的效果。
为了达到本发明的目的，本申请发明人对现有技术进行分析，奥利司他或者新利司他是一种减肥药物，尤其是奥利司他是目前唯一第一个且是唯一的非中枢神经系统减肥药物，可特异性抑制胃肠道胰脂肪酶，从而抑制膳食中脂肪水解为可吸收的游离脂肪酸和甘油单酯，减少饮食中30％脂肪的吸收，从而减轻体重，但是肥胖患者并发糖尿病的机率很高，因此发明人探索性的从现有药物中寻找与奥利司他或者新利司他相处良好，且具有协同作用的降糖药物。
进一步地，发明人对现有的降糖药物进行筛选，以及药物动物学试验，付出了大量的劳动，发明人最终从众多的噻唑烷二酮类抗糖尿病药中筛选出来的罗格列酮，尤其是盐酸罗格列酮，另本发明意想不到的发现，奥利司他或者新利司他与罗格列酮联合应用表现出了惊人的协同作用。
本发明人创造性将盐酸罗格列酮与奥利司他或者新利司他联合制备成药物组合物，用于减肥或者治疗代谢综合征患者。随后，本申请发明人对药物组合物的比例以及药物辅料进行筛选，所述的药物组合物其中奥利司他与盐酸罗格列酮的重量比为10-85：1，优选的比例是25-55：1，进一步优选的比例是23：1；其中新利司他与盐酸罗格列酮的重量比为8-72：1，优选的比例是18-42：1，进一步优选的比例是19：1。
上述的药物组合物的制剂剂型，包括普通片、分散片、缓释片、胶囊、缓释胶囊、颗粒剂等固体制剂，本发明药物组合物用于肥胖症的预防或治疗或者代谢综合症的预防和治疗时，优选为口服给药，可使用本发明公开的药物剂型及其他合适剂型，优选为片剂。可以按照本领域公知的一般制剂方法制备。
通过对本发明的药效学研究，在实验中意外地发现，奥利司他或赛利司他与盐酸罗格列酮的联合使用在方面不仅存在着明显的协同性作用，而且与奥利司他和二甲双胍的联合使用相比较，在减肥效果上或者降低血糖上，也有着比较明显的优势。
本发明制得的药物制剂中，每一制剂单位中含有奥利司他的有效量为30-150mg，进一步优选为30-60mg；含有盐酸罗格列酮的有效量为1mg-10mg，进一步优选为1.5mg-4mg；每一制剂单位中含有新利司他的有效量为40-200mg，进一步优选为40-70mg；含有盐酸罗格列酮的有效量为2mg-10mg，进一步优选为2.5mg-6mg。
通过药理方面的研究工作表明，与单独应用有效量的奥利司他、新利司他或盐酸罗格列酮相比，当用本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比时，具有令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增加，在达到相同降糖效果的情况下，两类药物伍使用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了单药的用药风险。
具体实施例
实施例1：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的奥利司他、盐酸罗格列酮、淀粉、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，45℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例2：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的奥利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与硬脂酸镁混匀，压片，即得。
实施例3：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的奥利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与硬脂酸棕榈酸镁混匀，压片，即得。
实施例4：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的奥利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、山梨醇、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的15％淀粉浆加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与硬脂酸棕榈酸镁混匀，压片，即得。
实施例5：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的奥利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与硬脂酸棕榈酸镁混匀，压片，即得。
实施例6：复方分散片的制备
制备工艺：
按处方量称取奥利司他、阿卡波糖，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例7：复方颗粒剂的制备
制备工艺：
称取处方量的奥利司他、盐酸罗格列酮、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的75％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，45℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例8：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的新利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与硬脂酸棕榈酸镁混匀，压片，即得。
实施例9：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的新利司他、盐酸罗格列酮、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与微粉硅胶混匀，压片，即得。
实施例10：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的新利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃左右干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与微粉硅胶混匀，压片，即得。
实施例11：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的新利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃左右干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与微粉硅胶混匀，压片，即得。
实施例12：复方片剂的制备
制备工艺：
1)称取处方量的新利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃左右干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，再与微粉硅胶混匀，压片，即得。
实施例13：双层片剂的制备
制备工艺：
(1)奥利司他过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的奥利司他和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入5％PVP80％乙醇溶液适量制粒，44℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
制备工艺：
(2)盐酸罗格列酮过100目筛，羧甲基纤维素钠、乳糖过80目筛，称取处方量的
盐酸罗格列酮和交联聚乙烯吡咯烷酮、甘露醇混合均匀，加入8％PVP95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，20目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
(3)将上述(1)、(2)两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。
实施例14：复方胶囊的制备
制备工艺：
1)称取处方量的新利司他、盐酸罗格列酮、甘露醇、乳糖、微晶纤维素混合均匀；
2)另将适量的5％PVP乙醇溶液加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目筛制成湿粒，50℃干燥，干粒水分应控制在1.0％以下；
3)20目筛整粒，干燥并装入胶囊，即得。
实施例15：复方对肥胖小鼠的影响
1)小白鼠造模：4周龄小白鼠，雌雄各半，喂以高脂饲料(高脂饲料的配方：酪蛋白2kg，L-半胱氨酸14g，麦芽糊精0.65kg，蔗糖0.35kg，纤维素0.25kg，大豆油0.25kg，猪油1.35kg)。饲养10周后，淘汰体重小于60g的小鼠，最终得造模小白鼠140只，然后分组给药。
2)分组与给药
造模型小白鼠14只，平均分成7组，以及正常组小白鼠20只共8组。结果见表1。
表1实验动物分组及给药
除正常组外，给药期间其他组仍喂以本发明配置的营养饲料，每组20只，每天给药一次，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在7:00、15:00、23:00灌胃，连续8周。
3)检测指标
(1)体重测定
以上8个组，在给药或生理盐水后第2周开始每隔2周称量各组体重。结果见表2。从表2可以看出，从第4周开始，复方Ⅲ组和复方IV组与正常组、模型组相比有显著性差异；从第6周起，复方Ⅰ组、复方Ⅱ组与模型组相比有显著性差异，但效果明显低于复方Ⅲ组、复方IV组；在第8周时，复方Ⅲ组、复方IV组与奥利司他组相比具有显著性差异，这些表明奥利司他与盐酸罗格列酮联合应用于减肥具有很好的协同作用；在第8周时，复方Ⅲ组、复方IV组与复方Ⅰ组、复方Ⅱ组相比具有显著性差异，这说明优选的奥利司他盐酸罗格列酮复方比例减肥效果显著优于其他药物联合，以及本发明之外的比例的联合应用。
表2实验各组第2、4、6、8周的小鼠体重
*与模型组比较，P<0.05；**与模型组比较，P<0.01；
#与奥利司他组比较，P<0.05；##与奥利司他组比较，P<0.01；
&与盐酸罗格列酮组比较，P<0.05；&&与盐酸罗格列酮组比较，P<0.01；
▼与复方Ⅰ组相比较，P<0.05；▼▼与复方Ⅰ组相比较，P<0.01；
与复方Ⅱ组相比，P＜0.05；复方Ⅱ组相比，P＜0.01。
(2)糖耐量测定
给药结束后，大鼠禁食不禁水8h，剪尾取血，用微量血糖仪测定空腹血糖。测完后，以25％的葡萄糖液灌胃(按体重确定葡萄糖的量，即2.5g/kg)，2h后再次剪尾取血，用微量血糖仪测定餐后血糖。计算餐后血糖与空腹血糖的差值。结果见表3。
由表3可以看出，无论空腹血糖还是餐后血糖，复方Ⅲ组、复方IV组与模型组相比有极显著性差异，另外，复方Ⅲ组、复方IV组在降低餐后血糖方面与盐酸罗格列酮组、奥利司他组、复方Ⅰ组、复方Ⅱ组比较，有显著性差异，这说明复方Ⅲ组、复方IV组对于代谢综合征大鼠模型血糖的调节均有很好的协同作用。通过比较各组餐后血糖与空腹血糖的差值，可以看出，复方Ⅲ组、复方IV组的糖耐量有显著性的增强，这表明盐酸罗格列酮和奥利司他的联合用药，用于增强代谢综合征大鼠的糖耐量方面具有很好的协同作用。
表3正常组和实验组组对大鼠糖耐量的影响
组别 n 空腹血糖 餐后血糖 差值
正常组 20 5.23±0.21 7.66±0.24 2.43±0.35
模型组 20 5.97±0.33 9.69±0.36 3.72±0.47
盐酸罗格列酮组 20 5.54±0.35 9.28±0.39 3.64±0.49
奥利司他组 20 5.88±0.19 9.56±0.44 3.68±0.26
复方Ⅰ组 20 5.45±0.13 8.44±0.48*# 2.99±0.21*#
复方Ⅱ组 20 5.48±0.26* 8.96±0.19* 3.48±0.25*
复方Ⅲ组 20 5.28±0.21**●#& 7.81±0.35**●#& 2.53±0.23**●#&
复方IV组 20 5.15±0.43**●#& 7.59±0.21**●●##& 2.44±0.31**●●##&&
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
●与盐酸罗格列酮组较，P＜0.05；●●与盐酸罗格列酮组比较，P＜0.01；
#与奥利司他组比较，P＜0.05；##与奥利司他组比较，P＜0.01；
&与复方Ⅰ组比较，P＜0.05；&&与复方Ⅰ组比较，P＜0.01；
与复方Ⅱ组相比，P＜0.05；复方Ⅱ组相比，P＜0.01。
实施例14：复方对肥胖小鼠的影响
1)小白鼠造模：4周龄小白鼠，雌雄各半，云南大学动物学实验室提供，喂以高脂饲料(高脂饲料的配方：酪蛋白2kg，L-半胱氨酸14g，麦芽糊精0.65kg，蔗糖0.35kg，纤维素0.25kg，大豆油0.25kg，猪油1.35kg)。饲养10周后，淘汰体重小于60g的小鼠，最终得造模小白鼠140只，然后分组给药。
3)分组与给药
造模型小白鼠140只，平均分成7组，以及正常组小白鼠20只共8组。结果见表4.
表4实验动物分组及给药
除正常组外，给药期间其他组仍喂以本发明配置的营养饲料，每组20只，每天给药一次，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在7:00、15:00、23:00灌胃，连续8周。
3)检测指标
(1)体重测定
以上8个组，在给药或生理盐水后第2周开始每隔2周称量各组体重。结果见表5。从表2可以看出，从第4周开始，复方Ⅲ组和复方IV组与正常组、模型组相比有显著性差异；从第6周起，复方Ⅰ组、复方Ⅱ组与模型组相比有显著性差异，但效果明显低于复方Ⅲ组、复方IV组；在第8周时，复方Ⅲ组、复方IV组与奥利司他组相比具有显著性差异，这些表明奥利司他与盐酸罗格列酮联合应用于减肥具有很好的协同作用；在第8周时，复方Ⅲ组、复方IV组与复方Ⅰ组、复方Ⅱ组相比具有显著性差异，这说明优选的奥利司他盐酸罗格列酮复方比例减肥效果显著优于其他药物联合，以及本发明之外的比例的联合应用。。结果见表5。
表5实验各组第2、4、6、8周的小鼠体重
*与模型组比较，P<0.05；**与模型组比较，P<0.01；
#与新利司他组比较，P<0.05；##与新利司他组比较，P<0.01；
&与盐酸罗格列酮组比较，P<0.05；&&与盐酸罗格列酮组比较，P<0.01；
▼与复方Ⅰ组相比较，P<0.05；▼▼与复方Ⅰ组相比较，P<0.01；
与复方Ⅱ组相比，P＜0.05；复方Ⅱ组相比，P＜0.01。
4)糖耐量测定
由表6可以看出，无论空腹血糖还是餐后血糖，复方Ⅲ组、复方IV组与模型组相比有极显著性差异，另外，复方Ⅲ组、复方IV组在降低餐后血糖方面与盐酸罗格列酮组、奥利司他组、复方Ⅰ组、复方Ⅱ组比较，有显著性差异，这说明复方Ⅲ组、复方IV组对于代谢综合征大鼠模型血糖的调节均有很好的协同作用。通过比较各组餐后血糖与空腹血糖的差值，可以看出，复方Ⅲ组、复方IV组的糖耐量有显著性的增强，这表明盐酸罗格列酮和奥利司他的联合用药，用于增强代谢综合征大鼠的糖耐量方面具有很好的协同作用。
表6正常组和实验组组对大鼠糖耐量的影响
组别 n 空腹血糖 餐后血糖 差值
正常组 20 5.22±0.21 7.66±0.24 2.44±0.22
模型组 20 5.96±0.33 9.68±0.35 3.72±0.41
盐酸罗格列酮组 20 5.54±0.35 9.29±0.40 3.65±0.40
新利司他组 20 5.89±0.39 9.55±0.29 3.67±0.36
复方Ⅰ组 20 5.34±0.33*# 8.12±0.23*# 3.01±0.35*#
复方Ⅱ组 20 5.50±0.26* 9.15±0.26* 3.65±0.25*
复方Ⅲ组 20 5.29±0.21**●#& 7.83±0.45**●#& 2.55±0.31**●#&
复方IV组 20 5.15±0.33**●#& 7.60±0.31**●●##&& 2.45±0.23**●●##&&
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
●与盐酸罗格列酮组较，P＜0.05；●●与盐酸罗格列酮组比较，P＜0.01；
#与新利司他组比较，P＜0.05；##与新利司他组比较，P＜0.01；
&与复方①组比较，P＜0.05；&&与复方①组比较，P＜0.01；
与复方Ⅱ组相比，P＜0.05；复方Ⅱ组相比，P＜0.01。

Claims (10)

1.一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的活性成分含有：
1)盐酸罗格列酮和；
2)奥利司他或新利司他的一种。
2.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸罗格列酮与奥利司他的重量用量比为1:10-85。
3.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸罗格列酮与奥利司他的重量用量比为1:25-55。
4.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸罗格列酮与奥利司他的重量用量比为1：23。
5.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸罗格列酮与新利司他的重量用量比为1：8-72。
6.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸罗格列酮与新利司他的重量用量比为1：18-42。
7.根据权利要求1所述的的药物组合物，其特征在于：所述的盐酸罗格列酮与新利司他的重量用量比为1：19。
8.根据权利要求1-7任一项所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物是口服固体制剂，包括普通片、缓释片、胶囊、缓释胶囊、分散片、颗粒剂、口崩片。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物是口服固体制剂，包括片剂。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，药物组合物在减肥或治疗代谢综合征中的用途。
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