CN101756993A - 用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
治疗代谢综合征的药物组合物，属于医药领域，具体涉及一种含有奥利司他或赛利司他与吡格列酮的药物组合物，其中该组合物为普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂等固体制剂。在实验中意外地发现，含有奥利司他或赛利司他与吡格列酮的药物组合物降低血压，降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，以及增强糖耐量方面存在着明显的协同性作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物，属于医药领域。
背景技术
体重超标或过度肥胖，并伴有高血压、高血脂、高血糖、动脉粥样硬化和高胰岛素血症等一系列病变，这种现象在医学上被称为代谢综合征。代谢综合征是城市人口面临的一种常见身体问题，它不仅可以增加糖尿病和心脑血管疾病的发病危险，同时也增加心脑血管疾病的死亡率。代谢综合征是一个多基因的，遗传性的疾病，而且受环境的影响。其临床特点是肥胖、血脂异常、高血糖和高血压四方面合并出现。而这四种疾病经常“狼狈为奸”，是现代城市人的“死亡四重奏”。因此，专家们呼吁，代谢综合征必须引起医学界和公众的重视。代谢综合征以前在我国发病情况并不多见，因为那时的生活水平并不高，随着生活水平的不断提高，据不完全统计，我国现在已有肥胖病人700万人，特别是青少年肥胖的越来越多。高血压病人在我国大概有1.6亿人，糖尿病病人大概有3～4千万，所以代谢综合征的病人在我国的发病情况目前也很高。另据中华医学会糖尿病学会的调查，目前在中国城市20岁以上的人群中，代谢综合征的患病率为14％～16％。代谢综合征随着年龄的增高而增加，在50至70岁人群中达到发病高峰，其中女性患者多于男性。目前，对于代谢综合征的治疗，市场上还没有疗效显著的药物。
奥利司他(Orlistat)是最新在国际流行的减肥药物，商品名为赛尼可(Xenical)，为罗氏公司所有，1999年在美国上市。该产品是长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶不能将食物中的脂肪，主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药无需通过全身吸收发挥药效。奥利司他抑制脂肪吸收，因此可能会引起脂肪泻，长期服用奥利司他可能引起的另一副作用是脂溶性维生素缺乏。另外，Alizyme研究开发的最新瘦身药物赛利司他(Cetilistat，ATL-962)，其比目前使用的食欲抑制剂和脂肪吸收阻滞剂等更安全，效果更明显。在最近刚完成的II期临床试验中，赛利司他的疗效和安全性已得到证实，其效果与罗氏的同类药奥利司他相当，但赛利司他的耐受性更好。目前，国内外还没有奥利司他或赛利司他与吡格列酮联合用药的报道。
《医药导报》2006年9月第25卷第9期《奥利司他联合二甲双胍治疗肥胖并发高血压24例》公开了奥利司他合用二甲双胍对肥胖并发高血压患者的降血压、降体重的临床疗效分析。其将36例肥胖并发高血压的患者分为治疗组24例，对照组12例。两组患者均给予低热量饮食及抗高血压治疗。治疗组给予奥利司他120mg，bid，po，二甲双胍0.25g，tid，po；对照组给予相应安慰药，服用方法与治疗组相同。治疗24周后得出治疗组体重及腰围均较对照组显著下降，同时两组血压均较治疗前下降，治疗组在24周时舒张压下降更为明显。该文献并没有报道奥利司他与二甲双胍联合用于降血脂和增强胰岛素抵抗，也没有报道两药联合是否有协同作用，而仅仅得出联合用药的效果优于安慰剂组。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种新型的药物组合物，用于减肥或治疗代谢综合征。经过大量动物实验研究，本发明的发明人提出了将奥利司他或赛利司他与吡格列酮制备成药物组合物，并筛选出了前后两者的最佳剂量配比，在药效学试验中显示出意想不到的效果。
本发明创造性地将奥利司他或赛利司他与吡格列酮联合制备成药物组合物，用于减肥或治疗代谢综合征患者。通过大量临床前试验研究，我们最终从近十种胰岛素增敏剂中筛选出了吡格列酮，令本发明人意想不到的是，奥利司他或赛利司他与吡格列酮的联合应用表现出了惊人的协同作用。
本发明的药物组合物由奥利司他或赛利司他与吡格列酮以及药用辅料组成，其中奥利司他与盐酸吡格列酮的重量比为4～25∶1，优选的比例是6～16∶1，进一步优选的比例是12∶1；其中赛利司他与盐酸吡格列酮的重量比为3～36∶1，优选的比例是4～18∶1，进一步优选的比例是8∶1。该组合物的药物制剂的剂型，包括普通片、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂等固体制剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备。
本发明从多种胰岛素增敏剂药物中筛选出和奥利司他或赛利司他联合应用后具有协同作用的吡格列酮，通过对本发明的药效学研究，在实验中意外地发现，奥利司他或赛利司他与吡格列酮的联合使用在降低大鼠体重，降低血压，降低血清总胆固醇、血清甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇，以及增强糖尿量方面存在着明显的协同性作用。另外，本发明在降低血压时，在对平均动脉压显著降低的同时，对收缩压和脉压差也具有较好的降低作用，克服了很多高血压患者使用传统药物后的脉压增大。
通过药理方面的研究工作表明，与单独应用有效量的奥利司他或赛利司他或吡格列酮相比，当用本发明时，尤其是采用优选的配比时，具有令人吃惊的更好效果，同时毒性没有增加，在达到相同降压、降血脂、降血糖、降体重效果的情况下，两类药物伍用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了奥利司他或赛利司他的不良反应和吡格列酮的用药风险。
具体实施方式
实施例1
处方
奥利司他 125g
盐酸吡格列酮 5g
微晶纤维素 230g
8％羟丙基甲基纤维素溶液 适量
低取代羟丙基纤维素 150g
硬脂酸镁 4.5g
制备工艺：奥利司他和盐酸吡格列酮过100目筛，微晶纤维素和低取代羟丙基纤维素过80目筛，称取处方量的盐酸吡格列酮、奥利司他与低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入8％羟丙基甲基纤维素溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁混匀，压片即得。
实施例2
奥利司他 60g
盐酸吡格列酮 15g
预胶化淀粉 90g
甘露醇 70g
乳糖 40g
6％PVP的95％乙醇溶液 适量
微粉硅胶 5g
制备工艺：将处方中的奥利司他、盐酸吡格列酮、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例3
奥利司他 60g
盐酸吡格列酮 10g
交联羧甲基淀粉钠 140g
微晶纤维素 85g
乙基纤维素 3g
维生素E 7g
硬脂酸镁 3g
制备工艺：按缓释片的制备工艺制备成缓释片即可。
实施例4
奥利司他 160g
吡格列酮 10g
交联羧甲基淀粉钠 180g
微晶纤维素 100g
维生素E 8g
硬脂酸镁 3.5g
制备工艺：将处方量的奥利司他、吡格列酮以及其他辅料按常规片剂的制备工艺制备成所需片剂即可。
实施例5
赛利司他 180g
盐酸吡格列酮 5g
交联羧甲基纤维素钠 25g
微晶纤维素 170g
聚乙烯吡咯烷酮 7g
5％PVP60％乙醇溶液 适量
微粉硅胶 5.5g
制备工艺：按处方量称取赛利司他、盐酸吡格列酮，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。
实施例6
赛利司他 180g
吡格列酮 10g
微晶纤维素 90g
淀粉 75g
15％淀粉浆 适量
硬脂酸镁 3.5g
制备工艺：称取上述处方量的赛利司他、吡格列酮及其他辅料，按片剂的常规工艺制备即得。
实施例7
赛利司他 45g
盐酸吡格列酮 15g
预胶化淀粉 95g
甘露醇 75g
乳糖 35g
6％PVP的95％乙醇溶液 适量
微粉硅胶 3.5g
制备工艺：将处方中的赛利司他、盐酸吡格列酮、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例8复方颗粒剂的制备
赛利司他 80g
吡格列酮 10g
淀粉 130g
糊精 40g
蔗糖粉 40g
80％乙醇 适量
制备工艺：称取处方量的赛利司他、盐酸吡格列酮、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。
实施例9
赛利司他 45g
盐酸吡格列酮 15g
预胶化淀粉 95g
甘露醇 60g
乳糖 25g
6％PVP的95％乙醇溶液 适量
微粉硅胶 5g
制备工艺：将处方中的赛利司他、盐酸吡格列酮、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
实施例10奥利司他吡格列酮复方对代谢综合征大鼠模型的影响
1.模型的制备
大鼠代谢综合征模型制备参考《中国药科大学学报》2006，37(I)：67-7《应激加高热量膳食致代谢综合征大鼠模型的建立》，苏长海，傅继华等。
雄性Wistar大鼠，体重180～220g，动物首先进行筛选，以首次给予足底电击和噪声刺激时动物表现迅速的逃避、尖叫、竖尾、喘息并不易适应为标准，选为本研究动物。动物单独笼养于刺激笼中。开始刺激前首先正常饲养一周，然后开始刺激，每日刺激2次，刺激强度：上、下午各2h，连续刺激约8周，同时给予高脂高糖和高蛋白饲料。造模结束后做糖耐量测定试验。口服糖耐量试验(OGTT)：大鼠禁食12h后，以2.5g/kg剂量灌胃50％葡萄糖溶液，尾静脉取血检测2h的血糖值，淘汰血糖低于6.20mmol/L的大鼠，淘汰体重低于350g的大鼠，然后分组并给药。
2分组与给药
将造模成功大鼠按照体重随机分为如下各组：
模型组：相同体积的生理盐水
奥利司他组：12mg/(kg.d)奥利司他
吡格列酮组：1mg/(kg.d)吡格列酮
复方高组：12mg/(kg.d)奥利司他+1mg/(kg.d)吡格列酮
复方低组：6mg/(kg.d)奥利司他+0.5mg/(kg.d)吡格列酮
每组8只，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在6:00、14:00、22:00灌胃，连续10周。
3检测指标
3.1体重测定
在给药后第4周、7周、10周称体重，结果显示，从第7周开始，复方高组、复方低组与模型组相比有极显著性差异；这表明本发明复方有很好的抑制肥胖和减肥药效。另外，从第9周开始，复方高组与奥利司他组、吡格列酮组相比，逐渐表现出显著性差异或极显著性差异，从第10周开始，复方低组与奥利司他组、吡格列酮组相比，表现出显著性差异，这些表明奥利司他与吡格列酮联合应用于减肥具有很好的协同作用。实验结果详见表1。
表1复方各组对大鼠体重的影响(单位：g)
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
●与奥利司他组较，P＜0.05；●●与奥利司他组比较，P＜0.01；
3.2血压和心率的测定
给药结束后，用大鼠尾动脉无创血压仪测量大鼠的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)。每只大鼠测三次，取其平均值。结果表明，复方高组、复方低组的收缩压和舒张压都降低，其中收缩压与模型组相比有极显著性差异，这表明复方各组治疗代谢综合征大鼠模型均有很好的降压作用。另外，复方各组收缩压与奥利司他组、吡格列酮组比较，有显著性差异或极显著性差异，这说明复方各组治疗代谢综合征大鼠模型均有很好的协同作用。实验结果详见表2。
表2复方各组对大鼠血压和心率的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
●与奥利司他组较，P＜0.05；●●与奥利司他组比较，P＜0.01；
3.3糖耐量测定
给药结束后，大鼠禁食不禁水8h，剪尾取血，用微量血糖仪测定空腹血糖。测完后，以25％的葡萄糖液灌胃(按体重确定葡萄糖的量，即2.5g/kg)，2h后再次剪尾取血，用微量血糖仪测定餐后血糖。计算餐后血糖与空腹血糖的差值。结果表明，无论空腹血糖还是餐后血糖，复方高组、复方低组与模型组相比有极显著性差异，这表明复方各组治疗大鼠代谢综合征均有很好的降糖作用。另外，复方各组在血糖降低方面与奥利司他组、吡格列酮组比较，有显著性差异或极显著性差异，这说明复方各组对于代谢综合征大鼠模型血糖的调节均有很好的协同作用。通过比较各组餐后血糖与空腹血糖的差值，可以看出，复方各组的糖耐量有显著性的增强，这表明奥利司他与吡格列酮联合用药，用于增强代谢综合征大鼠的糖耐量方面具有很好的协同作用。实验结果详见表3。
表3复方各组对大鼠糖耐量的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
●与奥利司他组较，P＜0.05；●●与奥利司他组比较，P＜0.01；
3.4血脂的测定
给药结束后，检测血清总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)。结果显示，复方各组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与模型组相比有显著性差异或极显著性差异，这表明复方各组在治疗大鼠代谢综合征方面均有很好的降脂作用。复方高组与奥利司他组、吡格列酮组相比也具有显著性差异，这说明高剂量的奥利司他与吡格列酮联合用药，用于调节代谢综合征大鼠的血脂方面具有很好的协同作用。实验结果详见表4。
表4复方各组对大鼠血脂的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
●与奥利司他组较，P＜0.05；●●与奥利司他组比较，P＜0.01；
实施例11赛利司他吡格列酮复方对代谢综合征大鼠模型的影响
1.模型的制备
同实施例10。
2分组与给药
将造模成功大鼠按照体重随机分为如下各组：
模型组：相同体积的生理盐水
赛利司他组：8mg/(kg.d)吡格列酮
吡格列酮组：1mg/(kg.d)吡格列酮
塞+吡组：8mg/(kg.d)赛利司他+1mg/(kg.d)吡格列酮
每组8只，给药期间仍喂以高脂饲料，每天灌胃三次，分别在6:00、14:00、22:00灌胃，连续10周。(本实施例试验与实施例10试验采用同一模型组、吡格列酮组)
3检测指标
3.1体重测定
在给药后第4周、7周、9周、10周称体重，结果显示，从第7周开始，复方组与模型组相比有显著性差异或极显著性差异；这表明本发明复方有很好的抑制肥胖和减肥药效。另外，从第9周开始，复方组与赛利司他组、吡格列酮组相比，逐渐表现出显著性差异或极显著性差异，这些表明赛利司他与吡格列酮联合应用于减肥具有很好的协同作用。实验结果详见表5。
表5复方各组对大鼠体重的影响(单位：g)
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与赛利司他组比较，P＜0.05；##与赛利司他组比较，P＜0.01；
与吡格列酮组比较，P＜0.05；
与吡格列酮组比较，P＜0.01；
3.2血压和心率的测定
给药结束后，用大鼠尾动脉无创血压仪测量大鼠的收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、心率(HR)。每只大鼠测三次，取其平均值。结果表明，复方组的收缩压和舒张压都降低，其中收缩压与模型组相比有极显著性差异，这表明复方各组治疗代谢综合征大鼠模型均有很好的降压作用。另外，复方组收缩压与赛利司他组、吡格列酮组比较，有显著性差异或极显著性差异，这说明复方组治疗代谢综合征大鼠模型均有很好的协同作用。实验结果详见表6。
表6复方各组对大鼠血压和心率的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与赛利司他组比较，P＜0.05；##与赛利司他组比较，P＜0.01；
与吡格列酮组比较，P＜0.05；与吡格列酮组比较，P＜0.01；
3.3糖耐量测定
给药结束后，大鼠禁食不禁水8h，剪尾取血，用微量血糖仪测定空腹血糖。测完后，以25％的葡萄糖液灌胃(按体重确定葡萄糖的量，即2.5g/kg)，2h后再次剪尾取血，用微量血糖仪测定餐后血糖。计算餐后血糖与空腹血糖的差值。结果表明，无论空腹血糖还是餐后血糖，复方组与模型组相比有极显著性差异，这表明复方组治疗大鼠代谢综合征均有很好的降糖作用。另外，复方组在血糖降低方面与赛利司他组、吡格列酮组比较，有显著性差异或极显著性差异，这说明复方各组对于代谢综合征大鼠模型血糖的调节均有很好的协同作用。通过比较各组餐后血糖与空腹血糖的差值，可以看出，复方组的糖耐量有显著性的升高，这表明赛利司他与吡格列酮联合用药，用于增强代谢综合征大鼠的糖耐量方面具有很好的协同作用。实验结果详见表7。
表7复方各组对大鼠糖耐量的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与赛利司他组比较，P＜0.05；##与赛利司他组比较，P＜0.01；
3.4血脂的测定
给药结束后，检测血清总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，甘油三酯(TG)。结果显示，复方组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与模型组相比有极显著性差异，与赛利司他组、吡格列酮组相比也具有显著性差异或极显著性差异，这说明赛利司他与吡格列酮联合用药，用于调节代谢综合征大鼠的血脂方面具有很好的协同作用。实验结果详见表8。
表8复方各组对大鼠血脂的影响
*与模型组比较，P＜0.05；**与模型组比较，P＜0.01；
#与赛利司他组比较，P＜0.05；##与赛利司他组比较，P＜0.01；
Claims (8)
1.一种用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物，其特征在于，它含有盐酸吡格列酮和奥利司他或赛利司他中的一种。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于奥利司他与盐酸吡格列酮的重量比为4～25∶1。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，奥利司他与盐酸吡格列酮的重量比为6～16∶1。
4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，奥利司他与盐酸吡格列酮的重量比为12∶1。
5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，赛利司他与盐酸吡格列酮的重量比为3～36∶1。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，赛利司他与盐酸吡格列酮的重量比为4～18∶1。
7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，赛利司他与盐酸吡格列酮的重量比为8∶1。
8.如权利要求1-7中任一所述的药物组合物，其特征在于，它是普通片剂、分散片、缓释片、胶囊、颗粒剂。
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