CN103127513A - 一种治疗糖尿病及并发症的α-糖苷酶抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗糖尿病及并发症的α-糖苷酶抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂组合物,该药物组合物由α-糖苷酶抑制剂或其药学上所接受的盐、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂或其药学上所接受的盐及可药用载体或赋形剂组成。α-糖苷酶抑制剂是阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀或罗伐他汀。本发明还涉及该药物组合物在治疗糖尿病以及预防和治疗糖尿病肾病、糖尿病高血压、高血脂和血脂紊乱等糖尿病并发症的用途。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其涉及一种治疗糖尿病及并发症的α-糖苷酶抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂组合物。
背景技术
糖尿病是一种常见的有遗传倾向的内分泌系统疾病，是由多种原因引起糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱，以血糖增高和尿糖为特征，进而导致多个系统、多个脏器损害的综合症。临床上将糖尿病分为两种类型：1型糖尿病（胰岛素依赖型糖尿病）和2型糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病），超过90%的病人属于2型糖尿病，一般情况下，这类糖尿病病人不需要使用胰岛素治疗，仅用饮食调节即可控制血糖，但在饮食调节无效的情况下就需要增加药物的辅助治疗。
目前，糖尿病的发病率仍在逐年增加，根据世界卫生组织（WHO）提供的数据，发达国家糖尿病发病率已高达5%~10%。在我国则为3%左右，全世界现有1.7亿糖尿病患者，到2030年全世界糖尿病患者人数将比2000年翻一番。值得注意的是，糖尿病发病率在发展中国家增加速度特别快，尤其是那些从穷变富的发展中国家。在经历和生活水平发生巨变的地区，现实地存在着糖尿病爆发流行的危险。糖尿病并发症困扰着患者和医务界，糖尿病得不到适当的控制，并发肾病、视网膜病变、外周神经病变、心脏病变的几率很高，严重影响生活质量。我国每年用于糖尿病的直接医疗成本超过180亿，占总医疗费用的4%，尽管患者数量如此之多，但较低的诊断率，疾病的慢性病程，对联合治疗的需要，缺少有效的长期治疗糖尿病的口服药物以及与注射治疗相关联的较差的患者依从性，均意味着在该领域中，仍有许多需求未得到满足。近年来医药工作者开展了大量有关糖尿病药物研发的工作，解决了糖尿病治疗中的一些问题，同时也潜在地改变了这种疾病的治疗模式。
α-糖苷酶抑制剂通过可逆性抑制或竞争性抑制小肠刷状缘的α-糖苷酶的活性，从而延迟多糖、双糖转化为可吸收的葡萄糖，减缓餐后血糖的升高。此外，正常情况下低位小肠已无食物成分，服用α-糖苷酶抑制剂类药物后，肠内碳水化合物、脂肪、蛋白质等食糜进入回肠远端；该部位是小肠胰升糖素样肽-1（GLP-1）储量最丰富的位置，可以刺激GLP-1分泌的增加，刺激胰岛素的释放，从而降低餐后血糖浓度。
临床上应用的α-糖苷酶抑制剂类药物主要是：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。这3中药物发挥作用时，各有不同的特点。米格列醇对各种α-糖苷酶均有强烈的抑制作用，其中对蔗糖酶和葡萄糖淀粉酶的抑制效率最高，原因可能是米格列醇与葡萄糖的结构更为相似，更接近酶中的活性中心；阿卡波糖主要竞争抑制小肠上皮刷状缘葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶及胰腺α-淀粉酶，阻止α-1,4糖苷键的水解，延缓淀粉和蔗糖的消化吸收；伏格列波糖主要抑制麦芽糖酶和蔗糖酶，抑制双糖降解为单糖，对淀粉的抑制作用较小。
羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂作为一类新型的降血脂药物，近年来得到广泛的研究和迅速的发展，它们具有作用机制清楚、降脂活性显著、毒副作用小、耐受性好等诸多优点；在治疗高血脂症的同时可使冠心病和心肌梗死的发病率和死亡率下降50%~60%。目前临床上常用的羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂药物有辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀和罗伐他汀等。
最近研究发现羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对糖尿病及其并发症也有很好的疗效。实用医学杂志，2011年第27卷，第16期，《辛伐他汀对糖尿病并慢性心力衰竭的疗效观察》研究发现辛伐他汀治疗糖尿病并慢性心力衰竭疗效确切；中国妇幼保健，2011年第10期，《辛伐他汀治疗女性糖尿病伴高血脂症及骨质疏松症的临床观察》研究发现辛伐他汀能促进骨细胞增值，抗骨吸收，促进骨细胞产生骨钙素，长期治疗能改善骨密度，促进骨钙素升高，并且通过促进血管形成，抑制炎症作用而缓解病情；陕西医学杂志，2008年第3期，《辛伐他汀治疗2型糖尿病高血脂症63例》研究发现辛伐他汀是治疗2型糖尿病患者血脂紊乱安全有效的药物；山东医药，2011年第43期《瑞舒伐他汀对2型糖尿病患者C-IMT及血清炎症因子的影响》发现瑞舒伐他汀钙可明显减轻2型糖尿病患者的动脉粥样硬化程度，其调脂作用机制可能与降低血清超敏-C反应蛋白水平、升高血清脂联素水平等抗慢性炎症作用有关；中华内科杂志，2012年第7期，《匹伐他汀对血糖的效应及其治疗糖尿病高胆固醇血症的疗效》研究发现匹伐他汀对患者血糖无明显影响，可用于我国糖尿病高胆固醇血症患者的长期治疗；中国医师进修杂志，2010年第16期，《阿托伐他汀钙对2型糖尿病左室舒张功能不全的短期疗效》研究发现阿托伐他汀钙能显著改善2型糖尿病左室舒张功能不全。
经过大量的研究证实，α-糖苷酶抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂联用能有效治疗糖尿病及其并发症（糖尿病高血脂症、血脂紊乱、糖尿病高血压、糖尿病肾病等）。本发明为糖尿病及其并发症的治疗提供了一种新途径，必将进一步提高患者的生活质量，减轻社会负担，具有重要的公共卫生价值。
发明内容
本发明旨在提供一种更好治疗糖尿病及其并发症（糖尿病高血脂症、血脂紊乱、糖尿病高血压、糖尿病肾病等）的药物组合物。
本发明的技术方案为：
本发明的药物组合物由α-糖苷酶抑制剂或其药学上所接受的盐、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂或其药学上所接受的盐及可药用载体或赋形剂组成。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂选自阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇,优选阿卡波糖或米格列醇,更优选阿卡波糖.
本发明提供的药物组合物中，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂选自辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀或罗伐他汀,优选辛伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，更优选辛伐他汀。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂的含量为20~600mg，优选20~400mg，更优选50~200mg；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂的含量为1~200mg，优选1~50mg，更优选1~20mg。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂是阿卡波糖；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是辛伐他汀。阿卡波糖的含量为20~500mg，优选20~200mg，更优选100mg；辛伐他汀的含量为5~100mg，优选5~30mg，更优选10mg。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂是阿卡波糖；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是匹伐他汀。阿卡波糖的含量为20~500mg，优选20~200mg，更优选100mg；匹伐他汀的含量为1~50mg，优选1~10mg，更优选1~5mg。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂是阿卡波糖；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是瑞舒伐他汀。阿卡波糖的含量为20~500mg，优选20~200mg，更优选100mg；瑞舒伐他汀的含量为5~100mg，优选5~50mg，更优选5~30mg。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂是阿卡波糖；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是阿托伐他汀。阿卡波糖的含量为20~500mg，优选20~200mg，更优选100mg；阿托伐他汀的含量为10~100mg，优选10~50mg，更优选10~40mg。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂是米格列醇；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是辛伐他汀。米格列醇的含量为20~500mg，优选20~200mg，更优选20~100mg；辛伐他汀的含量为5~100mg，优选5~30mg，更优选10mg。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂是米格列醇；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是匹伐他汀。米格列醇的含量为20~500mg，优选20~200mg，更优选20~100mg；匹伐他汀的含量为1~50mg，优选1~10mg，更优选1~5mg。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂是米格列醇；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是瑞舒伐他汀。米格列醇的含量为20~500mg，优选20~200mg，更优选20~100mg；瑞舒伐他汀的含量为5~100mg，优选5~50mg，更优选5~30mg。
本发明提供的药物组合物中，α-糖苷酶抑制剂是米格列醇；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是阿托伐他汀。米格列醇的含量为20~500mg，优选20~200mg，更优选20~100mg；阿托伐他汀的含量为10~100mg，优选10~50mg，更优选10~40mg。
本发明提供的药物组合物中，药用载体或赋形剂为下列的一种或几种：
微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、低取代羟丙基纤维素、无机盐类、氯化钠、纤维素衍生物、淀粉、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、羟甲基淀粉、交联羧甲基淀粉钠、羟丙基淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅、柠檬酸、亚硫酸钠、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖、聚丙烯酸酯、聚羧乙烯类、海藻酸的可溶性/不可溶性盐、甘露醇、滑石粉、二氧化硅、聚维酮乙醇、聚乙烯醇等本领域公知的药用载体赋形剂。
本发明提供的药物组合物可以做成以下剂型：
普通片剂、双层片、多层片、分散片、肠溶片、泡腾片、缓释片、单室控释片、双室控释片、微孔型控释片、延迟释放片、定时/位释放片、舌下含片、口腔速崩片、丸剂、普通胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、二连胶囊或颗粒剂等药学上可以接受的任何剂型。
本发明提供的药物组合物做成药物制剂可以治疗哺乳动物糖尿病及其以下并发症：糖尿病高血脂症、血脂紊乱、糖尿病高血压、糖尿病肾病、糖尿病并慢性心力衰竭、糖尿病并骨质疏松症、糖尿病高胆固醇血症、糖尿病左室舒张功能不全、凝血状态异常、炎症、内皮细胞功能紊乱、动脉粥样硬化等糖尿病并发症。
本发明的药物组合物主要适用于哺乳类动物，尤其是人类。
本发明提供了含有α-糖苷酶抑制剂或其药学上所接受的盐和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂或其药学上所接受的盐的药物组合物。该药物组合物的联合效果并不是各个活性物质的各自作用的简单加和，该药物组合物对于控制糖尿病及其并发症有明显的效果，显著优于单药。
下面结合具体实施方式对本发明做进一步说明，并非对本发明的限定，凡依照本发明内容进行的任何本领域的等同替换，均属于本发明的保护范围。
具体实施方式
以下药物制剂实施例的制剂制备过程和制剂所用物质或制剂所用物质的用量不限于文字表达，凡有本发明提供的药物组合物的制剂方法，均属于本发明的保护范围，具体的实验方法可参考药物制剂常用参考书，如《药剂学》、《药剂辅料应用与制备》、《生物药剂学与药物动力学》等。
实施例1 制备复方阿卡波糖辛伐他汀片（1000片量）
配方：阿卡波糖 100g
辛伐他汀 10g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取100g阿卡波糖、10g辛伐他汀按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法混合均匀，用5%聚维酮K29/30-95%乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2%~3%，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，用压片机压制成1000片。制备过程中注意避光，制成的片剂需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方片剂中阿卡波糖 100mg、辛伐他汀10mg。
实施例2 制备复方阿卡波糖瑞舒伐他汀片（1000片量）
配方：阿卡波糖 100g
瑞舒伐他汀 10g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含阿卡波糖100mg、瑞舒伐他汀10mg。
实施例3 制备复方阿卡波糖匹伐他汀片（1000片量）
配方：阿卡波糖 100g
匹伐他汀 2g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含阿卡波糖100mg、匹伐他汀2mg。
实施例4 制备复方阿卡波糖瑞阿托伐他汀片（1000片量）
配方：阿卡波糖 100g
阿托伐他汀 20g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含阿卡波糖100mg、阿托伐他汀20mg。
实施例5 制备复方米格列醇辛伐他汀片（1000片量）
配方：米格列醇 50g
辛伐他汀 10g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含米格列醇50mg、辛伐他汀10mg。
实施例6 制备复方米格列醇瑞舒伐他汀片（1000片量）
配方：米格列醇 50g
瑞舒伐他汀 10g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含米格列醇50mg、瑞舒伐他汀10mg。
实施例7 制备低剂量复方阿卡波糖辛伐他汀片（1000片量）
配方：阿卡波糖 50g
辛伐他汀 5g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含阿卡波糖50mg、辛伐他汀5mg。
实施例8 制备高剂量复方阿卡波糖辛伐他汀片（1000片量）
配方：阿卡波糖 200g
辛伐他汀 20g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法与实施例1相同，制成的复方片剂中每片含阿卡波糖200mg、辛伐他汀20mg。
实施例9制备复方阿卡波糖辛伐他汀胶囊（1000粒量）
配方：阿卡波糖 100g
辛伐他汀 10g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 20g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，干燥备用。取100g阿卡波糖、10g辛伐他汀按照等量递增法混合均匀，按照处方量分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，按照等量递增法混合均匀，用5%聚维酮K29/30-95%乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，18目筛整粒，控制颗粒的含水量为2%~3%，将干燥后的颗粒与硬脂酸镁混合均匀，半成品进行检测，测定含量，装入空心胶囊即得。制备过程中注意避光，制成的胶囊需铝塑泡罩包装，避光保存。制成的胶囊中每粒含阿卡波糖 100mg、辛伐他汀10mg。
实施例10制备复方阿卡波糖瑞舒伐他汀双层缓释片（1000片量）
配方：阿卡波糖缓释层：
阿卡波糖 100g
羟丙基甲基纤维素（K100M） 50g
羟丙基甲基纤维素（K15M） 20g
十八醇 20g
硬脂酸镁 适量
5%乙基纤维素醇溶液 适量
瑞舒伐他汀层：
瑞舒伐他汀 10g
微晶纤维素 50g
淀粉 50g
羧甲基淀粉钠 20g
低取代羟丙基纤维素 10g
聚维酮乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1%
制备方法：
（1）阿卡波糖缓释层：将过80目筛的阿卡波糖、羟丙基甲基纤维素和十八醇按处方量混合均匀，加入5%乙基纤维素醇溶液制软材，用20目筛制粒，于60℃干燥2小时，用18目筛整粒，然后加入硬脂酸镁，质检。
（2）瑞舒伐他汀层：取10mg瑞舒伐他汀，按照等量递增法分别加入淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素，均匀混合，用5%聚维酮K29/30-95%乙醇溶液制成软材，20目筛制粒，40℃干燥约2h，20目筛整粒，控制颗粒的含水量为2%~3%，将干燥后的颗粒进行检测，测定水分和含量。
（3）双层片制备方法：将上述制备好的阿卡波糖和瑞舒伐他汀颗粒分别装入饲料斗中，用双层片压片机压制成异型片1000片。制成的片剂需避光，并用铝塑泡罩包装。制成的复方片几种每片含阿卡波糖100mg、瑞舒伐他汀10mg。
实施例11制备米格列醇辛伐他汀肠溶-肠溶胶囊（1000粒量）
肠溶胶囊部分：米格列醇 50mg
淀粉 50mg
微分硅胶 2%
制备方法：取米格列醇与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5%PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，40℃干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
肠溶胶囊部分：辛伐他汀 10mg
淀粉 50mg
微粉硅胶 2%
制备方法：取辛伐他汀与淀粉采用等量递加稀释法混合均匀后，以5%PVP水溶液为粘合剂，采用湿法制粒工艺，制粒，0℃干燥后加入微粉硅胶混匀后灌装即得。
实施例12阿卡波糖和辛伐他汀组合物对代谢综合征大鼠血糖、血脂、血压、脏器指数的影响
1模型建立和给药
随即选取8只大鼠作为正常对照，其余选取SHR大鼠，尾静脉快速注射STZ（30mg/Kg），辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血进行葡萄糖耐量试验，挑选糖耐量异常大鼠用于后续实验。
大鼠随即分为模型对照组、阿卡波糖组（10mg/Kg）、辛伐他汀组（1mg/Kg）、低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组（5mg/Kg+0.5mg/Kg）、中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组（10mg/Kg+1mg/Kg）、高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组（20mg/Kg+2mg/Kg）和空白组，每组8只，实验开始时一次性腹腔注射维生素D60万IU/Kg，对照组给予同等体积的生理盐水。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾套法测压，眶静脉采血测血糖和血脂，给药10周后，称大鼠体重，取肝脏、肾脏，计算肝指数、肾指数。计算方法：脏器指数=（脏器重量/体重）*100%。
2统计方法：数据用均数±标准差（ 
）表示，组间比较行t检验。
3结果
3.1阿卡波糖和辛伐他汀组合物对血糖的影响
结果见表1，模型组血糖显著升高，阿卡波糖组、低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组、中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组和高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组都可显著降低血糖，辛伐他汀组对血糖无明显作用，本结果表明阿卡波糖和辛伐他汀组合物能很好的起到治疗糖尿病的作用。
表1阿卡波糖和辛伐他汀组合物对大鼠血糖的影响（
）
| 组别 | 例数（只） | 血糖（mmol.L-1） |
| 空白对照组 | 8 | 5.5±1.7** |
| 模型对照组 | 8 | 22.2±5.9 |
| 阿卡波糖组 | 8 | 17.1±4.2* |
| 辛伐他汀组 | 8 | 20.3±5.4 |
| 低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 18.0±3.9* |
| 中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 17.4±3.1* |
| 高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 16.5±4.5* |
与模型对照组比较，*P＜0.05，** P＜0.01
3.2阿卡波糖和辛伐他汀组合物对血脂的影响
结果见表2，模型组CHO、TG、LDL显著升高，HDL明显降低；阿卡波糖组、辛伐他汀组、低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组、中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组和高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组都可降低CHO、TG和LDL，但是阿卡波糖和辛伐他汀联用较阿卡波糖、辛伐他汀单用更能降低CHO、TG和LDL，其中中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组比低剂量组和高剂量组降低效果更好；低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组、中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组和高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组都可使HDL显著升高，但是中剂量组效果最好。本结果说明阿卡波糖和辛伐他汀组合物对高血脂、血脂紊乱类疾病有很好的预防和治疗效果。
表2阿卡波糖和辛伐他汀组合物对大鼠血脂的影响
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.3阿卡波糖和辛伐他汀组合物对血压的影响
结果见表3，药前值各组与空白组比较血压均显著升高，药前给药各组与模型组无显著差异，药后阿卡波糖组与药前比较血压有一定降低，但是不显著，辛伐他汀组、低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组、中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组和高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组都可使血压显著降低，其中中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组血压降低效果最好，本结果表明阿卡波糖和辛伐他汀组合物对高血压有很好的预防和治疗效果。
表3阿卡波糖和辛伐他汀组合物对大鼠血压的影响（
）
| 组别 | 例数（只） | 药前血压（mmHg） | 药后血压（mmHg） |
| 空白对照组 | 8 | 109.8±7.2 | 109.6±6.8 |
| 模型对照组 | 8 | 200.6±14.9 | 199.8±15.1 |
| 阿卡波糖组 | 8 | 197.6±8.1 | 191.7±8.2 |
| 辛伐他汀组 | 8 | 198.5±12.3 | 150.5±16.5 |
| 低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 199.1±9.8 | 163.2±18.6* |
| 中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 198.6±10.5 | 142.6±10.4* |
| 高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 198.2±13.5 | 149.7±20.5* |
*P＜0.05，与药前值比较
3.4阿卡波糖和辛伐他汀组合物对脏器指数的影响
实验结果见表4，无论是肝指数还是肾指数，空白对照组、模型对照组和阿卡波糖组都没有明显的差异，而辛伐他汀组有一定降低，但是降低幅度不大。低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组、中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组和高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组都可使肝指数和肾指数都有明显的降低，其中中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组降低幅度最大。这说明阿卡波糖+辛伐他汀组合物有着很好的预防糖尿病大鼠并发症的作用。
表4阿卡波糖和辛伐他汀组合物对大鼠脏器指数的影响（
）
| 组别 | 例数（只） | 体重（g） | 肝指数（%） | 肾指数（%） |
| 空白对照组 | 8 | 306.5±19.8 | 4.85±0.5 | 0.85±0.11 |
| 模型对照组 | 8 | 305.6±15.7 | 5.12±0.9 | 0.88±0.12 |
| 阿卡波糖组 | 8 | 310.6±20.3 | 4.79±0.46 | 0.83±0.09 |
| 辛伐他汀组 | 8 | 315.4±16.9 | 4.69±0.39 | 0.78±0.07 |
| 低剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 319.9±22.3 | 4.48±0.22* | 0.76±0.06* |
| 中剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 309.5±17.5 | 4.12±0.12** | 0.73±0.05** |
| 高剂量阿卡波糖+辛伐他汀组 | 8 | 321.8±16.3 | 4.35±0.16** | 0.75±0.07** |
与模型对照组比较，*P＜0.05，** P＜0.01
4小结
上述实验表明阿卡波糖和辛伐他汀组合物可用于治疗糖尿病、伴高血压、高血脂、血脂紊乱等并发症，特别是阿卡波糖（100mg）和辛伐他汀（10mg）剂量组更有着突出的治疗效果。
实施例13阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对代谢综合征大鼠血糖、血脂、血压、脏器指数的影响
1模型建立和给药
随即选取8只大鼠作为正常对照，其余选取SHR大鼠，尾静脉快速注射STZ（30mg/Kg），辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血进行葡萄糖耐量试验，挑选糖耐量异常大鼠用于后续实验。
大鼠随即分为模型对照组、阿卡波糖组（10mg/Kg）、瑞舒伐他汀组（1mg/Kg）、阿卡波糖+瑞舒伐他汀组（10mg/Kg+1mg/Kg）和空白组，每组8只，实验开始时一次性腹腔注射维生素D60万IU/Kg，对照组给予同等体积的生理盐水。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾套法测压，眶静脉采血测血糖和血脂，给药10周后，称大鼠体重，取肝脏、肾脏，计算肝指数、肾指数。计算方法：脏器指数=（脏器重量/体重）*100%。
2统计方法：数据用均数±标准差（
）表示，组间比较行t检验。
3结果
3.1阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对血糖的影响
结果见表5，模型组血糖显著升高，阿卡波糖组和阿卡波糖+瑞舒伐他汀组都可显著降低血糖，瑞舒伐他汀组对血糖无明显作用，本结果表明阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物能很好的起到治疗糖尿病的作用。
表5阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对大鼠血糖的影响（
）
| 组别 | 例数（只） | 血糖（mmol.L-1） |
| 空白对照组 | 8 | 5.9±1.4** |
| 模型对照组 | 8 | 23.2±5.6 |
| 阿卡波糖组 | 8 | 16.9±5.2* |
| 瑞舒伐他汀组 | 8 | 21.8±6.4 |
| 阿卡波糖+瑞舒伐他汀组 | 8 | 15.5±3.5* |
与模型对照组比较，*P＜0.05，** P＜0.01
3.2阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对血脂的影响
结果见表6，模型组CHO、TG、LDL显著升高，HDL明显降低；阿卡波糖组、瑞舒伐他汀组和阿卡波糖+瑞舒伐他汀组都可降低CHO、TG和LDL，但是阿卡波糖和瑞舒伐他汀联用较阿卡波糖、瑞舒伐他汀单用更能降低CHO、TG和LDL，阿卡波糖+瑞舒伐他汀组可使HDL显著升高。本结果说明阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对高血脂、血脂紊乱类疾病有很好的预防和治疗效果。
表6阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对大鼠血脂的影响
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.3阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对血压的影响
结果见表7，药前值各组与空白组比较血压均显著升高，药前给药各组与模型组无显著差异，药后阿卡波糖组与药前比较血压有一定降低，但是不显著，瑞舒伐他汀组和阿卡波糖+瑞舒伐他汀组都可使血压显著降低，本结果表明阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对高血压有很好的预防和治疗效果。
表7阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对大鼠血压的影响（
）
| 组别 | 例数（只） | 药前血压（mmHg） | 药后血压（mmHg） |
| 空白对照组 | 8 | 110.8±6.2 | 109.5±4.8 |
| 模型对照组 | 8 | 201.6±15.9 | 198.8±13.1 |
| 阿卡波糖组 | 8 | 198.6±9.1 | 192.7±9.2 |
| 瑞舒伐他汀组 | 8 | 198.8±11.3 | 160.5±14.5 |
| 阿卡波糖+瑞舒伐他汀组 | 8 | 197.6±11.5 | 152.6±9.4* |
*P＜0.05，与药前值比较
3.4阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对脏器指数的影响
实验结果见表8，无论是肝指数还是肾指数，空白对照组、模型对照组和阿卡波糖组都没有明显的差异，而瑞舒伐他汀组有一定降低，但是降低幅度不大。阿卡波糖+瑞舒伐他汀组都可使肝指数和肾指数都有明显的降低，这说明阿卡波糖+瑞舒伐他汀组合物有着很好的预防糖尿病大鼠并发症的作用。
表8阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物对大鼠脏器指数的影响（）
| 组别 | 例数（只） | 体重（g） | 肝指数（%） | 肾指数（%） |
| 空白对照组 | 8 | 305.4±18.8 | 4.84±0.6 | 0.86±0.11 |
| 模型对照组 | 8 | 306.6±14.7 | 5.11±0.9 | 0.89±0.12 |
| 阿卡波糖组 | 8 | 312.6±20.5 | 4.80±0.46 | 0.84±0.09 |
| 瑞舒伐他汀组 | 8 | 312.4±15.9 | 4.72±0.36 | 0.80±0.07 |
| 阿卡波糖+瑞舒伐他汀组 | 8 | 309.8±16.5 | 4.32±0.22** | 0.75±0.06** |
与模型对照组比较，*P＜0.05，** P＜0.01
4小结
上述实验表明阿卡波糖和瑞舒伐他汀组合物可用于治疗糖尿病、伴高血压、高血脂、血脂紊乱等并发症。
实施例14米格列醇和辛伐他汀组合物对代谢综合征大鼠血糖、血脂、血压、脏器指数的影响
1模型建立和给药
随即选取8只大鼠作为正常对照，其余选取SHR大鼠，尾静脉快速注射STZ（30mg/Kg），辅以基础饲料喂养，自由饮水，2周后眶后采血进行葡萄糖耐量试验，挑选糖耐量异常大鼠用于后续实验。
大鼠随即分为模型对照组、米格列醇组（5mg/Kg）、辛伐他汀组（1mg/Kg）、米格列醇+辛伐他汀组（5mg/Kg+1mg/Kg）和空白组，每组8只，实验开始时一次性腹腔注射维生素D60万IU/Kg，对照组给予同等体积的生理盐水。各组每日均按1ml/100g给药体积灌胃给予相应药物1次，正常对照组和模型对照组给予等体积生理盐水。同时除正常对照组喂普通饲料外，其余各组均喂以高热量饲料。实验期间动物饮水及饲料不加限制。连续给药8周后，尾套法测压，眶静脉采血测血糖和血脂，给药10周后，称大鼠体重，取肝脏、肾脏，计算肝指数、肾指数。计算方法：脏器指数=（脏器重量/体重）*100%。
2统计方法：数据用均数±标准差（
）表示，组间比较行t检验。
3结果
3.1米格列醇和辛伐他汀组合物对血糖的影响
结果见表9，模型组血糖显著升高，米格列醇组和米格列醇+辛伐他汀组都可显著降低血糖，辛伐他汀组对血糖无明显作用，本结果表明米格列醇+辛伐他汀组组合物能很好的起到治疗糖尿病的作用。
表9米格列醇和辛伐他汀组合物对大鼠血糖的影响（
）
| 组别 | 例数（只） | 血糖（mmol.L-1） |
| 空白对照组 | 8 | 6.0±1.4** |
| 模型对照组 | 8 | 22.2±4.6 |
| 米格列醇组 | 8 | 17.9±4.2* |
| 辛伐他汀组 | 8 | 21.5±6.2 |
| 米格列醇+辛伐他汀组 | 8 | 16.5±4.5* |
与模型对照组比较，*P＜0.05，** P＜0.01
3.2米格列醇和辛伐他汀组组合物对血脂的影响
结果见表10，模型组CHO、TG、LDL显著升高，HDL明显降低；米格列醇组、辛伐他汀组和米格列醇+辛伐他汀组都可降低CHO、TG和LDL，但是米格列醇和辛伐他汀联用较米格列醇、辛伐他汀单用更能降低CHO、TG和LDL，米格列醇+辛伐他汀组可使HDL显著升高。本结果说明米格列醇和辛伐他汀组合物对高血脂、血脂紊乱类疾病有很好的预防和治疗效果。
表10米格列醇和辛伐他汀组合物对大鼠血脂的影响
与模型对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
3.3米格列醇和辛伐他汀组合物对血压的影响
结果见表11，药前值各组与空白组比较血压均显著升高，药前给药各组与模型组无显著差异，药后米格列醇组与药前比较血压有一定降低，但是不显著，辛伐他汀组和米格列醇+辛伐他汀组都可使血压显著降低，本结果表明米格列醇和辛伐他汀组合物对高血压有很好的预防和治疗效果。
表11米格列醇和辛伐他汀组合物对大鼠血压的影响（
）
| 组别 | 例数（只） | 药前血压（mmHg） | 药后血压（mmHg） |
| 空白对照组 | 8 | 109.8±6.2 | 110.5±4.8 |
| 模型对照组 | 8 | 202.6±13.9 | 199.8±12.1 |
| 米格列醇组 | 8 | 198.4±8.1 | 193.7±8.2 |
| 辛伐他汀组 | 8 | 198.9±10.3 | 161.5±13.5 |
| 米格列醇+辛伐他汀组 | 8 | 198.6±9.5 | 154.6±8.4* |
*P＜0.05，与药前值比较
3.4米格列醇和辛伐他汀组合物对脏器指数的影响
实验结果见表12，无论是肝指数还是肾指数，空白对照组、模型对照组和米格列醇组都没有明显的差异，而辛伐他汀组有一定降低，但是降低幅度不大。米格列醇+辛伐他汀组都可使肝指数和肾指数都有明显的降低，这说明米格列醇和辛伐他汀组合物有着很好的预防糖尿病大鼠并发症的作用。
表12米格列醇和辛伐他汀组合物对大鼠脏器指数的影响（
）
| 组别 | 例数（只） | 体重（g） | 肝指数（%） | 肾指数（%） |
| 空白对照组 | 8 | 305.8±17.8 | 4.85±0.6 | 0.87±0.11 |
| 模型对照组 | 8 | 305.6±15.7 | 5.18±0.9 | 0.89±0.10 |
| 米格列醇组 | 8 | 311.6±18.5 | 4.82±0.45 | 0.85±0.09 |
| 辛伐他汀组 | 8 | 310.4±16.9 | 4.73±0.38 | 0.82±0.07 |
| 米格列醇+辛伐他汀组 | 8 | 308.8±17.5 | 4.45±0.25** | 0.78±0.06** |
与模型对照组比较，*P＜0.05，** P＜0.01
4小结
上述实验表明米格列醇和辛伐他汀组合物可用于治疗糖尿病、伴高血压、高血脂、血脂紊乱等并发症。
Claims (10)
1.一种治疗糖尿病及并发症的药物组合物，其特征在于：该药物组合物由α-糖苷酶抑制剂或其药学上所接受的盐、羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂或其药学上所接受的盐及可药用载体或赋形剂组成。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：α-糖苷酶抑制剂是阿卡波糖、伏格列波糖或米格列醇；羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、美伐他汀或罗伐他汀。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：α-糖苷酶抑制剂是阿卡波糖，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂是辛伐他汀。
4.如权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于：α-糖苷酶抑制剂 20~300 mg，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 1~100 mg。
5.如权利要求1-3任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于：α-糖苷酶抑制剂 50~200 mg，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 1~30 mg。
6.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：阿卡波糖 50~100 mg，辛伐他汀 5~20 mg。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：阿卡波糖 100 mg，辛伐他汀 10 mg。
8.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：药用载体或赋形剂为微晶纤维素、羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉、羟甲基淀粉、羟丙基淀粉、硬脂酸镁、二氧化硅、柠檬酸、亚硫酸钠、乳糖、交联聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、糊精等的一种或几种。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物的制剂为普通片剂、分散片、肠溶片、泡腾片、缓释片、普通胶囊、肠溶胶囊或颗粒剂。
10.如权利要求1-9任一权利要求所述的药物组合物在治疗哺乳动物糖尿病及预防和治疗糖尿病肾病、糖尿病高血压、高血脂和血脂紊乱等糖尿病并发症中的用途。
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| CN2013100756160A CN103127513A (zh) | 2013-03-11 | 2013-03-11 | 一种治疗糖尿病及并发症的α-糖苷酶抑制剂和羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂组合物 |
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|---|---|
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| RU2555334C1 (ru) * | 2014-07-29 | 2015-07-10 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) | Способ коррекции когнитивных нарушений у пациентов с артериальной гипертонией на фоне сахарного диабета 2 типа |
| CN110327356A (zh) * | 2019-08-12 | 2019-10-15 | 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 | 包含柠檬苦素类化合物和α-糖苷酶抑制剂的组合产品 |
| CN112451678A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-09 | 首都医科大学附属北京朝阳医院 | HMG-CoA还原酶抑制剂-维D的药物组合物及用途 |
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| CN103054888A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-04-24 | 成都恒瑞制药有限公司 | 含有阿卡波糖和阿托伐他汀钙的固体口服制剂及其制备方法 |
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- 2013-03-11 CN CN2013100756160A patent/CN103127513A/zh active Pending
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| CN112451678A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-03-09 | 首都医科大学附属北京朝阳医院 | HMG-CoA还原酶抑制剂-维D的药物组合物及用途 |
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