CN1309376C - 麝香缓、控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种麝香缓、控释制剂，旨在以某种设计的速率，在人体的胃肠道内缓慢释放药理活性部分，给患者一日一次剂量服用后能长时间维持有效的血药浓度，以保证患者每天正常的工作和生活的安全；其主要包括如下成分：麝香、羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素；其中由羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素这两种不同类型的高分子化合物组成骨架材料来控制药物的释放，调节高分子化合物的规格和用量，可以获得理想的药物释放速率。

Description

麝香缓、控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物。确切地说是有关麝香缓、控释制剂及其制备方法。

背景技术

麝香是名贵中药，有开窍醒神、活血通络、止痛的功效，用于中风昏迷(脑血栓)、心腹暴痛(缺血性冠心病、心绞痛、胸闷)等症。至今已有2000多年的历史。国内外对麝香进行了一个世纪的研究，其有效成分已经基本明确。我国经过20多年的大量研究，已于1993年成功研制出人工麝香，并批准为一类原料药生产。由卫生部指定12家医院就人工麝香的心脑血管方面的芳香开窍、活血通络、止痛功效进行了1053例试验研究，证实了人工麝香与天然麝香具有类似成分和一致疗效。单方人工麝香制剂不仅疗效好，治疗指数高，且无副作用。人工麝香与天然麝香发挥药效迅速，吸收快，为治疗心脑血管急症提供了依据。

目前市场上有人工麝香和天然麝香的普通制剂，由于麝香有效成分在体内半衰期短，为三小时左右，因此在体内维持药效时间短，患者在服药后血药浓度迅速上升，但下降也很快。药物发挥作用时间短，故每天需要数次给药。有时患者不能按规定间隔时间服用，造成体内血药浓度波动大，易低于或超出治疗窗，而使疗效降低或产生毒副作用，不能保证冠心病患者正常的生活质量。

发明目的

本发明的目的在于针对现有技术存在的问题，提供一种麝香缓、控释制剂，其药效稳定、给药方便，该制剂以某种设计的速率，在人体的胃肠道内缓慢释放药理活性部分，给患者一日一次剂量服用后能长时间维持有效的血药浓度的缓、控释制剂，以保证患者每天正常的工作和生活的安全。

本发明的目的还在于提供所述麝香缓、控释制剂的制备方法。

本发明的麝香缓、控释制剂主要包括如下重量份数的有效成分：

麝香                                   20～200

羟内基甲基纤维素和/或乙基纤维素        10～300

羟丙基甲基纤维素(Hydroxyl Propyl Methyl Cellulose，HPMC)为白色纤维状或颗粒状粉末，为非粒子型的混合纤维素醚，溶于冷水，也可溶于乙醇和水的混合物，其粘度因分子的聚合度不同而不同，在浓度为2％，温度20℃下，粘度从低至40～5600MPa.s。羟丙基甲基纤维素是采用内含羟丙基甲基纤维素的各种商品。如各种规格的美多秀。

乙基纤维素(Ethyl Cellulose，EC)为白色易流动的颗粒或粉末，不溶于水、胃肠液、甘油和丙二醇，能溶于乙醇、甲醇、丙酮、氯仿等有机溶剂中，在浓度为5％(用60％甲苯和40％(w/w)乙醇混合液为溶剂)，温度25℃下，粘度7～100MPa.s。

羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素起缓释作用。

本发明的麝香缓、控释制剂可以制成包括亲水凝胶骨架双层片、亲水凝胶单层片或胃漂浮片、不溶性凝胶的全粉末片或固体分散片的各种片剂剂型，还包括先制成颗粒、微丸等再制成制剂的各种剂型。

为了制成各种剂型，本发明的麝香缓、控释制剂还包括辅料，例如稀释剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂、致孔剂或其他辅料，采用本技术领域普通技术人员熟知的技术和用量，如采用药用淀粉、乳糖、糊精、甘露醇作为稀释剂，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、水、水或乙醇的混合溶液为粘合剂，润滑剂为可药用的具有润滑作用的辅料，包括硬脂酸镁、滑石粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇类。加入密度较低的脂肪类物质，如单硬脂酸甘油酯、硬脂醇、蜂蜡，提高胃漂浮片的漂浮能力。

为了更好地控制缓释速度，本发明的麝香缓、控释制剂有效成分可以包括速释部分和缓释部分，其中速释部分由人工麝香、羟丙基甲基纤维素、乳糖组成；缓释部分由人工麝香、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉组成。

本发明的麝香缓、控释制剂片剂的制备方法：将麝香、羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素、辅料分别粉碎后过筛，等量递增法混合均匀，淀粉浆作粘合剂制成软材，过20目筛制颗粒，不超过50℃通风干燥，16目筛整粒，干颗粒加入润滑剂混匀，压片得片剂。

本发明的麝香缓、控释微丸剂型的制备方法为：将麝香与乳糖等辅料混合制成小丸；按剂量分为速释部分和缓释部分，速释部分备用；缓释组小丸分别用麝香与乙基纤维素的乙醇溶液及乙基纤维素乙醇溶液，采用流化床喷雾包衣技术制成不同包衣厚度和不同释药速率的小丸，作为缓释部分，将速释部分与缓释部分按一定的比例混匀，包装或装入硬胶囊即可获得理想的缓释或控释麝香微丸，其缓释部分释药速率呈慢一级释放。

功能学评价试验表明，本发明的缓释制剂经小鼠急性毒性试验和大鼠长毒试验，对其行为学改变及病理、生理、生化等指标无明显影响。以本发明的缓释制剂经药效学考察(按照中药新药药效学指南胸痹心痛症的药效学研究项下)，通过阻断犬冠状动脉试验及对其心脏功能和血流动力学实验，结果表明各剂量组均能显著降低犬冠状动脉结扎后ST-T抬高程度，缩小心肌梗塞范围，能够改善心梗后左室收缩及舒张功能。与空白对照组相比，差异有统计学意义(P＜0.01)。由此可见，该缓释制剂对心肌缺血有保护性作用。可以用于冠心病的预防和治疗。

本发明具有如下优点：

1、能够长时间维持麝香在体内的血药浓度，减少服用量，解决了麝香需频繁给药的问题。

2、调节缓释辅料不同的规格和用量，可控制药物的释放速度。

3、开发周期短，生产工艺设计合理，生产工艺适合于工业化生产。

4、将传统中药制成现代化的缓、控释制剂，符合中医药急、重症的需要，有利于中医药现代化的进程。

附图说明

图1是实施例1制备的三批麝香缓、控释制剂与普通麝香片剂的百分释放图。

具体实施方式

实施例1  制备亲水凝胶骨架双层片

处方：

速释部分：人工麝香               30g

          淀粉                   50g

          乳糖                   50g；

缓释部分：人工麝香               70g

          羟丙基甲基纤维素(K4M)  50g

          淀粉                   50g

制成片剂1000片。

其生产工艺为：

(1)速释部分：称取处方量的人工麝香、乳糖分别过80目筛(颗粒度为25.4mm/80)，等量递增法混合均匀，10％淀粉浆作粘合剂，过20目筛(颗粒度为25.4mm/20)制颗粒，50℃通风干燥，16目筛(颗粒度为25.4mm/16)整粒，加入硬脂酸镁混匀。

(2)缓释部分：将羟丙基甲基纤维素、乳糖和人工麝香采用等量递增法混合均匀，95％乙醇制颗粒，过20目筛(颗粒度为25.4mm/20)制颗粒，50℃通风干燥，16目筛(颗粒度为25.4mm/16)整粒，加入硬脂酸镁混匀。

(3)将速释部分与缓释部分按处方比例压成双层片。

(4)片剂经检验合格，包装即得。

将制剂分别做成速释部分和缓释部分，在药物进入胃液后，快速释放部分能使药物迅速达到有效血药浓度，使心绞痛的症状得到迅速控制；随后，羟丙基甲基纤维素吸收水分，在表面形成亲水性凝胶缓释层，有效地阻止人工麝香的释放速度，能使药物在长时间维持有效的血药浓度，使药物作用能保持较长时间(大于10小时)。

如图1所示，所制备的人工麝香缓释片与普通片相比，可以看出在2h时就已经基本释放完全。而缓释片却能够维持释放达10h之久。从图中可明显的看到缓释制剂具有缓慢释放，维持血药浓度时间长的特点。

表1是上述三批麝香缓释片平均累积百分释放度数据表，如表1所示，所制备的不同批次的人工麝香缓释制剂在人工胃液中不同时间的平均累积百分释放度，可以看出在12h内药物才释放出总量的80％～90％，体现了本发明的制剂能够缓慢释放维持较长时间的血药浓度。

 表1：三批麝香缓释片平均累积百分释放度数据(n＝6)

Lot	Time(hr)
									0.5	1	2	3.5	5	8	10	12
	T020729T020801T020805	30.4732.7228.43	42.1340.9639.41	53.4750.6647.79	64.1562.8758.76	72.1670.8068.33	82.3481.9079.80	87.2186.7884.67									92.3490.5088.63

表2是麝香普通片剂平均累积百分释放度数据，如表2所示，所制备的人工麝香普通片在人工胃液中不同时间的平均累积百分释放度，可以看出在1.5h时就已经释放出总量的97.74％，在体内维持时间短。

表2：麝香普通片剂平均累积百分释放度数据(n＝6)

Lot	Time(hr)
							0.25	0.5	0.75	1	1.25	1.5
	T020728	48.35	69.31	80.12	86.76	95.12							97.74

实施例2制备麝香亲水凝胶骨架异型片

处方：人工麝香                  100g

      羟丙基甲基纤维素(K4M)     50g

      乳糖                      120g

      淀粉                      80g

共制成1000片

其生产工艺为：称取处方量的人工麝香、乳糖、淀粉分别粉碎后过80目筛(颗粒度为25.4mm/80)，采用等量递增法混合均匀，95％的乙醇为润湿剂制软材，过20目筛(颗粒度为25.4mm/20)制颗粒，50℃2小时烘干，16目(颗粒度为25.4mm/16)筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用异型压片机压片，片剂经检验合格，包装即得。

本例的特点在于以羟丙基甲基纤维素为基质制得的水凝胶性骨架片为水溶蚀性骨架片，在介质中，首先在表面润湿形成凝胶，表面药物释放，继而凝胶层增厚使药物释放缓慢，表现出释药速度先快后慢的现象，在一定的用药范围内可不需另加速释部分。根据Ficks扩散公式可知扩散速度与片剂表面积成正比关系，直接影响药物的释放，故采用增加片剂表面积(异型片)的方法来促进初始释放，从而不加速释部分也可使药物迅速达到有效血药浓度。随后，药物缓慢的释放，能长时间的维持有效的血药浓度，使药物作用能保持较长时间(大于10小时)。

实施例3制备不溶性凝胶骨架固体分散片

处方：人工麝香：100g

      乙基纤维素：200g

      羟丙基甲基纤维素：20g

      淀粉：20g

      聚乙二醇：10g

      共制成1000片

其生产工艺为：(1)称取处方量羟丙基甲基纤维素、淀粉分别粉碎后过80目筛(颗粒度为25.4mm/80)，等量递增法混合均匀，

(2)称取处方量的人工麝香与乙基纤维素溶解于50ml 95％乙醇中，密闭遮光静置数小时，加入(1)中的混合辅料中，制软材，过20目筛(颗粒度为25.4mm/20)制颗粒，50℃干燥2小时，干燥后过16目筛(颗粒度为25.4mm/16)整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

(3)片剂经检验合格，包装即得。

本例的特点在于采用固体分散技术，将药物与乙基纤维素溶解或分散于乙醇中，加入羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等水溶性物质作为致孔剂，调节药物释放速度。乙基纤维素为不溶性骨架材料，药物释放速度决定于扩散速度，与药物的溶解速度无关。药物在骨架内呈饱和溶液状态，从不溶性骨架材料中释放，达到缓释用药目的。

实施例4制备不溶性骨架全粉末片

采用工业制药已有的方法制备的本实施例4片剂处方含量如下：

处方：人工麝香：100g

      乙基纤维素：80g

      羟丙基甲基纤维素：20g

      淀粉：120g

      微晶纤维素：20g

      共制成1000片

本例的特点采用全粉末直接压片，乙基纤维素为不溶性骨架材料，药物释放速度决定于扩散速度，与药物的溶解速度无关。药物在骨架内呈饱和溶液状态，从不溶性骨架材料中释放，达到缓释用药目的。

实施例5制备麝香胃内漂浮片

处方：人工麝香：100g

      羟丙基甲基纤维素(K15M)：35g

     羟丙基甲基纤维素(K100M)：65g

     乳糖：120g

     蜂蜡：5g

     硬脂酸镁：5g

     共制成1000片。

其生产工艺为：(1)称取处方量的人工麝香、羟丙基甲基纤维素、乳糖等分别粉碎后过80目筛(颗粒度为25.4/80)，等量递增法混合均匀。

(2)将(1)中粉末用95％的乙醇制软材，过20目筛(颗粒度为25.4mm/20)制颗粒，50℃干燥2小时，干燥后过16目筛(颗粒度为25.4mm/16)整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片。

本例制成的制剂为胃内漂浮片，其特点在于羟丙基甲基纤维素吸水后膨胀而漂浮于胃内容物的上面，逐渐释放药物，加入蜂蜡等低密度物质提高了漂浮能力，加入乳糖可溶性成分，有利于释药，可调节制剂的释放速度。可在胃内滞留时间达10～12小时，并具有骨架释药的特征，从而进一步提高了药物的生物利用度。

实施例6制备包衣型缓释微丸

处方：人工麝香：100g

      羟丙基甲基纤维素：30g

      乙基纤维素：200g

其生产工艺为：(1)速释部分：称取处方量的人工麝香30g、乳糖30g混合制成小丸，按剂量分为速释部分和缓释部分，速释部分备用。

(2)缓释部分：称取处方量的人工麝香70g、乙基纤维素200g、用乙醇溶解后经过流化床包衣技术包于小丸心上，控制流化床温度在50℃～70℃之间。制成不同包衣厚度和不同释药速率的小丸，其缓释部分释药速度呈慢一级释放，即可获得理想的缓释或控释麝香微丸。

(3)将(1)和(2)部分所得微丸混合均匀，压片或装入硬胶囊。

所述K4M为特级(控释用)粉状羟丙基甲基纤维素，粘度为4,000厘泊；K15M为特级(控释用)粉状羟丙基甲基纤维素，粘度为15,000厘泊K100M为特级(控释用)粉状羟丙基甲基纤维素，粘度为100,000厘泊。

Claims (10)

1、一种麝香缓、控释制剂，其特征在于主要包括如下有效成分：

麝香                                  20-200重量份

羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素       10-300重量份。

2、如权利要求1所述的麝香缓、控释制剂，其特征在于是片剂剂型。

3、如权利要求1所述的麝香缓、控释制剂，其特征在于是微丸剂型。

4、如权利要求2所述的麝香缓、控释制剂的制备方法，其特征在于将麝香、羟丙基甲基纤维素和/或乙基纤维素、辅料分别粉碎过筛，等量递增法混合均匀，淀粉浆作粘合剂软材，过筛制成颗粒，压片得片剂。

5、如权利要求1所述的麝香缓、控释制剂，其特征在于该药物制剂的组成包括：

速释部分：人工麝香               30g

          淀粉                   50g

          乳糖                   50g

缓释部分：人工麝香               70g

          羟丙基甲基纤维素_K4M   50g

          淀粉                   50g。

6、如权利要求5所述的麝香缓、控释制剂的制备方法，包括如下步骤：

(1)速释部分：称取处方量的人工麝香、乳糖分别过80目筛，等量递增法混合均匀，10％淀粉浆作粘合剂，过20目筛制颗粒，50℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；

(2)缓释部分：将羟丙基甲基纤维素、乳糖和人工麝香采用等量递增法混合均匀，95％乙醇制颗粒，过20目筛制颗粒，50℃通风干燥，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀；

(3)将速释部分和缓释部分压成双层片。

7、如权利要求1所述的麝香缓、控释制剂，其特征在于该药物制剂的组成包括：

          人工麝香               100g

          羟丙基甲基纤维素_K4M   50g

          乳糖                   120g

          淀粉                   80g。

8、如权利要求7所述的麝香缓、控释制剂的制备方法，包括如下步骤：

称取处方量的人工麝香、乳糖、淀粉分别粉碎后过80目筛，采用等量递增法混合均匀，95％的乙醇为润湿剂制软材，过20目筛制颗粒，50℃ 2小时烘干，16目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀，用异型压片机压片。

9、如权利要求1所述的麝香缓、控释制剂，其特征在于该药物制剂的组成包括：

           人工麝香               100g

           乙基纤维素             80g

           羟丙基甲基纤维素       20g

           淀粉                   120g

           微晶纤维素             20g。

10、如权利要求9所述的麝香缓、控释制剂的制备方法，其特征在于：采用全粉末直接压片制备。

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