CN101884643B - 含有吡格列酮和肝素或低分子肝素的药物组合物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明具体涉及吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可药用盐或它们的衍生物，在制备一种药物组合物中的应用，特别在制备一种预防或治疗脂肪肝的药物中的应用。通过动物试验研究证实了吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可药用盐在降低大鼠肝细胞中脂肪沉积的用途，也证实了吡咯列酮和肝素、低分子肝素复方对大鼠脂肪肝的预防或治疗有协同作用，为寻找降低肝细胞内脂肪沉积药物、治疗临床上脂肪肝等脂质代谢紊乱引起的疾病提供了新的候选药物，丰富了现有技术。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及含有吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可药用盐或它们的衍生物，在制备一种药物组合物中的应用，特别是在制备一种预防或治疗脂肪肝的药物中的应用。
背景技术
脂肪肝是指由于各种原因引起的肝细胞内脂肪堆积过多的病变。脂肪性肝病正严重威胁国人的健康，成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，已被公认为隐蔽性肝硬化的常见原因。脂肪肝是一种常见的临床现象，而非一种独立的疾病。其临床表现轻者无症状，重者病情凶猛。一般而言，脂肪肝属可逆性疾病，早期诊断并及时治疗常可恢复正常。正常人的肝内总脂肪量，约占肝重的5％，内含磷脂、甘油三酯、脂酸、胆固醇及胆固醇脂。脂肪量超过5％为轻度脂肪肝，超过10％为中度脂肪肝，超过25％为重度脂肪肝。当肝内总脂肪量超过30％时，用B超才能检查出来，被B超检查确诊为“脂肪肝”。而脂肪肝患者，总脂量可达40％-50％，有些达60％以上，主要是甘油三酯及脂酸，而磷脂、胆固醇及胆固醇脂只少量增加。
根据脂肪肝的发病原因，脂肪肝分为酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，后者是临床常见肝病之一，其发病机制目前尚不明确，有研究认为胰岛素抵抗(IR)是导致NAFLD的重要病因之一。随着生活方式及膳食结构的改变，NAFLD的发病率明显增高。近十年来，亚太地区非酒精性脂肪性肝病发病率迅速增长。我国富裕地区的成人NAFLD患病率与日本、韩国接近(12％～24％)，并已取代乙型肝炎病毒慢性感染(患病率＜7.0％)成为慢性肝病的首要病因。
关于脂肪肝的药物治疗，临床用于脂肪肝治疗的药物主要有调血脂药、护肝去脂药和中医中药三大类。常用的调血脂药有的在降低血脂时肝脂未见减少，甚至有的药物在降低血脂的同时，肝脂反而增加。因此对于血脂正常的脂肪肝患者来说，原则上不用降脂药。护肝去脂药中较早应用的是胆碱，其为卵磷脂的组成成分，可促进磷脂合成，加速肝内脂肪运转而去除肝脂。同类药物还有蛋氨酸，可在体内提供甲基合成胆碱，具有促进肝内脂肪代谢及保肝解毒作用。因人类几乎不存在胆碱缺乏现象，故胆碱不但不能防治人类高脂饮食诱发的脂肪肝，并因其有一定程度的肝毒性，反可致肝损伤。目前认为此类药物仅适用于营养缺乏、胃肠外营养导致胆碱缺乏或某些药物诱发的脂肪肝。具有护肝去脂作用的药物还有水飞蓟素、肉毒碱乳清酸盐、熊去氧胆酸、甜菜碱、牛黄酸、还原型谷胱甘肽等，它们通过抗氧化、改善肝脏微循环，促进VLDL合成，促进线粒体代谢活性，抗肝细胞坏死等环节发挥作用。总而言之，目前临床上尚无十分有效的针对脂肪肝的治疗药物，因此，寻找有效的干预药物有着非常重要的理论意义和应用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物组合物的新用途，特别是吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可药用盐或它们的衍生物，在制备一种预防或治疗脂肪肝的药物中的应用。
本发明在实验过程中发现，口服给予吡格列酮和肝素或低分子肝素对大鼠非酒精性脂肪肝模型的治疗十分有利，取得了十分理想的、意想不到的效果。
基于上述发现，本发明对吡格列酮联合肝素或其可药用盐、低分子肝素或其可药用盐做了进一步的研究，并得到如下发明结果：
本发明通过动物试验研究，证实了吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可药用盐在治疗大鼠肝细胞脂肪沉积的活性，也就是对脂肪肝的预防和治疗作用。具体地，本发明通过对大鼠进行静脉注射四环素和灌胃高脂乳来制备脂肪肝的动物试验模型，同时，在脂肪肝模型的制备过程中，每天定时灌胃吡格列酮和肝素，经过8周的动物试验后，麻醉大鼠并解剖，腹主静脉取血测定生化指标，取肝脏进行称重。结果发现，经过长期灌胃给药吡格列酮和肝素、低分子肝素可药用盐，可以预防或治疗大鼠非酒精性脂肪肝。特别的，20～835IU/kg·d剂量的肝素、低分子肝素可药用盐(换算为人用剂量为3～140IU/kg·d)，联合1～20mg/kg·d剂量的吡咯列酮(换算为人用剂量为0.2～4mg/kg·d)，经过长期灌胃治疗，对高脂乳所致的大鼠脂肪肝模型具有很好的疗效。优选地，肝素、低分子肝素可药用盐的剂量为52～480IU/kg·d(换算为人用剂量为9～80IU/kg·d)，吡格列酮的剂量为3～12mg/kg·d(换算为人用剂量为0.5～2mg/kg·d)。
本发明所述的盐酸吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可药用盐在降低大鼠肝细胞中脂肪沉积的用途，其中所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计，吡格列酮与低分子肝素的重量比为0.1～100∶1。优选地，所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计，吡格列酮与低分子肝素的重量比为0.5～25∶1。进一步优选地，所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计，吡格列酮与低分子肝素的重量比为2.5～6∶1。
本发明所述的盐酸吡格列酮和肝素或低分子肝素或其可药用盐在降低大鼠肝细胞中脂肪沉积的用途，其中所述肝素效价以179IU/mg计，盐酸吡格列酮与肝素的重量比为0.1～100∶1。优选地，所述低分子肝素效价以179IU/mg计，盐酸吡格列酮与低分子肝素的重量比为0.5～25∶1。进一步优选地，所述低分子肝素效价以179IU/mg计，盐酸吡格列酮与肝素的重量比为2.5～6∶1。
上述所有涉及的肝素、低分子肝素可药用盐包括其钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铁盐等，优选其钙盐和钠盐。上述所有涉及的肝素、低分子肝素的衍生物包括其不同程度的硫酸化产物、脱硫酸化产物。上述所有涉及的肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物可以根据肝素的物理性质，通过常规制剂技术制成固体口服制剂，包括片剂、胶囊。
本发明与现有技术相比，具有如下突出的实质性特点和显著的进步：
1)在肝功能、血脂、肝指数的结果统计中，复方组与模型组相比具有极显著性差异，与吡格列酮组或肝素组相比有显著性差异或极显著性差异，这表明吡咯列酮和肝素、低分子肝素复方对大鼠脂肪肝的预防或治疗有协同作用。
2)本发明为寻找降低肝细胞内脂肪沉积药物、治疗临床上脂肪肝等脂质代谢紊乱引起的疾病提供了新的候选药物，丰富了现有技术。
3)现有文献认为，肝素的分子量较高，属于粘多糖类化合物，口服是不被人体吸收的，而我们通过实验证实，口服肝素却产生了显著的效果。可见，本发明克服了现有技术的技术偏见。
如将吡格列酮肝素、低分子肝素可药用盐或其衍生物开发成脂肪肝治疗药物，可以丰富治疗脂肪肝的药物，给脂肪肝患者带来福音。
具体实施例
通过以下实施例来对本发明做进一步具体说明，但本发明并不限于以下实施例。另外，以下实施例1-7所涉及的肝素或其可药用盐的效价均按179U/mg计算，低分子肝素或其可药用盐的效价均按104.4IU/mg计算。实施例1、2为药效学实施例，旨在通过药效学实验来进一步描述本发明药物组合物在治疗脂肪肝方面的积极效果。实施例3-7为制剂实施例。
实施例1吡格列酮和低分子量肝素对非酒精性脂肪肝的治疗
1非酒精性脂肪肝模型的制备
SD大鼠，雄性，体重220±20g，采用灌胃高脂乳剂联合腹腔注射四环素的方法造模。除正常对照组外，其余各组在造模第1天予以腹腔注射四环素150mg/kg，后每隔6d腹腔注射四环素110mg/kg1次，共6次。除正常组外，每组于每天上午9:30灌胃高脂乳剂，剂量10ml·kg-1·d-1。高脂乳剂配方：猪油20g，胆固醇10g，果糖5g，蔗糖5g，胆盐1g，谷氨酸钠1g，丙二醇15ml，少许土温80，蒸馏水定容至100ml。灌胃给高脂乳持续8W。
2分组与给药
模型大鼠适应性饲养1周后，随机分成正常组、模型组以及给药组，具体分组情况见下表，每组10只。每天下午14:30时灌胃药物，剂量如下：
正常对照组：同体积的羧甲基纤维素钠；
模型对照组：同体积的羧甲基纤维素钠；
吡格列酮组：1.5mg/(kg.d)盐酸吡格列酮；
低分子量肝素组：6mg/(kg.d)低分子肝素钙；
低剂量组：0.5mg/(kg.d)吡格列酮+3mg/(kg.d)低分子肝素钙；
中剂量组：1.5mg/(kg.d)吡格列酮+6mg/(kg.d)低分子肝素钙；
高剂量组：4.8mg/(kg.d)吡格列酮+12mg/(kg.d)低分子肝素钙。
3检测指标
末次给药后，戊巴比妥钠麻醉大鼠，解剖，腹主静脉取血测定生化指标，取肝脏进行称重。
3.1.肝功能
试验结果表明(详见表1)，脂肪肝模型组大鼠血清ALT、AST含量与正常组相比大幅度升高，各给药组的大鼠血清ALT、AST含量与模型组相比明显下降，尤其是，复方各剂量组与模型组相比具有极显著性差异，与吡组或低分子肝素组相比有极显著性差异，这说明吡咯列酮低分子肝素在对大鼠脂肪肝的预防或治疗上取得了协同性的作用。
表1复方对大鼠模型肝功能的影响
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与吡格列酮组比较，#P＜0.05；与吡格列酮组比较，##P＜0.01；
与低分子肝素组比较，
；与低分子肝素组比较，
3.2血脂
试验结果表明(详见表2)，复方各剂量组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与大鼠脂肪肝模型组相比有显著性差异或极显著性差异，与吡咯列酮组或低分子量肝素组相比也具有显著性差异或极显著性差异(高密度脂蛋白水平除外)，这说明吡咯列酮组与低分子量肝素联合应用，在大鼠脂肪肝模型上，在降低TG、TC和LDL-C上取得了很好的协同作用。
表2复方对大鼠血脂的影响
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与吡格列酮组比较，#P＜0.05；与吡格列酮组比较，##P＜0.01；
与低分子肝素组比较，
；与低分子肝素组比较，
3.3.肝指数
试验结果表明(详见表3)，脂肪肝模型组大鼠肝指数与正常组相比有极显著性差异，各给药组的大鼠的肝指数与模型组相比有极显著性差异，尤其是，复方各剂量组与吡组或低分子肝素组相比有显著性差异或极显著性差异，这说明吡咯列酮低分子肝素复方在大鼠脂肪肝模型上，在降低肝脏指数这个指标上取得了很好的协同作用。
表3复方对大鼠脏器指数的影响
与正常组比较，￥P＜0.05；与正常组比较，￥￥P＜0.01；
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与吡格列酮组比较，#P＜0.05；与吡格列酮组比较，##P＜0.01；
与低分子肝素组比较，
；与低分子肝素组比较，
实施例2吡格列酮和肝素对非酒精性脂肪肝的治疗
1非酒精性脂肪肝模型的制备
同实施例1。
2分组与给药
模型大鼠适应性饲养1周后，随机分成正常组、模型组以及给药组，具体分组情况见下表，每组10只。每天下午14:30时灌胃药物，剂量如下：
正常对照组：同体积的羧甲基纤维素钠；
模型对照组：同体积的羧甲基纤维素钠；
吡格列酮组：1.5mg/(kg.d)盐酸吡格列酮；
肝素组：6mg/(kg.d)肝素钠；
复方组：1.5mg/(kg.d)吡格列酮+6mg/(kg.d)肝素钠；
3检测指标
末次给药后，戊巴比妥钠麻醉大鼠，解剖，腹主静脉取血测定生化指标，取肝脏进行称重。
3.1.肝功能
试验结果表明(详见表4)，脂肪肝模型组大鼠血清ALT、AST含量与正常组相比大幅度升高，各给药组的大鼠血清ALT、AST含量与模型组相比明显下降，尤其是，复方组与模型组相比具有极显著性差异，与吡组或肝素组相比有极显著性差异，这说明吡咯列酮肝素复方在大鼠脂肪肝模型上，其保护肝脏的的作用起到了协同性的效果。
表4复方对大鼠模型肝功能的影响
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与吡格列酮组比较，#P＜0.05；与吡格列酮组比较，##P＜0.01；
与肝素组比较，；与肝素组比较，
3.2血脂
试验结果表明(详见表5)，复方组的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇的水平与大鼠脂肪肝模型组相比有极显著性差异，与吡咯列酮组或肝素组相比也具有显著性差异或极显著性差异(高密度脂蛋白水平除外)，这说明吡咯列酮组与肝素联合应用，在大鼠脂肪肝模型上，在降低TG、TC和LDL-C上取得了很好的协同作用。
表5复方对大鼠血脂的影响
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与吡格列酮组比较，#P＜0.05；与吡格列酮组比较，##P＜0.01；
与肝素组比较，
；与肝素组比较，
3.3.肝指数
试验结果表明(详见表6)，脂肪肝模型组大鼠肝指数与正常组相比有极显著性差异，各给药组的大鼠的肝指数与模型组相比有极显著性差异，尤其是，复方组与吡组或肝素组相比有显著性差异或极显著性差异，这说明吡咯列酮肝素复方在大鼠脂肪肝模型上，在降低肝脏指数这个指标上取得了很好的协同作用。
表6复方对大鼠脏器指数的影响
与正常组比较，￥P＜0.05；与正常组比较，￥￥P＜0.01；
与模型组比较，*P＜0.05；与模型组比较，**P＜0.01；
与吡格列酮组比较，#P＜0.05；与吡格列酮组比较，##P＜0.01；
与肝素组比较，
；与肝素组比较，
实施例3复方胶囊的制备
肝素钙 2g
盐酸吡格列酮 20g
预胶化淀粉 180g
甘露醇 160g
乳糖 80g
6％PVP的95％乙醇溶液 适量
微粉硅胶 4.5g
制备工艺：将处方中的肝素钙、盐酸吡格列酮、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖和微粉硅胶分别过100目筛，混匀，加6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃烘干，18目筛整粒，胶囊充填即可。
本实施例中的肝素钙也可用低分子肝素钙或低分子肝素钠代替。
实施例4复方缓释片的制备
处方
低分子肝素钙 50g
盐酸吡格列酮 0.5g
交联羧甲基淀粉钠 180g
微晶纤维素 110g
乙基纤维素 5g
维生素E 10g
硬脂酸镁 3.5g
制备工艺：按缓释片的制备工艺制备成缓释片即可。
本实施例中的低分子肝素钙也可用肝素钙或肝素钠代替。
实施例5复方单层片的制备
处方
肝素钠 7.5g
盐酸吡格列酮 15g
交联羧甲基淀粉钠 150g
微晶纤维素 120g
维生素E 12g
硬脂酸镁 3.5g
制备工艺：肝素钠、盐酸吡咯列酮经过粉碎、过筛工序，与处方量的其他辅料混匀，然后按常规片剂的制备工艺制备成所需片剂即可。
本实施例中的肝素钠也可用低分子肝素钙或低分子肝素钠代替。
实例6复方双层片的制备
a、盐酸吡格列酮 1g
羧甲基纤维素钠 15g
处理琼脂 10g
微晶纤维素 95g
6％PVP的无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1.5g
制备工艺：盐酸吡格列酮过100目筛，羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、处理琼脂过80目筛，称取处方量的吡格列酮和羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、处理琼脂混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、低分子肝素钠 25g
羟丙基纤维素 45g
维晶纤维素 20g
6％PVP的无水乙醇溶液 适量
山榆酸甘油酯 2g
制备工艺：低分子肝素钠过100目筛，羟丙基纤维素、维晶纤维素过80目筛，称取处方量的低分子肝素和羟丙基纤维素、维晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
本实施例中的低分子肝素钠也可用肝素钠或肝素钙代替。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片。
实例7复方双层片
a、盐酸吡格列酮 10g
交联羧甲纤维素钠 15g
羧甲基淀粉钠 30g
微晶纤维素 18g
6％PVP的无水乙醇溶液 适量
硬脂酸镁 1.5g
制备工艺：盐酸吡格列酮过100目筛，交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的吡格列酮和交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。
b、低分子肝素钙 50g
羟丙基纤维素 25g
微晶纤维素 30g
6％PVP的无水乙醇溶液 适量
山榆酸甘油酯 2g
制备工艺：低分子肝素钙过100目筛，羟丙基纤维素、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的低分子肝素和羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。
本实施例中的低分子肝素钙也可用肝素钙或肝素钠代替。
c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片。
Claims (1)
1.含有盐酸吡咯列酮和肝素或低分子肝素的药物组合物在制备治疗脂肪肝的药物中的用途，其中肝素或低分子肝素包括肝素或低分子肝素的可药用盐。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计，低分子肝素与盐酸吡格列酮的重量比为0.1～100：1。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计，低分子肝素与盐酸吡格列酮的重量比为0.5～25：1。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述低分子肝素效价以104.4IU/mg计，低分子肝素与盐酸吡格列酮的重量比为2.5～6：1。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝素效价以179IU/mg计，肝素与盐酸吡格列酮的重量比为0.1～100：1。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝素效价以179IU/mg计，肝素与盐酸吡格列酮的重量比为0.5～25：1。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述肝素效价以179IU/mg计，肝素与盐酸吡格列酮的重量比为2.5～6：1。
8.如权利要求1-7任一所述的用途，其特征在于，所述肝素或低分子肝素的可药用盐为钙盐、钠盐、钾盐、镁盐、铁盐。
9.如权利要求1-7任一所述的用途，其特征在于，所述药物组合物为口服固体制剂。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述口服固体制剂为普通片剂、胶囊、双层片或缓释片。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
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| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |