CN105663099B - 芦荟大黄素在制备降血脂以及降肝脂药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了芦荟大黄素在制备降血脂以及降肝脂药物中的用途，属于医药技术领域。其中，所述的血脂是指血清中的总胆固醇以及低密度脂蛋白，肝脂是指肝脏中的总胆固醇。毒性实验显示芦荟大黄素无明显毒副作用。芦荟大黄素的药效实验显示其能够显著降低高脂血症动物模型血清中的总胆固醇和低密度脂蛋白，具有明显的降血脂作用；同时芦荟大黄素还能够显著降低高脂血症动物模型肝脏中总胆固醇的含量，具有明显的降肝脂作用。因此，本发明提出了芦荟大黄素在降低血脂和肝脂中的用途，其降脂作用显著，毒性低，无刺激性，价格低，便于生产、运输、储存与服用，作为降血脂以及降肝脂的药物将具有广阔的应用前景。

Description

芦荟大黄素在制备降血脂以及降肝脂药物中的用途
技术领域
本发明涉及芦荟大黄素的新用途，特别涉及芦荟大黄素在制备降血脂以及降肝脂药物中的用途，属于医药技术领域。
背景技术
近年来，随着人们生活水平的提高，生活工作压力加剧，饮食因素即高胆固醇和高饱和脂肪酸摄入剧增，运动量大幅减少，高脂血症的发病率逐年上升。高脂血症是由于脂肪代谢或运转异常使血浆中胆固醇等脂质水平高于正常。研究显示，高脂血症可直接引起一系列致死率极高的疾病，它是高血压、糖尿病、冠心病、心肌梗死、胰腺炎及脑中风等疾病的重要危险因素。此外，高脂血症在升高血脂的同时也可导致肝脂升高，甚至发展成为脂肪肝以及肝硬化，对人类的生命造成了严重的威胁。因此，治疗高脂血症，是防治心血管疾病等各大慢性疾病的最重要的措施之一，也成为亟待解决的医学难题。
目前国内常用的降血脂药物大多为化学制剂，需要长期服用，如他汀类、贝特类、依泽替米贝、胆酸螯合剂以及烟酸等药物，但是它们均具有严重的不良反应，如胃肠道不良反应、肌溶解、肝毒性、肾毒性、甚至导致猝死，因此患者在使用这些降血脂药物的同时还必须检测肝脏功能等安全指标，严重限制了其在临床的长期应用，因此开发新的、能够安全降血脂的药物对高脂血症的治疗具有重要意义。
长期的临床实践证实，高脂血症患者多伴有肝脂升高，而通过机制研究发现，大多数降血脂药物促进血液中的脂质运输至肝脏进行代谢，加重了肝脏的代谢负荷，容易诱发肝脏功能的进一步的恶化和肝脏脂肪沉积加剧。因此，有些降血脂药物虽然能够降低外周血脂水平，却不能较好的清除肝脏的脂肪沉积从而降低肝脂，甚至会升高肝脂引发或加速脂肪肝等肝脏疾病的进程，如氯贝丁脂、苯扎贝特、弹性酶以及二十二碳六烯酸(DHA)等。因此，开发能够有效降低血脂以及降低肝脂的药物将成为高脂血症患者的迫切需要。
中药在治疗高脂血症方面具有长久的历史，在高脂血症疾病用药市场占有重要地位，从中药中提取的天然产物毒副作用小，疗效确切，适用于长期用药，符合高脂血症疾病容易复发的特点，临床应用非常广泛，具有显著的预防和治疗作用。芦荟大黄素(1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌)是从芦荟、大黄、决明子等中草药中提取的天然蒽醌类成分，分子式为C15H10O5，具有药动学特征良好、效价高等特性。实验表明，芦荟大黄素具有保护肝脏、减肥泻下、清除氧自由基作用、抗肿瘤活性、抗病原微生物和抗菌活性(对葡萄球菌、链球菌、白喉、枯草、痢疾等杆菌均有抑制作用)、抗炎作用、免疫功能调节、皮肤调理等功效。但是对于芦荟大黄素在降血脂以及降肝脂的作用国内外尚未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供芦荟大黄素的一种新用途，即以芦荟大黄素单体为活性成分用于降低血脂和肝脂，并将其应用于临床高脂血症以及脂肪肝的预防和治疗中。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明以高脂血症大鼠为模型，研究了低、中、高剂量的芦荟大黄素对于高脂血症大鼠模型的血脂以及肝脂的影响。结果表明：芦荟大黄素能够降低高脂血症大鼠血清中总胆固醇和低密度脂蛋白的含量，具有显著的降血脂作用。同时芦荟大黄素还能够降低高脂血症大鼠肝脏中总胆固醇的含量，具有显著的降肝脂作用。且毒性实验显示芦荟大黄素无明显毒副作用。
因此，在上述的研究的基础上，本发明提出了芦荟大黄素在制备降血脂以及降肝脂药物中的用途。
其中，所述的血脂主要为血清中的总胆固醇以及低密度脂蛋白。所述的肝脂主要为肝脏中的总胆固醇。
在本发明中，优选的，所述的药物由芦荟大黄素和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组成。
其中，优选的，所述的药物可以制成各种剂型如颗粒剂(冲剂)、丸剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、合剂(口服液)、糖浆剂、散剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、泡腾片、微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂及注射液等先进剂型，利于吸收，利于提高口服生物利用度。
相较于现有技术，本发明有如下优点：
1、降脂作用显著：芦荟大黄素能够显著降低血脂和肝脂，与临床最常用的阿托伐他汀在最大临床剂量下相比，降脂作用相似甚至更强，可以作为安全有效的预防和治疗高脂血症以及脂肪肝的药物。
2、安全性好：芦荟大黄素耐受量大，无明显毒副作用，组方精辟合理。
3、用药简单方便，人或动物口服易吸收。
4、芦荟大黄素可通过合成以及从中药材中提取获得，成药性强，相比其他进口降血脂药物，价格便宜，性价比高，易于患者接受。
5、便于运输与保存，密封，置阴凉干燥处即可。
附图说明
图1为急性毒性实验对照组与实验组小鼠体重变化(n＝10，mean±SD)；
图2为连续给药6周后，高，中，低剂量芦荟大黄素对高脂血症大鼠血清中总胆固醇含量的影响(n＝10，mean±SD；不同字母：P<0.0001)；
图3为连续给药6周后，高，中，低剂量芦荟大黄素对高脂大鼠血清中低密度脂蛋白含量的影响(n＝10，mean±SD；不同字母：P<0.05)；
图4为连续给药6周后，高，中，低剂量芦荟大黄素对高脂大鼠血清中甘油三酯含量的影响(n＝10，mean±SD；不同字母：P<0.0001)；
图5为连续给药6周后，高，中，低剂量芦荟大黄素对高脂大鼠血清中高密度脂蛋白含量的影响(n＝10，mean±SD)；
图6为连续给药6周后，高，中，低剂量芦荟大黄素对高脂大鼠肝脏中总胆固醇含量的影响(n＝10，mean±SD；不同字母：P<0.05)；
图7为连续给药6周后，高，中，低剂量芦荟大黄素对高脂大鼠肝脏中甘油三酯含量的影响(n＝10，mean±SD；不同字母：P<0.05)。
具体实施方式
以下通过实施动物实验，对本发明的内容进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明范围仅限于以下实例。
实施例1芦荟大黄素急性毒性实验
1实验方法：
以最大耐受量法评价芦荟大黄素的急性毒性。具体方法为：将40只小鼠随机分为对照组和实验组，每组20只，雌雄各半。芦荟大黄素用1％(吐温-80的质量/水的体积)吐温-80水溶液配制成0.5g/mL的混悬液，实验组按照(50g芦荟大黄素)/(kg小鼠体重)剂量给小鼠灌胃，1天内分3次给药，每次时间间隔3h，第一次和第二次给小鼠灌胃20mL/kg的0.5g/mL芦荟大黄素混悬液，第三次给小鼠灌胃10mL/kg的0.5g/mL芦荟大黄素混悬液。同时，对照组小鼠按相同给药方案灌胃1％吐温-80水溶液。
给药后小鼠正常饲养，观察动物的活动、饮食、皮毛、类便有无异常，并观察有无中毒症状和死亡，连续观察两周，每周称体重一次。
2实验结果：
应用(50g芦荟大黄素)/(kg小鼠体重)剂量进行急毒试验，结果如图1所示，从图1可以看出：实验组的雌性和雄性小鼠与对照组相比，体重均无显著性差异。给药两周后，全部小鼠均健康存活。该剂量换算成人体剂量为8.5g/kg，说明在8.5g/kg剂量范围内芦荟大黄素对人体安全无毒或毒性极小。
实施例2芦荟大黄素降血脂作用的药效学研究
1实验方法：
将Wistar雄性大鼠60只随机分成六组：正常对照组、高脂模型组、阿托伐他汀组(7.2mg阿托伐他汀/kg大鼠体重，相当于人体的最大临床剂量)、高剂量芦荟大黄素组(100mg芦荟大黄素/kg大鼠体重)、中剂量芦荟大黄素组(50mg芦荟大黄素/kg大鼠体重)和低剂量芦荟大黄素组(25mg芦荟大黄素/kg大鼠体重)，每组10只。正常对照组按照20g/只进行普通饲料喂养，其余各组按照20g/只进行高脂饲料喂养，连续喂养4周，自由饮水，建立高脂血症模型。
阿托伐他汀用1％吐温-80配制成0.72mg/mL的混悬液，芦荟大黄素用1％吐温-80分别配制成10、5和2.5mg/mL的混悬液。阿托伐他汀组用阿托伐他汀混悬液按照7.2mg/kg剂量给大鼠灌胃，高、中、低剂量芦荟大黄素组分别按照100、50和25mg/kg剂量，用10、5和2.5mg/mL芦荟大黄素混悬液给大鼠灌胃，给药体积为1mL/100g，每日给药一次，连续给药6周，空白对照组和高脂模型组用1％吐温-80水溶液以相同体积灌胃给药，期间空白对照组继续以普通饲料喂养，其余各组以高脂饲料喂养。
在给药后第6周经尾静脉采血800μL，室温静置30min后，4℃下5000r/min离心10min，取上清，用酶标仪于500nm波长下测定血清中总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)的含量。
2实验结果：
连续给药6周后，六组大鼠血清中总胆固醇的含量测定结果如图2所示，从图2可以看出：在连续给药6周后，与高脂模型组相比，高、中、低剂量芦荟大黄素组血清中的TC均显著降低(P<0.0001)。与阳性药阿托伐他汀相比，高剂量和中剂量芦荟大黄素与阿托伐他汀降低TC作用相似，低剂量芦荟大黄素的作用则小于阿托伐他汀，说明芦荟大黄素能够显著降低高脂血症大鼠血清中总胆固醇(TC)的含量。
连续给药6周后，六组大鼠血清中低密度脂蛋白的含量测定结果如图3所示，从图3可以看出：在连续给药6周后，与高脂模型组相比，高、中、低剂量芦荟大黄素组血清中的LDL均显著降低(P<0.0001)，并且高、中、低剂量的作用无显著性差异。与阳性药阿托伐他汀相比，高、中、低剂量芦荟大黄素降低LDL的能力与其相似，说明芦荟大黄素能够显著降低高脂血症大鼠血清中低密度脂蛋白(LDL)的含量。
连续给药6周后，六组大鼠血清中甘油三酯以及高密度脂蛋白的含量测定结果分别如4和图5所示。从图4和图5的结果可以看出：阳性药阿托伐他汀与高、中、低剂量的芦荟大黄素均对甘油三酯(TG)和高密度脂蛋白(HDL)无降低作用。
实施例3芦荟大黄素降肝脂作用的药效学研究
1实验方法：
将Wistar雄性大鼠60只随机分成六组：正常对照组、高脂模型组、阿托伐他汀组(7.2mg阿托伐他汀/kg大鼠体重)、高剂量芦荟大黄素组(400mg芦荟大黄素/kg大鼠体重)、中剂量芦荟大黄素组(200mg芦荟大黄素/kg大鼠体重)和低剂量芦荟大黄素组(100mg芦荟大黄素/kg大鼠体重)，每组10只。建立高脂血症模型的方法与实施例2相同。
阿托伐他汀用1％吐温-80配制成0.72mg/mL的混悬液，芦荟大黄素用1％吐温-80分别配制成40、20和10mg/mL的混悬液。阿托伐他汀组用阿托伐他汀混悬液按照7.2mg/kg剂量给大鼠灌胃，高、中、低剂量芦荟大黄素组分别按照400、200和100mg/kg剂量，用40、20和10mg/mL芦荟大黄素混悬液给大鼠灌胃，给药体积为1mL/100g，每日给药一次，连续给药6周，实验期间的给药方式以及饲养方案与实施例2相同。
给药6周后，所有大鼠用1.5％戊巴比妥钠腹腔注射麻醉后处死，并取出肝脏，观察肝脏外观，用0.9％生理盐水清洗肝脏，并冻存于-80℃冰箱。分别取正常对照组、高脂模型组、阿托伐他汀组、高、中、低剂量芦荟大黄素组的大鼠肝脏组织50mg，置于匀浆瓶中，加入1mL冰PBS溶液，冰浴匀浆1min。将匀浆移入离心管中，加入2mL的氯仿：甲醇＝2:1混合溶液，涡旋1min。常温静置12h后，4℃下3500r/min离心10min，分成三相(底层有机相，中间肝脏，上层水相)，抽提底层有机相，37℃下氮气吹干，用3％Triton-X100氯仿溶液定容至1mL。用酶标仪于500nm波长下测定肝中总胆固醇(TC)和甘油三酯(TG)的含量。
2实验结果：
连续给药6周后，六组大鼠肝脏总胆固醇的含量测定结果如图6所示，从图6可以看出：在连续给药6周后，与高脂模型组相比，高、中剂量芦荟大黄素组肝脏中TC显著降低(P<0.0001)，而阳性对照药阿托伐他汀与低剂量芦荟大黄素则无作用。高、中剂量芦荟大黄素组大鼠肝脏中TC的含量与空白对照组无显著性差异，说明400、200mg/kg芦荟大黄素能够使高脂血症大鼠肝脏中的TC含量降低至接近正常值，即芦荟大黄素能够显著降低高脂血症大鼠肝脏中总胆固醇(TC)的含量。
连续给药6周后，六组大鼠肝脏甘油三酯的含量测定结果如图7所示，从图7可以看出：阳性药阿托伐他汀以及芦荟大黄素对高脂血症大鼠肝脏中的甘油三酯(TG)均无影响。
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (3)

1.芦荟大黄素作为唯一有效成分在制备降低高脂饲料喂养的Wistar雄性大鼠的血清中总胆固醇且不降低高脂饲料喂养的Wistar雄性大鼠的血清中甘油三酯的药物中的用途，其中，所述药物是以100mg/kg、50mg/kg或25mg/kg剂量给药的混悬液，所述混悬液的制备是将芦荟大黄素用1％吐温-80分别配制成10mg/mL、5mg/mL或2.5mg/mL的混悬液。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于所述药物不降低也不升高高脂饲料喂养的Wistar雄性大鼠的血清中高密度脂蛋白。
3.芦荟大黄素作为唯一有效成分在制备降低高脂饲料喂养的Wistar雄性大鼠的肝脏中总胆固醇且不影响高脂饲料喂养的Wistar雄性大鼠的肝脏中甘油三酯的药物中的用途，其中，所述药物是以400mg/kg或200mg/kg剂量给药的混悬液，所述混悬液的制备是将芦荟大黄素用1％吐温-80分别配制成40mg/mL或20mg/mL的混悬液。
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