CN102283907A - 一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为：大黄10份、芒硝10份、甘遂1份。其生产过程包括：超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

Description

一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。

背景技术

中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。大陷胸汤源于汉代张仲景所著《伤寒论》。方由大黄10克，芒硝10克，甘遂1克组成。功用：泻热逐水。主治水热互结之结胸证。心下疼痛，拒按，按之硬，或从心下至少腹硬满疼痛，手不可近。伴见短气烦躁，大便秘结，舌上燥而渴，日哺小有潮热，舌红，苔黄腻或兼水滑，脉沉紧或沉迟有力。本方常用于急性胰腺炎、急性肠梗阻、肝脓疡、渗出性胸膜炎、胆囊炎、胆石症等属于水热互结者。

大陷胸汤的药理作用：主要有利尿，改善急性肾功能衰竭的症状，提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力等作用。大陷胸汤煎剂(50％)12.5g/kg灌胃水负荷雄性小鼠，每小时测排尿量每次，前4小时的排尿量与速尿组相近，与生理盐水组比较，有非常显著的利尿作用。大陷胸汤能改善急性肾功能衰竭的症状：大陷胸汤可使HgCI2中毒的家兔当天无尿现象得到明显改善，尿量保持为中毒前尿量的58.7％。能明显减轻HgCI2中毒家兔肾脏的病理损害。大陷胸汤可提高小鼠腹腔巨噬细胞吞噬能力：大陷胸汤(100％)灌胃小鼠，每日0.5ml/只，给药5日，于第5日给药前1小时，腹腔注入5％鸡红细胞悬液0.5ml/只，12小时处死各鼠，采用腹腔洗液制片观察给药组比生理盐水组巨噬细胞吞噬百分率及吞噬指数，均明显增高。毒性试验大陷胸汤小鼠灌胃LD50为232g/kg。

大黄的药理作用：大黄煎剂有明显的泻下作用，大黄泻下成分约有20种，包括蒽醌类和二蒽酮类以及它们的甙类，而主要泻下成分为二蒽酮类化合物-番泻甙.番泻甙A、B、C、D、E、F的泻下活性相似；8-葡萄糖大黄酸蒽酮的作用也较强；蒽醌类化合物8-葡萄糖芦荟大黄素，芦荟大黄素，大黄酸，8-葡萄糖大黄酸等均较弱；而大黄酚、大黄素、大黄素甲醚等几乎没有泻下活性.综上所述，以蒽酮或蒽醌的作用较强，其中以二蒽酮-番泻甙的作用最强.泻下机制是大黄的有效成分口服后，在消化道内被细菌代谢为具有生物活性的代谢产物而发挥泻下作用。大黄泻下作用的另一个途径是番泻甙由小肠吸收后，经肝脏转化为甙元，再刺激骨盆神经丛而引起大肠蠕动致泻，同时一部分以原型或甙元随血运到大肠，刺激粘膜下神经丛及更深部肌肉的神经丛，或奥厄巴赫神经丛，而使肠运动亢进，引起泻下。大黄不仅促进胆汁分泌，并使胆红素和胆汁酸含量增加.人服用大黄煎剂15g，胆囊明显增大(B超测量)，与动物实验结果相符。大黄对实验性肝损伤有明显的保护作用.进一步研究发现，大黄能显著逆转四氯化碳引起的肝组织脂肪浸润及纤维化，微粒体肿胀，嵴明显下降，粗面内质网破坏核糖体脱落.此外，还可恢复四氯化碳引起的单胺氧化酶及琥珀酸脱氢酶活性减弱.表明大黄对四氯化碳引起的肝损伤确有预防和治疗作用。体外实验证明，大黄煎剂对乙肝抗原(HBsAg)有明显的抑制作用，除去鞣质后作用减弱或消失，同时也证明大黄中意醌类和大黄素对HBsAg并无抑制作用。采用乙醇造成的胃粘膜损伤模型实验表明，大黄煎剂1g/kg、0.5g/kg和0.25g/kg都有明显保护胃粘膜的作用，还有提高胃壁前列腺素E2(PGE2)的含量，防止乙醇对胃粘膜的损伤作用。电生理研究表明：大黄对结肠的电活动有明显的兴奋作用，特点为群集性放电，峰电频率明显增快，幅度明显增高，收缩活动增强，阿托品可阻断大黄对结肠的兴奋作用.阻止结肠内水分吸收，加快结肠内溶物的排出而发挥其泻下作用.提示大黄泻下作用是通过肠管中M受体而发挥效应。大黄的抗菌谱广，敏感细菌有葡萄球菌(白色、柠檬色、金黄色)、溶血性链球菌(甲、乙)、草分枝杆菌、枯草杆菌、痢疾杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、伤寒和副伤寒杆菌、人型结核杆菌、淋病双球菌、包皮垢球菌、炭疽杆菌，尤以葡萄球菌、淋病双球菌最敏感.抑菌有效成分中以大黄酸、大黄素和芦荟大黄素抗菌作用最强.大黄对肠内厌氧菌脆弱拟杆菌有抑制作用，该菌可将复合型胆汁酸分解为游离型胆汁酸，增强了对粘膜的刺激性而导致胆囊炎.抗菌作用机制主要是对细菌细胞核酸和蛋白质合成以及糖代谢的抑制作用。大黄煎剂及水、醇、醚提取物在体外对一些致病真菌有抑制作用.对许兰黄癣菌及蒙古变种、同心性毛癣菌、红色表皮癣菌、堇色毛癣菌、铁锈色小孢子癣菌、大小孢子癣菌、絮状表皮癣菌、趾间毛癣菌等均有较高的敏感性.稀醇浸出液作用较水或醚浸出液强。大黄煎剂对流感病毒有较强的抑制作用.通过鸡胚半体内筛选法测定最小有效量为每胚5mg.此外对溶组织阿米巴原虫、人毛滴虫、阴道滴虫等均有一定的抑制作用。大黄酸、大黄素对小鼠黑色素瘤有较强抑制作用，大黄酸对艾氏腹水癌也有抑制作用，对肉瘤S180和艾氏癌皮下型无明显作用，大黄素对乳腺癌也有抑制作用，其作用机制主要是抑制癌细胞的氧化和脱氢.大黄酸对癌细胞的酵解也有抑制作用。大黄对多种动物实验性炎症有明显的抑制作用。大黄用于止血，已有悠久的历史，尤其近年来发现应用大黄治疗消化道出血疗效确切.各种动物实验均证明大黄可明显缩短出血和凝血时间，其止血有效成分是大黄酚、大黄素甲醚、α-儿茶精和没食子酸等.它们降低血管的通透性，改善脆性，兴奋胃肠道的局部血管，抑制胃蛋白酶的活性，显著增加纤维蛋白原活性，降低抗凝血因子III的活性，升高α2巨球蛋白含量，竞争性地抑制纤溶酶和纤溶酶原活化素哎活力，没食子酸尚可降低纤溶活性。此外，还可增杖血小板的粘附性和聚集能力，使出血和凝血时间明显缩短。大黄醇或水提取物可明显降低血清总胆固醇。大黄可抑制体蛋白的分解，从而使血中尿素氮和肌酐的含量降低.用二氯化汞皮下注射造成豚鼠急性中毒性肾炎模型，灌服大黄水浸剂可使尿素氮降低。

芒硝的药理作用：主含含水硫酸钠(Na2SO4·10H2O)。有些产品尚含少量镁、氯等元素。芒硝中的主要成分硫酸钠内服后，其硫酸根离子不易被肠粘膜吸收，在肠内形成高渗盐溶液，保持大量水分，肠道被扩张，引起机械刺激，促进肠蠕动；对肠粘膜也有化学性刺激作用，但并不损害肠粘膜.空腹时服用，同时饮用大量温开水，服后4～6小时下泻，排出流体粪便.同硫酸镁比较，镁离子对中枢神经系统有抑制作用，芒硝含镁离子甚少，中枢抑制药中毒时，导泻宜用芒硝而不宜用硫酸镁.肾功能不良的患者，被吸收的少量镁离子排泄减少，可在体内蓄积中毒，亦不宜用硫酸镁导泻。感染性创伤用10％～25％硫酸钠外敷，利用其高渗压吸水作用可产生消肿止痛作用。芒硝煎液腹腔注射小鼠LD50为6.738g/kg.给药后1小时死亡，动物表现肾缺血现象。

甘遂的药理作用：甘遂泻下作用的有效成分存在于酒精浸膏内，其有效成分是将甘遂的乙醇浸膏剂在水浴上蒸干后得到的一种不溶于水的黄色树脂物质.动物实验证明：生甘遂或炙甘遂的乙醇浸膏给予小鼠口服10～50g(生药)/kg，约半数见明显泻下作用，前者作用较强，毒性也较大，58只小鼠服药后死亡11只，后者则无死亡.小鼠口服生甘遂或炙甘遂粉剂的混悬液6～9g/kg，有泻下作用，但无死亡.提取乙醇浸膏后的残渣或甘遂的煎剂则无泻下作用。生甘遂小剂量能增强离体蛙心的收缩力，然不改变其频率，大剂量则起抑制作用.甘遂萜酯A、B有镇痛作用。甘遂煎剂对大鼠无利尿作用.健康人口服亦无明显利尿作用。有报道指出，加热处理可使甘遂毒性及一般药理活性(包括利尿)均降低.传统的种种加工炮制方法，虽可减轻腹泻和中枢神经系统抑制，却增强其利尿性。用甘遂的乙醇浸出物给妊娠豚鼠作腹腔或肌肉注射，均呈现一定的抗生育作用.其引产效果与给药剂量有密切关系.当剂量为10mg/kg时即可发生引产效果。有报道认为，如将甘遂与醋共煮，或与甘草及桔梗二者共煮，不仅疗效好，而且比较安全.但与大豆共煮，则毒性增强。

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出大陷胸汤现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“大陷胸汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容：

本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——

大黄10份、芒硝10份、甘遂1份。

其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。

上述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。进一步地，上述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

更进一步地，上述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

再进一步地，上述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的大黄微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的芒硝、甘遂微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

上述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

进一步地，上述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术、所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

更进一步地，上述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

再进一步地，上述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出大陷胸汤中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“大陷胸汤整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。

本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

具体实施方式

一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于：制成有效成分的原料组成按重量配比为——

大黄10份、芒硝10份、甘遂1份。

进一步来看，本发明的大陷胸汤整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用：1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强大陷胸汤疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强大陷胸汤的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强大陷胸汤中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。

本发明的生产方法，包括以下步骤：首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60％的大黄微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60％的芒硝、甘遂微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz-120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40％的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例一〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

大黄10份、芒硝10份、甘遂1份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例二〗

按前述方法制备以下原料药：水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

大黄10份、芒硝10份、甘遂1份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例三〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、纳米乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

大黄10份、芒硝10份、甘遂1份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4∶3∶3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位：脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。

通过上述文字描述可以看出：本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出大陷胸汤中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中：单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为大陷胸汤现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的制备整合创新和技术突破。

Claims (10)

1.一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：该新剂型有效成分的原料及重量配比——

大黄10份、芒硝10份、甘遂1份。

其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。

2.根据权利要求1所述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。

3.根据权利要求1、2所述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

6.一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的大黄微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的芒硝、甘遂微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

7.根据权利要求6所述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

8.根据权利要求7所述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

9.根据权利要求8所述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

10.根据权利要求9所述的一种大陷胸汤整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。