CN107157970A - 芦荟大黄素在制备预防与治疗心肌缺血以及心律失常药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了芦荟大黄素在制备预防与治疗心肌缺血以及心律失常药物中的用途，属于医药技术领域。芦荟大黄素的药效实验显示其能够显著改善急性心肌缺血动物模型的左室射血分数和短轴缩短率，具有明显抗心肌缺血的保护作用；同时芦荟大黄素还能够逆转高脂血症动物模型引起的心脏QT间期延长，具有潜在抗心律失常作用。因此，本发明提出了芦荟大黄素在预防和治疗心肌缺血和心律失常中的用途，其心肌保护作用显著，毒性小，价格低，便于生产、运输、储存与服用，作为心肌保护药物将具有广阔的应用前景。

Description

芦荟大黄素在制备预防与治疗心肌缺血以及心律失常药物中 的用途

技术领域

本发明涉及芦荟大黄素的新用途，特别涉及芦荟大黄素在制备治疗心肌缺血和心律失常药物中的用途，属于医药技术领域。

背景技术

近年来心血管疾病的发病率和死亡率居高不下，每年全世界死于心血管疾病的患者人数高达1500万人，居各种死因首位，严重威胁人类健康。虽然目前临床上药物治疗、内科介入治疗和外科手术等治疗措施能够在一定程度上缓解心血管疾病的症状，但是心血管疾病的致残率和致死率仍然没有得到明显改善，因此寻找心肌保护新方法，并据此提出新的治疗策略具有十分重要的科学意义和临床应用价值。

心肌缺血能引起严重的心脏损伤并且导致收缩功能障碍、电生理异常、甚至是致命的心律失常。心肌缺血多发生于冠脉管腔狭窄或阻塞。心肌缺血时动脉的供氧量不能满足心肌组织维持其功能的需求量。根据缺血持续时间长短以及严重程度，可分为可逆转型以及不可逆转型。心肌缺血时间较短且程度较轻时，缺血损伤可以通过恢复供血量得到逆转。然而，当心肌血流量严重不足并持续较长时间时，心肌组织超微结构便会发生不可逆转性改变。另外，高脂血症可直接引起一系列致死率极高的疾病，它是高血压、糖尿病、冠心病、心肌梗死、胰腺炎及脑中风等疾病的重要危险因素。因此，预防和早期治疗心肌缺血和高脂血症，是防治心血管疾病等各大慢性疾病的最重要的措施之一。

目前临床中心肌梗死的常规治疗手段是经皮冠状动脉介入治疗(PCI)，是经心导管技术疏通狭窄甚至闭塞的冠状动脉管腔，从而改善心肌的血流灌注的治疗方法。但是PCI治疗具有风险大，术后并发症等局限性。因此，药物干预改善早期心肌缺血仍然是常规治疗手段。中药在治疗心肌缺血方面具有长久的历史，在抗心肌缺血用药市场占有重要地位，从中药中提取的天然产物毒副作用小，疗效确切，适用治疗于长期用药，符合缺血性心脏病容易复发的特点，临床应用非常广泛，具有显著的预防和治疗作用。芦荟大黄素(1,8-二羟基-3-羟甲基蒽醌)是从芦荟、大黄、决明子等中草药中提取的天然蒽醌类成分，分子式为C₁₅H₁₀O₅，具有药动学特征良好、效价高等特性。实验表明，芦荟大黄素具有保护心脏、减肥泻下、清除氧自由基作用、抗肿瘤活性、抗病原微生物和抗菌活性(对葡萄球菌、链球菌、白喉、枯草、痢疾等杆菌均有抑制作用)、抗炎作用、免疫功能调节、皮肤调理等功效。但是对于芦荟大黄素在防治心肌缺血以及心律失常的作用国内外尚未见报道。

芦荟大黄素化学结构

发明内容

本发明的目的在于提供芦荟大黄素的一种新用途，即以芦荟大黄素单体为活性成分用于治疗心肌缺血和心律失常，并将其应用于临床缺血性心脏病和心律失常的预防和治疗中。

为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：

本发明以急性心肌缺血小鼠和高脂血症大鼠为模型，研究了芦荟大黄素对于急性心肌缺血小鼠模型心脏功能和心肌梗死面积的影响，同时研究了芦荟大黄素对高脂血症大鼠心脏电生理活动和内向整流钾电流(I_K1)的影响。结果表明：芦荟大黄素能够增加心肌缺血小鼠的射血分数(EF)和短轴缩短率(FS)，减小心梗面积，具有显著的心肌保护作用。同时芦荟大黄素还能够纠正高脂血症大鼠QT间期延长以及心肌细胞动作电位时程延长，增加I_K1电流密度，具有显著改善心脏电活动紊乱的作用。

因此，在上述的研究的基础上，本发明提出了芦荟大黄素在制备治疗心肌缺血以及心律失常中的用途。

在本发明中，芦荟大黄素可通过增加心脏的射血分数和短轴缩短率，减小心梗面积，达到预防和治疗心肌缺血的目的，同时芦荟大黄素还可通过纠正QT间期延长以及心肌细胞动作电位时程延长，增加I_K1电流密度，达到预防和治疗心律失常的目的。

在本发明中，优选的，所述的药物由芦荟大黄素和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组成。

其中，优选的，所述的药物可以制成各种剂型如颗粒剂(冲剂)、丸剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、合剂(口服液)、糖浆剂、散剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、泡腾片、微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂及注射液等先进剂型，利于吸收，利于提高口服生物利用度。

相较于现有技术，本发明有如下优点：

1、心肌保护作用显著：芦荟大黄素能够显著改善心脏功能，减小心梗面积，同时可显著逆转高脂血症引起的QT间期延长，与临床最常用的阿托伐他汀在最大临床剂量下相比，抗心律失常保护作用优于阿托伐他汀，可以作为安全有效的预防和治疗心肌缺血以及心律失常的药物。

2、用药简单方便，人或动物口服易吸收。

3、芦荟大黄素可通过合成以及从中药材中提取获得，成药性强，相比其他进口降血脂药物，价格便宜，性价比高，易于患者接受。

4、便于运输与保存，密封，置阴凉干燥处即可。

附图说明

图1为芦荟大黄素对急性心肌缺血小鼠心脏功能和梗死面积的作用(n＝6，mean±SD)；

图1A为小鼠心脏超声检测代表图；图1B为各组小鼠左心室的射血分数统计结果；图1C为各组小鼠左心室的短轴缩短率统计结果；图1D为假手术组、心梗组以及心梗+芦荟大黄素组小鼠心脏组织的TTC染色结果；图1E为心梗组以及心梗+芦荟大黄素组小鼠的梗死区占左心室面积的百分比；

图2为高脂模型大鼠心电参数变化情况(n＝6，mean±SD)；

图2A为对照组以及高脂模型组大鼠心电图；图2B为对照组以及高脂模型组大鼠的心电图以及心率柱状图；图2C为对照组以及高脂模型组大鼠的QT间期变化；图2D为对照组以及高脂模型组大鼠的QTc变化；图2E为对照组以及高脂模型组大鼠的PR间期变化；图2F为对照组以及高脂模型组大鼠的QRS间期变化；

图3为芦荟大黄素对高脂模型大鼠心电的影响(n＝6，mean±SD)；

图3A为各组大鼠的心电图；图3B为各组大鼠心率柱状图；图3C为各组大鼠的QT间期变化；图3D为各组大鼠的QTc变化；图3E为各组大鼠的PR间期变化；图3F为各组大鼠的QRS间期变化；

图4为芦荟大黄素对高脂模型大鼠心肌细胞动作电位时程和静息膜电位的影响(n＝8，mean±SD)；

图4A为各组大鼠心肌细胞动作电位时程代表图；图4B为各组大鼠心肌细胞动作电位时程统计结果；图4C为各组大鼠心脏的静息膜电位统计结果；

图5为芦荟大黄素对高脂模型大鼠心肌细胞内向整流钾电流的影响(n＝8，mean±SD)。

图5A为各组大鼠心肌细胞内向整流钾电流代表图；图5B和5C为各组大鼠内向整流钾电流密度统计结果。

具体实施方式

以下通过实施动物实验，对本发明的内容进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明范围仅限于以下实例。

实施例1芦荟大黄素抗急性心肌缺血作用的药效学研究

1实验方法：

将雄性昆明小鼠24只随机分成四组：正常对照组、心肌缺血组、芦荟大黄素预处理组(心梗+100mg芦荟大黄素/kg小鼠体重)、芦荟大黄素单独组(100mg芦荟大黄素/kg小鼠体重)，每组6只。心肌缺血组结扎左冠状动脉前降支建立心肌缺血模型，3天后检测心脏功能，取材检测心肌梗死面积。芦荟大黄素组按照100mg芦荟大黄素/kg小鼠体重灌胃小鼠，连续2周，然后结扎左冠状动脉前降支建立心肌缺血模型，缺血期间继续灌胃，3天后检测心脏功能，取心脏组织TTC染色检测心肌梗死面积。芦荟大黄素单独组按照100mg芦荟大黄素/kg小鼠体重连续灌胃17天。

2实验结果：

从图1可见，心肌缺血模型3天后小鼠心脏功能下降，射血分数EF及短轴缩短率FS均显著降低(P<0.01)，而给予芦荟大黄素组小鼠心脏功能较心肌缺血组明显增加(P<0.05)，与假手术组心脏功能相当(图1A-C)。TTC染色结果表明芦荟大黄素可显著减小小鼠心肌梗死面积(图1D-E，P<0.05)。

实施例2芦荟大黄素抗心律失常的药效学研究

1实验方法：

通过高脂饲料喂养的方法建立大鼠高脂血症模型。其中，除对照组按照20g/只/天给予普通饲料喂养外，其余各组按照20g/只/天给予高脂饲料喂养，自由饮水。连续喂养4周，建立高脂血症模型。模型建立成功后，开始灌胃给药芦荟大黄素(100mg/kg)或阿托伐他汀(7.2mg/kg)，对照组和高脂模型组以纯水灌胃处理，每日灌胃一次。每次给药体积根据大鼠体重，按照1mL/100g计算，共给药6周。给药期间，对照组仍给予普通饲料喂养，其他各组仍给予高脂饲料喂养，自由饮水。分别在造模4周和给药6周后监测大鼠心电变化。戊巴比妥钠麻醉大鼠后，使用生物机能实验系统BL-420，连接标准II导联监测心电。应用全细胞膜片钳技术分别记录大鼠心肌细胞动作电位时程(APD)和内向整流钾电流(I_K1)。

2实验结果：

高脂饲料喂养四周后，检测大鼠心电变化。结果见图2所示，与对照组相比，高脂大鼠心率显著减慢(图2A、2B所示，P<0.001)，QT间期延长(图2C所示，P<0.01)，QTc延长(图2D所示，P<0.05)，PR间期和QRS间期无显著变化(图2E、2F所示)。表明高脂血症大鼠心电异常，QT间期延长。芦荟大黄素给药6周后，如图3所示，与高脂组比较，芦荟大黄素给药后，大鼠心率趋向正常(图3A、3B所示)，QT间期和QTc显著缩短(图3C、3D所示，P<0.05)；而阿托伐他汀给药后，大鼠心率、QT间期和QTc无显著变化(图3C、3D所示)。表明芦荟大黄素给药6周可改善高脂饮食引起的心电异常，而阿托伐他汀对高脂饮食引起的心电异常没有改善作用。PR间期和QRS间期无显著变化(图3E、3F所示).

动作电位是心肌细胞膜受到刺激后，引起特定离子通道的开放及带电离子的跨膜运动，从而引起膜电位的波动，使膜电位由负变正又变负的电位逆转过程。动作电位时程与QT间期密切相关。如图4A-C所示所示，与对照组相比，高脂大鼠心肌细胞APD₉₀显著延长，静息膜电位(RMP)去极化(P<0.01)，与高脂组比较，芦荟大黄素能够显著抑制APD₉₀延长和静息膜电位去极化(P<0.05)；但是阿托伐他汀给药对APD₉₀延长和静息膜电位去极化没有显著抑制作用。表明芦荟大黄素能够纠正高脂血症引起的大鼠心肌细胞APD延长，而阿托伐他汀无此作用。

高脂大鼠动作电位时程延长，是多种离子通道共同作用的结果。内向整流钾电流(I_K1)是心肌细胞主要的外向电流，对于稳定细胞静息膜电位和动作电位复极末期具有重要意义。因此，我们检测了大鼠心肌细胞内向整流钾电流的变化。结果见图5A-C所示，与对照组相比，高脂大鼠心肌细胞I_K1密度显著减小，与高脂组比较，芦荟大黄素给药6周能够增加高脂大鼠心肌细胞I_K1电流密度，但是阿托伐他汀给药后，高脂大鼠心肌细胞I_K1密度无显著变化。表明芦荟大黄素能够改善高脂大鼠心脏I_K1电流密度改变，而阿托伐他汀没有此作用。

以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。

Claims (6)

1.芦荟大黄素在制备预防和治疗心肌缺血和心律失常药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于芦荟大黄素通过增加心脏的射血分数和短轴缩短率，减小心梗面积，达到预防和治疗心肌缺血的目的，同时芦荟大黄素通过纠正QT间期延长以及心肌细胞动作电位时程延长，增加I_K1电流密度，达到预防和治疗心律失常的目的。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述的射血分数为心脏每搏输出量占心室舒张末期容积量的百分比。

4.如权利要求2所述的用途，其特征在于所述的短轴缩短率为左心室舒张末期内径与收缩末期内径的差值与左心室舒张末期内径的比值。

5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物由芦荟大黄素和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组成。

6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的药物为颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂、滴丸剂、合剂、糖浆剂、散剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、泡腾片、微球制剂、微囊制剂、纳米囊制剂或注射液。