CN102302552A

CN102302552A - 一种治疗心律失常的胶囊及其制备方法

Info

Publication number: CN102302552A
Application number: CN201110254191A
Authority: CN
Inventors: 朱明军; 杜廷海; 王永霞; 李彬; 朱初麟
Original assignee: 朱明军
Priority date: 2011-08-31
Filing date: 2011-08-31
Publication date: 2012-01-04

Abstract

本发明公开了一种治疗心律失常的胶囊，它由以下原料按重量百分比配制而成：炙甘草28-40%，桂枝10-20%，龙骨20-30%，牡蛎20-30%。本发明的治疗心律失常的胶囊重用炙甘草为主药。发挥补脾和胃，益气复脉。主要用于用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心动悸，脉结代。用于早搏、房颤等心律失常。借助膜片钳技术，从细胞电生理角度探讨治疗心律失常的胶囊药效机制的研究，用途扩大到早搏、房颤等治疗和严重室性心律失常的预防。治疗心律失常的胶囊不仅强调心律失常局部病变，更重视其与全身的整体性联系，达到针对多个病理环节，多层次、多靶点的整体调节，疗效进一步明显提高。尤其对于病程长、病情较为顽固的患者相对更有优势。

Description

一种治疗心律失常的胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及中药组合物，尤其是涉及到一种治疗早搏、房颤等心律失常的中成药制剂。

背景技术

心律失常在临床上十分常见，不仅见于心血管病，也见于许多非心血管病及少数正常健康人。心律失常的种类繁多，轻者对健康无害，重者可导致血流动力学紊乱；出现症状，甚至引起猝死，危及生命。心律失常是最常见的死亡和致残原因之一，大约占所有自然死亡人群的11%。在美国，每年大约有30万人发生猝死，其中大部分人的死因与室性心动过速或心室颤动(室颤)有关。因此预测、预防和治疗心律失常已经成为现代医学面临的最大挑战之一。心律失常治疗有药物治疗、介入治疗等，对于绝大多数的心律失常疾病，目前药物治疗仍然是基本或首选的治疗方式。但治疗室性早搏用药疗效欠佳，阵发性房颤缺乏长期有效药物，对于缓慢性心律失常只能以肾上腺素、受体兴奋剂、抗胆碱能药物等对症处理为主，但这些药物副作用多，不能长期服用；再者安置人工心脏起搏器，因其费用昂贵，且为有创治疗，许多患者难于接受。多数抗心律失常西药有致心律失常，损害心功能副作用，甚至增加死亡率。受体阻滞剂虽能降低死亡率，但负性肌力作用，可引起缓慢性心律失常。胺碘酮疗效确切但存在严重心外脏器毒副作用，限制长期服用。中医药治疗心悸有悠久的历史，从整体调控入手，通过药理作用的多靶点效应治疗心律失常，并且随着中医药学对心律失常病因病机认识的不断完善，治疗手段亦日臻丰富。同时现代医学的发展在更深层面上研究了中医药抗心律失常的作用机制，取得了丰硕的成果，为抗心律失常中药的开发打下了坚实的基础。目前缺乏系统研究、公认有效的抗心律失常中成药。

发明内容

本发明目的在于提供一种疗效显著、使用方便、安全无毒、治疗早搏、房颤等心律失常的中成药制剂。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种治疗心律失常的胶囊，它由以下原料按重量百分比配制而成：

炙甘草28-40%，桂枝 10-20%，龙骨20-30%，牡蛎20-30%。

本发明的最佳重量百分比是：炙甘草35%，桂枝15%，龙骨25%，牡蛎25%。

本发明的治疗心律失常的胶囊的中药制剂是一种胶囊剂。

治疗心律失常的胶囊的制备方法，包括以下步骤：

（1）取桂枝饮片，加6倍量水，浸泡12小时，水蒸汽蒸馏3小时，提取挥发油，备用；桂枝水液和药渣备用；

（2）取桂枝挥发油采用水饱和法制备β-环糊精包合物，称取挥发油8倍量的β-环糊精加水制成40℃饱和水溶液，边搅拌边缓缓滴加桂枝挥发油，继续搅拌包合1.5小时，置冰箱中10℃冷藏放置24小时，率取包合物低温40℃干燥，得干燥挥发油β-环糊精包合物，粉碎成细粉，备用；

（3）取龙骨、牡蛎粉碎成1～2cm碎片状，加水先煎煮1小时，再加入提取挥发油后的桂枝药渣及炙甘草加10倍量水煎煮三次，第一、二次1.5小时，第三次1小时，合并三次水煎液和桂枝水液，高速离心，取上清液减压浓缩成稠膏状，低温真空干燥成干膏状，粉碎成细粉，备用；

（4）取干膏粉加入桂枝挥发油β-环糊精包合物和淀粉适量，混匀，喷以90%的乙醇溶液制软材，强制挤压过50目筛孔，制粒，低温60℃干燥，整粒，装入胶囊，即得。

本发明的治疗糖尿病性冠心病的中药制剂中所采用中药材的药理如下：

炙甘草：具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、保肝等药理作用。炙甘草有明显的抗乌头碱诱发的心律失常作用。对兔实验性高胆固醇症及胆固醇升高的高血压病人均有一定的降低血中胆固醇的作用。甘草次酸盐的降血脂和抗动脉粥样硬化作用较之聚合皂甙更强。甘草素具有抗血栓形成及减少血栓重量，甘草素也具有抗凝血酶的作用。甘草具有保泰松或氢化可的松样的抗炎作用，其抗炎成分为甘草甜素和甘草次酸。

桂枝：含挥发油0.69％，油中主要成分为桂皮醛64.75％，还有苯甲酸苄酯、乙酸肉桂等。可扩张血管，调节血液循环，并具有抗炎、镇静、利尿、镇痛作用。

龙骨：具有显著降低实验动物血胆固醇，延缓心率、增强心收缩振幅、改善冠状循环作用。

牡蛎：具有调节血脂、抑制血小板聚集、提高人体免疫力、促进新陈代谢等功能，牡蛎糖胺聚糖对过氧化氢诱导的血管内皮细胞氧化损伤有保护作用，能有效的防止因血管内皮损伤而引起的高血压、动脉硬化、脑卒中等多种心血管疾病的发生。

本发明中的桂枝含有挥发油，且为主要有效成分，故需单独提取挥发油。为减少挥发油的损失，提高药品质量，保证疗效，采用β-环糊精将桂枝挥发油包合，制成挥发油包合物，降低挥发性，增加稳定性，并使挥发油固体粉末化，便于制剂成型。

本发明中的龙骨为古代大型哺乳动物的骨骼化石，牡蛎为贝壳类药材，二者均质地坚硬，宜打碎先煎，更易于有效成分的提出，以期达到并高于汤剂的药效。

本发明药物制剂的服用方法为：每次2-4粒，日服3次。

本发明的优点是：

1、治疗心律失常的胶囊是源自《伤寒论》的经方，但与经方有实质的不同。治疗心律失常的胶囊重用炙甘草为主药。发挥补脾和胃，益气复脉。主要用于用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心动悸，脉结代。用于早搏、房颤等心律失常。

2、治疗心律失常的胶囊工艺有创新。

3、借助膜片钳技术，从细胞电生理角度探讨治疗心律失常的胶囊药效机制的研究，用途扩大到早搏、房颤等治疗和严重室性心律失常的预防。

4、治疗心律失常的胶囊不仅强调心律失常局部病变，更重视其与全身的整体性联系，达到针对多个病理环节，多层次、多靶点的整体调节，疗效进一步明显提高。尤其对于病程长、病情较为顽固的患者相对更有优势。

临床和实验研究：

1、治疗心律失常的胶囊急性毒性实验(最大给药量试验)

根据中药新药研究的有关规定,对治疗心律失常的胶囊进行了小鼠急性毒性实验观察，因无法测出LD50，故进行了最大给药量的测定。小鼠灌胃给药，累积剂量为500g生药/kg，为临床用量的833倍。动物未发现不良反应及死亡。

2、治疗心律失常的胶囊大鼠长期毒性试验

以血液学、血清生化、心电图及病理组织学为主要指标，观察大鼠长期口服治疗心律失常的胶囊后对机体是否产生蓄积性及迟缓性中毒反应，提供毒性反应的靶器官及损害的可逆性，为临床的安全用药提供参考，以确保临床用药安全。应用Wistar种大鼠，设对照组及治疗心律失常的胶囊60g、30g、15g生药/kg剂量组，（分别为临床拟用量的100、50、25倍，临床拟用量为0.6g生药/kg/日）。连续灌胃给药26周，观察治疗心律失常的胶囊对动物各项指标的影响。结果表明：大、中剂量组动物12-14周及停药1-4周体重有所下降，摄食量也有一定程度下降。生化个别指标与对照组比较有差异，但均在正常生理范围内。三个剂量组给药13周时，肺脏指数与对照组比较有差异。其他各项指标与对照组比较无显著性差异。动物连续灌胃给药13周、26周及停药4周后，各组动物未见严重不良反应。

3、治疗心律失常的胶囊抗心律失常的电生理机制的研究

使用Langendorff 灌流系统离体灌流心脏,急性酶解法分离获得心肌细胞。全细胞膜片钳技术电流钳模式记录动作电位。结果：体外应用治疗心律失常的引起心室肌细胞RP上升，APA减小，Vmax和V3减慢，提示其对心室肌细胞兴奋的传导可能有抑制作用；0.25%浓度组引起APD50缩短，提示有效不应期缩短；0.5%浓度组引起APD50和APD90延长，提示不应期延长，以上影响可能是治疗心律失常的在临床上具有广谱抗心律失常作用的电生理学机制。

4、治疗心律失常的胶囊对豚鼠心肌细胞离子通道的影响研究

应用急性酶解法分离豚鼠心室肌细胞，用全细胞膜片钳技术记录IK1，观察不同浓度的治疗心律失常的浸膏粉溶液对IK1的影响。结果：治疗心律失常的浸膏粉溶液对豚鼠心室肌细胞IK1有抑制作用，相同浓度下对外向成份的抑制更强，使心室肌细胞的兴奋性、自律性降低、动作电位时程延长进而使心率减慢、节律规则，这可能是其抗心律失常作用的机制之一。

5、治疗心律失常的胶囊对小鼠室颤的影响

取昆明株小鼠50只，体重20±2g，随机分成5组。桂甘龙牡汤大剂量组(35g/Kg)，桂甘龙牡汤中剂量组(17.5g/Kg)，桂甘龙牡汤小剂量组(8.75g/Kg)，生理盐水组，普萘洛尔组(2mg/Kg)。观察小鼠心脏活动节律及室颤情况。结果：桂甘龙牡汤与普萘洛尔均对药物诱发的小鼠室颤具有预防和治疗作用。氯仿所致的小鼠室颤：普萘洛尔能减少小鼠室颤出现只数；桂甘龙牡汤合交泰丸高、中、低剂量组不能减少小鼠室颤出现只数。桂甘龙牡加黄连汤各剂量组对氯仿所致小鼠室颤与空白组对比，差异无显著性，没有统计学意义。桂甘龙牡加黄连汤对室性心律失常没有明显的预防和抵抗作用。

6、治疗心律失常的胶囊对大鼠室性早搏的影响

取SD大鼠50只，体重200±20g，随机分成5组，每组10只：治疗心律失常的桂甘龙牡汤大剂量组(24.5g/Kg)，桂甘龙牡汤中剂量组(12.25g/Kg)，桂甘龙牡汤小剂量组(6.13g/Kg)，生理盐水组，普萘洛尔组(2mg/Kg)。各组每日1次灌胃，连续5日。舌下快速静脉注射乌头碱20ug/kg，5秒内注射完，观察心律失常情况。桂甘龙牡汤与普萘洛尔均对药物诱发的大鼠室早具有预防和治疗作用。

7、治疗心律失常的胶囊对小鼠氯化钙所致心律失常的影响

以一次性静脉注入CaCl₂(120mg/kg)造成小鼠心律失常模型，观察药物的保护作用。结果证实，治疗心律失常的胶囊对CaCl₂所致小鼠心律失常有明显的预防作用，心律失常持续时间明显减少，与模型组比较有显著性差异(P<0.05)。治疗心律失常的胶囊能够明显抑制CaCl2所致心律失常，持续时间明显降低。其可能的作用机制为钙通道阻滞作用，通过抑制Ca2+内流或促进K+外流，降低自律性及电位震荡，而拮抗心律失常的发生。

8、治疗心律失常的胶囊对哇巴因所致豚鼠心律失常的影响

本试验以静脉恒速注入哇巴因造成豚鼠心律失常模型，观察药物的作用。试验观察到，治疗心律失常的胶囊对哇巴因所致心律失常有明显的保护作用，动物出现室性早搏、室动过速、心室颤动及心脏停搏时哇巴因消耗量均明显增加，与模型组比较有显著性差异。

9、治疗心律失常的胶囊对缺血再灌注所致心律失常的影响

以大鼠心肌缺血再灌注损伤模型观察到，治疗心律失常的胶囊能够减少心律失常总时程，增加血清超氧化物歧化酶(SOD)活性，降低再灌注区心肌组织Na+含量，与模型组比较均有显著性差异。动物随机分为7组,每组8只：假手术组(取心肌及血清作正常对照)，模型组(生理盐水)，美西律组(60mg/kg)，治疗心律失常的胶囊16、8及4g生药/kg组。药物以生理盐水配至所需浓度，给药途径为十二指肠，给药量为3ml/kg。结果：模型组再灌注后，出现室性早搏、室速及室颤不同程度心律失常反应，并导致SOD活性降低，MDA含量增加，心肌Ca2+、Na+含量增加，显示了再灌注性心律失常的病理特征；治疗心律失常的胶囊VT+VF总时程缩短，心律失常发生程度明显减轻；血清SOD活性增加，再灌注区心肌Na+含量降低，对缺血再灌注所致心律失常有明显的保护作用。

10、治疗心律失常的胶囊对犬心脏血流动力学及心肌耗氧量的影响

本实验观察了治疗心律失常的胶囊对正常麻醉犬心脏血流动力学、心肌耗氧量的影响，实验结果显示：治疗心律失常的胶囊药后动脉收缩压无明显改变，1.0和2.0g生药/kg能轻微降低舒张压，对心率、标准Ⅱ心电图PR间期、QRS间期、QT间期及T波等参数均无明显影响；2.0g生药/kg剂量组45～60min能增加心脏左室作功，轻微增加dp/dtmax，同时可增加120-180min心输出量和心搏出量，说明本品对心脏有一定的正性调节作用。而对冠脉流量、冠脉阻力、总外周阻力以及心肌耗氧量、氧利用率和心肌耗氧指数均无明显影响。

11、治疗心律失常的胶囊对戊巴比妥钠阈下剂量协同作用试验

本试验观察受试药对戊巴比妥钠阈下剂量的协同作用。结果表明：治疗心律失常的胶囊对戊巴比妥钠阈下剂量小鼠入睡百分率无明显影响，与正常对照组比较无显著性差异。

12、治疗心律失常的胶囊对小鼠自主活动的影响

本试验以小鼠自主活动测定仪观察受试药对小鼠自主活动的影响，结果表明：给药后各组小鼠的一般状态无异常，治疗心律失常的胶囊三个剂量组5min内运动次数对照组比较均无明显差异。

13、临床研究

根据有关要求，对符合诊断标准 150例室性早搏患者进行了本药的临床疗效的观察，疗程15天。采用随机对照方法按2:1分组。其中治疗组100例、应用治疗心律失常的胶每次4粒，每3次;对照组50例，服用普鲁帕酮。两组性别、年龄、病程分布情况无显著性差异(p>0.05)。按照全国统一疗效判定标准判断疗效，结果：

两组患者症状疗效治疗组显效率为56%、有效率32%、无效率为12%，总

有效率88%;症状疗效优于对照。

两组患者室早控制疗效：治疗组显效率54%、有效率25%、无效率21%，总有效率为79%;与对照组p>0.05，两组总有效率无显著性差异;

治疗心律失常的胶囊未发现明显副作用。

下面为几例典型病例：

李某,女,62岁,3年前因劳累和情绪波动出现心慌、胸闷、气短，心电图心肌缺血改变，室性早搏,口服心律平效果不佳，频繁发作。舌暗苔薄白,脉结细弱。24h动态心电图，室性早搏：8904 /24h。诊断:冠心病,心律失常。给予治疗心律失常的胶囊,每日3粒,日服3次口服。 9天后诸症消失,1月后复查心电图: 心肌缺血好转。 24h动态心电图，室性早搏：186 /24h。

张某，男，56岁， 5年前体检发现血糖高。1年前出现阵发心慌、胸闷、胸痛，每次持续数小时，休息后缓解。发作逐渐频繁。应用美托洛尔效果不佳，发病时做心电图，心房纤颤。舌质暗、苔薄白，脉结细弱。24h动态心电图，房性早搏，阵发性房颤。诊断:冠心病, 心律失常。心绞痛。口服治疗心律失常的胶囊,每日3粒,日服3次。15天诸症基本消失, 偶有心慌, 24h动态心电图，偶发房性早搏。

王某，男，36岁，两年前感冒后发作性心慌、胸痛，头晕、乏力，以“心肌炎”住院治疗，胸痛消失，仍出现心慌、气短。心电图室性早搏，24h动态心电图，室性早搏：7340/24h，短阵室速。给予治疗心律失常的胶囊口服,每日3粒,日服3次。5天后患者诉心慌明显减少，30天后,诸症消失, 24h动态心电图，偶发室性早搏。

张某，女，49岁， 2年前出现阵发心慌、胸闷、气短，汗出，每次持续数小时缓解。失眠多梦。应用美托洛尔效果不佳，心电图，频发房性早搏。24h动态心电图，房性早搏6186 /24h。舌质暗、苔薄黄，脉结细弱。诊断:心律失常。口服治疗心律失常的胶囊,每日3粒,日服3次。15天诸症基本消失, 24h动态心电图，偶发房性早搏74 /24h。。

李某，男，67岁，高血压病史10年，甲亢病史3年，2年前出现阵发心慌，胸闷、气短，每次持续数小时缓解，发病时心电图快速心房纤颤。近一段时间发作频繁，口服心律平、美托洛尔效果不佳，舌质暗、苔薄白，脉结无力。24h动态心电图：阵发性房颤，室性早搏。口服治疗心律失常的胶囊,每日3粒,日服3次。约10天心慌明显减少，1月后心慌基本消失。24h动态心电图：偶发房性早搏。

附图说明

图是本发明的制备工艺流程图。

具体实施方式

实施例1：本发明所述的治疗心律失常的胶囊，是由原料药由炙甘草、桂枝、龙骨、牡蛎四味按照下述重量百分比配制而成：

炙甘草28.6%，桂枝14.2%，龙骨28.6%，牡蛎28.6%。

本发明药物的制备方法包括以下步骤：

本发明药物制剂的服用方法为：每次2-4粒，日服3次。

实施例2：本发明所述的治疗心律失常的胶囊，是由原料药由炙甘草、桂枝、龙骨、牡蛎四味按照下述重量百分比配制而成：

炙甘草40%，桂枝 15%，龙骨25%，牡蛎20%。

本发明药物的制备方法包括以下步骤：

本发明药物制剂的服用方法为：每次2-4粒，日服3次。

实施例3：本发明所述的治疗心律失常的胶囊，是由原料药由炙甘草、桂枝、龙骨、牡蛎四味按照下述重量百分比配制而成：

炙甘草35%，桂枝20%，龙骨20%，牡蛎25%。

本发明药物的制备方法包括以下步骤：

本发明药物制剂的服用方法为：每次2-4粒，日服3次。

Claims

1.一种治疗心律失常的胶囊，其特征是：它由以下原料按重量百分比配制而成：

炙甘草28-40%，桂枝 10-20%，龙骨20-30%，牡蛎20-30%。

2.根据权利要求2所述的心悸宁胶囊，其特征是：它由以下原料按重量百分比配制而成：

炙甘草35%，桂枝15%，龙骨25%，牡蛎25%。

3.根据权利要求1、2所述的治疗心律失常的胶囊，其特征是：它是一种胶囊剂。

4.根据权利要求1至3任一项所述的治疗心律失常的胶囊的制备方法，其特征是：它包括以下步骤：