CN1220496C - 一种用于治疗病毒性肝炎的栓剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及中西药复方栓剂，尤其涉及一种由直肠给药，用于治疗病毒性肝炎的栓剂。它包括甘草酸单甲盐、香菇菌多糖、阿昔洛韦以及脂溶性基质，其中，每粒栓含甘草酸单甲盐100-300mg，香菇菌多糖30-50mg，阿昔洛韦50-150mg。本发明不仅为病毒性肝炎患者提供一种疗效高，毒副作用小的治疗药物，更为上述患者提供一种由直肠给药治疗肝炎的新的给药途径。本栓剂经5年的临床应用证实，其治疗乙肝的有效率与干扰素相当，且有给药较干扰素方便、治愈后不易反弹、毒副作用小，价格低等诸多优点。

Description

一种用于治疗病毒性肝炎的栓剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及中西药复方栓剂，尤其涉及一种由直肠给药，用于治疗病毒性肝炎的栓剂及其制备方法。

背景技术

病毒性肝炎是一种常见多发的传染性疾病，特别是乙型肝炎在我国约有1.2亿患者。目前市面上治疗乙肝的药物品种虽然很多，但疗效肯定的药物却只有干扰素、拉米夫定等少数几个品种。这些药一般采用注射剂或口服剂的剂型，普遍存在着给药不方便、价格昂贵、副作用大、治愈后有反弹等不足。注射剂存在给药不方便问题；口服给药经胃肠道吸收后，药物均要经过肝脏解毒，从而降低了药物的疗效，亦加重了肝炎患者的肝脏负担，同时药物对肝脏也有一定的毒副作用，从而使肝脏雪上加霜。

发明内容

本发明的目的是为了解决上述背景技术存在的不足，提出一种疗效高、毒副作用小、不易反弹、使用方便、价格适中的用于治疗病毒性肝炎的栓剂。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种由直肠给药，用于治疗病毒性肝炎的栓剂，包括甘草酸单甲盐、香菇菌多糖、阿昔洛韦、吸收促进剂癸酸钠以及脂溶性基质，其中，每粒栓含甘草酸单甲盐100-300mg，香菇菌多糖30-50mg，阿昔洛韦50-150mg，吸收促进剂癸酸钠8-15mg。

上述脂溶性基质可以是半合成脂肪酸甘油酯，可可脂、乌桕脂、硬脂、分馏棕榈油、分馏椰子油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯、柯克姆脂、氢化植物油、吐温-60、吐温-65以及SUPPOCIRE中的任意一种，每粒栓含脂溶性基质600-900mg。

本发明所述用于治疗病毒性肝炎的栓剂为中西药复方制剂，其中，甘草酸单甲盐、阿昔洛韦均有抗病毒作用，且均可单独用于治疗乙肝；香菇菌多糖为免疫增强剂，具有扶正固本的作用。二者结合具有标本兼治的功效。甘草酸单甲盐、香菇菌多糖均为大分子化合物，直肠给药后不易透过直肠粘膜被机体吸收，而癸酸钠能维持直肠上皮细胞间隙构造，除去Ca离子，松弛直肠上皮构造，使甘草酸单甲盐、香菇菌多糖易于透过直肠粘膜进入体内发挥杀灭病毒的作用。

本发明的另一目的是提供两种制备上述用于治疗病毒性肝炎的栓剂的制备方法。

第一种制备方法是：首先将甘草酸单甲盐、香菇菌多糖、阿昔洛韦、吸收促进剂癸酸钠粉碎过80-100目筛；然后将其加入到50-70℃融化的脂溶性基质中，趁热用胶体磨研磨成均匀细致的浆体；最后灌模、冷却成型、脱模、包装。

第二种制备方法是：首先将甘草酸单甲盐、香菇菌多糖、阿昔洛韦、吸收促进剂癸酸钠加入到50-70℃融化的脂溶性基质中，趁热用胶体磨研磨成均匀细致的浆体；然后灌模、冷却成型、脱模、包装。

对本发明所述用于治疗病毒性肝炎的栓剂为中西药复方制剂进行的LD50测定证实，当临床用药大于60倍时仍未引起动物死亡。实验报告如下：

一、摘要

本发明所述用于治疗病毒性肝炎的栓剂(以下简称肝康栓)最高剂量为880mg/kg(相当于临床用药的60倍)，一日两次，一次两粒(880mg)直肠给药，观察期间未见家兔死亡。

二、目的

观察家兔直肠一日二次接触肝康栓后，由于直肠吸收所产生的毒性反应和死亡情况。

三、受试药物

1、药物名称：本发明所述用于治疗病毒性肝炎的栓剂：肝康栓。

2、提供单位：武汉同药药业有限公司

3、受试品批号：990301

4、赋形剂：半合成脂肪酸甘油酯、癸酸钠。

四、对照品

赋形剂空白栓作对照，赋形剂剂量与肝康栓中赋形剂用量一致(不含阿昔洛韦等药物)。

五、动物

1、来源：家兔由同济医科大学动物实验部提供。

2、体重：2kg。

3、性别：雌雄各半。

4、每组动物数：N＝4。

5、实验条件：温度25±2℃；湿度65％。

六、剂量(mg/kg)

1、剂量设置：设一个大剂量组(超过临床用量50倍以上)和相应的赋形剂空白栓对照组。

2、给药剂量：每只家兔按体重计，880mg/kg。

七、途径

直肠给药，与临床给药途径一致。

八、方法

1、预试：用家兔两只，雌雄各一，440mg/kg(为人临床用量的30倍)一日两次直肠给药，观察7天未见任何中毒症状和死亡情况。根据预试结果和毒理学指南的要求，预计拟用临床用药剂量的60倍以上不会引起动物的死亡，为此我们以每次两粒每日两次的肝康栓对家兔直肠给药进行急性毒性正式实验。

2、正式实验：2kg重家兔8只，雌雄各半，随机分为两组，一组为大剂量实验给药组，另一组为赋形剂对照组。大剂量组以一日二次(两次之间间隔8小时)，每次两粒(880mg，相当临床剂量的60倍)的肝康栓用温水润湿后轻轻送入直肠约2cm处，然后用手轻轻压紧家兔肛门15分钟，待栓剂融化后分别单独放入盒内固定4小时，随后使家兔休息4小时(前后共8小时)；第二次给药同上操作。赋形剂对照组亦按上述操作进行。给药后观察10天，观察家兔的全身状况、体重、呼吸、中枢神经系统、四肢活动等变化，并记录死亡时间和数量。

九、观察指标

1、观察期：10天。

2、毒性反应：给药后家兔食欲正常，生长良好，在整个观察期内未发现家兔外观和行为活动的异常，也未见与药物中毒反应有关的毒性症状表现。

3、动物的尸检：第10天处死所有的动物，解剖取直肠，肉眼未见明显病变。

十、结果

肝康栓对家兔急性毒性实验数据

组    别	剂量(mg/kg)	动物数(只)	死亡数(只)
				肝康栓组	880	4	0
赋形剂组	-	4	0

结论：肝康栓以880mg/kg(相当于临床用药的60倍)给家兔一日两次直肠给药的急性毒性试验不引起动物的死亡，提示肝康栓的LD₅₀＞880mg/kg。

在动物实验安全性很高的情况下，对本发明所述用于治疗病毒性肝炎的栓剂为中西药复方制剂进行了临床试用。临床实验报告如下：

肝康栓治疗病毒性肝炎临床实验研究小结

——由华中科技大学同济医学院附属同济医院提供

一、一般资料

(一)、病例组成

两年来同济医院共用肝康栓治疗急、慢性肝炎患者500例左右，去除失随防患者，获有效病例300例，其中男198例，女102例，年龄30.2±7.1岁，其中急性肝炎112例，慢性肝炎(均为乙肝)188例，所有病例均为我科门诊及住院病人。

(二)、用法及用量

急性肝炎：肝康栓1丸，塞肛，早晚各一次，疗程1月。

慢性肝炎：用法同上，疗程3-6月。

(三)、分组及观察指标

1、急性肝炎组：均为GPT＞100U/L的急性肝炎患者(甲、乙、戊)，主要观察肝康栓对患者消化道症状的缓解作用和降黄降酶效果及副作用，并以口服甘利欣胶囊150mg tid+肝苷0.4g tid为对照。

2、慢性肝炎组：均为慢性乙肝患者，除观察上述指标外，主要观察其对HBe Ag及HBVD DNA的转阴作用。

二、结果

(一)、对急性肝炎组的疗效，见表I

表I肝康栓对急性肝炎的疗效

	消化道症状缓解率	ALT恢复情况	N	T-BIL
					ALT下降值    正常率	下降均值  正常率
		肝康栓组		98.2(110/112)			354±96.4(108/112)89	81	40.8±93.8(76/81)10.1
对照组	99.7(110/111)		332±94.6(106/112)91		79	42.0±94.9(75/79)11.1

统计分析表明，上述两组对上述三项指标的影响无显著性差异。

(二)对慢性乙肝转阴的疗效

188例慢性乙肝患者，HBs Ag均阳性，其中HBV阳性59例，HBe Ag阳性12例，HBe Ag和HBV DNA同时阳性117例。

表II肝康栓对慢性乙肝转阴的疗效

	N	HBV DNA阴转	HBe Ag转阴	HBV DNA+HBe Ag阴转
					HBV DNA阳性者	59	30.5(18/59)	———	———
HBe Ag阳性者	12	———	33.3(4/12)	———
					HBV DNA和HBe Ag均阳性者	117	29.9(35/117)	28.2(33/117)	27.4(32/117)

其总有效率30.9％(58/188)，另188例患者在疗程结束时，有21例HBsAg也发生了阴转，阴转率11.0％。

(三)副作用，少数患者用后有肛门不适感，将栓剂用温开水打湿或继续用药均消失，有1例患者用后出现腹痛而停药，未计入疗效统计。

三、讨论

肝康栓的组成成份中，甘草甜素具有良好的缓解肝炎症状，护肝、降酶、降黄作用，且具有免疫调节作用，其针剂名强力宁，该药因对肝炎疗效确切，目前仍是治疗肝炎的主要药物。香菇多糖为免疫增强剂，无环鸟苷为抗病毒药，两者对病毒性肝炎特别是乙型肝炎的疗效均已为国内外所肯定。但两者口服吸收较差，特别是无环鸟苷口服吸收率仅30-40％，需每日6次给药，极不方便，限制了其应用。将它们制成栓剂，同时加入增溶剂和促吸收剂，很好地克服了上述缺点，能使各药协同发挥作用。

促进乙肝病毒阴转是目前治疗乙肝的难点。干扰素是目前国内外推荐的权威治疗措施，其HBV DNA和/或HBe Ag的阴转率约40％左右，但费用昂贵，副作用多且较严重，故只能在少数患者中应用。肝康栓的抗病毒疗效虽略低于干扰素，但费用低廉，用药较方便，副作用少见且轻微，具有广泛的推广意义。我们两年的应用也表明了这点，经常有外地患者不远千里特地来我院购药。特别值得一提的是：我们已发现多例患者经干拢素及其它多种药物治疗失败后，而用肝康栓取得满意效果。

肝康栓也具有较好的护肝、降酶效果，本文资料表明，其护肝、降酶、降黄效果与甘利欣+肌苷相仿。但停药后较少出现反跳现象，而甘利欣停药后肝功能反跳现象十分常见。

综上所述，本发明不仅为病毒性肝炎患者提供一种疗效高，毒副作用小的治疗药物，更为上述患者提供一种由直肠给药治疗肝炎的新的给药途径。本栓剂经5年的临床应用证实，其治疗乙肝的有效率与干扰素相当，且有给药较干扰素方便、治愈后不易反弹、毒副作用小，价格低等诸多优点。

具体实施方式

实施例1；以半合成脂肪酸甘油酯为基质的栓剂。取半合成脂肪酸甘油酯885g，加热至65℃使其融化，加入已粉碎过100目筛的甘草酸单甲盐100g，香菇菌多糖50g，阿昔洛韦150g，癸酸钠15g，搅匀，约50℃时灌模，冷却成型、脱模、包装即得，共制得本发明所述栓剂1000粒，每粒重1.2g。

实施例2：以半合成脂肪酸甘油酯为基质的栓剂。取半合成脂肪酸甘油酯900g，加热至70℃使其融化，趁热转入已开启的胶体磨中，依次加入甘草酸单甲盐150g，香菇菌多糖50g，阿昔洛韦90g，癸酸钠10g，循环研磨15分钟，出料，转入栓剂自动灌装机中，调整粒重为1.2g，灌装入PVC/PE复合栓囊中，冷却、热封、剪切、包装即得，共制得本发明所述栓剂1000粒，每粒重1.2g。

实施例3：以可可脂为基质的栓剂。取可可脂857g，加热至50℃使其融化，趁热转入胶体磨中，开启胶体磨，依次加入甘草酸单甲盐200g，香菇菌多糖45g，阿昔洛韦135g，癸酸钠13g，循环研磨15分钟，出料，转入栓剂自动灌装机中，调整粒重为1.25g，灌装入PVC/PE复合栓囊中，冷却、热封、剪切、包装即得，共制得本发明所述栓剂1000粒，每粒重1.25g。

实施例4：以乌桕脂为基质的栓剂。取乌桕脂787g，加热至约65℃使其融化，趁热转入胶体磨中，开启胶体磨，依次加入甘草酸单甲盐300g，香菇菌多糖30g，阿昔洛韦75g，癸酸钠8g，循环研磨15分钟，使其成均匀细致的浆料，趁热转入栓剂自动灌装机中，调整粒重为1.2g，灌装入PVC/PE复合栓囊中，冷却、热封、剪切、包装即得，共制得本发明所述栓剂1000粒，每粒重1.2g。

实施例5：以氢化植物油为基质的栓剂。取氢化植物油848g，加热约65℃使其融化，加入已粉碎并过80目筛的甘草酸单甲盐300g，香菇菌多糖40g，阿昔洛韦50g，癸酸钠12g，搅匀，约50℃时灌模，冷却成型、脱模、包装即得，共制得本发明所述栓剂1000粒，每粒重1.25g。

实施例6：以半合成椰油脂为基质的栓剂。取半合成椰油脂600g，加热约65℃使其融化，趁热转入已开启的胶体磨中，依次加入甘草酸单甲盐300g，香菇菌多糖50g，阿昔洛韦150g，癸酸钠15g，循环研磨15分钟，出料，趁热转入栓剂自动灌装机中，调整粒重为1.115g，灌装入PVC/PE复合栓囊中，冷却、热封、剪切、包装即得，共制得本发明所述栓剂1000粒，每粒重1.115g。

Claims (4)

1、一种由直肠给药，用于治疗病毒性肝炎的栓剂，包括甘草酸单甲盐、香菇菌多糖、阿昔洛韦、吸收促进剂癸酸钠以及脂溶性基质，其中，每粒栓含甘草酸单甲盐100-300mg，香菇菌多糖30-50mg，阿昔洛韦50-150mg，吸收促进剂癸酸钠8-15mg。

2、按照权利要求1所述一种由直肠给药，用于治疗病毒性肝炎的栓剂，其特征是所述脂溶性基质可以是半合成脂肪酸甘油酯，可可脂、乌桕脂、硬脂、分馏棕榈油、分馏椰子油、巴西棕榈蜡、甘油三棕榈酸酯、甘油三硬脂酸酯、甘油山嵛酸酯、柯克姆脂、氢化植物油、吐温-60、吐温-65以及SUPPOCIRE中的任意一种，每粒栓含脂溶性基质600-900mg。

3、一种用于权利要求1所述治疗病毒性肝炎的栓剂的其制备方法，其特征是首先将甘草酸单甲盐、香菇菌多糖、阿昔洛韦、吸收促进剂癸酸钠粉碎过80-100目筛；然后将其加入到50-70℃融化的脂溶性基质中，趁热用胶体磨研磨成均匀细致的浆体；最后灌模、冷却成型、脱模、包装。

4、一种用于权利要求1所述治疗病毒性肝炎的栓剂的其制备方法，其特征是首先将甘草酸单甲盐、香菇菌多糖、阿昔洛韦、吸收促进剂癸酸钠加入到50-70℃融化的脂溶性基质中，趁热用胶体磨研磨成均匀细致的浆体；然后灌模、冷却成型、脱模、包装。