CN103316017A - 一种用于制备治疗糖尿病的双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物 - Google Patents
一种用于制备治疗糖尿病的双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物 Download PDFInfo
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Abstract
一种用于制备治疗糖尿病的双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物,属于药物及制备。本发明以双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍按比例1:5~50组合为药物,并与适宜的辅料制成片剂、颗粒剂和胶囊剂。推荐到人体每天剂量为10mg:(50~500mg),优选剂量为10mg:200mg或10mg:500mg。动物实验表明:该组合物明显降低四氧嘧啶性糖尿病小鼠、链脲佐菌素糖尿病小鼠以及高脂诱导胰岛素抵抗小鼠的血糖水平,并能改善胰岛素抵抗小鼠的脂代谢紊乱,增加胰岛素敏感性。
Description
技术领域
本发明属于医药及制备,特别是涉及双(α-呋喃甲酸)氧钒在防治糖尿病方面的组合物及制备。
背景技术
2005年,由加拿大British Columbia 大学研制的有机钒抗糖尿病药物BEOV
首次在英国进入I期临床试验,其具有抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(protein tyrosine phosphatase, PTPase)的效果,是一种新型的胰岛素的增敏剂(insulin-enhancing agent),可用于治疗和缓解1型和2型糖尿病。2002年本发明人提出了发明名称为“钒化合物及其制备方法和用途”(ZL00128053.8),包括用途为治疗糖尿病的钒化合物为双(α-呋喃甲酸)氧钒[BFOV,VO-FA],其结构式如下:
在2009年之前,我们的研究表明:BFOV对四氧嘧啶和STZ诱导的1型糖尿病动物、高脂高糖+小剂量STZ诱导的2型糖尿病动物,均能明显降低其血糖、促进糖原合成和改善脂代谢紊乱(李艳蓉, 高丽辉, 马燕琳, 牛艳芬, 刘伟平, 李玲. 双(α-呋喃甲酸)氧钒的胰岛素样作用. 药学学报, 2008, 43(3): 318-322.)。虽然双(α-呋喃甲酸)氧钒的毒性明显低于国外正在临床试验的同类化合物 BEOV,但连续灌胃给予20 mg/kg/d(有效剂量)后,大鼠出现较大的毒副反应,如腹泻、厌食、体重增长缓慢,这与钒在体内对胃肠道的刺激密切相关,且呈剂量正相关。
即使在美国,BEOV作为口服胰岛素调节剂于2007年11月进入II期临床试验,临床试验的最终结果还不明朗。十分明显,这些结果受到需要将钒的安全摄入量控制在很小剂量的限制,但相应的矛盾是减少剂量会影响降糖的疗效。为了发挥钒类化合物的作为蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂的效应,同时降低其毒副作用,联合用药是重要途径。
二甲双胍是目前临床常用的治疗2型糖尿病的一线口服降糖药物,具有疗效确切、副作用小的优点,其结构式如下:
糖尿病的病因和发病机制复杂,长期用药不但有相当部分患者的血糖仍未得到有效的控制,而且胰岛素分泌促进剂会加重已经受损的β细胞的负担,引起低血糖,并诱发心血管疾病。其中,胰岛素增敏剂曲格列酮由于肝脏毒性于2000年退出市场,罗格列酮因存在心血管疾病的危险于2010年在欧洲禁用、吡格列酮也因有诱发膀胱癌的危险而在法国和德国暂停使用。
通过多年的研究和试验,最近我们发现双(α-呋喃甲酸)氧钒与临床常用的降糖药物二甲双胍具有协同作用,双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍以一定的比例组合后,能够最大程度降低糖尿病小鼠的血糖水平,改善胰岛素抵抗小鼠的糖脂代谢紊乱,增加胰岛素敏感性,优于单用双(α-呋喃甲酸)氧钒或二甲双胍,显示出重要的应用前景,可以用于制备口服的抗糖尿病药物。
发明内容
本发明目的是提供一种制备治疗糖尿病药物的双(α-呋喃甲酸)氧钒的组合物,并以该组合物为药物与不同的辅料制成一定剂量的口服制剂,使该组合物制剂具有抗糖尿病的协同效应,发挥双(α-呋喃甲酸)氧钒对蛋白酪氨酸磷酸酶的抑制效应,同时降低其毒副作用。
本发明用于制备治疗糖尿病药物的双(α-呋喃甲酸)氧钒的组合物之目的是通过以下方式实现的:
该组合物含有双(α-呋喃甲酸)氧钒和二甲双胍,双(α-呋喃甲酸)氧钒(BFOV)与二甲双胍的组合比例为1:(5~50)。双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍的组合比例推荐到人体的每天剂量为10 mg:(50 mg~500 mg)。
所述的组合物是双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍的组合比例推荐到人体的每天优选剂量为10 mg : 200 mg或10 mg : 500 mg。
所述的组合物是将双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍的组合物与适宜的药用辅料制成片剂或颗粒剂或胶囊剂之一种,通过口服给药治疗糖尿病,其中:
片剂为:
[处方] BFOV 10 g、二甲双胍50 g~500 g、乳糖30 g~90 g、微晶纤维素90 g~300 g、微粉硅胶3 g~15 g、硬脂酸镁1 g~5 g、低取代羟丙基纤维素10 g~50 g、聚维酮30 6 g~30 g;
[制备]将BFOV、二甲双胍、乳糖、聚维酮、微晶纤维素等置于干法制粒机搅拌,所得颗粒与硬脂酸镁、低取代羟丙基纤维素混合后过16目筛,将上述方法制备好的颗粒剂压制成圆片状或异性片状的制剂,包括糖衣片、薄膜片剂等,片重:0.1 g/片~0.25 g/片;
颗粒剂为:
[处方]双(α-呋喃甲酸)氧钒(BFOV)10 g、二甲双胍50 g ~500 g、糖精钠10 g~20 g、交联羧甲酸基纤维钠10 g~50 g、微晶纤维素75 g~260 g、微粉硅胶3 g~20 g、蔗糖细粉15 g~50 g、橘型香料6 g~20 g、碳酸氢钠15 g~50 g、十二烷基硫酸钠6 g~20 g;
[制备]将BFOV、二甲双胍加蔗糖细粉过16目筛后,置于混合器中与糖精钠混合;混合物用聚维酮乙醇液制粒,干燥后过30目筛选整粒与处方剩余成混匀;碳酸氢钠过30目筛,橘型香料和十二烷基硫酸钠60目筛;整粒,分级,装量0.1 g/袋~0.5 g/袋;
胶囊剂为:
[处方]BFOV 10 g、二甲双胍50 g~500 g、微粉硅胶3 g~15 g、硬脂酸镁1 g~5 g、微晶纤维素136 g~470 g;
[制备]将BFOV、二甲双胍加敷料细粉过16目筛后,填充入空心胶囊。根据包材性质,可分为硬胶囊或者肠溶胶囊,胶囊重:0.1 g/粒~0.25 g/粒;
以上制剂中,BFOV是双(α-呋喃甲酸)氧钒的英文缩写。
本发明的积极意义和有益效果是:
本发明在双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物对四氧嘧啶性糖尿病小鼠血糖的实验结果显示:给药4周后, BFOV组合物显著地降低了四氧嘧啶性糖尿病小鼠的血糖水平,与模型组比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。本发明在双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物对链脲佐菌素(STZ)糖尿病小鼠血糖的实验结果显示:给药1周BFOV组合物即开始明显降低STZ性糖尿病小鼠的血糖水平,与模型组比较,差异具有显著统计学意义(P<0.01),且BFOV组合物组小鼠血糖降低幅度显著高于同时期的二甲双胍单独用药组小鼠 (P<0.01)。本发明在双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物对高脂C57BL/6J胰岛素抵抗小鼠糖脂代谢的结果表明:BFOV组合物可以明显降低高脂C57BL/6J胰岛素抵抗小鼠的餐后血糖和空腹血糖,其作用强度优于BFOV和二甲双胍单独用药组(P<0.05)。给药4周,BFOV组合物组小鼠的血清总胆固醇和游离脂肪酸水平均明显降低,其中总胆固醇水平的降低幅度显著高于单独用药组(P<0.05)。BFOV组合物对高脂喂养C57BL/6J小鼠的空腹血清胰岛素水平具有显著的协同降低作用,对其胰岛素敏感指数有显著的协同升高作用。
本发明依据动物实验结果得到含有人体推荐剂量组合物的药物制剂。其中,片剂含量均匀,剂量准确,稳定性好,在胃肠道内易于崩解,并由于减少了钒的摄入量,降低了钒的刺激性。而颗粒剂易于口服,既可以采用传统方法制备,也可以制粒机一次完成。本发明胶囊剂可避免双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物对光敏感、遇湿热变质的性质,提高了药物稳定性。因而,以上含有本发明组合物的药物制剂具有可自动化生产,产量大,成本低的优点。
具体实施方式
(一)本发明药理实验
1. 双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物对四氧嘧啶性糖尿病小鼠血糖的影响
ICR小鼠,雄,体重25~28 g,尾静脉注射四氧嘧啶60 mg/kg,选取血糖值>200 mg/dL的糖尿病小鼠随机分为4组 (n = 10):模型对照组,灌胃等体积生理盐水;BFOV单用药物组,灌胃给予BFOV 18 mg/kg (相当于3 mg V/kg);二甲双胍组,灌胃给予二甲双胍125 mg/kg;BFOV组合物组,灌胃给予BFOV 18 mg/kg+二甲双胍 125 mg/kg。受试药物用生理盐水做溶剂,现配现用, 按20 ml/kg体重灌胃给药,每天1次,连续4周,每周观察血糖水平。统计学分析:数据用均数±标准差表示,采用Students’t-检验行组间统计学分析。
结果表明正常组动物血糖值恒定维持在正常水平;糖尿病模型组血糖则维持在较高水平,与正常对照组相比差异有显著性(P<0.01)。给药4周后, BFOV组合物显著地降低了四氧嘧啶性糖尿病小鼠的血糖水平,与模型组比较,差异具有统计学意义(P<0.05);而小剂量的BFOV和二甲双胍单独用药组仅有降低糖尿病小鼠血糖水平的趋势,差异无统计学意义(P>0.05)(表 1)。
表 1. BFOV组合物灌胃给药4周对四氧嘧啶性糖尿小鼠餐后血糖的影响
注: ±s,n=10, * P<0.05, ** P<0.01,与糖尿病模型对照组比较(t-检验).
2. 双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物对链脲佐菌素(STZ)糖尿病小鼠血糖的影响
ICR小鼠,雄,体重25-28 g,腹腔注射STZ 180 mg/kg,选取血糖值>200 mg/dL的糖尿病小鼠随机分为4组(n = 8):模型对照组,灌胃等体积生理盐水;二甲双胍组,灌胃给予二甲双胍125 mg/kg;BFOV组合物组,分别灌胃给予BFOV 6 mg/kg+二甲双胍125 mg/kg和BFOV 18 mg/kg+二甲双胍 125 mg/kg。受试药物用生理盐水做溶剂,现配现用, 按20 ml/kg体重灌胃给药,每天1次,连续3周,每周观察血糖水平。统计学分析:数据用均数±标准差表示,采用Students’t-检验行组间统计学分析。
结果表明,给药1周BFOV组合物即开始明显降低STZ性糖尿病小鼠的血糖水平,与模型组比较,差异具有显著统计学意义(P<0.01);小剂量的二甲双胍单独用药组于给药2周后血糖水平明显降低(与模型组比较,P<0.01);BFOV组合物组小鼠血糖降低幅度显著高于同时期的二甲双胍单独用药组小鼠 (P<0.01)(表 2)。
表 2. BFOV组合物对STZ性糖尿病小鼠餐后血糖的影响
3. 双(α-呋喃甲酸)氧钒组合物对高脂C57BL/6J胰岛素抵抗小鼠糖脂代谢的影响
正常C57BL/6J小鼠(♂)喂养正常饲料至14周龄时,开始给予高脂饮食。高脂喂养12个月后,将体重45g-70g的小鼠进行预筛试验,根据胰岛素耐量试验中40min血糖下降百分数、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇及体重均分为4组,每组9只,分别为模型对照组,灌胃给予等体积的生理盐水;二甲双胍组,灌胃给予二甲双胍100 mg/kg;BFOV组,灌胃给予BFOV 20 mg/kg;BFOV组合物组,灌胃给予BFOV 20 mg/kg与二甲双胍100 mg/kg的混合液。另取10只正常C57小鼠作为正常对照组,灌胃给予等体积的生理盐水。以上药物均以生理盐水配制,超声助溶20 min,现配现用。每天灌胃1次,连续4周。给药期间观察血糖、血脂、血胰岛素变化。
结果表明, BFOV组合物可以明显降低高脂C57BL/6J胰岛素抵抗小鼠的餐后血糖和空腹血糖(与模型对照组相比,P<0.01),其作用强度优于BFOV(20 mg/kg)和二甲双胍(100 mg/kg)单独用药组(P<0.05)。以血糖下降百分数计算增效指数,表明BFOV组合物(20mg/kg BFOV+100 mg/kg二甲双胍)对高脂C57BL/6J小鼠的餐后血糖(q2周=1.3,q3周=1.81)和空腹血糖(q1周=1.94,q4周=1.05,)具有明显的协同降低作用。(表3、表4)
表 3. BFOV组合物灌胃给药对高脂C57胰岛素抵抗小鼠餐后血糖的影响
注: ±s,n=9,* P<0.05, ** P<0.01与糖尿病模型对照组比较; # P<0.05;## P<0.01与BFOV组合物组比较(t-检验);(++)协同作用。
表 4. BFOV组合物灌胃给药对高脂C57胰岛素抵抗小鼠空腹血糖的影响
给药4周,BFOV组合物组小鼠的血清总胆固醇和游离脂肪酸水平均明显降低,其中总胆固醇水平的降低幅度显著高于BFOV(20 mg/kg)和二甲双胍(100 mg/kg)单独用药组(P<0.05);以血清总胆固醇下降百分数计算增效指数q> 20,表明BFOV组合物(20 mg/kg BFOV+100 mg/kg二甲双胍)对高脂喂养C57BL/6J胰岛素抵抗小鼠的血清总胆固醇具有显著的协同降低作用(表 5)。
表 5. BFOV组合物灌胃给药对高脂C57胰岛素抵抗小鼠血脂的影响
表6显示,BFOV组合物可明显降低高脂喂养C57BL/6J小鼠的空腹血清胰岛素水平,并升高胰岛素敏感指数(ISI)(p< 0.05),以各指标下降或上升百分数计算增效指数q(FINS)= 1.23,q(ISI)=1.66表明20 mg/kg BFOV与100 mg/kg二甲双胍联合用药对高脂喂养C57BL/6J小鼠的空腹血清胰岛素水平具有显著的协同降低作用,对其胰岛素敏感指数有显著的协同升高作用。
表 6. BFOV组合物灌胃给药对高脂C57胰岛素抵抗小鼠血清胰岛素水平和胰岛素敏感指数的影响
组别 | 剂量 | 胰岛素 | 胰岛素敏感指数 |
(mg/kg) | mIU/L | (ISI) | |
正常 | NS | 8.1 ± 2.8** | 18.94 ± 8.14** |
模型对照 | NS | 49.4 ± 26.5 | 2.24 ± 1.01 |
二甲双胍 | 100 | 41.4 ± 32.7 | 3.33 ± 1.57 |
BFOV | 20 | 36.7 ± 9.1 | 2.96 ± 0.84# |
BFOV组合物 | 20/100 | 26.1 ± 10.8*(++) | 4.66 ± 1.38**(++) |
注: ±s,n=9,* P<0.05,** P<0.01与糖尿病模型对照组比较; # P<0.05,与BFOV组合物组比较(t-检验);(++)协同作用。胰岛素敏感指数(ISI)=1*104/ (FPG*FINS)
(二)本发明制剂的方法
实施例1——片剂:
1.1[处方] BFOV 10 g、二甲双胍50 g、乳糖30 g、微晶纤维素90g、微粉硅胶3 g、硬脂酸镁1 g、低取代羟丙基纤维素10g、聚维酮30 6g。
[制备]将BFOV、二甲双胍、乳糖、聚维酮、微晶纤维素等置于干法制粒机搅拌,所得颗粒与硬脂酸镁、低取代羟丙基纤维素混合后过16目筛,将上述方法制备好的颗粒剂压制成圆片状或异性片状的制剂,包括糖衣片、薄膜片剂等。片重:0.1g/片。
1.2[处方] BFOV 10 g、二甲双胍200 g、乳糖40 g、微晶纤维素110 g、微粉硅胶6 g、硬脂酸镁2g、低取代羟丙基纤维素20g、聚维酮30 12g。
[制备]将BFOV、二甲双胍、乳糖、聚维酮、微晶纤维素等置于干法制粒机搅拌,所得颗粒与硬脂酸镁、低取代羟丙基纤维素混合后过16目筛,将上述方法制备好的颗粒剂压制成圆片状或异性片状的制剂,包括糖衣片、薄膜片剂等。片重:0.2g/片。
1.3[处方]BFOV 10 g、二甲双胍500 g、乳糖90 g、微晶纤维素300 g、微粉硅胶15 g、硬脂酸镁5g、低取代羟丙基纤维素50g、聚维酮30 30g。
[制备]将BFOV、二甲双胍、乳糖、聚维酮、微晶纤维素等置于干法制粒机搅拌,所得颗粒与硬脂酸镁、低取代羟丙基纤维素混合后过16目筛,将上述方法制备好的颗粒剂压制成圆片状或异性片状的制剂,包括糖衣片、薄膜片剂等。片重:0.25 g/片。
实施例2——颗粒剂:
2.1[处方]双(α-呋喃甲酸)氧钒(BFOV)10 g、二甲双胍50 g、糖精钠10 g、交联羧甲酸基纤维钠10 g、微晶纤维素75 g、微粉硅胶3 g、蔗糖细粉15 g、橘型香料6 g、碳酸氢钠15 g、十二烷基硫酸钠6 g。
[制备]将BFOV、二甲双胍加蔗糖细粉过16目筛后,置于混合器中与糖精钠混合。混合物用聚维酮乙醇液制粒,干燥后过30目筛选整粒与处方剩余成混匀。碳酸氢钠过30目筛,橘型香料和十二烷基硫酸钠60目筛。整粒,分级。装量0.1g/袋。
2.2 [处方] BFOV 10 g、二甲双胍200 g、糖精钠10 g、交联羧甲酸基纤维钠20 g、微晶纤维素94 g、微粉硅胶6 g、蔗糖细粉20 g、橘型香料10 g、碳酸氢钠20 g、十二烷基硫酸钠10 g。
[制备]将BFOV、二甲双胍加蔗糖细粉过16目筛后,置于混合器中与糖精钠混合。混合物用聚维酮乙醇液制粒,干燥后过30目筛选整粒与处方剩余成混匀。碳酸氢钠过30目筛,橘型香料和十二烷基硫酸钠60目筛。整粒,分级。装量0.2g/袋。
2.3 [处方] BFOV 10 g、二甲双胍500 g、糖精钠20 g、交联羧甲酸基纤维钠50 g、微晶纤维素260 g、微粉硅胶20 g、蔗糖细粉50 g、橘型香料20 g、碳酸氢钠50 g、十二烷基硫酸钠20 g。
[制备]将BFOV、二甲双胍加蔗糖细粉过16目筛后,置于混合器中与糖精钠混合。混合物用聚维酮乙醇液制粒,干燥后过30目筛选整粒与处方剩余成混匀。碳酸氢钠过30目筛,橘型香料和十二烷基硫酸钠60目筛。整粒,分级。装量0.5g/袋。
实施例3——胶囊剂:
3.1[处方]BFOV 10 g、二甲双胍50 g、微粉硅胶3 g、硬脂酸镁1g、微晶纤维素136 g。
[制备]将BFOV、二甲双胍加敷料细粉过16目筛后,填充入空心胶囊。根据包材性质,可分为硬胶囊或者肠溶胶囊。胶囊重:0.1 g/粒。
3.2[处方]BFOV 10 g、二甲双胍200 g、微粉硅胶6 g、硬脂酸镁2g、微晶纤维素182 g。
[制备]将BFOV、二甲双胍加敷料细粉过16目筛后,填充入空心胶囊。根据包材性质,可分为硬胶囊或者肠溶胶囊。胶囊重:0.2 g/粒。
3.3[处方]BFOV 10 g、二甲双胍500 g、微粉硅胶15 g、硬脂酸镁5g、微晶纤维素470 g。
[制备]将BFOV、二甲双胍加敷料细粉过16目筛后,填充入空心胶囊。根据包材性质,可分为硬胶囊或者肠溶胶囊。胶囊重:0.25 g/粒。
以上含有双(α-呋喃甲酸)氧钒和二甲双胍的组合物制剂,推荐到人体的双(α-呋喃甲酸)氧钒和二甲双胍的每天剂量为10 mg:(50 mg~500 mg)。
以上含有双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍的组合物制剂,推荐到人体的双(α-呋喃甲酸)氧钒和二甲双胍的每天优选剂量为10 mg : 200mg或10 mg : 500 mg。
Claims (3)
1.一种用于制备治疗糖尿病药物的双(α-呋喃甲酸)氧钒的组合物,其特征是该组合物含有双(α-呋喃甲酸)氧钒和二甲双胍,双(α-呋喃甲酸)氧钒(BFOV)与二甲双胍的组合比例为1:5~50;双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍的组合比例推荐到人体的每天剂量为10 mg:(50 mg~500 mg)。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征是双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍的组合比例推荐到人体的每天优选剂量为10 mg : 200 mg或10 mg : 500 mg。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征是将双(α-呋喃甲酸)氧钒与二甲双胍的组合物与适宜的药用辅料制成片剂或颗粒剂或胶囊剂之一种,通过口服给药治疗糖尿病,其中:
片剂为:
[处方] BFOV 10 g、二甲双胍50 g~500 g、乳糖30 g~90 g、微晶纤维素90g~300 g、微粉硅胶3 g~15 g、硬脂酸镁1g~5g、低取代羟丙基纤维素10 g~50 g、聚维酮30 6 g~30 g;
[制备]将BFOV、二甲双胍、乳糖、聚维酮、微晶纤维素等置于干法制粒机搅拌,所得颗粒与硬脂酸镁、低取代羟丙基纤维素混合后过16目筛,将上述方法制备好的颗粒剂压制成圆片状或异性片状的制剂,包括糖衣片、薄膜片剂等,片重:0.1g/片~0.25g/片;
颗粒剂为:
[处方]双(α-呋喃甲酸)氧钒(BFOV)10 g、二甲双胍50 g~500 g、糖精钠10 g~20 g、交联羧甲酸基纤维钠10 g~50 g、微晶纤维素75 g~260 g、微粉硅胶3 g~20 g、蔗糖细粉15 g~50 g、橘型香料6 g~20 g、碳酸氢钠15 g~50 g、十二烷基硫酸钠6 g~20 g;
[制备]将BFOV、二甲双胍加蔗糖细粉过16目筛后,置于混合器中与糖精钠混合;混合物用聚维酮乙醇液制粒,干燥后过30目筛选整粒与处方剩余成混匀;碳酸氢钠过30目筛,橘型香料和十二烷基硫酸钠60目筛;整粒,分级,装量0.1 g/袋~0.5 g/袋;
胶囊剂为:
[处方]BFOV 10 g、二甲双胍50 g~500 g、微粉硅胶3 g~15 g、硬脂酸镁1g~5g、微晶纤维素136 g~470 g;
[制备]将BFOV、二甲双胍加敷料细粉过16目筛后,填充入空心胶囊,根据包材性质,可分为硬胶囊或者肠溶胶囊,胶囊重:0.1 g/粒~0.25 g/粒;
以上制剂中,BFOV是双(α-呋喃甲酸)氧钒的英文缩写。
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CN110882261A (zh) * | 2019-12-27 | 2020-03-17 | 无锡福祈制药有限公司 | 二甲双胍格列吡嗪制剂 |
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2013
- 2013-01-09 CN CN2013100062569A patent/CN103316017A/zh active Pending
Non-Patent Citations (1)
Title |
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李林忆 等: "李林忆 等,双(α-呋喃甲酸)氧钒(BFOV)和二甲双胍(Met)的抗糖尿病协同作用及其机制研究", 《中国药理通讯》 * |
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