JPWO2007049628A1

JPWO2007049628A1 - 血液流動性改善剤

Info

Publication number: JPWO2007049628A1
Application number: JP2007542608A
Authority: JP
Inventors: 将之落合; 幸治森下; 長岡　功; 功長岡
Original assignee: KYOUWA HAKKO BIO CO.,LTD; Juntendo University
Current assignee: KYOUWA HAKKO BIO CO.,LTD; Juntendo University
Priority date: 2005-10-25
Filing date: 2006-10-25
Publication date: 2009-04-30
Also published as: WO2007049628A1

Abstract

血液流動性が低下している者に対して、血液流動性を改善することにより生活習慣病等の発症リスクまたは症状を低減させ、充実した生活を創出させる医薬品、栄養食品等が望まれている。すなわち、本発明の目的は、血液流動性改善剤または血液流動性が低下する疾患の予防もしくは改善剤を提供することにある。本発明により、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、血液流動性改善剤または血液流動性が低下する疾患の予防もしくは改善剤を提供することができる。

Description

本発明は、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、血液流動性改善剤および血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤に関する。

わが国の厚生労働省の調査による死亡統計では、虚血性心疾患、脳血管障害が全死亡原因の約３０％を占め、癌に匹敵する。しかもこれらの疾患は、働き盛りの年代に突然発症することが多く、社会的にも極めて損失が大きい。

虚血性心疾患や脳血管障害はいずれも循環器系の疾患であり、動脈硬化の進展に伴い、血管内に血栓が形成すること等によって引き起こされる。最近、これらの疾患を誘発する要因の１つとして血液流動性の低下が指摘されている。血液流動性の低下は血圧の上昇を招き、血管内皮に傷害を与えることによって血栓の形成を促進する。食生活の欧米化や運動不足、過度のストレス等の生活習慣の悪化が血液流動性の低下に深く関わっていると考えられている。

これまでに、血液流動性を改善する可能性のある食品や食品素材が多数報告されている。該食品としては、例えば梅干や黒酢等が知られている。また該食品素材としては、例えばフラバンジェノール（特許文献１）、レモンポリフェノール（非特許文献１）、グルコサミン（非特許文献２）等が知られている。

オルニチンは、成長ホルモンを分泌させ筋肉合成を増強する、あるいは基礎代謝を高め肥満を予防する食品素材として、米国を中心に用いられている。また、オルニチンは、欧州では肝臓障害を改善する医薬品としてL-オルニチンL-アスパラギン酸塩の形態で用いられている。

オルニチンと代謝上近い関係にあるアルギニンには血管拡張作用や血液流動性改善作用等が報告されている一方で、オルニチンはアルギニン不足を補う作用はない（非特許文献３）。また、オルニチンは、ヒト前腕で血管拡張作用を示さないことが知られている（非特許文献４）。
特開２００５-９７３２４号公報「ヘモレオロジー・アンド・リレイテッド・リサーチ（Hemorheology and Related Research）」、2005年、 7巻、2号、p53-62 「ヘモレオロジー・アンド・リレイテッド・リサーチ（Hemorheology and Related Research）」、2002年、 5巻、1号、p23-30 「ジャーナル・オブ・ニュートリション（Journal of Nutrition）」、1994年、124巻、10号、p1950-1960 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲイション（European Journal of Clinical Investigation）」、1996年、26巻、4号、p325-31

血液流動性が低下している者に対して、血液流動性を改善することにより生活習慣病等の発症リスクまたは症状を低減させ、充実した生活を創出させる医薬品、栄養食品等が望まれている。すなわち、本発明の目的は、血液流動性改善剤または血液流動性が低下する疾患の予防もしくは改善剤を提供することにある。

本発明は、以下（１）〜（９）に関する。
（１）オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する血液流動性改善剤。
（２）オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤。
（３）血液流動性が低下する疾患が、高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患および脳血管障害からなる群から選ばれる１以上の疾患である上記（２）の血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤。
（４）オルニチンまたはその塩の有効量を、必要とする対象に投与することを含む、血液流動性改善方法。
（５）オルニチンまたはその塩の有効量を、必要とする対象に投与することを含む、血液流動性が低下する疾患の予防または改善方法。
（６）血液流動性が低下する疾患が、高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患および脳血管障害からなる群から選ばれる１以上の疾患である上記（５）の方法。
（７）血液流動性改善剤の製造のための、オルニチンまたはその塩の使用。
（８）血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤の製造のための、オルニチンまたはその塩の使用。
（９）血液流動性が低下する疾患が、高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患および脳血管障害からなる群から選ばれる１以上の疾患である上記（８）の使用。

本発明により、オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で効果的な血液流動性改善剤または血液流動性が低下する疾患の予防もしくは改善剤を提供することができる。

図１は、オルニチンの血液流動性改善効果を表すグラフである。＊は、危険率５％未満で対照群に対して有意差があることを表す。

本発明で用いられるオルニチンとしては、L-オルニチンおよびD-オルニチンがあげられるが、L-オルニチンが好ましい。
オルニチンは、化学的に合成する方法、発酵生産する方法等により取得することができる。また、オルニチンは、市販品を購入することにより取得することもできる。

L-オルニチンを化学的に合成する方法としては、例えば、Coll.Czechoslov.Chem.Commun.,24,1993(1959)に記載の方法があげられる。
L-オルニチンを発酵生産する方法としては、例えば、特開昭５３−２４０９６号公報、特開昭６１−１１９１９４号公報に記載の方法があげられる。
また、L-オルニチンおよびD-オルニチンは、シグマ−アルドリッチ社等より購入することもできる。

オルニチンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。

アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。
アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。
上記のオルニチンの塩のうち、塩酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、α−ケトグルタル酸塩、アスパラギン酸塩が好ましく用いられるが、他の塩、または２以上の塩を適宜組み合わせて用いてもよい。

本発明の血液流動性改善剤、血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤には、オルニチンまたはその塩に加え、適宜、各用途に適した添加剤を含有させることができる。
該添加剤としては、例えば、バリン、ロイシン、イソロイシン、アルギニン、リジン、グルタミン、アラニン、セリン、グリシン、システイン、スレオニン等のアミノ酸等があげられる。

本発明の血液流動性改善剤、血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤としては、オルニチンまたはその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。
製剤は、有効成分としてオルニチンまたはその塩を含有するが、更に任意の有効成分を含有していてもよい。また、それら製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

製剤の投与形態は、血液流動性の改善、血液流動性が低下する疾患の予防または改善に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。

投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。

経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。

また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。

また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。

経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態として、血液流動性改善用、血液流動性が低下する疾患の予防または改善用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよい。

非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるオルニチンまたはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。

また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した防腐剤、保存剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。

本発明の血液流動性改善剤、血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤中のオルニチンまたはその塩の濃度は、製剤の種類、当該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、オルニチンまたはその塩として、通常は０．１〜１００重量％、好ましくは０．５〜８０重量％、特に好ましくは１〜７０重量％である。

本発明の血液流動性改善剤、血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤の投与量および投与回数は、投与形態、被投与者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、オルニチンまたはその塩として通常は５０ｍｇ〜３０ｇ、好ましくは１００ｍｇ〜１０ｇ、特に好ましくは２００ｍｇ〜３ｇとなるように一日一回ないし数回投与する。
投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ヶ月間である。

本発明の血液流動性改善剤、血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤を投与することにより血液流動性を改善することができ、さらには血液流動性が低下する疾患を予防または改善することができる。

血液流動性が低下する疾患としては、例えば高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、脳血管障害等があげられる。
虚血性心疾患としては狭心症、心筋梗塞があげられ、脳血管障害としては脳卒中があげられる。

以下に、オルニチンの血液流動性改善効果を調べた試験例を示す。
試験例
試験には、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラット（雄性、６週齢、約１８０ｇ）を用いた。
各試験群は５匹のラットで構成した。表１に示される組成を有する高脂質飼料（オリエンタル酵母社製）を自由摂取させ、同時にトレッドウィール（ｔｒｅａｄ−ｗｈｅｅｌ、夏目製作所製）による自由運動を負荷して、２２日間飼育した。その間、試験群１のラットには、ショ糖３．１５重量％を含有する水溶液を、試験群２のラットにはオルニチン塩酸塩（協和醗酵工業社製）１重量％およびショ糖３．１５重量％を含有する水溶液を自由摂取させた。また、対照群のラットには表１に示される組成を有する通常飼料と水道水を自由摂取させ、運動負荷は行わなかった。

飼育終了後、各ラットより１０％ヘパリン存在下で心臓採血を行い、血液流動性をＭＣ−ＦＡＮ（日立原町電子工業製）により測定した。すなわち、血液１００μｌを一定差圧下（２０ｃｍ水柱圧）にて流し、全血液の通過時間を測定した。得られた血液通過時間は、生理食塩水１００μｌが通過するのに要した時間を１２秒として補正した。なお、血液を通過させる血管モデルの微細加工流路としては、幅７μｍ、長さ３０μｍ、深さ４．５μｍの微細な溝が８７３６本並列に並んだシリコン単結晶基板（Ｂｌｏｏｄｙ６−７、日立原町電子工業製）を用いた。

値は平均値±標準誤差で表し、統計学的有意差検定はｓｔｕｄｅｎｔ−ｔ検定により行った。
結果を図１に示す。対照群と比較して、試験群１では血液通過時間が有意に延長した。
一方、試験群２では、対照群と同程度にまで血液通過時間が短縮することが明らかとなった。

以上の結果から、オルニチンによる血液流動性改善効果が示された。
以下に、本発明の実施例を示す。

オルニチンを含有する錠剤の製造
オルニチン塩酸塩136.2kg（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵工業社製）、微結晶セルロース36.0kg（製品名:アビセルFD101、旭化成ケミカルズ社製）、ショ糖脂肪酸エステル6.6kg（製品名:DKエステルF-20W、第一工業製薬社製）、リン酸カルシウム1.2kg（製品名:リン酸三カルシウム、太平化学産業社製）およびβ-シクロデキストリン20.0kg（製品名:セルデックスB-100、日本食品化工社製）を、コニカルブレンダー（CB-1200ブレンダー、日本乾燥機株式会社製）を用いて混合した。得られた混合物をロータリー圧縮成形機（VIRGO524SS1AY、菊水制作所社製）を用いて、圧縮成形圧10kNで圧縮成形して、直径8mm、250mgの錠剤を製造した。

オルニチンを含有する腸溶カプセルの製造
実施例１で調製した混合物20ｋｇと0.2ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られた混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル20000錠に充填し、ハードカプセルを得た。得られたハードカプセルの表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、オルニチン塩酸塩を含む腸溶カプセル20000錠を製造した。

オルニチンを含有する腸溶錠剤の製造
実施例１で調製した錠剤の表面を、ハイコーターHCT-48型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、腸溶錠剤を製造した。

オルニチンを含有するドリンク剤の製造
オルニチン塩酸塩1.28ｋｇ（製品名:L-オルニチン塩酸塩、協和発酵社製）、エリスリトール3ｋｇ（日研化学社製）、クエン酸0.05ｋｇ（協和ハイフーズ社製）、人工甘味料3ｇ、香料0.06ｋｇを液温70℃で水50Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを3.3に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、ドリンク剤を製造した。

Claims

オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する血液流動性改善剤。
オルニチンまたはその塩を有効成分として含有する血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤。
血液流動性が低下する疾患が、高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患および脳血管障害からなる群から選ばれる１以上の疾患である請求項２記載の血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤。
オルニチンまたはその塩の有効量を、必要とする対象に投与することを含む、血液流動性改善方法。
オルニチンまたはその塩の有効量を、必要とする対象に投与することを含む、血液流動性が低下する疾患の予防または改善方法。
血液流動性が低下する疾患が、高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患および脳血管障害からなる群から選ばれる１以上の疾患である請求項５記載の方法。
血液流動性改善剤の製造のための、オルニチンまたはその塩の使用。
血液流動性が低下する疾患の予防または改善剤の製造のための、オルニチンまたはその塩の使用。
血液流動性が低下する疾患が、高血圧、糖尿病、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患および脳血管障害からなる群から選ばれる１以上の疾患である請求項８記載の使用。