JPWO2007119502A1 - 便通改善剤 - Google Patents

Abstract

本発明の目的は、便がかたい、排便困難である、排便回数・量が少ない等の症状を有する者に対して、該症状を改善し、健康な生活を創出させる便通改善剤を提供することにある。本発明により、アラニルグルタミンまたはその塩を有効成分として含有する便通改善剤を提供することができる。

Description

本発明は、アラニルグルタミンまたはその塩を有効成分として含有する便通改善剤に関する。

アラニルグルタミンは、アラニンとグルタミンという2種類のアミノ酸からなるジペプチドであり、生体内では速やかにアラニンとグルタミンに分解される（非特許文献１参照）。グルタミンに由来する生理機能として、骨格筋タンパク代謝の調節、小腸粘膜の修復、免疫機能の向上など多くの作用が知られており、アラニンに由来する生理機能としては糖尿病患者の血糖値抑制作用が報告されている（非特許文献２参照）。

アラニルグルタミンは、溶解性が低く不安定なグルタミンに比べて水溶液状態での熱安定性や溶解性に優れていることから（非特許文献３参照）、グルタミン供給源として経静脈栄養剤に用いられている。
グルタミン、オリゴ糖、食物繊維およびキシリトールを特定比率で含む経口組成物が便秘や下痢症状の改善に有効に作用することが知られているが、前記作用は該経口組成物中のオリゴ糖、食物繊維およびキシリトールに由来するとされている（特許文献１参照）。

また、ビール粕の大麦に由来する画分であって、グルタミンおよびグルタミン酸高含有タンパク質と食物センイとを含む前記画分の糞便排泄促進効果が知られているが、前記作用は当該画分中の食物センイに由来するとされている（特許文献２参照）。
これまでに、アラニルグルタミンの便通改善作用は知られていない。
特開２００２−２２６３６９号公報 特開平８−１５７３８５号公報 「クリニカル・サイエンス（Clinical Science）」、1988年、第75巻、第5号、p.463-8 「エル・アラニル・エル・グルタミン（L-Alanyl-L-Glutamine）」、協和発酵工業株式会社、2006年、p.1 「エル・アラニル・エル・グルタミン（L-Alanyl-L-Glutamine）」、協和発酵工業株式会社、2006年、p.3

便がかたい、排便困難である、排便回数・量が少ない等の症状を有する者に対して、該症状を改善し、健康な生活を創出させる医薬品、栄養食品等が望まれている。すなわち、本発明の目的は、便通改善剤を提供することにある。

本発明は、下記の（１）〜（３）に関する。
（１）アラニルグルタミンまたはその塩を有効成分として含有する便通改善剤。
（２）アラニルグルタミンまたはその塩の有効量を、必要とする対象に投与することを特徴とする、便通改善方法。
（３）便通改善剤の製造のための、アラニルグルタミンまたはその塩の使用。

本発明により、アラニルグルタミンまたはその塩を有効成分として含有する、安全で効果的な便通改善剤を提供することができる。

本発明の便通改善剤において、アラニルグルタミンの構成アミノ酸であるアラニン、グルタミンは、それぞれＬ体、Ｄ体のいずれであってもよいが、Ｌ体が好ましい。
アラニルグルタミンの塩としては、酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩等があげられる。
酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、乳酸塩、α−ケトグルタル酸塩、グルコン酸塩、カプリル酸塩等の有機酸塩があげられる。

金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩等があげられる。
アンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられる。
有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジン等の塩があげられる。

アミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸等の塩があげられる。
アラニルグルタミンは、合成法、酵素法または発酵法など、いずれの製造方法でつくられたものでもよい。
アラニルグルタミンの製造方法としては、たとえばブレティン・ザ・ケミカル・ソシエティー・オブ・ジャパン（Bull.Chem.Soc.Jpn.）, 34,739(1961)、35,1966(1962) 、37,200(1964)、欧州特許第３１１０５７号、ドイツ特許第３２０６７８４号、特開平６−２３４７１５号、ＷＯ２００４／０５８９６０に記載された方法があげられる。

アラニルグルタミンとしては、市販品（協和発酵工業株式会社製、国産化学株式会社製、バッケム社製等）を用いてもよい。
便通が不良な者に対して、本発明の便通改善剤を投与することにより、便通を改善させることができる。

本発明において、便通の改善とは、便がかたい、排便困難である、排便回数・量が少ない等の症状の改善をいう。
本発明の便通改善剤を用いる場合、アラニルグルタミンまたはその塩をそのまま投与することも可能であるが、通常各種の製剤として提供するのが望ましい。
製剤は、有効成分としてアラニルグルタミンまたはその塩を含有するが、更に任意の他の治療のための有効成分を含有していてもよい。また、それら製剤は、有効成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

製剤の投与形態は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与または、例えば静脈内、腹膜内もしくは皮下投与等の非経口投与をあげることができるが、経口投与が好ましい。
投与する剤形としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、浸剤・煎剤、カプセル剤、シロップ剤、液剤、エリキシル剤、エキス剤、チンキ剤、流エキス剤等の経口剤、注射剤、点滴剤、クリーム剤、坐剤等の非経口剤のいずれでもよいが、経口剤として好適に用いられる。

経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
経口投与に適当な、例えばシロップ剤のような液体調製物は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸誘導体、安息香酸ナトリウム等の保存剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して製剤化することができる。

また、経口投与に適当な、例えば錠剤、散剤および顆粒剤等は、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、結晶セルロース、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコーン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して製剤化することができる。
また、経口投与に適当な製剤には、一般に飲食品に用いられる添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色剤、漂白剤、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
経口投与に適当な製剤は、そのまま、または例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。また、便通改善用の健康食品、機能性食品、栄養補助食品、特定保健用食品等の飲食品として用いてもよい。

非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張であるアラニルグルタミンまたはその塩を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩溶液とブドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、潤沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することができる。

本発明の便通改善剤におけるアラニルグルタミンまたはその塩の濃度は、製剤の種類、当該製剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、例えば経口剤の場合、アラニルグルタミンまたはその塩として、通常は０．１〜１００重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％である。
本発明の製剤の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度により異なるが、通常、成人一日当り、アラニルグルタミンまたはその塩として、通常は５ｍｇ〜１００００ｍｇ、好ましくは５０ｍｇ〜５０００ｍｇ、より好ましくは５００ｍｇ〜３０００ｍｇとなるように、一日一回ないし数回投与する。投与期間は、特に限定されないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは２週間〜３ヶ月間である。

以下に、アラニルグルタミンによる便通改善効果を調べた試験例を示す。
試験例１
３０代の健常男性において、アラニルグルタミン（協和発酵工業社製、以下の試験例において同じ）を一日あたり１．２g（起床後および就寝前にそれぞれ０．６gずつ）摂取することを１ヶ月継続した結果、便が軟らかくなり、便通が改善された。
試験例２
３０代の健常男性において、アラニルグルタミンを一日あたり０．５ｇ摂取することを１ヶ月継続した結果、便通が改善された。
試験例３
５０代の健常男性において、 アラニルグルタミンを一日あたり１ｇ摂取することを１ヶ月継続した結果、排便の回数および量が増加した。

以下に、本発明の実施例を示す。

アラニルグルタミンを含有する錠剤の製造
アラニルグルタミン１３６．２ｋｇ、微結晶セルロース３６．０ｋｇ、ショ糖脂肪酸エステル６．６ｋｇ、リン酸カルシウム１．２ｋｇおよびβ−シクロデキストリン２０．０ｋｇを、コニカルブレンダー（ＣＢ−１２００ブレンダー、日本乾燥機株式会社製）を用いて混合する。得られる混合物をロータリー圧縮成形機（ＶＩＲＧＯ５２４ＳＳ１ＡＹ、菊水制作所社製）を用いて、圧縮成形圧１０ｋＮで圧縮成形して、直径８ｍｍ、２５０ｍｇの便通改善用錠剤を製造する。

アラニルグルタミンを含有する腸溶カプセルの製造
実施例１で調製した混合物２０ｋｇと０．２ｋｇの二酸化ケイ素とを混合攪拌して得られる混合物をカプセル充填機に投入し、ゼラチン製２号ハードカプセル２０，０００錠に充填し、ハードカプセルを得る。得られるハードカプセルの表面を、ハイコーターＨＣＴ−４８型（フロイント産業社製）により、ツェイン溶液を用いてコーティングし、便通改善用腸溶カプセル２０，０００錠を製造する。

アラニルグルタミンを含有する腸溶錠剤の製造
実施例１で調製した錠剤の表面を、ハイコーターＨＣＴ−４８型（フロイント産業社製）により、シェラック溶液を用いてコーティングし、便通改善用腸溶錠剤を製造する。

アラニルグルタミンを含有する飲料の製造
アラニルグルタミン１．２８ｋｇ、エリスリトール３ｋｇ、クエン酸０．０５ｋｇ、人工甘味料３ｇ、香料０．０６ｋｇを液温７０℃で水５０Ｌに攪拌溶解し、クエン酸でｐＨを３．３に調整後、プレート殺菌を用いて滅菌して瓶に充填後、パストライザー殺菌し、便通改善用飲料を製造する。

本発明により、アラニルグルタミンまたはその塩を有効成分として含有する便通改善剤を提供することができる。

Claims (3)

1. アラニルグルタミンまたはその塩を有効成分として含有する便通改善剤。
2. アラニルグルタミンまたはその塩の有効量を、必要とする対象に投与することを特徴とする、便通改善方法。
3. 便通改善剤の製造のための、アラニルグルタミンまたはその塩の使用。