KR20240036651A - 산화성 망막 질환의 진행을 억제하는 방법 - Google Patents

산화성 망막 질환의 진행을 억제하는 방법 Download PDF

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카르스텐 슈미트
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바이오지바 엘엘씨
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Abstract

산화성 망막 질환의 진행을 억제하는 방법이 개시되어 있다.　 이 방법은 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

Description

산화성 망막 질환의 진행을 억제하는 방법
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2021년 7월 22일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 제63/224,690호, 2021년 7월 22일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 제63/224,679호 및 2021년 7월 22일에 출원된 미국 가특허출원 일련번호 제63/224,674호에 대한 우선권을 주장하며, 각각의 내용은 그 전체가 참조에 의해 본원에 통합되어 있다.
기술 분야
인간에서 산화성 망막 질환(oxidative retinal disease)의 진행을 억제하는 방법이 개시되어 있다.　 이 방법은 중수소화 도코사헥사엔산(DHA)(deuterated docosahexaenoic acid) 또는 이의 프로드러그로 치료 가능한 신경퇴행성 안구 질환을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 투여 요법을 포함한다.　 특히, 이 투여 요법은 치료된 환자에서 이 화합물의 대사 흡수가 점진적으로 증가함에도 불구하고 질환의 진행이 감소되는 수준에서 중수소화 DHA의 생체내 치료 농도까지 신속한 개시(onset)를 제공한다.　　
인간에게는 다수의 산화성 망막 질환이 있으며, 이들은 대부분 치료가 불치이고, 시각 장애를 유도하고 다수의 경우에 실명을 유도한다.　 일반적으로, 조기 진단된 경우, 주치의는 환자에게 질환 진행의 속도를 지연시키기 위해 금연, 건강한 생활 습관, 비타민 및/또는 항산화제 섭취를 지시한다. 예를 들면, mayoclinic.org/diseases-conditions/dry-macular-degeneration/diagnosis-treatment/drc-20350381을 참조한다.　
이러한 질환의 근본적 원인에 대한 이해에서 최근의 진보에 의해, 산화 스트레스가 중요한 요소인 것이 시사되고 있다.　 그러나, 안구 염증, 연령 및 면역계도 기여 인자로 밝혀졌다[참조: 예를 들면, Knickelbein, et al., Int. Ophthalmol. Clin., 2015:55(3)63-78].
수년간의 연구 및 근본적 원인에 대한 이해에도 불구하고, 대부분의 산화성 망막 질환은 여전히 치료가 곤란하다.　 예를 들면, 황반 변성의 현재의 표준 치료는 항-VEGF 항체의 주기적 안구내 주사이다[참조: 예를 들면, Moutray et al., Ther. Adv. Chron. Dis. 2(5):325-311 (2011].　 그러나, 이러한 치료는 안구내 주사가 필요하다는 사실 때문에 이의 광범위한 사용은 제한되고 있다.　 따라서, 황반 변성을 포함한 산화성 망막 질환에 대한 신규 치료법이 필요하다.　 바람직하게는, 이러한 신규 치료는 비침습적이며, 보다 바람직하게는 경구 투여될 수 있는 것이다.
망막에는 매우 높은 수준의 도코사헥사엔산이 포함되어 있고, 이는 광을 뇌의 전기 및 화학 신호로 변환하는 데 도움이 되는 간상체를 포함한 광수용체 세포의 외부 세그먼트의 디스크 막에서 최고 농도로 존재한다.　 도코사헥사엔산은 광수용체 세포의 간상체 외부 세그먼트 막의 인지질에 존재하는 총 폴리불포화(polyunsaturated) 지방산 그룹의 대부분을 차지한다.　 이는 인체의 임의의 다른 조직에서 발견되는 것보다 높은 비율이다.　　
도코사헥사엔산의 과산화는 망막, 특히 간상체에서 발생하며, 일상적 생산과 후속 활성 산소 종("ROS")의 해독 사이의 불균형에 기인한다.　 도코사헥사엔산(DHA)은 구조:
(DHA)을 갖고, 6개의 시스 불포화 부위를 갖는 22개 탄소 쇄의 오메가-3 폴리불포화 지방산("PUFA")이다.　 이들 6개의 부위 각각을 분리하는 것은 5개의 비스-알릴 메틸렌 그룹이다.　 이 그룹은 특히 ROS로 인한 산화성 손상에 취약하다.　 더욱이, 간상체의 적층 성질로 인해, 제1 DHA에서 비스-알릴 위치의 산화는 지질 자가-과산화(LPO)로 공지된 인접한 DHA의 산화 캐스케이드를 유도한다.　 이 캐스케이드는 망막에 중대한 손상을 생성하고, 망막의 생존율에 부정적 영향을 미친다.　 또한, 산화된 DHA는 막 단백질의 산화를 유도할 뿐만 아니라, 다수의 고반응성 카보닐 화합물로 전환된다. 산화 프로세스에서 지속적 불균형은 환자 눈의 망막에서 지속적 열화를 유도한다.
최근, 슈쉐피노브(Shchepinov)의 미국 특허 제10,058,522호는 산화성 망막 질환이 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 투여에 의해 치료될 수 있음을 개시했다.　 투여 후, 중수소화 도코사헥사엔산의 일부는 간상체를 포함한 망막에 도입되고, 이에 의해 산화성 손상에 대해 이들 간상체를 안정화시킨다.　 이러한 안정화는 탄소-수소 결합과는 대조적으로 탄소-중수소 결합의 안정성이 강화되었기 때문이다.　 그러나, 망막에서 중수소화 도코사헥사엔산의 치료 농도에 도달하는 데 필요한 시간은 광범위하며, 수개월로 측정된다.　 이는 간상체 중의 비-중수소화 DHA를 중수소화 DHA로 치환하는 것이 점진적이고 치료 시작(start)과 망막에서 치료 수준의 중수소화 DHA의 생성 사이에 상당한 기간을 유도한다는 사실에 기인한다.　 물론, 이 기간 중에, 환자의 안구 질환은 시각 기능의 상실과 함께 진행된다.　　
상기와 같이, 다수의 망막 질환은 질환의 병리가 확인되지 않기 때문에 환자 시력의 점진적 악화를 수반한다.　 예를 들면, 황반 변성은 최초에는 환자의 시야가 흐려지고 왜곡되는 것으로 나타나며, 이후 추가로 악화되어 궁극적으로 실명을 유도한다.　 이들 질환의 진행성 특성과 환자의 시력을 가능한 한 오랫동안 최대한 유지하려는 목표를 고려할 때, 가능한 신속하게 생체내에서 도코사헥사엔산의 치료 농도를 달성하는 것이 바람직하다. 그러나, 중수소화 DHA의 투여는 몇몇 요인으로 인해 복잡해진다.　 이들에는, 예를 들면, 중수소화 DHA를 포함하여 폴리불포화 지방산을 1일에 흡수할 수 있는 양에 대한 인체의 제한; 종종 흡수될 수 있는 PUFA의 최대량을 초과하는 1일 기준으로 각 환자에 의한 PUFA의 가변 섭취량; 환자당 기준으로 PUFA 흡수의 변동성; 환자 순응도; 및 PUFA 흡수를 방해하는 병태를 갖는 환자(예: 씨. 디피실 감염 및 치료에 수반되는 항생제 관련 설사) 등이 포함된다.　　
상기 모든 것은 중수소화 도코사헥사엔산을 체내 및 특히 망막에 신속하게 흡수할 수 있게 하고, 질환으로 인해 상이한 대사, 체질량 및 망막 변성의 정도를 갖는 환자에게 보편적으로 적용될 수 있는 투여 요법을 제공해야 할 지속적 필요성을 입증한다.
한 가지 실시양태에서, 본 개시는 망막에서 치료 농도의 가속화된 개시 및 질환 진행 속도의 감소를 제공하는 양으로 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 흡수를 가능하게 하는 투여 프로토콜을 제공한다.　 한 가지 실시양태에서, 이러한 감소는 치료 개시와 질환 진행의 평가 사이에 6개월, 12개월, 18개월 또는 24개월 간격으로 위약 대조군으로 치료된 환자와 비교하여 치료된 환자의 질환 진행의 정도 차이에 기초한다.　 한 가지 실시양태에서, 치료 개시와 질환 진행의 평가 사이에 6개월, 12개월, 18개월 또는 24개월의 간격에 걸쳐 지리적 위축 확장의 감소에 의해 측정된 위약 치료된 환자와 비교하여 치료된 환자에서 질환 진행 정도의 이러한 차이는 약 20%이다.
한 가지 실시양태에서, 1일당 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 단위 용량을 주기적 투여(periodic administration)하는 단계를 포함하는 투여 프로토콜이 제공된다.　 단위 용량은 망막에서 중수소화 도코사헥사엔산의 가속(신속) 흡수를 제공하도록 선택된다.　 단위 용량은 동일한 날에 각각 1, 2, 3 또는 4개의 서브단위로 분할하여 투여할 수 있다.　　
한 가지 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에서 산화성 망막 질환을 치료하는 방법이 제공되고, 상기 방법은 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르를 포함하는 조성물의 약 100mg/일 내지 약 1,000mg/일을 상기 환자에게 주기적 투여하는 단계를 포함하며, 상기 투여는 상기 산화성 망막 질환의 진행 속도의 감소와 함께 망막에서 중수소화 도코사헥사엔산의 치료 농도를 초래한다.　 한 가지 실시양태에서, 환자에 대한 주기적 투여량은 약 100mg/일 내지 약 350mg/일이다.　 다른 실시양태에서, 환자에 대한 주기적 투여량은 약 350mg/일 내지 약 650mg/일이다.　 또 다른 실시양태에서, 환자에 대한 주기적 투여량은 약 650mg/일 내지 약 1,000mg/일이다.　 일부 경우에, 환자에 대한 주기적 투여량은 약 100mg/일 내지 약 1,250mg/일의 범위일 수 있다.
본원에 기재된 방법은 산화성 망막 질환을 앓고 있는 치료된 환자에서 시력 기능의 불필요한 손실을 최소화하기 위해 생체내에서 중수소화 도코사헥사엔산의 치료 농도의 가속화 개시를 제공한다.　　
한 가지 실시양태에서, 단위 용량의 상기 주기적 투여는 적어도 주 5일, 바람직하게는 주 7일 동안의 투여를 포함한다.
한 가지 실시양태에서, 단위 용량의 상기 주기적 투여는 1개월당 일수의 적어도 약 70% 및 바람직하게는 1개월당 일수의 적어도 약 80% 동안의 투여를 포함한다.
한 가지 실시양태에서, 중수소화 도코사헥사엔산 에스테르는 C1-C6 알킬 에스테르 및 바람직하게는 에틸 에스테르이다.
한 가지 실시양태에서, 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 1일당 투여량은 약 100mg/일; 또는 약 125mg/일; 또는 약 150mg/일; 또는 약 175mg/일; 또는 약 200mg/일; 또는 약 225mg/일; 또는 약 250mg/일; 또는 약 275mg/일; 또는 약 300mg/일; 또는 약 325mg/일; 또는 약 350mg/일; 또는 약 375mg/일; 또는 약 400mg/일; 또는 약 425mg/일; 또는 약 450mg/일; 또는 약 475mg/일; 또는 약 500mg/일; 또는 약 525mg/일; 또는 약 550mg/일; 또는 약 575mg/일; 또는 약 600mg/일; 또는 약 625mg/일; 또는 약 650mg/일; 또는 약 675mg/일; 또는 약 700mg/일; 또는 약 725mg/일; 또는 약 750mg/일; 또는 약 775mg/일; 또는 약 800mg/일; 또는 약 825mg/일; 또는 약 850mg/일; 또는 약 875mg/일; 또는 약 900mg/일; 또는 약 925mg/일; 또는 약 950mg/일; 또는 약 975mg/일; 또는 약 1,000mg/일이고, 본원에 제공된 2개 수치 사이의 모든 범위를 포함한다.　 사용된 정확한 용량은 환자의 연령, 체중, 성별, 산화성 안구 질환의 진행 정도 등의 요인에 기초하여 주치의에 의해 결정된다.　
한 가지 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 모든 비스-알릴 부위(bis-allylic site)의 수소가 적어도 약 80% 중수소로 치환되고, 모든 이용 가능한 모노-알릴 부위를 기준으로 약 1 내지 약 35%의 모노-알릴 부위에서의 평균 중수소화를 갖는 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르를 포함하는 조성물을 사용한다.　 이러한 조성물은 본원에 기재된 투여 프로토콜에 사용하기에 적합하다. 비스-알릴 부위에 중수소가 포함되면, 중수소화 도코사헥사엔산이 산화성 손상으로부터 안정화된다.　 이는 결과적으로 지질 과산화(LPO)의 캐스케이드를 중지하고, 이에 의해 망막 세포에 대한 손상을 최소화한다.　 이 중수소화 도코사헥사엔산의 농도가 망막에서 치료 수준에 도달하면, 질환의 진행은 현저히 경감된다.　 또한, 모노-알릴 부위의 중수소화 수준은 반드시 비스-알릴 부위의 중수소화와 상관관계가 있으며, 합성 중의 중수소화가 비스-알릴 부위에서 높은 수준으로 진행되고 있다는 증거이다.　 더욱이, 중수소화 도코사헥사엔산에 중수소가 포함되어 있어도, 환자에게 기능적으로 방해하거나 악영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다.　　
바람직한 한 가지 실시양태에서, 투여 프로토콜에 사용되는 조성물은 평균적으로 적어도 90%의 비스-알릴 수소 원자가 중수소 원자로 교환된 중수소화 도코사헥사엔산 및/또는 이의 에스테르의 모집단을 포함한다.　 이러한 조성물은 생체내에서 LPO에 대한 현저한 보호를 제공한다.　 또한, 중수소화 조성물은 모노-알릴 부위에서도 측정 가능한 양의 중수소를 함유한다.　 특히, 모든 모노-알릴 부위에서 중수소 원자와 교환되는 수소 원자의 평균 수준은 조성물 중의 약 1 내지 약 35%의 범위이다.　 놀랍게도, 모노-알릴 부위에서 중수소화의 포함은 비스-알릴 부위에서의 중수소화에 의해 수반된 보호 효과를 방해하지 않는다.
한 가지 실시양태에서, 치료 농도의 개시는 치료 시작으로부터 50일 이내, 바람직하게는 40일 이내, 더욱 바람직하게는 30일 이내이다.
한 가지 실시양태에서, 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 주기적 투여는 치료 중에 1주당 적어도 5일 동안 1일 용량의 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 투여를 포함한다.　 또 다른 실시양태에서, 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 주기적 투여는 치료 중에 1주당 7일 동안 1일 1회 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 1일 용량을 투여하는 것을 포함한다.
한 가지 실시양태에서, 질환 진행의 감소 속도는 다음 공식에 기초한다:
a) 치료 시작 시점 및 치료 시작 후 6개월 또는 12개월, 또는 18개월 또는 24개월에서 각 환자의 망막의 지리적 위축 정도를 측정하여 치료된 환자 코호트(cohort)의 평균 질환 진행 속도를 결정하고, 그 차이에 대한 평균을 수득하고, 그 평균 차이에 최초 값을 할당하고, 해당 값에 "A"를 할당하고;
b) 치료 시작 시점 및 치료 시작 후 6개월 또는 12개월, 또는 18개월 또는 24개월에서 각 환자의 망막의 지리적 위축 정도를 측정하여 미치료된 환자 코호트의 평균 질환 진행 속도를 결정하고, 그 차이에 대한 평균을 수득하고, 그 평균 차이에 제2 값을 할당하고, 해당 값에 "B"를 할당하고;
c) A와 B 사이의 델타를 계산하고, 해당 값에 "C"를 할당하고;　
d) B가 A보다 큰 경우, C에 양수 값을 할당하고;
e) A가 B보다 큰 경우, C에 음수 값을 할당하고;
f) C를 B로 나누어 100을 곱한다.
예로서, 이 계산의 실시를 하기에 제시한다:
· 치료된 환자는 6개월의 치료 기간에 걸쳐 지리적 위축의 정도에서 평균 0.15의 증가를 나타냈고(이는 A로 정의됨);　　　
· 위약 치료된 환자는 6개월에 걸친 지리적 위축의 정도에서 평균 0.24의 증가를 증명했다(이는 B로 정의됨).　　
· A와 B의 차이는 0.09이고(이는 "C"로 할당됨);
· 이 값은 상기 d)에 따라 양수가 할당되고;
· C를 B로 나누고(0.09/0.24), 100을 곱하면, 37.5의 질환 진행 속도의 감소를 제공한다.　
한 가지 실시양태에서, 소정 환자에 대한 이 감소 속도는 상기한 바와 같이 결정되지만, 코호트에 기초하여 A를 치환하고 그 결과를 개인에 대해 사용함으로써 결정된다.
한 가지 실시양태에서, 환자는 체내에서 중수소화 도코사헥사엔산의 흡수를 최대화하기 위해 과량의 PUFA 화합물의 섭취를 제한하는 식이(diet)를 유지하게 된다.　 일반적으로, 과량의 PUFA 섭취에 기여하는 식이 성분은 제한된다.　 이러한 식이 성분에는, 예를 들면, 어유 알약, 연어, 및 과도한 PUFA 섭취를 초래하는 종래의 영양공급 튜브를 사용하는 환자가 포함된다.　 바람직한 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 상술한 투여 요법뿐만 아니라, PUFA 성분의 과도한 섭취를 회피하는 제한적 식이를 환자에게 제공하는 것을 모두 포함한다.　
환자의 질환 진행 속도를 지연시키는 산화성 안구 질환을 치료하는 방법이 개시된다.　 한 가지 실시양태에서, 본 발명의 방법은 안구 내에서 치료 수준의 중수소화 도코사헥사엔산을 효율적 및 신속하게 제공하는 투여 요법을 포함한다.
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 전에, 먼저 하기 용어들을 정의한다.　 정의되지 않은 용어는 문맥에서 이들의 정의가 제공되거나 이들의 의학적으로 허용되는 정의가 제공된다.　
본원에 사용된 용어는 특정 실시양태를 기재하기 위한 것이며, 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니다.　 본원에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥상 달리 명시되지 않는 한, 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다.　　
본원에서 사용되는 바와 같이, "임의" 또는 "임의로"라는 용어는, 이후에 기재되는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 그 기재에는 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우가 포함된다는 것을 의미한다.　　
본원에서 사용되는 바와 같이, 예를 들면, 온도, 시간, 양, 농도 및 범위를 포함하는 기타 수치 지정 전에 사용되는 경우, "약"이라는 용어는 (+) 또는 (-) 10%, 5%, 1% 또는 이들 사이의 하위범위 또는 하위값에 의해 변동할 수 있는 근사치를 나타낸다.　 바람직하게는, 용량과 관련하여 사용하는 경우, "약"이라는 용어는 용량이 +/- 10%까지 변동할 수 있음을 의미한다.　　
본원에서 사용되는 바와 같이, "포함하는(comprising)" 또는 "포함하다(comprises)"라는 용어는, 조성물 및 방법이 열거된 요소들을 포함하지만, 다른 요소를 배제하는 것은 아니라는 것을 의미하는 것으로 의도된다.　　
본원에 사용된 바와 같이, 조성물 및 방법을 정의하기 위해 사용되는 경우, "본질적으로 이루어진"이라는 용어는 기재된 목적을 위해 조합에 본질적으로 중요한 다른 요소를 제외하는 것을 의미한다.　 따라서, 본원에 정의된 요소로 본질적으로 이루어진 조성물은 청구된 발명의 기본적 및 신규 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 다른 재료 또는 단계를 배제하지 않는다.　
본원에서 사용되는 바와 같이, "이루어진(consisting of)"이라는 용어는 다른 성분 및 실질적 방법 단계의 미량 요소를 초과하는 것을 제외하는 것을 의미한다.　 이러한 각 전환 용어에 의해 정의된 실시양태는 본 발명의 범위 내에 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 도코사헥사엔산이라는 용어는 다음과 같은 공지 구조를 갖는 화합물을 지칭한다:
도코사헥사엔산의 에스테르는 -OH 그룹을 -OR 그룹으로 치환함으로써 형성된다.　 이러한 에스테르는 본원에서 하기 정의된 바와 같다.
본원에서 사용되고 문맥상 달리 명시되지 않는 한, "중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르"라는 용어는 비스-알릴 부위에서 수소 원자의 평균 적어도 80%가 중수소 원자로 교환되고, 모노-알릴 부위에서 수소 원자의 평균 약 35% 이하가 중수소 원자로 교환된 도코사헥사엔산 또는 에스테르 화합물을 지칭한다.　 바람직한 실시양태에서, 중수소로 교환되는 비스-알릴 부위에서 수소 원자의 평균 및 중수소로 교환되는 모노-알릴 부위에서 수소 원자의 평균은 하기에 제공된다.
한 가지 실시양태에서, 본원에 기재된 중수소화 DHA는 하기 화학식 I로 나타낼 수 있다:
[화학식 I]
상기 화학식 I에서,
각 Y는 독립적으로 수소 또는 중수소이고, 단, 상기 모든 Y 그룹의 적어도 약 80%는 중수소이고;
각 X 및 X1은 독립적으로 수소 또는 중수소이고, 단, 모든 X 및 X1 그룹의 집합은 이들 사이에서 발견되는 모든 하위범위를 포함하여 적어도 약 1% 내지 약 35%의 중수소를 포함한다.
한 가지 실시양태에서, 양쪽 X 그룹의 집합은 이들 2개 숫자 사이의 모든 하위범위를 포함하여 약 5% 내지 약 30%의 중수소를 포함하는 반면, 양쪽 X1 그룹의 집합은 이들 2개 숫자 사이의 모든 하위범위를 포함하여 약 1% 내지 약 10%의 중수소를 포함한다.　
본원에 기재된 예시적 중수소화 DHA 조성물은 아래의 표 1에 제공되고, 상기 화학식 I을 참조한다:
[표 1]
본 명세서에서 사용되고 문맥상 달리 명시되지 않는 한, "이의 에스테르"라는 용어는 C1-C6 알킬 에스테르, 글리세롤 에스테르(모노글리세라이드, 디글리세라이드 및 트리글리세라이드 포함), 수크로스 에스테르, 인산염 에스테르 등을 지칭한다.　 약제학적으로 허용되는 에스테르(무독성 및 생체 적합성)라면, 사용되는 특정 에스테르는 중요하지 않다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "인지질"이라는 용어는 세포막의 성분인 임의의 및 모든 인지질을 지칭한다.　 이 용어에는 포스파티딜콜린, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린 및 스핑고마이엘린이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "환자"는 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르를 포함하는 조성물의 투여에 의해 치료 가능한 산화성 망막 질환을 앓고 있는 인간 환자 또는 인간 환자의 코호트를 지칭한다.　　　　
본원에서 사용되는 바와 같이, 본원에 개시된 화합물의 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본원에 기재된 방법의 범위 내에 있고, 원하는 약리학적 활성을 유지하고 생물학적으로 바람직하지 않은(예를 들면, 염이 과도하게 독성, 알레르기성 또는 자극성이 없고 생체 이용 가능한) 산 또는 염기 부가 염을 포함한다.　 화합물이, 예를 들면, 아미노 그룹과 같은 염기성 그룹을 갖는 경우, 약제학적으로 허용되는 염은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 및 인산), 유기산(예: 알긴산, 포름산, 아세트산, 벤조산, 글루콘산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 나프탈렌설폰산 및 p-톨루엔설폰산) 또는 산성 아미노산(예: 아스파르트산 및 글루탐산)으로 형성된다.　 화합물이, 예를 들면, 카복실산 그룹과 같은 산성 그룹을 갖는 경우, 알칼리 및 알칼리토 금속(예: Na+, Li+, K+, Ca2+, Mg2+, Zn2+), 암모니아 또는 유기 아민(예: 디사이클로헥실아민, 트리메틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민) 또는 염기성 아미노산(예: 아르기닌, 라이신 및 오르니틴)과의 염을 형성할 수 있다.　 이러한 염은 화합물의 분리 및 정제 중에 현장에서 제조하거나, 또는 이의 유리 염기 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물을 각각 적절한 산 또는 염기와 개별적으로 반응시키고 이렇게 형성된 염을 분리함으로써 제조할 수 있다.
화합물 제조
중수소화 도코사헥사엔산은 미국 특허 제10,730,821호에 기재된 합성 방법에 의해 제조되며, 이는 그 전체가 참조에 의해 본원에 통합되어 있다.　 구체적으로, 이 특허의 표 1은, 비스-알릴 부위에서 평균 96%의 중수소 교환과 모노-알릴 부위에서 평균 약 26%의 탈수소를 제공하는, 이 특허에 기재된 합성 프로토콜에 대한 단일 실행을 설명한다.　
이러한 중수소화 지방산의 에스테르는 당해 기술분야에게 널리 공지된 종래 기술에 의해 제조된다.
방법론
본원에 기재된 방법은 치료 농도를 달성하고 안구 및 특히 망막의 간상체에서 이러한 농도를 유지하기 위해 본원에 기재된 지속적 투여 수준을 수반한다.　 본원에서 사용된 용량은 1일 최대 PUFA 흡수량, 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르가 PUFA 흡수량의 일부를 구성하는 비율, PUFA 흡수량을 저하시키는 특정 조건 및 당해 기술분야에 널리 공지된 기타 요인과 관련하여 개별 환자의 대사의 변동성을 고려한 것이다.　 또한, 도코사헥사엔산의 생체내 농도의 점진적 증가 및 이의 상대적으로 긴 반감기는 환자의 투약 "휴일"을 가능하게 하고, 단 약물은 1개월당 일수의 적어도 70%, 예컨대, 4주 중 3주 동안 주 5일, 주 6일 및 주 7일 투여된다. 한 가지 실시양태에서, 약물은 1개월당 일수의 적어도 85%(예를 들면, 주당 적어도 6일) 투여된다.　 따라서, 고의 또는 실수로 약물의 1일 투여량을 놓친 환자도 종래 약물과는 상당히 상이한 전체 투여 프로토콜을 준수할 수 있다.　
투여 요법은 환자의 BMI, 질환 상태의 중증도, 또는 환자의 전반적 건강 상태와 무관하게 약 100mg/일 내지 약 1,000mg/일의 1일 또는 단위 용량을 사용한다. 한 가지 실시양태에서, 1일 용량은 약 100mg/일 내지 약 350mg/일이다.　 또 다른 실시양태에서, 1일 용량은 약 350mg/일 내지 약 650mg/일이다.　 또 다른 실시양태에서, 1일 용량은 약 650mg/일 내지 약 1,000mg/일이다.　 특정 실시양태에서, 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르는 약 100mg/일; 또는 약 125mg/일; 또는 약 150mg/일; 또는 약 175mg/일; 또는 약 200mg/일; 또는 약 225mg/일; 또는 약 250mg/일; 또는 약 275mg/일; 또는 약 300mg/일; 또는 약 325mg/일; 또는 약 350mg/일; 또는 약 375mg/일; 또는 약 400mg/일; 또는 약 425mg/일; 또는 약 450mg/일; 또는 약 475mg/일; 또는 약 500mg/일; 또는 약 525mg/일; 또는 약 550mg/일; 또는 약 575mg/일; 또는 약 600mg/일; 또는 약 625mg/일; 또는 약 650mg/일; 또는 약 675mg/일; 또는 약 700mg/일; 또는 약 725mg/일; 또는 약 750mg/일; 또는 약 775mg/일; 또는 약 800mg/일; 또는 약 825mg/일; 또는 약 850mg/일; 또는 약 875mg/일; 또는 약 900mg/일; 또는 약 925mg/일; 또는 약 950mg/일; 또는 약 975mg/일; 또는 약 1,000mg/일이다. 투여 용량은 기재된 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다.　
산화성 안구 질환의 진단 및 진행은 당해 기술분야에 널리 공지된 다수의 종래 진단 도구 중 어느 하나에 의해 평가된다[참조: 예를 들면, verywellhealth.com/how-macular-degeneration-is-diagnosed-4160590].　 한 가지 실시양태에서, 환자의 질환 진행 감소 속도는 치료 시작 후의 안구 검사 결과를 최초 진단/치료 시작 시점에 수득된 결과 또는 임의의 이전 평가로부터의 검사 결과와 비교함으로써 평가된다.　 데이터는, 본원에 기재된 투여 방법을 사용하는 경우, 개별 환자의 질환 진행 속도가 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50% 이상 감소할 수 있음을 시사한다. 감소량은 종점을 포함하여 열거된 범위 내의 임의의 값 또는 하위범위일 수 있다. 일반적으로, 비교는 공지된 질환 진행 속도와 환자가 경험한 질환 진행 속도 사이에서 이루어지며, 치료 개시 후 약 6개월, 또는 12개월, 또는 18개월, 또는 24개월과 같이 1개월 내지 24개월 사이의 임의의 시점에 수행되고, 그 이후는 주기적으로(예를 들면, 6개월마다) 수행된다.　 한 가지 실시양태에서, 공지된 질환 진행 속도는 동일한 기간에 걸쳐 위약으로 치료된 환자 코호트에서 지리적 위축 진행 속도에 기초할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 치료 프로토콜의 효능은 치료된 모집단 또는 개인의 지리적 위축 진행의 정도를 위약 모집단과 비교함으로써 평가할 수 있다.　 이러한 비교에서, 효능은 위약 모집단과 비교하여 치료된 모집단에서 지리적 위축 진행이 통계적으로 유의하게 감소하는 것에 의해 확립된다.　 바람직하게는, 본원에 기재된 투여 방법이 사용되는 경우, 감소 정도는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 50%이다.
본원에 기재된 방법은, 망막 세포의 지질 막이 LPO에 대해 안정화되면, 산화성 망막 질환의 진행이 실질적으로 감소한다는 발견에 부분적으로 기초하고 있다.　 이론에 국한되지 않고, 이는 중수소화 도코사헥사엔산에서 수소 원자를 중수소 원자로 치환함으로써 이들 탄소-수소 결합이 탄소-수소 결합보다 ROS에 대해 현저히 더 안정적으로 되기 때문인 것으로 추정된다.　 상기와 같이, 이러한 안정성은 지질 자가-산화의 캐스케이드를 감소시키고 따라서 질환 진행 속도를 제한하는 것으로 나타난다.
조합
본원에 제공된 요법은 산화성 망막에 사용되는 종래의 치료와 조합될 수 있고, 단, 이러한 요업은 지질 자가-산화의 억제에 대해 직교 작용 메커니즘에 기초하여 작용한다.　 조합하여 사용하기에 적합한 약물에는 에다라본, 이데베논, 미토퀴논, 미토퀴놀, 비타민 C 또는 비타민 E와 같은 항산화제를 포함하지만 이들로 한정되지 않고, 단, 지질 자가-산화를 억제하는 것과 관련되는 이들 항산화제, TTX-감수성 나트륨 채널을 우선적으로 차단하는 릴루졸, 통상적 통증 완화 약물 등은 포함되지 않는다.
약제학적 조성물
중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르의 특정 투여는 임의 수의 허용되는 투여 방식에 의해 달성된다.　 상술한 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 매일 또는 주기적으로 사용되는 약물, 즉 활성 성분의 양은 상기에 상세히 기재되어 있다.　 약물은 적어도 1일에 1회, 바람직하게는 1에 1 또는 2회 또는 3회 이상 투여할 수 있다.
본 발명은 임의의 특정 조성물 또는 약학학적 담체로 한정되지 않으며, 이는 자체로 다양할 수 있다.　 일반적으로, 본 발명의 화합물은 공지된 다수의 투여 경로 중 어느 하나에 의해 약제학적 조성물로서 투여될 것이다.　 그러나, 경구 전달은 전형적으로 정제, 환제, 캡슐 등을 사용하는 것이 바람직하다.　 경구 전달에 사용되는 특정 형태는 중요하지 않지만, 투여되는 약물의 양이 많기 때문에, 1일 또는 주기적 단위 용량은 바람직하게는 다수의 정제, 환제, 캡슐 등을 갖는 서브유닛으로 분할된다. 특히 바람직한 한 가지 실시양태에서, 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르는 겔 캡슐에 니트 오일로서 투여된다.　
본 발명의 화합물의 약제학적 투여 형태는 종래의 혼합, 정제, 캡슐화 등과 같은 당해 기술분야에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다.　 본 발명의 조성물은 의약 용도를 위한 조제물로 활성 분자의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 불활성 성분을 포함할 수 있다.
상기 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 약물을 포함할 수 있다.　 허용되는 부형제는 무독성이고, 투여를 보조하고, 청구된 화합물의 치료 효과에 악영향을 미치지 않는다.　 이러한 부형제는 당업자에게 일반적으로 이용 가능한 임의의 고체, 액체 또는 반고체일 수 있다.
고체 약제학적 부형제에는 전분, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 분필, 실리카 겔, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 염화나트륨, 건조 탈지유 등이 포함된다.　 기타 적합한 약제학적 부형제 및 이들의 제형은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, edited by E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18th ed., 1990]에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은, 원하는 경우, 각각 필요한 수의 서브유닛으로 약물을 함유하는 1일 또는 주기적 단위 용량을 함유하는 팩 또는 디스펜서 장치로 제공될 수 있다.　 이러한 팩 또는 장치는, 예를 들면, 블리스터 팩, 바이알 또는 임의의 기타 유형의 용기와 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다.　 팩 또는 디스펜서 장치에는, 예를 들면, 그 중에 함유된 1일 또는 주기적 용량을 구성하는 모든 서브유닛을 섭취하라는 설명서를 포함하는 투여 설명서가 첨부될 수 있다.　　
제형 중의 약물의 양은 약물의 1일 또는 주기적 투여량에 필요한 서브유닛의 수에 따라 달라질 수 있다.　 전형적으로, 제형은, 중량%(wt%) 기준으로, 캡슐 담체의 중량을 제외한 전체 제형에 기초하여 약 10 내지 100중량 퍼센트(wt%)의 약물을 포함하고, 나머지는 하나 이상의 적합한 약제학적 부형제이다.　 바람직하게는, 화합물은 약 50 내지 99 중량% 수준으로 존재한다.
바람직한 실시양태에서, 약물은 안정제, 항산화제, 착색제 등과 같은 약제학적 부형제의 필요 없이 캡슐 내부에 캡슐화된다.　
실시예
본 발명은 단순히 본 발명의 예시인 것으로 의도되는 하기 실시예를 참조함으로써 추가로 이해될 수 있다.　 본 발명은 예시적 실시양태에 의해 범위가 한정되지 않고, 이들 실시양태는 본 발명의 단일 양태의 예시로서만 의도된다.　 기능적으로 동등한 모든 방법은 본 발명의 범위 내에 있다.　 본원에 기재된 것들 이외에 본 발명의 다양한 변형은 상술한 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다.　 이러한 수정은 첨부된 청구범위의 범위 내에 속한다.　 이들 예에서, 다음 용어가 본원에서 사용되며, 하기 의미를 갖는다.　　
실시예 1-중수소화 도코사헥사엔산 에틸 에스테르의 제조
미국 특허 제10,730,821호의 절차에 따라, 도코사헥사엔산 에틸 에스테르를 포함하는 조성물을 제조하였고, 이는 비스-알릴 위치에서 평균 80% 이상의 수준으로 중수소화되고 모노-알릴 위치에서 평균 35% 미만의 수준으로 중수소화되었다.　
실시예 2 - 질환 진행 속도의 감소
이 실시예는 위약 환자 코호트와 비교하여 실시예 1과 유사한 중수소화 도코사헥사엔산 에틸 에스테르로 치료된 환자 코호트에서 황반 변성 진행 속도의 감소를 설명한다.　 구체적으로, 치료된 코호트에는 중수소화 도코사헥사엔산 에틸 에스테르 250mg/일 또는 홍화유 250mg/일이 투여된다.　 환자들은 임상 연구 기간에 걸쳐 이 투여 요법을 유지한다.　 추가 지리적 위축 발달에 대한 주기적 측정이 수득된다.
투여는 6개월 또는 12개월, 또는 18개월 또는 24개월 동안 계속된다.　 이 시점에서, 각 코호트에 대해 지리적 위축 진행의 평균 정도를 측정한다.　 치료 프로토콜의 효능은 치료된 모집단에서 지리적 위축의 진행 정도를 위약 모집단과 비교함으로써 평가한다.　 구체적으로, 본원에 기재된 방법은 질환 진행 속도의 통계적으로 유의한 감소를 제공한다.　　
실시예 3 - 치료된 및 미치료된 환자의 코호트를 사용하여 질환 진행 속도 감소의 결정
이 예에서, 질환 진행의 감소는 다음과 같이 결정된다:
a) 치료 시작 시점 및 치료 시작 후 6, 12, 18 또는 24개월 시점에서 각 환자의 망막의 지리적 위축의 정도를 측정하고, 치료 시작 시점 및 이후 시점에서 위축 정도의 차이를 결정하고, 이어서 그 차이의 평균을 수득하고, 그 평균 차이에 "A"로 지정된 제1 값을 할당함으로써 중수소화 도코사헥사엔산 에틸 에스테르로 치료된 환자의 코호트에 대한 평균 질환 진행 속도를 결정하고;
b) 치료 시작 시점 및 치료 시작 후 6, 12, 18 또는 24개월 시점에서 각 환자의 망막의 지리적 위축 정도를 측정하고, 치료 시작 시점 및 이후 시점에서 위축 정도의 차이를 결정하고, 이어서 그 차이의 평균을 수득하고, 그 평균 차이에 "B"로 지정된 제2 값을 할당함으로써 위약(홍화유)으로 치료된 환자 코호트에 대한 평균 질환 진행 속도를 결정하고;
c) B와 A의 차이를 계산하고, 해당 값에 "C"를 할당하고(예: B - A = C);　
d) B가 A보다 큰 경우, "C"에 양수 값을 할당하고;
e) B가 A보다 작은 경우, "C"에 음수 값을 할당하고;
f) C를 B로 나누고, 100을 곱한다[(C/B) × 100].
이 예에 따르면, 치료된 환자는 통계적으로 유의한 지리적 위축의 양성 퍼센트 감소를 갖고, 바람직하게는 적어도 양성 20% 감소를 갖는다.　 즉, A가 40의 임의의 값이고 B가 60의 임의의 값인 경우, B - A = C에 의해 C의 값은 20이 된다.　 이어서, C/B를 나누면 20/60이 되고, 이 값에 100을 곱하면 33%가 된다.
실시예 4 - 치료된 환자와 미치료된 환자의 코호트를 사용하여 질환 진행 감소의 결정
또는, 개별 환자의 질환 진행 속도는 다음과 같은 방법으로 평가할 수 있다:
a) 치료 시작 시점 및 치료 시작 후 6, 12, 18 또는 24개월 시점에서 환자의 망막의 지리적 위축 정도를 측정하고, 그 차이에 제3 값 "D"를 할당함으로써 상기 개별 환자의 질환 진행 속도를 결정하고;
b) 치료 시작 시점 및 치료 시작 후 6, 12, 18 또는 24개월 시점에서 각 환자 망막의 지리적 위축 정도를 측정하고, 치료 시작 시점 및 이후 시점에서 위축 정도의 차이를 결정하고, 이어서 그 차이의 평균을 수득하고, 그 평균 차이에 "E"로 지정된 제2 값을 할당함으로써 위약(홍화유)으로 치료된 환자 코호트의 평균 질환 진행 속도를 결정하고;
c) D와 E의 차이를 계산하고, 해당 값에 "F"를 할당하고(예: E - D = F);　
d) E가 D보다 크면, "F"에 양수 값을 할당하고;
e) E가 D보다 작으면, "F"에 음수 값을 할당하고;
f) F를 E로 나누고, 100을 곱한다[(F/E) × 100].
이 예에 따르면, 치료된 환자는 통계적으로 유의한 지리적 위축의 양성 퍼센트 감소를 갖고, 바람직하게는 적어도 양성 20% 감소를 갖는다.　 즉, D가 50의 임의의 값이고 E가 100의 임의의 값인 경우, E - D = F에 의해 F의 값은 50이 된다.　 이어서, F/E를 나누면 50/100이 되고, 이 값에 100을 곱하면 50%가 된다.

Claims (16)

  1. 환자의 망막에서 산화성 망막 질환(oxidative retinal disease)의 질환 진행의 속도를 감소시키기 위한 방법으로서,
    상기 방법은 약 100mg/일 내지 약 350mg/일 양의 중수소화 도코사헥사엔산(deuterated docosahexaenoic acid) 또는 이의 에스테르를 포함하는 조성물을 상기 환자에게 주기적 투여(periodic administration)하는 단계를 포함하고, 상기 투여는 상기 산화성 망막 질환의 진행 속도의 저하와 함께 망막에서 중수소화 도코사헥사엔산의 치료적 농도를 초래하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 조성물의 상기 주기적 투여가 1주당 적어도 5일 동안의 투여를 포함하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물 중의 상기 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르가 이용 가능한 모든 비스-알릴 부위(bis-allylic site)에 기초하여 적어도 약 80%의 비스-알릴 부위에서의 평균 중수소화를 포함하고, 상기 모노-알릴 부위에서의 평균 중수소화가 이용 가능한 모든 모노-알릴 부위에 기초하여 약 1% 내지 약 35%인, 방법.　
  4. 제3항에 있어서, 상기 비스-알릴 부위에서의 평균 중수소화가 적어도 약 90%이고, 상기 모노-알릴 부위에서의 평균 중수소화가 약 1% 내지 약 25%인, 방법.　
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 망막에서 도코사헥사엔산의 치료 농도의 개시(onset)가 치료 시작(start)으로부터 50일 이내인, 방법.
  6. 제5항에 있어서, 환자의 망막에서 도코사헥사엔산의 치료 농도의 개시가 치료 시작으로부터 40일 이내인, 방법.
  7. 제5항에 있어서, 환자의 망막에서 도코사헥사엔산의 치료 농도의 개시가 치료 시작으로부터 30일 이내인, 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 진행 속도의 감소가, 실시예 2의 공식을 사용하여 위약-치료된 환자(placebo-treated patient)의 코호트(cohort)에서 평균 진행 속도와 비교하여 치료된 환자의 코호트에서 상기 산화성 망막 질환의 진행 속도의 평균 감소에 의해 결정되는 치료된 환자의 코호트에서 질환 진행의 평균 감소 속도와 비교되는, 방법.　
  9. 제1항에 있어서, 치료된 환자에서 질환 진행의 평균 감소 속도가, 실시예 3의 공식을 사용하여 위약-치료된 환자의 코호트에서 평균 진행 속도와 비교하여 상기 산화성 망막 질환의 진행 속도의 감소에 의해 결정되는, 방법.
  10. 제8항에 있어서, 0일차가 중수소화 도코사헥사엔산 또는 이의 에스테르로 치료하기 전인, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 0일차가 위약으로 치료하기 전인, 방법.
  12. 제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기간이 6개월 또는 12개월인, 방법.
  13. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자에서 상기 산화성 망막 질환의 진행 속도의 감소가 치료 전의 환자 망막에서 진행 속도와의 비교에 기초하여 결정되는, 방법.　
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에스테르가 C1-C6 알킬 에스테르, 모노글리세라이드 에스테르, 디글리세라이드 에스테르, 트리글리세라이드 에스테르, 수크로스 에스테르 또는 인산염 에스테르인, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 에스테르가 에틸 에스테르인, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자를 비-중수소화 폴리불포화(polyunsaturated) 지방산의 섭취를 제한하는 식이(diet)를 상기 환자에게 제공하는 것을 추가로 포함하는, 방법.
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